JPS63159382A - １−置換ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はアレルギー、炎症、消化性潰瘍のｆａｆｆ！に
有用であり且つ唾乳動物の免疫応答を抑制するある種の
１−ｔＭ換ナナフチリジンよびピリドピラジン誘導体に
関する。

（従来の技術） カーボニ（Ｃａｒｂｏｎｉ　）ら、Ｆａｒｍａｃｏ　、
　Ｅｄ　、　Ｓａｉ、。

２８　（９）、７２２−７３２（１９７３）は１−ベン
ジル−７−ベンジルオキシ−［１，８）ナフチリジン−
２−オンおよび他の化合物類を開示しているが、これら
の化合物は抗菌剤として試験したとき不活性である旨記
載している。

欧州特許出願公開第０１７２０５８号はある種の１−フ
ェニル−３−アルキル−［１，８］ナフチリジン−２−
オンが抗潰瘍、抗炎症およびｆＡ痛活性を有すると開示
している。

（発明の概要） 本発ゆ」化合物は構造式Ｉ： で表される化合物、またはその薬学的に受容される塩も
しくは溶媒和物であり、上記式中Ｘは＝ＣＨ−１＝ｃｙ
−（ここでＹは下記定義通りである）または＝Ｎ−を表
し； ＡはＱ−またはＳを表し； 惟は０〜２の整数であり； 鴨は０〜２の整数であり； Ｒ”はＨ，アルキル、ノーロゲン化アルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、
ノ・口、または−Ｄ！；Ｒ”　　（ここでＤはアルカン
ジイルであり、Ｚは−Ｃ＋、−〇−１は２であるが、２
％がＨであるときｐは０である）、または−Ｎ−（ここ
でＲ・はＨまたはアルキルである）であり、そしてＲｓ
はＨ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、または下
記定義通りのＹ第１〜３個で置換されたフェニルである
）であり；Ｒ２はアルキル、ハロゲン化アルキル（但し
Ｒ′がＨであるとき、Ｒ２はアルキルまたは）・ロゲン
化アルキルであり得ない）、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルケニル、フェニルまたはフ
ェニルアルキル（ここでフェニル環は下記定義通りのＹ
第１〜３個で置換されていても工い）、−Ｄ−Ｚ−Ｒ”
（ここでり、　ＺおよびＲｓは上記定義通りであるが、
Ｒ１は−Ｄ−ＣＯＱＨであり得ない）、　−Ｚ−Ｒ”　
（ここでＺお工びＲ５は上記定義通りである）、−０−
（Ｅ−０）９−Ｒ”（ここでｑは１．２．３または４で
めり、Ｅはアルカンジイルを表すがＥ基の２つの利用可
能な結合手は同−炭素原子上に存在せず、Ｒ３は上記定
義通っである）、　Ｇ　０−Ｎ（Ｒ’　）ｔ　　（ここ
で各Ｒ？は独立にＨまたはアルキルである）、または−
ＣＮであり； Ｂ＆およびＲ４はそれぞれ独立１／ＣＨまたはアルキル
であり： Ｑは下記定義通りのＹ置換基１〜３個で場合により置換
されたアリール基または芳香族複素環式％式％ Ｙ置換基はそれぞれ独立に−ＯＲ”　（ここで８６は上
記定義通りである）、アルキル、ノ・口。

−Ｎｏ、、−ＣＦ、、−ＣＮ、　シクロアルキル、アル
ケニルオキシ、アルキニルオキシ、−８（０）、−Ｒ”
（ここでＲａはアルキルであり、ｐは上記定義通りであ
る）、−ＣＯ−Ｒ・　（ここでＲ９はＲｓ。

ＮＣＲ”）＊またはＯＲ”を表し、ｎ　Ｓ　、　Ｒ１１
および８丁は上記定義通りである）、−０−Ｄ−ＣＯＲ
”　（ここでＤおよびＲｔＩは上記定義通りである）、
−Ｎ（Ｒマ）よ（ここでＲ？は上記定義通りである）ま
たは−ＮＨ（ＣＯ）Ｈである。

Ａが酸素である式ｌの化合物が好適である。Ｒ１は好ま
しくはアルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−
ＤＺＲ”、−：ｌＲ”、−０（ＥＯ）９Ｂ”、−ＣＯＮ
（Ｒ５，または−ＣＮであり、より好ましくは後者の５
つの基のうちの１つである。適当な７ｐ基にはヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
コキシアルコキシアルコキシまたはアルカノイルオキシ
アルキルが含まれる。

Ｒ１は好ましくはＨまたはアルキルである。謁は好まし
くはゼロであり、鴨も好ましくはゼロである。Ｑは好ま
しくはフェニルまたはＹｔ！／を換フェニルであり、後
者の場合にＱフェニル環上のＹｆＭ換基は好ましくはそ
ｎぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ
、アルキルチオ、　ＣＦ、、ＣＭまたはＣＯＲ”から選
ばれ、より好ましくはクロロ、ニトロ、メトキシまたは
トリフルオロメチルから選ばれる。最も好適な配向はメ
タ位である。

好適な化合物は式■： で表され、上記式中８１はＨ’！たは炭素数１〜４のア
ルキルであり；８２はヒドロキシアルキル、アルコキシ
、アルカノイルオキシアルキルまたは−０−（Ｅ−０）
、−Ｒ″（ここでＥ％ｑおよびＲ５は上記定義通りであ
る）から選ばれ；そしてＱはフェニルまたは１〜３個の
Ｙ置換基で置換されたフェニルであり、その際Ｙ置換基
はそれぞれ独立にハロ、Ｎｏ、、ＯＨ，アルコキシ、ア
ルキルチオ、ＣＦｌ、ＣＮまたはＣＱＲ・（ここでＲ９
は上記定義通り）から選ばれる。

本明細書中で用いる場合以下の用語は、特に指定しない
限り、次の範囲を有する： ハローフルオロ、クロロ、フロモおよびヨードを表す； アルキル（ヒドロキシアルキル、フェニルアルキルおよ
びアルコキシのアルキル部分、並びにアルコキシアルコ
キシ、アルコキシアルコキシアルコキシおよびアルカノ
イルオキシアルキルの各アルキル部分を含む）−特に指
定しない限り１〜６個の炭素原子を有する面線状または
分枝状の炭素釦を表す： ハロゲン化アルキル−可能なハロゲン化部位に応じて水
素原子の一部または全部が１〜５個のハロ基（好ましく
はクロロまたはフルオロ）で置換された上記定義通りの
アルキル基を表し、例えば−ＣＦ、、−ＣＭ、ｃｔなと
である；アルカンジイル−１〜６個の炭素原子を有する
＠脚状または分枝状の２価炭化水素鎖を表し、２つの利
用可能な結合手は同一または異なる炭素原子からでてお
り、例えばメチレン、エチレン、＝Ｃ１ｉ　ＣＨｔ　Ｃ
Ｈｓなどである；アルケニルおよびアルケニルオキシ−
少なくとも１つの炭素−炭素２Ｍ結合を有し且つ３〜６
個の炭素原子を有する直線状または分枝状の炭素錦な表
すが、但しアルケニルオキシの＃に素原子はそのオレフ
ィン結合に結合していない；アルキニルおよびアルキニ
ルオキシ−少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し
且つ３〜６個の炭素原子を有する直線状または分枝状の
灰索鎖を弄すが、但しアルギニルオキシの酸素原子はそ
のアセチレン結合に結合していたい；シクロアルキル−
３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を表す； シクロアルケニル−５〜８個の炭素原子を有し且つその
環の中に１つの炭素−炭素２重結合を有する炭素環を表
す； アリール−６〜１５個の炭素原子を含み且つ少なくとも
１つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、その際す
べての置換可能な炭素原子は（ＣＲ”Ｒ’）、、　　基
またはＮ原子（惰がゼロであるとき）へ結合し得る個所
としてみなされる。より好ましくはアリール基はフェニ
ルまたはｌ’！換フェニルである。適当なアリール基に
は例えばフェニル、１−または２−ナフチル、インデニ
ル、インダニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェ
ニル、４−フルオロフェニルなどが含まれる：芳香族複
素環式基−炭素環構造中に介在する少なくとも１個のＯ
，Ｓおよび／″！たはＮＩｊｌＫ子を有し且つ芳香族特
性を付与するのに十分な数の非局在性π電子を有する環
式基を表し、好ましくは２〜１４個の炭素原子を含み、
例えば２−１３−または４−ピリジル、２−または３−
フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または５
−チアゾリル、２−１４−または５−イミダゾリル、２
−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３
または４−ピリダジニル、３−１５−または６−（１，
２，４−）リアジニル〕、３−または５−［１，２，４
−チアジアゾリル〕、２−１３−１４−１５−１６−ま
たは７−ベンゾフラニル、２−１３−１４−１５−１６
−または７−インドリル、３−５４−または５−ピラゾ
リル、２−１４−または５−オキサシリルなどであり、
その際すべての置換可能な炭素原子は（ＣＲ”Ｒ’）、
ｒＩ％基またはＮ原子（惰がゼロであるとき）へ結合し
得る個所とみなさ扛る。

本発明は、その薬剤組成物の面において、式Ｉの化合物
と薬学的に受容される担体との組合せから成る。

本発明はまた、抗アレルギー有効量の式ｌの化合物を哺
乳動物に投与することから成る哺乳動物におけるアレル
ギー反応の治療方法を包含する。

第２の薬学的方法の面での本発明は、抗炎症有効量の式
■の化合物な哺乳動物に投与することから成る哺乳動物
における炎症の治療方法に関する。

第３の薬学的方法の面での本発明は、細胞保護有効量の
式Ｉの化合物な哺乳動物に投与することから成る哺乳動
物における消化性潰瘍の治療方法に関する。

第４の薬学的方法の面での本発明は、有効量の式Ｉの化
合物な哺乳動物に局所投与することから成る高増殖性皮
膚疾患（例えば乾鮮、苔癖化湿珍または脂漏性皮膚炎）
の治療方法に関する。

