JP2008517072A - 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年10月20日に提出された米国特許出願第60/651,487号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
米国政府は、National Institutes of Healthにより授与された契約ES02710に従い、本発明に対して一定の権利を有する。
該当無し。
エポキシド加水分解酵素(EH、EC 3.3.2.3)は、水の付加により、エポキシドまたはアレーンオキシドのその対応するジオールへの加水分解を触媒する(Oesch, F., et.al., Xenobiotica 1973, 3, 305-340を参照)。いくつかのEHは、ホルモン、化学療法薬、発癌物質、環境汚染物質、マイコトキシンおよびその他の有害な外来性化合物を含む種々の化合物の代謝において重要な役割を果たす。
1つの局面において、本発明は、可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための方法であって、可溶性エポキシド加水分解酵素を、以下のもの:
からなる群より選択される式を有する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の阻害量と接触させる段階を含む方法を提供し、式中の記号;R1は、置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキル、置換型または非置換型のアリールヘテロアルキル、置換型または非置換型のC5-C12シクロアルキル、置換型または非置換型のアリール、置換型または非置換型のヘテロアリールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであり、この際、前記シクロアルキル部分は単環式または多環式である;P1は、-OC(O)O-、-OC(O)CH2-、CH2C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、
からなる群より選択される一次ファルマコフォアである;P2は、-NH-、-OC(O)O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、-CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、
からなる群より選択される二次ファルマコフォアである;P3は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(CH2CH2O)q-R2、-OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択される三次ファルマコフォアであり、式中、R2は、水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル、置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである;L1は、置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される第1のリンカーである;L2は、置換型もしくは非置換型のC1-C12アルキレン、置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレン、置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレン;アミノ酸、ジペプチドおよびジペプチド類似体;ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される第2のリンカーである;または、mが0である場合にはHおよびCH3からなる群より選択される。上記の式において、下付き文字nおよびmはそれぞれ独立に0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つは1であり、下付き文字qは0〜6である。nが0である場合には、L1およびL2は一体化される。mが0である場合には、L2はHでもありうる。
略語および定義
「シス-エポキシエイコサトリエン酸」(「EET」)は、シトクロムP450エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
本発明は、1,3-二置換尿素(または対応するアミドまたはカルバメート、これらは一次ファルマコフォアとも呼ばれる)をさらに官能化して、物理的特性の改善されたさらに効力の強いsEH阻害剤を得ることができるという発見に由来する。本明細書に記載したように、二次および/または三次ファルマコフォアの導入は、sEH阻害剤の水溶性および経口的利用能を高めることができる(図2参照)。3つのファルマコフォアの組み合わせ(表18の化合物を参照)により、水溶性が向上した種々の化合物が得られる。
*注 図11の距離は、カルボニル酸素から代替的なファルマコフォアまで直線的に測定されている。この表は、一次ファルマコフォアのカルボニル炭素から阻害剤と水素結合を形成しうるアミノ酸までの三次元上の距離を測定している。
以上に鑑みて、本発明は、1つの局面において、可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための方法であって、可溶性エポキシド加水分解酵素を、以下のもの:
からなる群より選択される式を有する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の阻害量と接触させる段階を含む方法を提供し、式中、記号R1は、置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキル、置換型または非置換型のアリールヘテロアルキル、置換型または非置換型のC5-C12シクロアルキル、置換型または非置換型のアリール、置換型または非置換型のヘテロアリールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであり、この際、前記シクロアルキル部分は単環式または多環式である;P1は、-OC(O)O-、-OC(O)CH2-、CH2C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、
からなる群より選択される一次ファルマコフォアである;P2は、-NH-、-OC(O)O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、-CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、
からなる群より選択される二次ファルマコフォアである;P3は、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(CH2CH2O)q-R2、-OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択される三次ファルマコフォアであり、式中、R2は、水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである。上記の式において、下付き文字nおよびmはそれぞれ独立に0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つは1であり、下付き文字qは0〜6である。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。より好ましくは、P2は、-C(O)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-および-C(O)NH-から選択される。最も好ましくは、P2は、-C(O)-、-O(CH2CH2O)q-および-C(O)O-から選択される。もう1つの態様において、P2は好ましくは、-NH-、-OC(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(S)CH2-、CH2C(S)NH-、-SC(O)CH2-、-CH2C(O)S-、-SC(NH)CH2-、-CH2C(NH)S-、-N=C=N-、
からなる群より選択される。
を有し、式中、R1はアルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、それらはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい;かつL2はフェニレンまたはメチレンフェニレン、ヘテロアリーレンからなる群より選択され、それらはハロおよびハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい。この態様の範囲内で、化合物は式:
を有する。
を有し、式中、R2は、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル、置換型または非置換型のアリール、および置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択される。この態様の範囲内で、化合物は、好ましくは式:
を有し、式中、R2は置換型または非置換型のアリールである;かつより好ましくは式:
を有し、式中、R1は、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアリールからなる群より選択されるメンバーであり、これらはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい。
さらに、本発明は、可溶性エポキシド加水分解酵素の活性、特に以上に提示された化合物の1つまたは複数によって調節されている活性をモニターするための種々のアッセイおよび関連する方法も提供する。
もう1つの局面において、本発明は、疾患、特に可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)によって調節される疾患を治療する方法を提供する。本方法は一般に、このような治療を必要とする対象に対して、上記の式(I)を有する化合物の有効量を投与する段階を含む。このような投与の用量、頻度およびタイミングは主に、選択される治療薬、治療される病状の性質、年齢、体重および他の病状または障害の存在を含む対象の状態、投与される製剤、および担当医の決定に依存する。一般にこれらの化合物は、1日当たり約2mgから最大約2,000mgまでの範囲にわたる投与量で投与されるが、上記のように、疾患標的、患者および投与の経路に応じて、変化が必然的に生じると考えられる。投与される薬剤は、1日当たり体重1kg当たり、約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲で、より好ましくは約0.05mg/kg〜約2mg/kgの範囲で、最も好ましくは約0.05mg/kg〜約0.2mg/kgの範囲で経口投与される。局所投与のために用いられる投与量は、当然ながら、治療される部位のサイズに依存すると考えられる。
本発明のもう1つの局面において、本発明の化合物は、腎臓に対する障害、特に、タンパク尿によって測定されるような、糖尿病による腎臓に対する障害を軽減することができる。本発明の化合物は、高血圧ではない個体においてさえ、糖尿病による腎機能低下(腎症)を軽減することができる。治療薬投与の条件は上記の通りである。
また別の態様において、式(I)の化合物は、明らかな細胞毒性(例えば、VSM細胞に特異的なもの)を伴わずに、血管平滑筋(VSM)細胞の増殖を阻害する。VSM細胞の増殖はアテローム性動脈硬化の病態生理において不可欠なプロセスであるため、これらの化合物はアテローム性動脈硬化の緩徐化または阻害のために適している。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクがある対象、例えば、心発作の既往があるか、または心臓への血液循環の低下を示す検査結果が得られている個体に対して有用である。治療的投与の条件は上記の通りである。
慢性閉塞性肺疾患またはCOPDは、大気汚染、化学物質に対する長期的曝露および喫煙によって引き起こされる障害と関係する2つの病状である肺気腫および慢性気管支炎を含む。疾患としての肺気腫は肺の肺胞に対する障害に関係し、これは肺胞間の分離の低下、およびその結果としての、ガス交換に利用しうる総表面積の低下をもたらす。慢性気管支炎は細気管支の刺激に関係し、これはムチンの過剰な産生、およびその結果としての、肺胞に至る気道のムチンによる遮断をもたらす。肺気腫を有する人が必ず慢性気管支炎を有するわけではなく、逆もまたそうであるが、この病状のうち1つを有する人はもう一方も、さらに他の肺障害も有する頻度が高い。
可溶性エポキシド加水分解酵素(「sEH」)の阻害剤、およびsEHの阻害剤とともに投与されるEETは、脳卒中による脳障害を軽減することが示されている。これらの結果に基づき、本発明者らは、虚血性脳卒中の前に服用されたsEHの阻害剤が、脳障害の面積を減少させ、その結果として機能障害の程度を軽減する可能性が高いと予想した。障害の面積の減少は、脳卒中の影響からのより早期の回復にもつながるはずである。
上述したように、本発明の化合物は、場合によっては、所望の効果を生じさせるために他の治療薬と併用される。追加的な薬剤の選択は、主として、所望の標的療法に依存する(例えば、Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94;Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178;およびDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol.5 No.4を参照)。数多くの研究が、経口薬剤との併用療法の恩恵について調べている(例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71;United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92;Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997);Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935;Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26;Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451;およびIwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370;Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17Uを参照)。併用療法には、式1の一般構造を有する化合物および1つまたは複数の追加的な活性薬剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびにそれぞれ別々の医薬製剤中にある式1の化合物および各々の活性薬剤の投与が含まれる。例えば、式1の化合物、および1つまたは複数のアンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、α遮断薬、β遮断薬、中枢作用性薬剤、バソペプチダーゼ阻害剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体作動薬、AGE架橋破壊薬、ナトリウム/カリウムATPアーゼ阻害剤、エンドセリン受容体作動薬、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシンワクチンなどを、ヒト対象に対して、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投与用組成物として一緒に投与することができ、またはそれぞれの薬剤を別々の経口製剤として投与することもできる。別々の製剤を用いる場合には、式1の化合物および1つまたは複数の追加的な活性薬剤を、本質的には同じ時点で(すなわち、同時的に)投与することもでき、または別々にずらされた時点で(すなわち、逐次的に)投与することもできる。併用療法にはこれらのすべてのレジメンが含まれるものと解釈される。
以上に提供した方法に加えて、本発明は、もう1つの局面において、可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害しうる化合物を提供する。詳細には、本発明は、上記の式(I)から選択される式を有する化合物を提供する。好ましくは、これらの化合物は、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸メチルエステル、11-(3-シクロヘキシルウレイド)-ウンデカン酸アミド、12-(3-シクロヘキシルウレイド)-ドデカン酸および12-(3-アダマンタン-1-イルウレイド)-ドデカン酸以外のものである。
本発明の化合物は、以下のスキームで一般的に概説されているような種々の方法によって調製しうる。
スキーム1は、ケトン官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物の調製のために用いうる一般的な方法を図示している。このスキームは、1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素の合成に関して提示されているが、当業者は、さまざまな市販のイソシアネートを3-クロロフェニルイソシアネートの代わりに用いうること、およびエチル4-アミノ酪酸またはヘキシルブロミドのより短い類似体または長い類似体を使用することもできることを理解しているであろう。
スキーム1:1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素(794)の合成:(a)ベンゾフェノンイミン、CH2Cl2、rt;(b)DIBAL、THF、-78℃;(c)Mg/I2、ヘキシルブロミド、THF、rt;(d)無水酢酸、DMSO、rt;(e)1N HCl/ジオキサン、rt;(f)3-クロロフェニルイソシアネート、TEA、DMF、rt。
スキーム2:1-(アリールまたはアルキル)-3-(3-アルキル化プロピル)尿素の合成:(a)アリールまたはアルキルイソシアネート、DMF、rt;(b)ブロモペンタン、K2CO3、NaI、アセトニトリル、還流;(c)ジ-t-ブチルジカーボネート、ジオキサン、50℃;(d)ペンチルアミン、イソブチルクロロホルメート、NMM、DMF、rt;(e)4M塩酸、ジオキサン;(f)3-クロロフェニルイソシアネート、TEA、DMF、rt。
スキーム3:1-(3-クロロフェニル)-3-(2-アルキル化エチル)尿素の合成:(a)3-クロロフェニルイソシアネート、DMF、rt;(b)無水ヘプタン酸(761)、クロロギ酸ペンチルエステル(760)、またはペンチルイソシアネート(762)、TEA、DMF、rt;(c)ジ-t-ブチルジカーボネート、ジオキサン、rt;(d)無水ヘプタン酸(765)、クロロギ酸ペンチルエステル(777)、またはペンチルイソシアネート(766)、DMF、rt;(e)4M HCl、ジオキサン;(f)3-クロロフェニルイソシアネート、TEA、DMF、rt。
スキーム4:1-(1-アダマンチル)-3-(11-アルキル化ウンデシル)尿素の合成:(a)アダマンチルイソシアネート、クロロホルム、還流;(b)アルキルまたはハロゲン化アリール、K2CO3、NaI、アセトニトリル、還流;(c)アルコールまたはアミン、イソブチルクロロホルメート、TEA、DMF、rt;(d)t-ブタノール、EDCI、DMAP、塩化メチレン、rt。
スキーム5:シス-およびトランス-フェノキシ化合物ならびにベンジルオキシ-シクロヘキシル化合物の合成。
192種の要素を有する尿素ライブラリーが、公知の二段階固相合成によって構築されており(Tetrahedron Letters 2003, 44, 6099-6102)、これはPS-インドール-CHO樹脂を用いている。スキーム6に示されているように、4種のアミンおよび48種のイソシアネートを、sEH阻害剤にとって尿素の左側に位置する最適なものを見いだすための構成単位として用いた。樹脂に結合した第二級アミンは、オルトギ酸トリエチルの存在下で水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる、アミンによる還元的アミノ化によって入手することができる。イソシアネートとの反応により、樹脂に結合した所望の尿素が得られ、極めて穏和な酸性条件下でジクロロメタン中にある1%TFAを室温で用いることによって、これを樹脂から切り離すことができる。192種の尿素化合物をインドールアルデヒド樹脂から全収率20〜50%で調製した。ライブラリーの同定および純度はLC-MSによって決定することができた。純度は80%を上回った。純度がこのレベルよりも低い化合物はライブラリーから除去した。
スキーム6:尿素阻害剤のコンビナトリアル合成
融点はすべて、Thomas-Hoover装置(A.H.Thomas Co.)を用いて決定し、補正は行っていない。質量スペクトルは、LC-MS(Waters 2790)によって測定した。1H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、QE-300分光計で記録した。シグナル多重度は、一重線(s)、二重線(d)、二重二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quint)、多重線(m)、ブロード(br)およびブロード一重線(brs)として表されている。合成方法は代表的な化合物について記載されている。
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-オキソデシル)尿素(794)の合成
1.00g(5.52mmol)のベンゾフェノンイミン、0.94g(5.52mmol)のエチル4-塩酸アミノ酪酸塩酸塩、および20mLの塩化メチレンを室温で24時間撹拌した。NH4Clを除去するために反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させた。エチル4-アミノ酪酸(i)のベンゾフェノンシッフ塩基をエーテル(20mL)で抽出し、このエーテル溶液を水(20mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させて、濃縮した。残渣を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、i(1.00g、61%)を油状物質として得た。ベンゾフェノンシッフ塩基(i)を含む20mLのテトラヒドロフラン(THF)の溶液に対して、3.7mLの1M水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)を含むペンタン(3.73mmol)の溶液を-78℃で窒素中にて添加し、その反応物をその温度で2時間撹拌した。0.10gのマグネシウム旋削物(4.07mmol)およびI2(触媒量)を含むTHF(10mL)に対して、0.48mLのヘキシルブロミド(3.39mmol)を室温で窒素中にて添加した。1時間の撹拌後に、この反応溶液を上記の反応混合物に-78℃で滴下して加え、その溶液を撹拌しながら室温まで温度を上昇させた。室温で5時間の撹拌の後に、10mLのNaHCO3水溶液をこの反応物に添加し、続いてアルキル化アルコール(ii)をエーテル(20mL)で抽出して、エーテル溶液を水(20mL)で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濃縮して0.26g(60%)のアルコール生成物(ii)を得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-ペントキシカルボニルプロピル)尿素(767)の合成
4-アミノ酪酸(1.41g、13.7mol)を含むDMF(25mL)の懸濁液に対して、3-クロロフェニルイソシアネート(0.70g、4.56mmol;722についてはシクロヘキシルイソシアネート、789については1-アダマンチルイソシアネート)を室温で添加した。この反応混合物を24時間攪拌した。続いて酢酸エチル(30mL)および1N HCl水溶液(30mL)をこの反応物に添加し、酸生成物が溶解している酢酸エチル層を収集した。この生成物を、酢酸エチル(20mL)をさらに2回用いて水層から抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、0.88g(75%)の尿素酸(v)を得た。v(0.50g、1.95mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、0.54g、3.90mmol)、ブロモペンタン(0.37mL、2.92mmol)およびヨウ化ナトリウム(60mg、0.39mmol)を含むDMF(20mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。続いてこの生成物をエーテル(20mL)で抽出し、このエーテルを1N NaOH水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて0.59g(92%)の767を得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-ペンチルアミノカルボニルプロピル)尿素(768)の合成
4-アミノ酪酸(2.84g、27.5mmol)を含むDMF(30mL)の懸濁液に対して、TEA(3.86mL、27.5mmol)を添加した。この混合物に、ジ-t-ブチルジカーボネート(2.00g、9.17mmol)を撹拌しながら添加した。この反応混合物を50℃に12時間加熱し、続いて氷冷希塩酸(15mL)と10分間撹拌した。t-ブトキシカルボニル化アミノ酸(vi)を直ちにエーテル(2×30mL)で抽出した。この有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて蒸発させ、1.00g(54%)のviを油状物質として得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヘキシルカルボニルオキシエチル)尿素(761)の合成
2-アミノエタノール(2.98g、48.8mmol)を含むDMF(30mL)の溶液に対して、3-クロロフェノールイソシアネート(2.50g、16.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をエーテル(30mL)と1N塩酸(20mL)との間に分配させて、そのエーテル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた上で蒸発させた。この残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.49g(40%)の尿素アルコール(viii)を白色固体として得た。
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヘキシルカルボニルアミノエチル)尿素(765)の合成
ジ-t-ブチルジカーボネート(0.50g、2.29mmol)を含むジオキサン(20mL)の溶液を、1時間かけて、1,2-ジアミノエタン(1.10g、18.3mmol)を含むジオキサン(20mL)の溶液に対して添加した。この混合物を22時間攪拌して、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。水(30mL)をこの残留物に添加して、不溶性のbis-置換生成物を濾過によって除去した。この濾液を塩化メチレン(3×30mL)で抽出して、塩化メチレンを蒸発させ、ixを油状物質(0.35g、95%)として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(12-ドデカン酸)尿素(687)の合成