第５の薬学的方法の面での本発明は、免疫抑制有効量の
式ｌの化合物な哺乳動物に投与することから成る哺乳動
物における免疫応答の抑制方法に関する。

もちろん、式ｌの化合物は上記目的のために有用な薬剤
組成物を調製するのに使用される。

本発明の他の面は、哺乳動物におけるアレルギー反応を
治療し、高増殖性皮膚病患者を治療し、また免疫応答を
抑制するのに有用な薬剤組成物を調製するための式Ｉ′
： （式中ｎｔ’はアルキルまたはハロゲン化アルキルであ
り、そして式１′中の他のすべての基は先に定義した通
りである）の化合物、またはその薬学的に受容される塩
もしくは溶媒和物の使用に関する。好適な式Ｉ′の化合
物は３−メチル−１−フェニル−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オンである。

（発明の開示） 式Ｉおよび式Ｉ′の化合物は−（ＣＲ”Ｒ’）ｍ−（こ
こで８１基および８４基はそれぞれ独立に変化し５る）
を宮む。従って、例えば鴇が２であるとき、次の置換パ
ターン（＊換基Ｒ３またはＲ４を表すために、ここでは
水素とＣＨ，が使用される）ニーＣ（ＣＨ，）、ＣＨ，
−１−Ｃ１ｌ、Ｃ（ＣＨ，）ｔ　−１ＣＨ＊　Ｃ１１（
Ｃｌ１ｍ　）−１−ＣＢ（ＣＨ，）ＣＨ，−１−ＣＣＣ
ＣＨ＊）Ｈ”）＊−が包含される。

上述したように、本発明化合物は縮合環系上に１〜３個
のＹ置換基を含みつる。また、Ｑ基は利用可能な置換部
位に応じて３個までのＹ置換基を含みつる。このような
Ｙ置換基が２個以上存在する化合物では、それらは同一
であっても異なっていてもよい。従って、異なるＹ置換
基の組合せをもつ化合物も本発明の節回に宮まれる。適
当なＹ置換基の例にはヒドロキシ、メチル、クロロ、ブ
ロモ、メトキシ、シクロヘキシル、アリルオキシ、２−
プロピニルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、カ
ルボキシ、アセトキシ、Ｎ−メチルアミノカルボニルな
どが含まれる。

本発明化合物は非溶媒和物並びに溶媒和物（例えば半水
和物のような水和物を含む）として存在し得る。一般に
、薬学的に受容される溶Ｗ（例えば水やエタノール）と
のｌ！８媒和物は不発明の目的において非溶媒和物と同
等である。

ある種の本発明化合物は異性体として存在しうる。本発
明は純粋な形および混ざった形（ラセミ混合物を含む）
の両方のこのような異性体のすべてを包含する。

ある種の本発明化合物はまた有機ｒ１１−ｔたは無機酸
との薬学的に受容される塩を形成し、例えばピリド−ま
たはピラジノ−窒素原子は強酸との塩を形成し、一方塩
基性Ｙ置換基（例えばアミン基）をもつ化合物は弱酸と
の塩を形成することができる。塩形成に適する酸の例は
塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸
、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当分野
でよく知られた他の鉱酸ならびにカルボン酸である。

塩は遊離塩基形体と十分量のＦｙｒ望の潅とを接触させ
ることにより慣用方法で製造される。遊離塩基形体はそ
の塩を水酸化す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、アンモニ
アまたは炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基の希薄
水浴液で処理することにより生成される。遊離塩基形体
は極性溶媒への溶解件のようなある種の物理的性状の面
で、それらのそれぞれの塩形体とやや異なるが、塩はそ
の他の面で本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊
離塩基形体と均等である。

また、若干の本発明化合物は酸性であって（例えばＹが
ＯＨであるとき）、無機または有機塩基との塩を形成す
ることができる。

本発明化合物は多くの異なる合成経路により製造される
： （Ａ）　ＡがＯである式■の化合物を形成するために、
式■の化合物と式ＩＶの化合物とを反応させる。

■ 一一一ン！ 上記式中Ｒ”、Ｒ”　Ｘ、Ｙ、外、毒、Ｑ、ＢＳおよび
Ｒ４は先に定義した通りであり、ｚ、　１　、ｚ、　１
お工びＬ３は離脱基である。あるいはＬ！とＬ３が離脱
ンジイル基である）のラクトン環を形成する。

（Ｂ）　ＡがＯである式Ｉの化合物を形成するために、
式Ｖの化合物と式唯の化合物とを反応させる。

■ 一→Ｉ 式中Ｒ’　、Ｒ”　、　Ｘ、　Ｙ　、　　ｎ　、　ｍ、
Ｑ、ＲζＲ４およびＬ２は先に定義した通りである。

（Ｃ）　　ＡがＯでめる式Ｉの化合物を形成するために
、式警′ｌの化合物と式■の化合物とを反応させる。

−）Ｉ 式中Ｒ”、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、ｓ、ｍ、Ｑ、Ｒ”およびＲ４
は先に定義した通りであり　Ｚ、ｌは離脱基である。

（Ｄ）　ＡがＯである式Ｉの化合物を製造するために１
式Ｘｖの化合物と強酸またはルイス酸とを反応させる。

Ｖ 式中Ｒ’　、Ｒ”　、　Ｘ　％Ｙ　％ｓ　、　ｍ、Ｑ、
ＢＳおよびＲ４は先に定義した通りであり、Ｒ２αは所
望のＲ２に先立って強酸またはルイス酸で排除される基
であり、そしてＬｓは離脱基である。

（Ｅ’）　　ＡがＯであり、Ｒ１がＨでない式■の化合
物を形成するために、式ｘｘｎの化合物と強酸またはル
イス酸とを反応させる。

砿 ＣｃＲ”Ｒ’　）ｓＱ ｘｘ■ 式中Ｒ”、Ｘ、Ｙ、ｓ、常、Ｑ、ＲＢおよびＲ’は先に
定義した通りであり、ＲＩαはＲ′について先に定義し
たものと同じであるがＨではなく、（，３は離脱基であ
る。

（Ｆ）Ｒ”がハロであり、ＡがＯである式ｌの化合物を
装造するために、式ｘｘｍの化合物をハロゲン化剤と反
応させる。

１．５ ＣＣＲ３Ｂ’　）ｔａ−Ｑ ■■ （ＣＲ”Ｒ’）　−Ｑ η１ 式中Ｒ１、Ｘ％Ｙ、　＊、ｍ、Ｑ、　Ｒ”　オヨ（ＪＲ
”ハ先ＶＣ定義した通りであり、Ｌｓ　は離脱基である
。

（Ｇ）　　ＡがＳである式！の化合物を製造するために
、ＡがＯである式Ｉの化合物を硫黄化剤と反応させる。

その後必要に応じて又は所望により、１つまたはそれ以
上のＢ１．Ｂ意またはＹ？Ｉｉ、をここで定義した他の
基に転化し、そして／また斯く製造された化合物を薬学
的に受容される塩または溶媒和物に転化する。

もちろん、上記方法は出発物質を適切に選ぶことにより
式１′の化合物を製造する際にも使用できる。

方法（Ａ）〜（Ｇ）のそれぞれは今やより詳細に説明さ
れるであろう。

（Ａ）　　下記の弐■の化合物は、好筐しくに過剰量の
、式■の化合物と反応させる。

■Ｎ Ｄ′はハロ（例えばクロロまたはブロモ）やアルコキシ
のような適当な離脱基を表す。また、基（ここでＤ′は
炭素数２〜４のアルカンジイルである）のラクトン環を
形成する。この種のラクトン虫は開裂してＲ２がヒドロ
キシアルキル基である本発明化合物を形成するであろう
。Ｂ２　もまたハロ（例えばクロロまたはブロモ）のよ
うな適当な離脱基を表す。Ｂ３はさらに別の離脱基（好
ましくはヒドロキシやハロゲン）を表す。この反応ハ％
”７　？−ム（Ｄｏｗｔｈｍｒｍ　；　ジフェニルエー
テルとビフェニルの混合物）のような不活性溶媒中で行
われるか、又は”浴謹”として式■のアミンを用いて他
の溶媒を使用せずに行われる。アミンは当量または過剰
量を使用し、適当な温度（例えば６０℃から還ｔＩｔ、
ｔｍ度°まで）はどれも使用しうる。

この反応（およびここに記載のすべての反応）は薄層ク
ロマトグラフィーで追跡して反応の経過を調べる。

弐■の化合物は既知であるか、または式Ｖの化合物を式
■のカルボアニオンと反応させることにより容易に製造
される。

■■ この反応はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活
性溶媒中適当な温度（例えば約−１（１０℃〜約−２０
℃）で行われる。

（Ｂ）式ｖの化合′吻はカリウムｔ−ブトキシド、Ｎａ
Ｈ／ＤＭＦ、ＮａＨ／ＤＭＳ　Ｏ／　ＴＨＦ、　　リチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）／ＴＨＦ、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド／ＴＨＦのような塩基の存在
下に初めは低温（約−７０℃〜約−２ロー２で、次に高
温で式■の化合物と反応させる。

Ｖ　　＋　　Ｑ　　（ＣＲ”Ｒ’）ｔｎＮＨＣＯＣＩｈ
Ｅ”　　　Ｉ　（ここ■　　　　でＡ−０） 式Ｖの化合物のＬ！は上記定義通りである。塩基は式■
の化合物のアニオンを発生させる。この反応は通常ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、または方法Ａに関して上記したもののような適
当な不活性溶媒中で行われる。高温は例えば約り０℃〜
約１８０℃でありうる。

式■の化合物）工既知であるか、あるいは式ｌｖ：Ｑ−
（ｃ　ＲｊＲ４）　−−ｎｎｚ　　　　　　　（ＩＶ　
）の】直当に置碩されたアミンな式（Ｉ１６＝Ｌ”Ｃ０
ＣＨ，Ｒ”　　　　　　　　　Ｖｌｌ＆（式中（、ａは
適当な離脱基である）の適当に置換された酸肪尋体と反
応ざセることにより慣用方法で製造される。例えば化合
物ｖ１１ｂは酸塩化物または！１２無水吻誘導体である
。

ＣＧ’）　　式■の化合物は弐仄の化合物と反応させて
式！の化合物（ＡはＯである）を製造する。

式中Ｌ１は上記定義通りの離脱基である。この反応はカ
リウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドのような
塩基の存在下に、特別の溶媒を使用せずに（すなわち式
■の化合物を１溶媒”として使用）又はトルエンのよう
な不活性溶媒中で適当な温度（例えばθ℃〜８０℃）に
て行われる。

式％１の化合物は式Ｘの化合物を弐ηの適当に置換され
たアミンと反応させることにより製造される。

式中１．１はクロロまたはブロモのような上記定義通り
の離脱基であり、ＲはＨまたはアルキルである。弐■の
化合物はカルボンｌ！Ｉ２またはそのエステルを対応ア
ルコールに還元する強還元剤、例えばスーパーハイドラ
イド（５ｕｐｅｒ　Ｈｙｄｒｉｄｅ：ＴＨＦ甲のトリエ
チルホウ水素化物である）、との反応により下記の式Ｘ
１ｌｌのアルコールにｕ元される。

ｌｌｌ その礫式ＸＵ＋の化合物はベンゼンまたはトルエン中例
えば約８０℃でＭ％０２のような適当な酸化剤と反応さ
せることにより下記の弐ＸＩ’／のアルデヒドに酸化さ
れる。

ｘ■ （Ｚ））　　式ｘｖの化合物は強酸と反応させて４匝と
３位のそれぞれから−ＯＲと−Ｒ１αを除去する。Ｒ”
は所望の８２基に優先して除去される基である。

Ｘ■ 例工ばＲ”　＋’ｌ：　ＸＶＩ　： の基であり得、式中各ＲはＩＩｆたはアルキルであり、
ＷはＨ１アルキルまたはβ炭素原子上の水素原子の不安
定性な高める基（すなわちＲ２Ｏ基の除去を増強する基
）である。こうしてＷは例えばあり得る。一般に　Ｂｔ
　とＨ２（Ｌの両方がナフチリジン核またはピリドピラ
ジン核に対してベータ位の炭素原子上に１個の水素原子
を含む場合、すなのよりなβ炭素原子上の最も不安定な
水素原子をもつ基が他の基に優先して排除されるが、３
位にＲ１またはＲ１６をもつ化合物の混合物が得られる
かもしれない。Ｒ２がアリル（またはナフチリジン核や
ピリドピラジン核に対してベータ位に炭素−炭素２重結
合を有する類仰のアルケニル基）である場合には、β炭
素原子上の水素原子が比較的不安定でなく、それ故にこ
の柚のＲ２基の除去は最小限に抑えられる。また、Ｒｔ
がナフチリジン核やピリドピラジン核の３位にＲ１基を
連結する酸素原子またはカルボニル炭素原子（例えばＺ
Ｒ”、０　　（ＡＩ’　（））ｓ　　Ｒ”、　　Ｃｏｎ
（Ｒ７）ｚ　！トｔｌｃ存在スルもの）を有する場合に
は、この反応は８１６基の非競合的除去により進行する
であろう。

Ｌｓは離脱基であり、好ましくは一〇Ｈ、アルコキシ、
アシルオキシまたはハロゲンであり、　−ＯＨが最も好
ましい。

この反応は適当な温度（例えば−２０℃〜４０℃）で溶
媒として上記酸を使用して又はＣＨ２Ｃｔ。

のような不活性溶媒を使用して行われる。酸は好ましく
は超酸（５ｓｐ−デαｃｉｄ）のような強酸である。適
当な酸にはＣＦ３５Ｏ３Ｈ、イートン試薬（Ｅａｔｏｓ
’ｘ　ｒａａｇｍｎｔ）、ポリリン酸、ＨＦ／ＢＦ３な
どが含まれる。

ＲＩがＨであり、Ｒ３が−ＯＨである上言己の頗ｖの化
合物（以後式ＸＶａと呼ぶ）は例えば式Ｘ■ａまたは式
Ｘ■ｂ： （ＣＲ”Ｒ’）　Ｑ 習ｔ Ｘ■ａ Ｘ■、　　　　（ＣＲ”Ｒ’　）、、Ｑの化合物（両化
合物とも既知であるか、又は米ｌ特許第４４９２７０２
号記載の方法により製造できる）をそれぞれ弐Ｂ　１６
６％または弐Ｂ　１　ｚ、Ｓの化合物と反応させること
によＶ製造しうる。

式中Ｚ、Ｓはハロ（例えばブロモやクロロ）のような適
当な離脱基である。式Ｘ〜１の化合物は恐らくそのＯ−
アルキル化異性体（Ｒ２またはＲｌａがアルキル基であ
る場合）と共に形成されるが、これらの異性体はクロマ
トグラフィーＲよび／または結晶化により分離すること
ができる。式Ｘ■の４位のカルボニル基はそのｉｔ−ブ
チルアミンボランのような適当な還元剤を用いてヒドロ
キシ基に還元して式ＸＶａの化合物を得る。

別法としてＲＩがＨであり、Ｒ２がＲｚｂを表し、そし
”ＣＲ”ｂ−１）Ｅ　　−ＺＲ’　１ｆ、：、ｋｌＯ（
ＥＯ）９Ｒｓ　で、Ｌる式Ｘ■の化合物は、式ＸＶ１１
ａ　　または式Ｘ■ｂ　の化合物を例えばＣｌ３やＢｒ
２のようなノ１０ゲン（Ｘ２）と反応させて式ｘｔｘｔ
α）または式ＸＩＸ（６１：ＩＸａ （ＣＲ３Ｒ４）ｒｎＱ ＩＸ６ の化合物を得ることにより製造しうる。式ＸＩＸ（６１
の化合物はその後代ＨＨ！ｂの化合物（例えばメタノー
ル、メトキシエタノールまたはメトキシエトキシエタノ
ール）と反応させて式ＸＸａ：（ＣＲ”Ｒ’）、、Ｑ の化合物を得る。式ＸＸｃの化合物の４−カルボニル基
はその後上記のように還元して式ＸＶｂ：（Ｃ７？”Ｒ
’）、、Ｑ の化合物を製造する。

ＲＩがＢ１０基を表し、ＲｌａがＨを除く上記定義通り
のＲＩである式Ｘｖの化合物を製造する場合は、上記の
式Ｘ■の化合物を適当なりリニャール試薬と反応させ、
次に希酸と反応させる。

ＸＩ 式ＸＸＩの化合物はその後上記のような強酸と反応させ
て−Ｒ１αと一〇Ｈを除云する。

ＣＥ）　　式ｘｘｎの化合物は強酸と反応させて、Ｉｌ
、０を除云すると共に８１基（ここで８１は上記定義通
りのＲｌａである）を３位から４位へ転位する。

（ＣＲ”Ｒ’　）、、Ｑ ＸＮ Ｌｌは離脱基、好ましくは一〇Ｈであるが、アシルオキ
シも適している。好適には、この転位反応におけるＲｌ
ａおよびＲ１が炭素数２以上のアルキル鎖である場合、
それらはナフチリジン核またはピリドピラジン核に対し
てベータ位の炭素原子上に水素原子を含まない。すなわ
ち、ＲｌａまたはＲ２基は部分構造式−Ｃ−ＣＨをもた
ない。この種の水Ｉ 素原子がβ炭素原子上に存在する場合には、Ｒｌａまた
は８２基上の他の置換基がこの種の水素原子の不安定性
をなくして、上記方法りの除去反応を回避するか、もし
くは最小限に抑えることが好ましく、Ｒ２は例えばアリ
ル基である。β炭素原子上に水素原子が存在すると、上
記方法りの除去反応はこの方法Ｅの転位反応と競合する
であろう。

そして除去反応と転位反応からの式■の化合物の混合物
が生ずるであろう。転位反応はまた。　Ｒｌａがβ炭素
原子上に水素原子を含む場合、複素環に隣接して酸素ま
たは硫黄原子を含むＲ２基（例えばエトキシ、メトキシ
エトキシ、プロポキシ、プロピルチオのようなアルコキ
シ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオなと）を使用
することによって１１．１強することができる。方法Ｅ
の反応条件は基本的に方法りについて上述した通りであ
る。

（Ｆ）　　Ｒ’　がハロである式■の化合物を製造する
ために、式ＸＸＩＩＩの化合物はＰＯＣｌ３　、ＰＯＢ
ｒ３、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３．ＰＢＢ１０ようなハロゲン
化剤と反応させる。

Ｓ （ＣＲ３Ｒ’　）、Ｌ−Ｑ ＸＸ［［ ここでハロは例えばクロロまたはブロモである。

この反応は適当な温度で行われるが、還流下に行うのが
好ましい。不活性溶媒も所望により使用される。ジメチ
ルアニリンのような塩基性触媒を添加してもよい。式Ｘ
Ｘ■の化合物は既知であるか、あるいは慣用方法により
容易に製造される（例えば米国特許第４４９２７０２号
を参照されたい）。

（Ｇ）　　Ａが硫黄である本発明化合物は、精製した式
Ｉの２−カルボニル化合物ケ当分野で周知の硫黄化剤で
処理することによｔ）得られる。トルエン甲のローノン
試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィ
ド）また（工七〇頌イ以体、もしくはピリジン甲の三硫
化リンがこの目的のために適している。

上記方法において、往々にしである種のＲ１、Ｒ２およ
び／またはＹ基を反応の間中保護することが望ましくか
つ／まだ必要である。慣用の保護基が使用される。例え
ば、次の表の第１欄に示す基は第２欄に示すように保護
することができる。