クロロホルム(30mL)中に1-アダマンチルイソシアナート(1.30g、7.34mmol)および12-アミノドデカン酸(1.46g、6.77mmol)を含む混合物を10時間還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル(20mL)で洗浄して、2.66g(100%)の尿素酸生成物を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-メトキシカルボニルウンデシル)尿素(780)の合成
アセトニトリル(20mL)中に化合物687(0.15g、0.38mmol)、K2CO3(64mg、0.46mmol)およびヨードメタン(54mg、0.38mmol)を含む混合物を10時間還流させた。続いて、この反応混合物を濾過して濾液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。その残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、0.14g(92%)の780を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-(1-アダマンチル)メチルオキシカルボニルウンデシル)尿素(786)の合成
687(0.15、0.38mmol)およびTEA(96mg、0.96mmol)を含むDMF(10mL)の溶液を、イソブチルクロロホルメート(52mg、0.38mmol)により室温で処理した。30分後に、アダマンタンメタノール(64mg、0.38mmol)を含むDMF(2mL)の溶液を添加した。この反応混合物を12時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチル(25mL)と水(25mL)との間に分配させた。酢酸エチル層を5% NaHCO3(10mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させた。その残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、72mg(35%)の786を白色固体として得た。
1-(1-アダマンチル)-3-(11-t-ブトキシカルボニルウンデシル)尿素(801)の合成
化合物687(0.10g、0.25mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP、10mg、0.13mmol)およびt-ブタノール(23mg、0.31mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の溶液に対して、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、50mg、0.25mmol)を室温で添加した。この混合物を20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をエーテル(30mL)と水(30mL)との間に分配させた。エーテル層をNa2SO4で乾燥させて、蒸発させた。ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、21mg(18%)のt-ブチルエステルを白色固体として得た。
4-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-酪酸(632)の合成
4-アミノ酪酸(2.16g、21mmol)および触媒量のDBUを含む22mLの1.0N NaOHの冷却溶液に対して、2.5g(20mmol)のシクロヘキシルイソシアネートを一度に投与した。この混合物を室温で一晩激しく混合した。続いて反応物を濃HClで酸性化した。生成された白色固体を濾過によって収集した。この混合物をシリカカラム(8×3cm)でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン:酢酸エチル:酢酸の50:50:1混合物を用いた溶出によって、純粋な標的生成物を得た。この結果得られた白色結晶(3.46g;収率:76%)は、153.0〜154.0℃の融点を有した。[M+H]+281.18。
2-[4-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-ブチリルアミノ]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸(632-Tyr)の合成
632(0.45g、2.0mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピル)カルボジイミド(0.5g、2.2mmol)を含む15mLのDMFの溶液に対して、0.53g(2.3mmol)のチロシンメチルエステルおよび2.4mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を60℃で6時間加熱した。続いて、50mLの0.1N NaOHを添加して、その混合物を室温に一晩おいた。続いて、反応混合物を濃HClを用いて酸性化し、クロロホルム:メタノールの2:1混合物を用いて2回抽出した。有機相をプールし、乾燥させて、蒸発させた。その残留物をシリカカラム(5×4cm)でのクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル:メタノール:酢酸の75:25:1混合物での溶出により、140mg(収率:18%)の標的生成物を褐色の油状液体として得た。
4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸メチルエステル(883)の合成
標題化合物を、J. Med. Chem. 2004, 47, 2110に記載された手順に従って調製した。4-アミノ酪酸(2.79g、27.1mmol)を含むDMF(40mL)の懸濁液に対して、1-アダマンチルイソシアネート(1.20g、6.77mmol)を室温で添加した。この反応混合物を24時間攪拌した。続いて1N HCl水溶液(40mL)を反応物に添加し、混合物を30分間攪拌した。固体結晶生成物を濾過し、水(20mL)および酢酸エチル(20mL)で洗浄した。その結果得られた固体を真空乾燥器で乾燥させて、1.90g(100%)の4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸822を白色固体として得た:
4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸3,7-ジメチル-オクト-6-エニルエステル(798)の合成
4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸822(0.10g、0.36mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP;44mg、0.36mmol)および3,7-ジメチル-オクト-6-エン-1-オール(61mg、0.39mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の溶液に対して、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI;75mg、0.39mmol)を室温で添加した。12時間攪拌した後に、反応混合物を1N NaOH水溶液(15mL)および水(30mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、798(97mg、65%)を固体として得た:
8-[4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)ブチリルオキシ]オクタン酸エチルエステル(879)の合成
8-ブロモオクタン酸(0.20g、0.89mmol)、DMAP(0.12g、0.99mmol)およびエタノール(0.05g、0.99mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の溶液に対して、EDCI(0.19g、0.99mmol)を室温で添加した。12時間攪拌した後に、反応混合物を1N NaOH水溶液(15mL)および水(30mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、8-ブロモオクタン酸エチルエステル(0.17g、75%)を得た。この臭化物を、883の調製のために用いたのと同じ様式で4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸822と反応させて、879(0.19g、65%)を固体として得た:
10-[4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)ブチリルオキシ]デカン酸エチルエステル(880)の合成
DMF(25mL)中に10-ヒドロキシデカン酸(0.25g、1.33mmol;化合物881については11-ヒドロキシウンデカン酸、化合物882については12-ヒドロキシドデカン酸)、臭化エチル(0.16g、1.46mmol)および炭酸リチウム(0.11g、1.46mmol)を含む混合物を、70℃で6時間攪拌した。続いて生成物をエーテル(30mL)で抽出し、そのエーテル溶液を1N NaOH水溶液(20mL)および水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、10-ヒドロキシデカン酸エチルエステル(80mg、28%)を得た。このアルコールを、EDCI/DMAPカップリング試薬を用いることによって4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸822とカップリングさせて、880(0.11g、60%)を固体として得た:
4-[4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)ブチリルオキシメチル]安息香酸エチルエステル(849)の合成
アセトニトリル(30mL)中に4-ホルミル安息香酸(1.00g、6.66mmol)、ブロモエタン(1.09g、9.99mmol)およびK2CO3(1.10g、7.99mmol)を含む混合物を6時間還流させた。溶媒の蒸発の後に、4-ホルミル安息香酸エチルエステルをエーテル(30mL)で抽出し、有機溶液を1N NaOH水溶液(20mL)および水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮して、エチルエステル生成物(0.65g、55%)を得た。それ以上の精製は行わずに、エステルの溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4;0.05g、3.65mmol)を含むエタノール(20mL)を0℃で添加した。室温で5時間攪拌した後に、生成物をエーテル(30mL)で抽出し、そのエーテル溶液を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いることによって精製し、4-ヒドロキシメチル安息香酸エチルエステル(0.30g、46%)を油状物質として得た。
4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸4-エトキシカルボニルメチルフェニルエステル(852)の合成
4-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)酪酸822(0.15g、0.54mmol)、DMAP(0.07g、0.54mmol)および4-ヒドロキシフェニル酢酸(0.09g、0.59mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の溶液に対して、EDCI(0.11g、0.59mmol)を室温で添加した。12時間攪拌した後に、反応混合物を水(20mL)で洗浄し、生成物が溶解している塩化メチレン溶液をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、複合生成物を得た。DMF(30mL)中にあるこの粗混合物をブロモエタン(0.15g、1.34mmol)およびK2CO3(0.18g、1.34mmol)により室温で処理し、室温で12時間攪拌した。エチルエステル生成物をエーテル(30mL)で抽出し、そのエーテル溶液を1N NaOH水溶液(20mL)および水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(5:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、852(47mg、20%)を白色固体として得た:
N-[12-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)ドデカノイル]メタンスルホンアミド(848)の合成
化合物687(0.2g、0.51mmol)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(60mg、0.56mmol)を含むTHF(10mL)の溶液に対して、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.12g、0.56mmol)を室温で添加した。この反応混合物を12時間攪拌し、濾過した。続いて、濾液をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製し、2,5-ジオキソピロリジニルエステル(I)(0.18g、0.37mmol)を収率72%で得た。HMPA(10mL)中にあるこの中間体(I)に対して、4-ジメチルアミノピリジン(54mg、0.44mmol;DMAP)およびメタンスルホンアミド(0.35g、3.7mmol)を一部分ずつ添加した。90℃で2時間攪拌した後に、生成物をエーテル(30mL)で抽出して、水(30mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた後に、残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物848(0.16g、0.34mmol)を92%の収率で得た。
2-[12-3-(アダマンタン-1-イル-ウレイド)ドデカノイルアミノ]デカン酸(1001)の合成
水冷却器を装着した丸底フラスコ内で、不活性雰囲気下で、金属ナトリウム(3.9g、0.17mol)をエタノール(100mL)中に溶解させた。続いてマロン酸ジエチルアセトアミド(30.4g、0.14mol)を添加し、その後に1-ブロモオクタン(36.7g、0.19mol)を添加した。この溶液を不活性雰囲気下で一晩還流させた。この反応混合物を砕いた氷(600mL)の上に注ぎ、攪拌した。アミノジエステル生成物を沈殿させ、濾過によって収集した。続いてこの粗生成物を溶液HCl:DMF(9:1、200mL)中で一晩還流させた。沈殿した生成物を濾過によって収集し、氷水で洗浄して、真空乾燥器内で風乾させて、α-アミノ酸塩酸塩を90%を上回る粗収率で得た。続いて、この粗アミノ酸(3.0g、24,8mmol)をメタノール(100mL)中に溶解させ、0℃に冷却した。塩化チオニル(5.0mL、25.8mmol)を滴下して加え、反応物を0℃で10分間攪拌し、続いて一晩還流させた。反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール中で粉砕して、ラセミ体メチル2-アミノデカノエート、4.44gを89%の収率で得た。
12-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)ドデカン酸[1-(2,3,4-トリヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルカルバモイル)ノニル]アミド(1002)の合成
1,2,3,4,6-ペンタ-O-アセチル-α-D-グルコピラノース(5.00g、12.8mmol)を、不活性雰囲気下で10〜15mLの無水CH2Cl2中に溶解させた。トリメチルシリルアジド(4.24mL、32.1mmol)および塩化スズ(IV)(0.75mL、6.41mmol)を添加し、反応物を室温で18時間攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈して、飽和NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)で2回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮し、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルアジドを白色固体(3.92g、82%)として得た。続いて、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルアジド(0.30g、80mmol)を無水THF(15mL)中に溶解させ、この溶液に対してPd/Cを添加した(ほぼ5%)。この混合物をH2下にて一晩攪拌した。TLCにより、還元が完了したことが明らかになった(Rfazide=0.80、Rfamine=0.10)。別のフラスコには、化合物23(0.17g、0.30mmol)、および0.5M HBTUを含むDMF(1.20mL、0.60mmol)を合わせ、続いてDMF(ほぼ2mL)およびDIEA(104μL、0.60mmol)を添加した。続いてこの溶液を反応フラスコに添加し、反応混合物をN2下にて一晩攪拌した。その結果得られた懸濁液を、酢酸エチル(ほぼ100mL)で十分に洗浄したセライトで濾過し、濾液を5M HCl(50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、V(0.16g、59.33)を生成した。
5-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)ペンタン酸ペンチルエステル(987)の合成
ジクロロメタン(30mL)およびDMF(3mL)中にアジピン酸(0.5g、3.42mmol)およびDMAP(0.42g、3.42mmol)を含む溶液に対して、3-クロロアニリン(0.44g、3.42mmol)を室温で添加した。10分間攪拌した後に、この混合物に対して1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.65g、3.42mmol;EDCI)を室温で一部分ずつ添加した。この反応物を12時間攪拌した。1N HCl水溶液(20mL)を反応混合物に注ぎ入れ、5-(3クロロフェニルカルバモイル)ペンタン酸をジクロロメタン(30mL)で抽出した。この有機溶液を水(50mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。この残留物を、それ以上は精製せずに次の反応に用いた。
4-(2-クロロ-フェニル)アセチルアミノ酪酸ペンチルエステル(988)の合成
3-クロロフェニル酢酸(0.5g、2.93mmol)およびDMAP(0.36g、2.93mmol)を含むジクロロメタン(30mL)の溶液に対して、エチル4-アミノ酪酸塩酸塩(0.49g、2.93mmol)を室温で添加した。10分間攪拌した後に、この混合物に対してEDCI(0.56g、2.93mmol)を一部分ずつ室温で添加した。この反応物を12時間攪拌した。1N HCl水溶液(20mL)を反応混合物に注ぎ入れ、4-[2-(3-クロロフェニル)アセチルアミノ]酪酸エチルエステルをエーテル(30mL)で抽出した。このエーテル溶液を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。エタノール(10mL)中に溶解させた残留物に対して1N NaOH水溶液(6mL)を添加し、室温で12時間攪拌した後に、生成物をジクロロメタン(30mL)で抽出した。その有機溶液を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮して、4-[2-(3-クロロフェニル)アセチルアミノ]酪酸(0.6g、80%)を得た。DMF(20mL)中にこの酸(0.6g、2.35mmol)、K2CO3(0.49g、3.52mmol)および1-ブロモペンタン(0.53g、3.52mmol)を含む混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をエーテル(40mL)で抽出し、そのエーテル溶液を水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)を用いて精製し、988を油状物質として得た(0.74g、97%):
4-(3-クロロ-フェニルカルバモイルオキシ)酪酸ペンチルエステル(825)の合成
無水コハク酸(3.58g、35.7mmol)およびDMAP(4.16g、34.0mmol)を含むDMF(40mL)の溶液に対して、窒素下にてペンタノール(3.0g、34.0mmol)を室温で添加した。12時間攪拌した後に、コハク酸ペンチルエステルをエーテル(40mL)で抽出し、そのエーテル溶液を1N HCl水溶液(20mL)および水(40mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、コハク酸ペンチルエステル(6.07g、95%)を油状物質として得た。この酸を含むテトラヒドロフラン(THF、60mL)の溶液に対して、窒素下にて1M BH3-THF複合体(64.53mL、64.5mmol)を10℃で添加し、反応混合物を攪拌しながら室温まで温度を上昇させた。室温で12時間攪拌した後に、5% NaHCO3水溶液(50mL)を反応物に添加し、続いて還元アルコール(I)を酢酸エチル(50mL)で抽出した。この酢酸エチル溶液をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、4-ヒドロキシ酪酸ペンチルエステル(5.06g、90%)を得た。
1-(3-クロロ-フェニル)-3-(1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-尿素(978)の合成
2-アミノヘキサノール塩酸塩(211mg、1.37mmol)、m-クロロフェニルイソシアネート(211mg、1.37mmol)を、トリエチルアミン(228μL)を含むTHF(10mL)中で合わせて、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、343mgの標的生成物(93%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ=5.41(m、2H)、3.8-3.2(m、4H)、2.00-0.90(m、20H)
(4-ブチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-(3-クロロ-フェニル)-アニリン(980)の合成
化合物978(50mg)をPOCl3(1.0mL)で処理した。これを一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、続いてEtOAc中に溶解させた。溶媒を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をアセトン(1mL)中に溶解させ、水(2mL)による還流を1.5時間行った。この溶液をEtOAcで抽出し、有機層を蒸発させて、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、標的化合物を得た。
(994)の合成
メチルアミノペンタノエート塩酸塩(720mg、4.3mmol)およびベンゾフェノンイミン(722mg、4.3mmol)をジクロロメタン中に一緒にして18時間攪拌した。この時点で、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させて蒸発させ、1.3gの高粘度の油状物質を得た。この生成物(530mg、1.8mmol)を続いてTHF(15mL)中に溶解させ、-78℃に冷却して(N2下で)、DIBAL(2.0mL、1M溶液)を滴下して加え、反応物を1時間攪拌した。TLCによってエステル性開始物質が存在せずアルデヒドが存在すること(DNP色素による)が示された時点で、1.3当量の臭化ブチルマグネシウムを反応物に添加した。これを2.5時間かけて室温まで温度を上昇させた。炭酸水素塩溶液によって反応を停止させ、有機層を乾燥させて蒸発させ、イミノアルコール(350mg)を油状物質として得た。このイミノアルコール(150mg)をHCl水溶液(1M、1mL)およびジエチルエーテル(5mL)とともに一晩攪拌した。その水層を蒸発させ、1当量の1-アダマンチルイソシアネートを、ジクロロメタン(5ml)およびトリエチルアミン(0.5mL)中の溶液として添加した。これを一晩攪拌した。この粗反応物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)にかけて、生成物を油状物質として得た(35mg)。
(996)の合成
ドデシルアミン(500mg、2.7mmol)を、ジクロロメタン(20mL)および重炭酸塩水溶液(20mL、飽和)の二相系に添加した。この混合物を攪拌しながらトリホスゲン(264mg、0.9mmol)を添加した。この反応物を2時間攪拌した。その有機層を取り出し、EtOAcを溶出液として用いてシリカゲルのプラグで濾過した。溶媒の蒸発により、564mgの対応するイソシアネートを得た。イソシアネート(1当量)を、ジクロロメタン中にあるアミン(15mg、0.048mmol)と合わせた。これを一晩攪拌した。この反応物をシリカゲルにローディングし、EtOAcを用いるクロマトグラフィーにかけて、生成物(22mg、89%)を橙色の固体として得た。
(997)の合成
12-アミノドデカノール(50mg)を、1-アダマンチルイソシアネート(44mg)とともにジクロロメタン中で一晩攪拌した。この反応物を蒸発させ、カルボニルジイミダゾールを含む2mLアセトニトリルを添加した。これを5時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、固体をジクロロメタンと水との間に分配させた。その有機層を水で繰り返し洗浄して、標的化合物(22mg)を得た。
トランス-ベンジルオキシ異性体の合成のための一般的手順:トランス-1-(4-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イル-尿素1032の合成
トランス-1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イル-尿素1039の合成
1-アダマンチルイソシアネート(10g、56.4mmol)およびトランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(10.3g、67.7mmol)を含むDMF(300mL)の溶液に対して、トリエチルアミン(6.9g、67.7mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿物を収集して、水で洗浄した。この粗生成物をメタノール/水から再結晶化させた。収量:15.5g(理論値の94%)。
化合物1を含むDMF(10mL)の溶液に対して、油中にある60%水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol)を0℃で添加した。10分後に臭化ベンジル(0.20g、1.2mmol)を導入し、続いて室温まで温度を上昇させて、一晩攪拌した。水を添加することによって反応を停止させ、その結果生じた白色の沈殿物を収集して、水で洗浄した。その固体をDCM/ヘキサンから再結晶化させた。収量:0.35g(理論値の92%)。
シス-ベンジルオキシ異性体の合成のための一般的手順:シス-1-(4-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イル-尿素1078の合成
トランス-4-ニトロ-安息香酸4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)シクロヘキシルエステルの合成