もちろん、当分野で周知の他の保護基を使用してもよい
。反応後、保護基は標準方法により除去される。

またＲ’、Ｒ”ＭよびＹ基は当分野で慣用の転化手段を
用いて他のＲ’、Ｒ”ｓよびＹ基に転化することができ
る。例えば、Ｒ１基−ＣＨｚＣ＃２０Ｂはピリジニウム
ジクロメートを用いる慣用の酸化反応により−ＣＨ，Ｃ
０ＯＨに転化される。

本発明化合物から薬剤組成物を調製する場合、薬学的に
受容される不活性担体が活性化合物と混合される。薬学
的に受容される担体は固体または液体でありうる。固体
製剤には粉剤、錠剤１分散性顆粒剤、カプセル剤、カシ
ェ剤および平削が含まれる。固体担体は希釈剤、風味剤
、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊
剤としても作用する１種またはそれ以上の物質であり得
、それはまたカプセル化材料でありうる。粉剤において
、担体は微細な活性化合物と混合される微細な固体であ
る。錠剤にＳいては、活性化合物は必要な結合特性をも
つ担体と過当な割合で混合したのち所望の形状およびサ
イズに圧縮成形される。

粉剤および錠剤は好ましくは５％〜約７０％の活性成分
を含む。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、メルク、砂糖、ラクトース、ペクチ
ン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、低融点ワックス、カカオ脂および医薬品産業に
おいて通常使用される他の物質である。１製削”なる用
語は、活性化合物（他の担体を宮んでいてもよい）がそ
れと会合する担体によって包囲されたカプセルを提供す
るような、活性化合物とカプセル化材料との配合を含む
ものである。同様に、カシェ剤も含まれる。＠朝、粉剤
、カシェ剤によびカプセル剤は経０投与に適する固体剤
形とし℃使用される。

平削を製造する場合は、まず初めに１１旨肪酸グリセリ
ド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスが
浴融され、次いで活性化合物が撹拌によりその甲に均一
に分子ｌ！ｉされる。その後均−な溶！混合物は通常の
大ぎさの型の中に注入し、冷却して固化させる。

液体製剤には浴孜削、懸濁剤Ｂよび乳剤が含まれる。−
例として非経口注射用の水浴液剤または水−プロピレン
グリコール溶液剤が挙げられる。

液体製剤はまたポリエチレングリコール水浴液の溶液ま
たは懸濁液としても処方される。経口便用に適する水性
溶液剤は活性成分を水に加え、所望により適当な着色剤
、風味剤、安定化剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を
加えることによりＡ製される。経口便用に適する水性懸
濁剤は微細な活性成分を粘稠な物質（例えば天然または
合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、およびその他の公知の懸濁化剤
）と共に水中に分散させることにより調製される。

局所適用のための組成物にはクリーム削、エーロゾル剤
、スプレー剤、散剤、粉剤、ローション剤および軟膏が
言まれ、これらの製剤は本発明の活性成分を乾燥、散状
、クリーム状またはエーロゾル状の局所組成物において
１瓜當使用される希釈剤および担体と混合することによ
り調製される。

軟ｇ−ｓよびクリーム削は例えば過当な増粘剤および／
またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて
処方される。この種の基剤には水オ６よび／または液状
パラフィンや植物油（例えば落花生油やヒマシ油）のよ
うな油が含まれる。基剤の性質に応じて使用される増粘
剤には軟質パラフィン（軟ろう）、ステアリン酸アルミ
ニウム、セトステアリルアルコール、フロピレンクリコ
ール、ポリエチレングリコール、羊毛ろう、水素化ラノ
リン、密ろうなどが含まれる。

ローション剤は水性または油性基剤を用いて処方され、
一般に１種またはそれ以上の次の添加剤：すなわち安定
化剤、乳化刑、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、
香料などを含む。

粉剤は適当な粉末基剤、例えばメルク、ラクトース、デ
ンプンなどを用いて作られる。点滴剤は１種またはそれ
以上の分散助剤、懸濁化剤、町俗化ハ１」などを含む水
性または非水性基剤を用いて処方される。

本発明の局所用薬剤組成物はまた１種またはそれ以上の
防、腐剤もしくは静菌剤、例えばヒドロキシ安息香酸メ
チル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール
、塩化ベンザルコニウムナトヲ含みうる。

本発明の局所用薬剤組成物はまた抗菌剤（特に抗生物質
）、麻酔剤、鎮痛剤およびかゆみ止めのような他の活性
成分を含んでいてもよい。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に
変えられる固体製剤も本発明に含まれる。

この種の液体製剤には溶ｔｆＬ剤、懸濁剤および乳剤が
含まれる。これらの特殊な固体製剤は最も有利には単位
投与形体で提供され、そして単一の液体投与単位を与え
るべくそのまま使用される。これとは別に、十分祉の固
体製剤を用意し、液体に変えたのちに注射器、茶さじま
たは他の計を容器を用いて予め決められた量の液体製剤
をはかることにより複数の個々の液体用型を得てもよい
。液体に変えられる固体製剤は活性物質のほかに風味剤
、着色剤、安定化剤、緩衝剤、人工Ｓよび天然甘味料、
分散助剤、増粘剤、町浴化剤などを含みうる。

成体＊剤の用時調製に使用される溶剤は水、等張塩水、
エタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよび
それらの混合物であり得る。使用する溶剤は投与経路を
考慮して選択され、例えば大量のエタノールを言む成体
製剤は一般に非経口便用に適していない。

本発明化合物はまた全身的に分配するために経皮的に投
与することができる。経皮組成物はクリーム削、ローシ
ョン剤および／または乳剤の形をとることができ、また
この目的のために当分野でセ“↓剛的なマ）　＋７ツク
ス型また１工貯蔵型の経皮パッチ甲に含ませることがで
きる。

好ましくは、薬剤組成物は単侃剤形をしている。

このような剤形において、製剤は１１鼠の活ｔｉＩ：成
分を含む単位用鼠に再分割される。単位剤形は包装製剤
であり得、その包装品は離散斌の製剤１例えは包装錠剤
、カプセル剤、およびバイアルやアンプル中の粉剤を含
む。単位剤形はまたカプセル剤、カシェ沖］または錠斉
すそれ自体であり得、あるいＧ工それは包装された形の
ごれらのいずれかの適当数であってもよい。

本発明化合物は例えばぜん息、アレルギー性または季節
的鼻炎、および／または慢性気管支炎の治療の際に抗ア
レルギー削として使用し得る。本発明の抗アレルギ一方
法は、抗原により誘発された気管支狭窄部をもつ感作モ
ルモットに１６けるアナフィラキシ−気管文題り、蓼の
化合物によるｉＬｌ：’ｖ測測定る試験によＶ確認され
る。

１つのこのような試験方法において、雄ハートレー（Ｈ
ａｒｔＪ＊ｙ）モルモット（体重２５０〜３（１０２）
は１白目に食塩水１　ｍｌ中の卵アルブミン５　ｍｑを
腹腔内にだよび５ｍｑを皮下に注射し、４８目に卵アル
ブミン５■を腹腔内に注射することにより感作される。

感作動物は３〜４週間後に使用し、その時点でモルモッ
トの体重は４５０〜５（１０２となる。

感作モルモットヲ工−晩絶食させ、翌朝Ｑ、　９　ｍｌ
　／に９のシアルウレタン（０，１？　７ｍｌジアリル
バルビッール酸、０．４５’／廐エテル尿素Ｓよび０．
４ｒ／ｍｔつＶタン）を腹腔内に注射して麻酔をかける
。

気管にカニユーレを押入し、げつ歯目用ハーバー）”　
（ｌ１ａｒｖαデｄ）レスビレ−ターを用いてニド。−
り容＋ｉ５Ｎにて１分当たり５０ストロークで通気スル
。気管カニユーレのサイドアームはバーバード圧力変換
器に接続して気管内圧を連続測定し、それをバーバード
ポリグラフに記録する。預静脈にも物質の静脈内投与の
ためにカニユーレを押入する。動物はデビルビス（Ｄａ
ｖｉｌｂｉａｓ）モデル６５不音波噴霧器から発生する
エーロゾルとして気管カニユーレを介して３０秒間投与
される抗原（０５％卵アルブミン）によりチャレンジ（
抗原を投与して免疫応答を起こさせる）する。気管支収
縮は抗原チャレンジ後５分以内に生ずる気管内圧のピー
ク増加として測定される。

感作モルモットには１ｍＪ／に９の容量で１ｍ９／ＩＣ
９プロプラノロール、５〜／に９インドメタシンおよび
２ｍ９７１ｃ９メビラミンを一緒に静脈内注射する。

１５分後動物は噴霧化卵アルブミンでチャレンジする。

試験化合物は卵アルブミンでのチャレンジの２時間前に
経口投与する。アナフィラキシ−気管支体！蓼の抑制は
、ビヒクル処理対照群との比較による気管内圧のピーク
増加の阻止パーセントとして表される。

上記方法で試験した代表的な本発明化合物は以下の表１
に示すようにアナフィラキシ−気管支痙唆を阻止するこ
とが見出された。

本発明化合物はまたモルモツ）Ｎよびヒトの感作組織か
らのアレルゲン誘発されたヒスタミン放出を抑制する。

本発明化合物は有効な非アドレナリン作動性、非コリン
抑制性、抗アナフィラキシ−性の薬物である。それらは
抗アレルギー有効量の式Ｉまたは式１′の化合物を使用
することにより通常の投与方法で投与される。例えば、
経口的に投与する楊介、それらは約０５〜２５■／権（
体重）、好ましくは０５〜１０ｍ／に９の用量で有効で
あり；非経口的例えば静脈内に投与する場合は、約０１
〜５η／に４Ｉ（体重）、好ましくは０１〜２．５　ｎ
ｕｙ　／に９の用量で有効であジ；そして吸入（二一口
ゾルまたは噴霧器）により投与する場合は、１回の吸人
当たり約０１〜５■の用量で有効であり、４時間ごとに
１〜４回の吸入を行う。