トランス-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン(38g、154.9mmol)、トリフェニルホスフィン(65g、248mmol)および4-ニトロ安息香酸(41.4g、248mmol)を含む1500mLのTHFの溶液に対して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(50.1g、248mmol)を室温で滴下して加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その結果得られた固体をメタノールから再結晶化させた。収量:53g(理論値の86.7%)。
上記の化合物(2.0g、5.1mmol)を含むDCM(50mL)の溶液に対して、35wt%のヒドラジン水和物(0.93g、10.1mmol)を、続いて続いてMeOH(50mL)を室温で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。その結果得られた白色沈殿物を濾過して除去し、溶媒を真空下で除去した。その結果得られた白色固体を1N HCl水溶液中に溶解させて、DCMで洗浄した。その水層を過剰量の1N NaOH溶液によって塩基性化し、続いてDCMで抽出した。MgSO4で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、粗トランス-4-ニトロ-安息香酸4-アミノ-シクロヘキシルエステルを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収量:1.1g(理論値の89%)。
上記の化合物(1.33g、5.1mmol)を含むDMFの溶液に対して、1-アダマンチルイソシアネート(0.82g、4.6mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.47g、4.6mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、その結果生じた沈殿物を収集して、水で洗浄した。この粗生成物をDCM/ヘキサンから再結晶化させた。収量:1.83g(理論値の90%)。
エステル1076(1g、2.3mmol)を含むTHF(100mL)の溶液に対して、1N NaOH溶液(4.6mL、4.6mmol)を室温で添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、その時点で1N HCl溶液(5.5mL)の添加によって反応を停止させた。その結果得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、メタノール/水から再結晶化させた。収量:0.63g(理論値の95%)。
化合物1078(2.22g、60%)を、化合物1032に関して記載したのと同じ方法により、化合物1077(0.29g、1mmol)から、臭化ベンジル(0.20g、1.2mmol)および60%水素化ナトリウム(0.06g、1.5mmol)を用いて合成した。収量:0.35g(理論値の92%)。
シス-フェノキシ異性体の合成のための一般的手順:シス-1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-シクロヘキシル]-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イル-尿素1135の合成
シス-2-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-シクロヘキシル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成
トランス-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン3(1.0g、4.1mmol)、トリフェニルホスフィン(1.3g、4.9mmol)および4-フルオロフェノール(0.55g、4.9mmol)を含む40mLのTHFの溶液に対して、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.99g、4.9mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。12時間後に溶媒を蒸発させ、その結果得られた固体をメタノールからの再結晶化によって精製した。収量:1.1g(理論値の80%)。
上記の化合物(0.5g、1.5mmol)を含むDCM(15mL)の溶液に対して、35wt%のヒドラジン水和物(0.27g、2.9mmol)を、続いてMeOH(15mL)を室温で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。その結果得られた白色沈殿物を濾過して除去し、溶媒を真空下で除去した。その結果得られた白色固体を1N HCl水溶液中に溶解させて、DCMで洗浄した。その水層を過剰量の1N NaOH溶液によって塩基性化し、続いてDCMで抽出した。MgSO4で乾燥させた後に、溶媒を蒸発させて、粗シス-4-(4-フルオロ-フェノキシ)-シクロヘキシルアミン10を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
トランス-フェノキシ異性体の合成のための一般的手順:トランス-1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-シクロヘキシル]-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-イル-尿素1136の合成
シス-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオンの合成
1N NaOH溶液(19mL、19mmol)を室温でエステル4(5g、12.7mmol)を含むTHF(100mL)の溶液に対して添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その時点で1N HCl溶液(40mL)の添加によって反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、その結果形成された沈殿物を濾過によって収集して、DMF中に溶解させた。トリエチルアミン(6.5g、64mmol)を室温で添加した後に、反応混合物をマイクロ波により150℃に30分間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を水に注ぎ入れ、続いてエーテルで抽出した。その有機層を水で十分に洗浄した。MgSO4で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除去した。その結果得られた白色固体をDCM/ヘキサンから再結晶化させた。収量:1.9g(理論値の60%)。
トランス-2-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-シクロヘキシル]-イソインドール-1,3-ジオンの合成は、記載したのと同じ方法により、上記の化合物(1g、4.1mmol)から、DIAD(0.99g、4.9mmol)、PPh3(1.3g、4.9mmol)および4-フルオロフェノール(0.55g、4.9mmol)を用いて行った。収量:0.56g(理論値の40%)。
上記のものと同じ方法により、35wt%のヒドラジン(0.27g、2.95mmol)を含む15mLのDCMおよび15mLのMeOHを用いた後に、1-アダマンチルイソシアネート(0.12g、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.07g、0.74mmol)を含むDMF(5mL)と反応させて、化合物1136を合成した(0.5g、1.5mmol)。収量:0.24g(理論値の93%)。
尿素阻害剤のコンビナトリアル合成
PS-インドール-CHO樹脂(0.5g、0.46mmol)、THF(3ML)、TEOF(3mL)および第一級アミン(1.0mmol)の混合物を、周囲温度で4時間にわたり激しく攪拌した。続いて、NaBH3CN(1.0mL、1M)を含むTHFの溶液および酢酸(0.1mL)を添加した。その結果得られた混合物を2時間攪拌した。上清の液体を排液して除去し、樹脂をTHF(8mL×2)、MeOH(8mL×3)およびDCM(8mL×2)で洗浄した。
本実施例ではアッセイを提示し、カルボン酸またはカルボキシルメチルエステル官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
組換えマウスsEHおよびヒトsEHをバキュロウイルス発現系においいて産生させて、アフィニティークロマトグラフィーによって精製した。この調製物は、SDS-PAGEおよびスキャンニングデンシトメトリーによる判定では少なくとも97%の純度であった。このsEHアッセイに干渉する可能性のある、検出可能なエステラーゼ活性もグルタチオントランスフェラーゼ活性も観察されなかった。タンパク質濃度は、較正標準物質として第V画分ウシ血清アルブミンを用いるPierce BCAアッセイを用いることによって定量した。