本発明化合物はまた炎症の治療に有用である。

従ってそれらは関節炎、滑α包炎、線掛、痛に１ｄよび
炎症によって特徴づけられるその他の材体的症状の治療
に有効である。本発明化合物の抗炎症作用は以下で説明
する逆受動アルチュス反応法（Ｒｅｖｅｒｓｅｄ　　Ｐ
ａ５ｓｉｖｅ　　Ａｒｔｈｕｓ　　Ｒａ５ｐｏ％ａ＃Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅ）により立証される。

これらの実験ではチャールス・リバー・ブＩＪ−ディン
グ・ラボラトリーズから入手した雄ルイス近親交配ラッ
ト（体重１８０〜２０（１）を使用する。ラットは３匹
ずつケージに入れ、水と餌を自由に与える。各ケージ内
の動物は１〜３０番号を付けて、識別のために色で表示
する。

すべての試薬および薬物は夷、験の直前に調製する。結
晶化および凍結乾燥されたウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）（シグマ・ケミカル社から入手可能）は冷たい無菌の
発熱物質不含生理食塩水中に撹拌せずにｏＴ溶化する（
　１ｏｒｒｕｙ／ｍｅ　）。凍結乾燥された抗ウシ血清
アルブミン（１９０画分）（カペル・ラボラ）　ＩＪ−
ズから入手）は滅菌蒸留水中に懸濁し、そして使用直前
に冷たい発熱物質不含生理食塩水（ＰＦＳ）で希釈する
。抗ウシ血清アルブミンの最終濃度は０．５ｍ４／／Ｉ
Ｌｌ（ＰＦＳ）”Ｃ−ある。

ＢＳＡおよび抗ＢＳＡの各済液は使用中０℃付近に保持
する。薬物は投与直前にホモジナイザーを使ってメチル
セルロース（ＭＣ）の水溶液中に懸濁または可溶化する
。

薬物投与および炎症の誘発 各群の動物（１群６匹）にはＭＣ甲の薬物な１日に１回
、３日間投与する。最後の用量はＥＳＡでの感作の１時
間前に投与する。対照にはＭＣのみを与え、また各検定
において証明のために薬物標準品を使用する。薬物は各
実験のためにｍｑ／にｇ用量に等しい２（１０を動物の
ための用量を与えるように調製され、希釈される。従っ
て、それぞれのラットは約２．０頭の容量の経口用量を
受は取る。

最終投与の１時間後に１Ｅｆ１９Ｊは軽くエーテルで麻
酔し、Ｂ５Ａ１．０ＩＩ９を含むＰ　Ｆ　Ｓ　０．２　
ａＢを陰茎静脈内に注射することにより“感作”する。

１時間後、動物は抗ＢＳＡＯ１’９を含むＰ　Ｆ　Ｓ　
０．２　ａｔを右後足の足底皮下に注射することにより
チャレンジ”する。足底皮下注射の直後に、右足をプン
チスモグラフ（体積変動記録器）の水銀浴の甲に（外側
のくるぶしまで）浸漬する。溢れ出た水銀の体積を重重
ｖｃ変換して記録する。この値は動物の対照読み取りと
みなし、その後チャレンジの２時間後によび４時間後に
炎症の発生中の定体積をプＶチスモグラフで記録する。

結果 結果は各動物の対照読み取りからチャレンジの２時間後
および４時間後に記録されたものまでの定体積の変化（
Δ定体積）により表される。すべての条物処理群は分散
分析を用いて有意差についてＭＣ対照と比較される。葉
物処理群における対照からの差を工測定された対照から
の変化パーセントとして表される。この方法において上
記の化合物Ｃは２５１ｑ／に９の経口用量で２時間後に
７４φの阻止を示し、４時間後に３６％の阻止を示した
。

上記の化合物りは２５ｍｑ／Ｑの経口用量で２時間後に
７２％の阻止を示し、４時間後に１０％の阻止を示した
。

急性抗炎症作用の別の試験方法は、マイアース（Ｍｙａ
ｒａ）ら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｖａｌ、９　、
３６１　。

ｐ、９１〜９８（１９８５）に記載されるような、ラッ
ト胸膜腔における逆受動アルチュス反応を測定するもの
である。化合物Ａはこの方法で約５，０〜／ＩＣ９ＣＨ
−口）のＥＤＳｏ（流動的）を与えた。

本発明化合物は抗炎症有効量の式Ｉの化合物を用いて抗
炎症作用を得るために、通常の投与方法で投与される。

例えば試験結果に基づくと、約５〜／ｑ（体重）／日〜
約５０η／に９（体重）７日の経口用量を約４時間おき
に分割して投与することが推せんされる。投与量および
投与経路は使用する個々の化合物１．ω者の年齢によび
健康状態、ならびに炎症の程度により左右される。従っ
て、最終的に決定される用量は王冶医の判断に任せられ
る。

本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有用である。そ
れらは消化性ｍ４ｇｊの症状を緩和し、潰瘍の形成を抑
え、且つ冑潰瘍および／ま１こは十二指腸潰瘍の冶ゆを
促進させつる化学療法活性を示す。

本発明化合物の抗潰瘍活性は、例えばエタノールで胃腸
障害を誘発させたのちに本発明化合物を投与することに
より、ラットでの細胞保持作用を測定する標準試験によ
り確認される。本発明化合物はアスピリン、インドメタ
シン、フェニルブタシン、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、トルメチンなどの他の抗炎症／鎮痛剤と同時投与し
うる併用治療剤として使用される。本発明化合物はこの
種の薬物が原因でおこる胃腸系の刺激や損傷などの望ま
しくない副作用を抑制する。

本発明化合物はチュー（Ｃｈｉｓ）ら、Ａｒｃ屓ｖａｎ
ＶＣ記載されるような、ラットにおける１′＠胞保護作
用を４１１１定する方法によりそれらの抗潰瘍活性につ
いて評１曲される。

消化性潰瘍の治療、ならびに薬物により誘発された胃潰
瘍の予防Ｓよび治療において、本発明の活性化合物を工
錠削、カプセル剤、丸剤、扮剰、顆粒剤、無菌の非経口
浴液剤または懸濁剤、座削、機械的デリバリ−器具（例
えば経皮的）などの通常の剤形で投与され、この場合も
所定の投与方法に対して細胞保種有効量の式■の化合物
が使用される。例えば、本発明化合物は１日当たり約０
３〜約３０ｍ９／Ｉｏｇ、好ましくは約２〜約１５〜／
に９の用量で経口的に投与される。好適には、全投与量
は１日当たり２〜４回の分割用量で投与される。

式ｆの化合物は高増殖性皮膚病く例えば乾鮮）の治療に
有用であり、その有用性は以下で述べるアラキドン酸マ
ウス耳試験（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　ＡｃｌｄＮｏ％
ａｍ　ＥαデＴｅ５ｔ）により立証される。

チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌａａ　Ｒ４ｖｅｒ）系
の雌ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス（生後６週目）を１９８
匹ずつケージに入れ、使用に先Ｖって１〜３週間順応さ
せる。

アラキドン酸（ＡＡ）は試薬級アセトンに溶解しく２〜
１０．ｏｘｍａ）、使用するまで−−２０”Ｃで最゛高
１週間貯蔵する。炎症反応をニ一方の耳の両面にＡＡ　
　１０μｔ（金遣４■）を塗布して誘発させる。

被検薬物はオパス（Ｏｐａａ）ら、Ｅｇｄ、Ｐｒｏｅ、
４３ｍアブストラクト２９８３．ｐ、１９２７（１９８
４）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ　）ら、Ｊ、Ｉｎｖｇｓ
ｔ、Ｄａｍａｔｏｌ。

８２、ｐ、３６７〜３７１（１９８４）によって選ばれ
た用量と同じ用量で試薬級アセトンまたは水性エタノー
ル（アセトンに不溶のとぎのみ）に溶解する。これらの
用はは最大応答を確保し且つ水性エタノールビヒクル中
の薬物の場合に起こりうる局所吸収の差をなくすように
使用される。被検薬物はＡＡによるチャレンジの３０分
前に適用される。

炎症の゛程度は耳の重量増加の関数として測定する。Ａ
Ａチャレンジの１時間後に６朋パンチ生検材料を採取し
、四捨五入して０．１　ｍｌ？の単位まで重さ！童る。

平均上標準誤差および全ての可能な比較はダンカンの多
重範囲統計学（Ｄｓｎｃａｖｓ’ａＭｕｌｔｉｐｌｅ　
Ｒａｎｇｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｃ　）を用いて行う。

尚増殖性皮膚病の治療のために投与するｊ場合、式Ｉま
たは式１′の化合物は局ｎ［的、経口的、直腸的または
非経口的に投与される。局Ｔ９Ｔ円に投与する場合、化
合物の投与量は治療すべぎ皮屑の量、Ｓよび慶部に塗布
される活性成分の濃度により広く変化する。経口的に投
与する場合、式■の化合物は１日当たり約０．１ｍｑ／
巧〜約１（１０１１１１９／Ｉｃｇ、好ましくは約５〜
／ＩＣ９〜約５０ｍ９７〜の範囲の用量（分割用量で投
与しうる）で高増殖性皮膚病の治療に有効である。直腸
から投与する場合、式Ｉの化合物は１日当たり約ｏ、ｘ
ｍｑ／に９〜約１（１０ｍｑ／に９の用量で投与される
。非経口的に投与する場合、式■の化合物は１日当たり
約ｏ１ｍｆ／／に９（体重）〜約１０■／に９（体重）
の用量（分割用量で投与しうる）で高増殖性皮膚病の治
療に効果的である。

式■の化合物の局所投与の結果として、乾鮮患者の症状
の緩和が大抵の場合に期待できる。便って、乾鮮をわず
らう７ψ者は板状鱗屑、紅斑、その斑点の大きさ、かゆ
みＲよび乾血寥に伴うその他の症状の軽減を期待できる
。それぞれの乾癖廣者を６尾よく治療するのに要する薬
物の投与ｔおよび投与期間は変化しうるが、医療分野で
習熟した者はこれらの変化を認識しＬそれに応じて治療
方針をａ１４整することができるだろう。

実際に、伺造式１で表される化合物は１急速な細胞増殖
Ｓよび／または異常な細胞増殖により特徴づけられる麦
酒病（例えば乾暮）の治療および予防ＶＣ有効であるの
で、皮膚へ局所適用される製剤は本発明の範囲内に含ま
れる。

本発明の好適な実施方法に８いて、無毒性の薬学的に受
容される局所用担体と共に式■の化合物を、通常的０．
（１０１〜約ｌＯ％、好ましくは約Ｏ１〜約５％の範囲
の濃度で含有する薬剤組成物は症状がよくなる着で、９
部に１日数回塗２５される。

その後、有糸分裂を制御して病気の再発を予防するため
に、塗布回数を減らして（例えば１日１回）局所適用を
続ける。

本発明化合物はまた自己免疫病Ｒよびその他の免疫学的
疾患（Ｔ細胞の増殖が一因である移植拒絶を含む）の治
療に有用である。免疫抑制剤としてのこれらの化合物の
有効性は、これらの化合物を使用してＴ細胞の機能を抑
制する次の試験により立証される。

ＧＶＨＲを誘発するために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＸＡ／Ｊ（
Ｆ６ＡＦｌ）雄マウスに親マウス（Ｃ５７Ｂ１／６／）
の肺細胞とリンパ節細胞とを静脈内に注射した。その後
、３−（２−ヒドロキシエチル）＝１−フェニル−１，
８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）を細
胞移入の前日に始めてｌＯ日日間口的に投与した。最後
の処置の翌日に動物を殺して肺臓を取９ｍし、その重さ
をはかった。宿主の肺臓の拡大はＧＶＨＲの結果である
。ある程度までそれは牌臓に侵入してそれを拡大させる
宿主自身の細胞であるが、それらは宿主に対して反応す
る移植細胞の存在ゆえにそれを行う。牌拡大（巨牌肺）
の童はＧＶＨＲの程度の尺度とみなされる。

Ｇ　ＶＨＲを実施する場合、実験群の動物には肺臓の重
量増加を生じさせる親の細胞（同一種の細胞であるが遺
伝子型の異なる細胞）を注射する。対照群の動物には牌
ｉ［の重量増加を生じさせない同系の細胞（遺伝子型が
同じ）を注射する。実験群のマウスに投与した本化合物
の有効性は、未処理および処理ＧＶＨ動物の牌重量を同
系対照のそれと比較することにより調べる。この試験方
法で化合物Ａは未処理動物と比較して１（１０　ｍ９／
／ｃ９の用量で胱重量を９２％減少させた。

牌萎縮 本発明化合物の免疫抑制作用はまたＢＤＦ１マウスに薬
物を連続して７日間経口投与した後の牌重櫨の減少によ
って示される。マウスを８白目に殺し、牌Ｍ（量の（Ｔ
９．少パーセントをそれぞれの投与量レベルに対して求
める。この方法で化合物Ａ＆工２５、’ｎｑ／にｇ以下
のＥ　Ｄｓｏを与えた。

７０１（９の咽乳動物に対して式！の化合物を使用する
本発明の免役抑制方法に８いて、その通常の投与１よ範
囲は１日に３回または４回に分割した用ｔ１１で約０．
１〜２５０１ＴＱ／ｌｃ’ｉｌ、好ましく　）’１０．
１〜１５Ｑ＃＋９／にｇの経口用量である。もちろん、
この用Ｊよは使用する化合物の効力、治療すべき免疫学
的症状、ならびに症状の程度や患者の年齢および健康状
態などの諸要因を考慮する医師の判断に従って調整され
、有効量の式■の化合物が所定の投与方法に対し℃使用
されるだろう。

免疫学的疾、＠を治療するために、弐Ｉの活性化合物は
錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、無菌の非経口
浴液剤または懸濁剤、平削、経皮組成物のような単位剤
形で投与される。この種の刑形は当分野で周知の標準方
法により製造される。

上記の治療方法のすべてにゴロいて、投与量および投与
経路は選ばれた個々の化合物、患者の年齢および健康状
態、ならびに治療丁べさ症状の程度２よびタイプにより
左右される。従って、最終的に決定される用量は主治医
の判断に任せねばならない。

単位用ｆ装４り甲の活性化合物の前はそれぞれの適用方
法、活性成分の効力Ｒよび意図する治療に応じて１ｍ〜
１（１０〜の範囲で変化し、調整される。本組成′吻は
、所望によジ、他の治療剤を含むことができる。

非経口的（例えば静脈内）に投与する場合、本化合物は
１日当たり約０１〜５■／に９（体重）の用量範囲で１
日１回または複数回に分けて投与される。

ここに記載の本発明は以下の実施例により例示されるが
、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものとして
解釈されるべきでない。当分野で習熟した者には、本発
明の範囲に含まれる別の反応機構だよび類供構造が明ら
かであるだろう。

ｈ 化合物４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１
，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１５９を窒素下
でＣＨｉＣｌｚ　１．５１中に懸濁した。

その懸濁液にＣＨ，Ｃ１２６Ｑｌｌｊ中のＢｙ２３．５
Ｆを約３０分かけて添加した。この混合物はＴＬＣが反
応の完結を示すまで室温で約２時間撹拌した。水２．５
ｔを加え、ｐＨを約５に調整した。有機層を分離して水
で２回洗った。有機層をＮ　ａ２ｓ　０４で乾燥し、濾
過し、その後濃縮した。エーテルを添加して固体生成物
を析出させた。弐Ｂの生成物を戸取し、インプロパツー
ルから再結晶した。融点１８８〜１９０℃。

Ｐｈ ハ ＣＰｈ 上記の製造例１の生成物（式Ｊ）ｘｔ、ｓｙを窒素下で
２−メトキシエタノール６０ｍ１中に懸濁した。この懸
濁液にＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（：５．４．０
）ウンデク−７−エン）５，７ｍｊを加えた。この混合
物を室温で約１．５時間撹拌し、次いで酢酸５．７　ｍ
ｌを含む水２（１０ｍ１中に注入した。

ホタ１５分後溶媒を戸云し、弐〇の固体生成物を水で洗
って乾燥した。融点１１６〜１１８℃。

Ｄ　　　　　　　　　Ｐｈ 上記の製造例２の生成物（弐Ｃ）９２を窒素下でＴＨＦ
／エタノールの１：１混合溶媒２５０ｄ甲に溶解した。

酢酸３．６紅を加え、次にｔ−ブチルアミン−ボラン４
．４２を加えた。反応はＨＰＬＣで追跡した。約１．５
時間後に水２（１０１を加え、ｐＨを約４．５に調整し
、その後、混合物を約２０°０紅に濃縮した。水２（１
０１！Ｌｔを加え、溶液をｃＨ２ｃｔ２で２回抽出した
。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗い
、合わせた有機抽出物をＮ（１２ＳＱ２で乾燥し、ν過
し、濃縮して式りの目的生成物を油状物として得た。こ
の油状物はジアステレオマーの混合物であった。

製造例３からの式りのジアステレオマー混合物５．９ｆ
をＣＦ３５Ｏ３Ｈ３５回甲に浴解し、この混合物を約１
０℃で１時間撹拌・冷却した。その後、この混合物を室
温まで温めて、室温で２日間保った。この反応混合物を
氷水に注ぎ、ＫＯＨ水溶液でｐＨを４〜５に調整した。

１５分間撹拌後、沈殿物を戸数して水で洗った。生成物
（弐Ｅ）はインプロパツールから再結晶した。融点１４
８〜１５０℃。

製造例２および３、ならびに実施例１に記載の方法と基
本的に同じ方法を用いるが、製造例２の方法においてＣ
Ｈ３０ＣＨ２ＣＩＩ２０Ｈノ代ｈ　り　ｉＣＣ＃３０Ｈ
を用いて、次の化合物を製造した： ■ ｐｈ ４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシエチル−１−フェニル
−１，８−ナフチリジン−２（１４）−オン（弐Ｆ）１
９．４ｆを乾燥ＤＭＦ５（１０Ｍｌ中に溶解し、ＫｚＣ
Ｏｓ　３０　ｔを加えた。この混合物を５℃に冷却し、
臭化アリル７Ｎを滴下した。この混合物を５℃で約３時
間撹拌したのち、室温まで温めた。約２．５目抜ＨＰＬ
Ｃは出発物質が残存しないことを示した。この反応混合
物を酢酸３ｏ成を含むＩＩ、０２　を中に注入した。溶
液はＣＨ，Ｃ１，１ｔで３回抽出した。有機層を分離し
、合わせ、Ｈ２Ｏ５（１０！ｎ＆で３回洗い、その後Ｎ
ａ２ｓ　０４で乾燥シテ蒸発させた。生成′吻の混合物
を油浴申約２３０℃で約１時間加熱して弐〇の固体を得
、これはＣＨ３ＣＡ’／Ｈｚ　Ｏから再結晶して目的生
成物を得た。

融点１５６〜１５８℃。

Ｐｈ 製造例４からの生成物（弐Ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥Ｔ
　ＩＩ　Ｆ甲に溶解し、約５℃に冷却した。

ＴＨＦｒＰのＣＨ３Ｍ　Ｑ　１２．２当址を激シく撹拌
シナから滴下した。ＴＬＣが出発物質の残存を示さなく
なるまで撹拌を続けた。水を加えてｐＨを約５に調整し
た。ＣＲ２Ｃｔ２で抽出し、Ｒ２０で抽出物を洗い、Ｎ
α２ｓｏ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて弐Ｈの目
的生成物を得た。

製造例６゜ ｈ 製造例５からの生成物（弐Ｈ）４．５９をエタノール２
０１！Ｌｔ中に溶解し、パー（Ｐααｒ）容器中に５％
Ｐｄ／Ｃ１（１０ｍ９を加えて約１時間水素化した。

５％Ｐｄ／Ｃ）＠媒をさらに４（１０〜追加して約４時
間続行し、その後珪藻土を介して濾過し、エタノールで
洗い、濃縮し、再結晶して式Ｊの目的生成物を得た。

実施例１に記載の方法に従って式Ｊの化合物を処理し、
それにより弐にの最終生成物を得た。

ＴＨＦｌ　８０Ｕ甲の１Ｍリチウムビス（トリメチルシ
リルアミド）を窒素下でフラスコに加えた。

この溶液を約−６０℃に冷却した。ＴＨＦ４Ｑｒｎｌ甲
のブチロラクトン１３．７ｔの溶液をフラスコに、温度
を一６０℃〜−５５℃に保ちながら滴下した。

この溶成を４５分間撹拌し、その後乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）　４０ｓ／中の２−クロロニコチンアル
デヒドの溶液を温度を約−６０℃に保ちながら滴下した
。約１時間後、ＴＬＣは出発物質が残存しないことを示
した。この反応混合物に酢酸的２５−を加え、室温まで
温め、濃縮してほとんど乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ、　　
３（１０−を加え、この混合物を約０．５時間攪拌し、
濾過し、固体残留物をｃＨ，ｃｔ、で洗った。Ｆ液を約
１（１０ｍＫ濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフにか
け、ＣＨ，Ｃ１，中次第に増加する濃度のＣＭ、ＣＮで
溶出した。目的生成物（式Ｌ）は関連画分の溶出液をａ
縮乾固させ、次いでＣＨ，Ｃ１，−イソプロピルエーテ
ルから再結晶することにより得られた。融点１５３〜１
５５℃。

Ａ Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍ式りの化合
物１ｔを窒素下でアニリン２−中に溶解し、反応混合物
を１４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却
し、残留物を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン浴
液を水の中に注ぎ、塩化メチレン層を分離して水で再び
洗った。

塩化メチレン層を分離して濃縮乾固させた。残留物をイ
ンプロパツールに溶解し、活性炭で処理し、濃縮したの
ちテ過した。ｐ液はシリカゲルのクロマトグラフにかけ
、５％メタノールを含む塩化メチレンで溶出した。式Ｍ
の目的化合物を會む画分を集めて蒸発させ、生成した固
体を塩化メチレン／イソプロパツールの混合溶媒から再
結晶した。

式Ｍの生成物は融点２１３〜２１４℃であった、本質的
に上記方法と同じ方法により、アニリンの代わりに悔−
クロロアニリンを用いて下記の式Ｎの化合物を製造した
。融点１５８〜１６０℃。

製造例７の方法において２−クロロニコチンアルデヒド
の代わりに以下の表２の第１欄に示したアルデヒド化合
物を使用し、また笑施例３の方法においてアニリンの代
わりに表２の第２欄に示したアミン化合物を使用するこ
とにより、表２の第３欄に示した生成物を製造すること
ができる。

表　　　２ 実施例４゜ ハ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ＶＣ溶解した２−クロ
ロニコチンアルデヒド１ｔおよびシクロヘキシルアセト
アニリド尚モル量に、水素化ナトリウム（油中の５０％
懸濁液）２．２当量を加えた。この混合物を徐々に加熱
し、反応が完結するまでＴＬＣで追跡した。この反応混
合物を氷水の中に注ぎ、ｐＨを約５に調整し、濾過し、
洗浄して式Ｐの生成物を得た。この生成物をインプロパ
ツールから再結晶した。

ｈ ｒ−ブチロラクトン３２１１１ｇ中の２−フェニルアミ
ノニコチンアルデヒド４９を含むフラスコに窒素を吹き
込み、カリウムｔ−ブトキシド８ｔを加えた。この混合
物を室温で約３日間攪拌した。少量の水をフラスコに加
えたのち、得られたスラリーを過剰の水の中に注いだ。

ｐＨを４〜５に調整し、析出物を濾過し、洗浄して乾か
し、固体をインプロパツールから再結晶して式Ｍの化合
物を得た。

ｈ （ここでｈ＝フェニル） 化合物４−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−１
，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１０ｆｔｔＣす
Ｃｏ、　１４．２９と共にジメチルホルムアミド２５〇
−中に懸濁し、この混合物を室温で約３０分間攪拌した
。臭化アリル４．８９ｆを加えて室温でさらに約１時間
攪拌した。この反応混合物を氷酢酸１５−を含む蒸留水
２０〇−中に注入した。その後酢酸エチルで抽出し、抽
出物はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｆ遇し、溶媒を蒸発させ
て固体約９．８ｔ１に得た。この固体は弐Ｒおよび式Ｓ
の化合物の混合物であり、主として化合物Ｒであった。

式Ｒおよび式Ｓの化合物の混合物は油浴巾約２０５℃で
約１０分間加熱した。化合物Ｒの化合物Ｓ（融点１１０
．５〜１１２．’Ｃ）への転化は定量的であった。

製造例８の生成物（式Ｓ）２．６４９を窒素下でＴＨＦ
／エタノールのｌ：ｌ混合物１３〇−中に溶解した。酢
酸１．５−を加え、続いてｔ−ブチルアミン−ボラン１
．４９を加えた。この反応はＨＰＬＣで追跡した。約１
．５時間後、水２（１０―を加えＣｐＨを約４．５に調
整し、次いでこの混合物を約２（１０−になるまで濃縮
した。水２０〇−を加え、この浴液をＣＨ，ＣＬ、で２
回抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で２回洗い、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、ｐ遇し、濃縮して油状の式Ｔの目的生成物（ジアス
テレオマー混合物）を得た。

製造例１０゜ ｈ 製造例９の生成物（式ｒ）ｏ、ｓｆをパー（Ｐａａｒ）
容器内の５％Ｐｄ／Ｃ１（１０〜およびエタノール２０
ｄＥ４：ＩＫ溶解し、約１時間水素化した。遺児の５％
Ｐｄ／Ｃ触媒４（１０９を加え、水素化を約４時間続け
た。反応混合物は珪藻土を介して濾過し、エタノールで
洗い、インプロパツールから再結晶して式Ｕの化合物を
約０．４３４Ｍ’得た。融点１７２〜１７４℃。

ｒ＾ 製造例１０からの式Ｕのジアステレオマー混合物０．１
ｆをＣＦ、Ｓｏ、Ｈ２−中に溶解し、この混合物を約１
０℃で１時間攪拌・冷却した。その後室温まで温めて２
日間呈温に保持した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し
、抽出物をＨ，０で洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、酢酸エチルを蒸発させた。生成物はインプロパツール
から再結晶して式Ｖの化合物を約０．０４ｒ＊だ。融点
１８６〜１８８℃。

Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　ｗ上記の式Ｑの化
合物２．０５ｒをｐｏｃｔ、ｌｏ−中に懸濁し、約４時
間還流した。残存しているｐｏｃｔ、　　を蒸留により
除き、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液を残留物に加えた。生成
した固体を戸数し、水で洗い、インプロパツール／水の
混合溶媒から再結晶して式Ｗの化合物を得た。融点１９
６．５〜１９７．５℃。

乾燥ＤＭＦ　５（１０−中に４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−フェニル−１，８−７−フチリジン−２（１＃
）−オン（式Ｑ）１９．４ｆを溶解し、Ｋ、Ｃ０，３０
Ｐを加えた。この混合物を約５℃に冷却して臭化アリル
７−を滴下した。この混合物を約５℃で約３時間攪拌し
、室＠まで温めた。反応をＨＰＬＣで追跡した。この反
応混合物を酢酸３０ｍを含むＨ，０２を中に注ぎ、この
浴液をＣＨ，Ｃ４１ｔで３回抽出した。有機層を分離し
て合わせ、ＨｌＯ５（１０−で３回洗浄し、Ｎａｇ！１
０４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物の混合物を油
浴巾約２３０℃で約１時間加熱して式Ｘの化合物を得た
。

製造例１１からの生成物（式Ｘ）を窒素雰囲気下で乾燥
ＴＨＦ中に溶解し、約５℃に冷却した。

ＴＨＦ中のＣＨ，Ｍｇｌ　２．２当量を激しく攪拌しな
がら滴下した。ＴＬＣが出発物質の残存を示さなくなる
まで攪拌を続けた。水を加えてｐＨ５に調整した。ＣＨ
，Ｃ１，で抽出し、抽出物をＨ，０で洗い、Ｎａ１ＳＱ
４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて式Ｙの目的生成物
を得た。

製造例１２の生成物（式Ｙ）をパー（Ｐααｒ）容器内
の５％Ｐｄ／Ｃ１（１０９およびエタノール約２０ｄ中
に浴解し、約１時間水素化した。追加の５％Ｐｄ／Ｃ触
媒４（１０〜を加えてさらに約４時間続け、その後珪藻
土を介して濾過し、エタノールで洗い、濃縮し、再結晶
して式Ｚの目的生成物を得た。

ＡＡ 実施例６に記載の方法に従って上記式Ｚの化合物を処理
して式ＡＡの目的最終生成物を得た。

以下の処方例は本発明組成物の剤形のいくつかを示すも
のである。それぞれの処方例において、”活性化合物“
なる用語は３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物
Ａ）を表す。しかしながら、この化合物は等しく有効な
量の式Ｉまたは式Ｉ′の他の化合物と置き換えることが
できる。

薬学的剤形の処方例 処方例Ａ 錠剤 １　活性化合物　　　　　　１（１０　　　５（１０製
法 成分１と成分２を適当なミキサーで１０〜１５分間混合
する。その混合物を成分３と共に粒状化する。必要に応
じてその湿った顆粒を目の荒い篩（例えば％インチ）に
かける。湿った拳粒を乾燥する。必要に応じて乾燥した
精粒を篩にかけ、成分４を加えてｌＯ〜１５分間混合す
る。成分５を加えて１〜３分間混合する。その混合物を
適当な打鋺機で適当なサイズおよび重さに圧縮成形する
＠処方例Ｂ カプセル剤 番号　　成　　分　　　　　ダ／カプセル！Ｒ９／カプ
セルｌ　活性化合物　　　　　１（１０　　　５（１０
２　　ラクトース（ＵＳＰ）　　　１０６　　　１２３
製法 成分１．２および３を適当なブレンダーで１０〜１５分
間混合する。成分４を加えて１〜３分間混合する。この
混合物を適当なカプセル封入機で適当なツーピース硬質
ゼラチンカプセル中に充填する。

処方例Ｃ ｎ９７ｄ 活性化合物　　　　　　　　　　　　　１０．０酢酸フ
エニル水銀　　　　　　　　　　　０．０２グリシン（
ＵＳＰ）　　　　　　　　　　　　　３．７ンルビトー
ル溶液（ＵＳＰ）　　　　　　　　５７．０塩化ベンザ
ルコニウムｍ　液０．２ １Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液ＣｐＨ調整用）　・・・
精製水　　　　　　　　　　　　全量　　１．Ｏｓｄ以
下の処方例は本発明の抗乾鮮剤を使用する際の剤形のい
くつかを示す。

処方例り 軟膏剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０−２０．０
ベンジルアルコール（ＭＰ）　　　　　　　　　２０．
０鉱油（ＵＳＰ）　　　　　　　　　　　　　　　５０
．０白色ワセリン（ＵＳＦ）　　　　　　　　全量　１
．０１１″製法 鉱油の一部に活性化合物を分散する。計量した白色ワセ
リン、残りの鉱油およびベンジルアルコールを６５℃で
加熱混合し、攪拌しながら５０〜５５℃に冷却する。分
散した活性化合物を上記混合物に攪拌しながら加える。

室温まで冷却する。

処方例Ｅ クリーム剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０−２０．０
ステアリン＃ｋ（ＵＳＰ）　　　　　　　　　　　６０
．Ｏｆ　ＩＪセリルモノステアレート　　　　　　１（
１０．０プロピレングリコール（ＵＳＰ）　　　　　　
　　　５０．０ポリエチレンンルビタンモノ　　　　　
　　　５０．０ノ寸ルミテート ソルビトール浴液（ＵＳＰ）　　　　　　　　　３０．
０ベンジルアルコール（ＮＦ）　　　　　　　　　１０
．０精袈水（ｖｓｐ’）　　　　　　　　　　　全量　
１．Ｏｆ製法 ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよヒポリ
エチシンンルビタンモノパルミテートを７０℃に加熱す
る。別の容器にソルビトール溶液、ベンジルアルコール
、水および午量のプロピレングリコールを溶解して７０
℃に加熱する。高速攪拌しなから油相に水相を加える。

残量のプロピレングリコールに活性化合物を溶解し、エ
マルジョンの温度が３７〜４０℃になったときそのエマ
ルジョンに加える。攪拌しながら均一に混合し、室温ま
で冷却する。

処方例Ｆ ゲル剤 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０−２０．０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）　　　　　　　　３（
１０．０ブチル化ヒドロキシトルエン　　　　　　　　
　　５．０カルボ−ｒ　−（Ｃａｒｂｏｓａｒ　）　９
４０　　　　　　　５．０製法 プロピレングリコール中水酸化ナトリウムの１％溶液を
調製する。残りのプロピレングリコールの約半量および
ポリエチレングリコール４（１０を適当な容器に加えて
混合する。この混合物にブチル化ヒドロキシトルエンを
溶解する。この混合物に激しく攪拌しながらカルボマー
９４０を分散させる。水酸化ナトリウム溶液を高速攪拌
しながら加えてｐＨを７以下にし、濃厚なゲルが形成す
るまで混合する。活性化合物を残りのプロピレングリコ
ールに溶解し、ゲルを絶えず混合しながらそのゲルに徐
々に加える。

処方例Ｇ 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０−２０．０
カルボマー９４０　　　　　　　　　　　３・０インプ
ロピルアルコール　　　　　　　　　　４０．（１０精
製水（ＵＳＰ）　　　　　　　　　　全量　　１．Ｏｆ
製法 ４％水酸化ナトリウム水浴敵をＶ＠製する。積製氷を６
０℃に加熱する。カルボマー９４０を加え、高速度で混
合分散させる。この混合物を室温まで冷却し、水酸化ナ
トリウム溶液を徐々に加えて均−Ｋｆる。この混合物に
イソプロピルアルコールの８０％を混合しながら加える
。残りのイソプロピルアルコールに活性化合物を溶解す
る。これを上記混合物に攪拌しながら加える。必要に応
じてｐＨを水酸化ナトリウムで５．０〜５．５に詞整す
る。

処方例Ｈ 活性化合物　　　　　　　　　　　　１．０−２０．０
鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．（１
０変性アルコール　　　　　　　　　　　１５０．（１
０炭化水素エアゾール噴射剤　　　　　全量　１．０　
ｆ製法 カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、鉱油および変
性アルコールを適当な配合タンク中に加えて混合する。

活性化合物を加え、活性化合物が溶解するか又は均一に
分散するまで混合を続ける。

濃厚液をエアゾール缶に充填し、その後必要量の炭化水
素エアゾール噴射剤をつめる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｘは＝ＣＨ−、＝ＣＹ−（ここでＹは下記定義通
   りである）または＝Ｎ−を表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； Ｒ＾１はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、
   ハロ、または−ＤＺＲ＾５｛ここでＤはアルカンジイル
   であり、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは０、１または２
   であるが、Ｒ＾５がＨであるときｐは０である）、また
   は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾５は
   Ｈまたはアルキルである）であり、そしてＲ＾５はＨ、
   アルキル、シクロアルキル、フェニル、または下記定義
   通りのＹ基１〜３個で置換されたフェニルである｝であ
   り； Ｒ＾２はアルキル、ハロゲン化アルキル（但しＲ＾１が
   Ｈであるとき、Ｒ＾２はアルキルまたはハロゲン化アル
   キルであることはない）、シクロアルキル、アルケニル
   、アルキニル、シクロアルケニル、フェニルまたはフェ
   ニルアルキル（ここでフェニル環は下記定義通りのＹ基
   １〜３個で置換されていてもよい）、−Ｄ−Ｚ−Ｒ＾５
   （ここでＤ、ＺおよびＲ＾５は上記定義通りであるが、
   Ｒ＾２は−Ｄ−ＣＯＯＨであり得ない）、−Ｚ−Ｒ＾５
   （ここでＺおよびＲ＾５は上記定義通りである）、−Ｏ
   −（Ｅ−Ｏ）＿ｑ−Ｒ＾５（ここでｑは１、２、３また
   は４であり、Ｅはアルカンジイルを表すがＥ基の２つの
   利用可能な結合手は同一炭素原子上に存在せず、Ｒ＾５
   は上記定義通りである）、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ＾７）＿２（
   ここで各Ｒ＾７は独立にＨまたはアルキルである）、ま
   たは−ＣＮであり； Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ独立にＨまたはアルキル
   であり； Ｑは下記定義通りのＹ置換基１〜３個で場合により置換
   されたアリール基または芳香族複素環式基を表し；そし
   て Ｙ置換基はそれぞれ独立に−ＯＲ＾６（ここでＲ＾６は
   上記定義通りである）、アルキル、ハロ、−ＮＯ＿２、
   −ＣＦ＿３、−ＣＮ、シクロアルキル、アルケニルオキ
   シ、アルキニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−Ｒ＾８（ここ
   でＲ＾８はアルキルであり、ｐは上記定義通りである）
   、−ＣＯ−Ｒ＾９（ここでＲ＾９はＲ＾５、Ｎ（Ｒ＾７
   ）＿２またはＯＲ＾８を表し、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ
   ＾７は上記定義通りである）、−Ｏ−Ｄ−ＣＯＲ＾９（
   ここでＤおよびＲ＾９は上記定義通りである）、−Ｎ（
   Ｒ＾７　）＿２（ここでＲ＾７は上記定義通りである）
   、または−ＮＨ（ＣＯ）Ｈである〕 で表される化合物、またはその薬学的に受容される塩も
   しくは溶媒和物。
2. （２）Ｘは＝ＣＨ−を表す、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）Ｘは＝Ｎ−を表す、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
4. （４）Ａは硫黄である、特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の化合物。
5. （５）Ａは酸素である、特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾２はアルケニル、アルキニル、シクロアルケ
   ニル、−ＤＺＲ＾５、−ＺＲ＾５、−Ｏ（ＥＯ）＿ｑＲ
   ＾５、−ＣＯＮ（Ｒ＾７）＿２、−ＣＮ、ヒドロキシア
   ルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキ
   シアルコキシアルコキシ、またはアルカノイルオキシア
   ルキルであり、そしてＱはフェニルまたは置換フェニル
   を表す、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記
   載の化合物。
7. （７）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−
   １，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；１−（３−
   クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１
   ，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン； ３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェ
   ニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；また
   は ３−メトキシ−４−メチル−１−フェニル−１，８−ナ
   フチリジン−２（１Ｈ）−オン から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）哺乳動物におけるアレルギー反応、炎症、消化性
   潰瘍、高増殖性皮膚病を治療し、また哺乳動物における
   免疫応答を抑制するのに有用な薬剤組成物を製造するた
   めの、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載
   の式 I の化合物の使用。
9. （９）有効量の特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１
   項に記載の式 I の化合物を投与することから成る哺乳
   動物におけるアレルギー反応、炎症、消化性潰瘍、高増
   殖性皮膚病を治療し、また哺乳動物における免疫応答を
   抑制する方法。
10. （１０）哺乳動物におけるアレルギー反応および高増殖
    性皮膚病を治療し、また免疫応答を抑制するのに有用な
    薬剤組成物を製造するための、式 I ′：▲数式、化学
    式、表等があります▼ I ′ （式中Ｒ＾２′はアルキルまたはハロゲン化アルキルで
    あり；式 I ′中の他のすべての基は特許請求の範囲第
    １項に定義した通りである） で表される化合物またはその薬学的に受容される塩もし
    くは溶媒和物の使用。
11. （１１）式 I ′の化合物は３−メチル−１−フェニル
    −１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンである、特
    許請求の範囲第１０項記載の使用。