IC50値は、2種類の方法のうち1つにて決定した。一方の方法では、ラセミ性4-ニトロフェニル-トランス-2,3-エポキシ-3-フェニルプロピルカーボネートを基質として用いる。酵素(0.12μMのマウスsEHまたは0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液、0.1M pH 7.4中にて阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。活性は、405nmの4-ニトロフェノラート陰イオンの出現を30℃で1分間測定することによって評価した(Spectramax 200;Molecular Devices)。アッセイは3回ずつ行った。IC50は、酵素活性を50%低下させる阻害剤の濃度であり、これは、IC50のいずれかの側の曲線の直線領域における最低2点を用いる少なくとも5つの基準点の回帰によって決定した。この曲線は、それぞれ3回ずつ行った3つの別々の試行から作成し、表1〜表4に示された標準偏差(SD)を得た。
a酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中にて阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。結果は3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例では、二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を、一次ファルマコフォアのみを有する化合物と比較して例示する。表2における結果から見てとれるように、この活性は比較的一定している。
a酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例では、ケトン、アミド、アルコール、カーボネート、カルバメート、尿素、カルボン酸エステル官能基である二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を例示する。
a酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
本実施例では、二次ファルマコフォアを有しないが、アミドまたはカルボン酸エステル官能基(アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールアルキルエステル基を有する)である三次ファルマコフォアを有する本発明の化合物による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
a酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。結果は、3つの別々の実験の平均±SDである。
水溶性を改善する官能基の、阻害剤の生物学的利用能および力価に対する効果についてさらに調べるために、種々の官能基を有する化合物687の7種のアミド誘導体を合成した。表5に示されているように、アルキル、スルホニル、リポアミノ酸およびグルコシルアミド誘導体を調製し、sEHに対するそれらの阻害力価、融点、ならびに水および油への溶解性について検討した。マウスsEHについては、化合物687の酸官能基をアルキル基(792および793)、スルホニル基(848および914)、リポアミノ酸基(1001)またはグルコシル基(1002および798)に置換しても、阻害活性に変化はみられなかった。興味深いことに、ヒトsEHについては、化合物687の酸を置換基によって置換した場合に、分光法および蛍光に基づくアッセイによって測定した阻害力価に有意差が観察された。エチルアミド基(792)の導入は力価を1.5分の1に低下させたが、イソプロピル類似体(793)はADUA(687)と極めて類似した力価を示した。表5における対応するエステル誘導体784および785は、ヒト酵素の阻害において2〜3倍の改善を示した。メチル基(848)またはフェニル基(914)を有する2種類のスルホニルアミドでは、化合物4の阻害力価が約1.5倍に増大した。これに対して、スルホニルアミドをリポアミノ酸基(1001)またはグルコシル基(1002および798)のそれぞれによって置換した場合には、力価の25分の1および3分の1への低下が観察された。このことは、このような嵩高い、そしてグルコースの場合には極性の高い官能基は、ヒトsEHに対する阻害力価を保たせるには有効ではないことを示唆している。化合物1002および798を比較したところ、化合物1002にはADUA部分と糖部分との間にオクチル基が存在するものの、これらの2つの化合物ではヒト酵素に対する同程度の阻害が示され、このことからアミド官能基の周囲に比較的親油性のアルキル基が位置しても酵素に対する結合活性は変化しないことが示唆された。表5中のほとんどのアミドの融点は100〜140℃の範囲として測定され、これは酸化合物687の114℃と同程度であったが、表5中の化合物687のエステル誘導体は、化合物687のそれよりも23〜66℃低い融点を示した。例外は化合物1001であり、これについては本発明者らは室温で結晶性固体を得ることができなかった。これらの結果は、アミド官能基は、エステルとしてのAUDA誘導体の融点を低下させるのには有用でないことを意味する。この試験のために調製したエステルの場合と同様に、アミドも標的酵素に対する力価の大きな増大はもたらさなかった。このため、これらのアミドの利点は、製剤化の容易さ、経口的利用能および薬物動態の改善に起因すると考えられる。3種の化合物(848、1001および1002)の水溶性を化合物4のそれと比較したところ、メタンスルホニル基(848)またはグルコシル基(1002)を有する化合物ではそれぞれ3分の1または同程度の溶解性が示された。リポアミノ酸結合物である化合物1001は、驚いたことに、化合物687の2.5倍の高さの水溶性を有していた。687と比較して化合物1001の阻害力価が25分の1であったことは、化合物1001では生物活性が主として、AUDAおよびそのエステルまたはアミドの両方ではなく、AUDAの生成のためであることを示している。さらに、アミドでは油への溶解性について有意義な改善は得られなかった。7種のアミド誘導体では化合物の特性の有意な改善は観察されなかったが、それらの相対的な安定性および阻害力価は、物理的特性が改善された生物学的利用能のある阻害剤を開発するために、他のアミド化合物のさらなる探索を促すには十分である。本発明者らは、強力なsEH阻害剤の尿素ファルマコフォアのアミド官能基への修飾が、阻害力価を劇的には変化させないこと、ならびにこれらのアミド阻害剤の水溶性の少なくとも10倍の改善および融点の低下が観察されることを報告している(Kim, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 3621-3629)。このことは、尿素官能基の対応するアミドファルマコフォアへの修飾により、表5中のアミド誘導体の阻害力価および物理的特性が改善される可能性があることを示唆する。
a分光法に基づくアッセイ:酵素(0.12μMのマウスsEHまたは0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(200μL;pH 7.4)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートしており、結果は3つの別々の実験の平均±SDである。
b蛍光に基づくアッセイ:酵素(0.88μMのマウスsEHまたは0.96μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=5μM)の前に、Bis-Tris/HCl緩衝液(25mM;pH 7.0)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートしており、結果は3つの別々の実験の平均±SDである。
c融点
本実施例ではアッセイを提示し、カルボン酸エステル官能基である二次および三次ファルマコフォアの両方を有する本発明の化合物によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
a一次尿素ファルマコフォアのカルボニル基から伸びる原子の総数、TA=n+7
b酵素(0.12μMのマウスsEHおよび0.24μMのヒトsEH)を、基質導入([S]=40μM)の前に、リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中で阻害剤とともに30℃で5分間インキュベートした。結果は3つの別々の実験の平均±SDである。
ccLog P:CS ChemDraw 6.0バージョンを用いることによるCrippenの方法によって算出したlog P。
本実施例では、二次エーテルファルマコフォアを有する本発明の化合物(式(I))による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
本実施例では、エーテル性またはポリエーテル性の二次ファルマコフォアを有する本発明の化合物(式(I))による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害を、三次ファルマコフォアをさらに含む化合物と比較して例示する。
本実施例では、アミド性一次ファルマコフォアを有する本発明の化合物(式(I))によるマウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
本実施例では、アリーレンまたはシクロアルキレンリンカーを有する本発明の化合物(式(I))による、マウスおよびヒトの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
本実施例では、二次ファルマコフォアを有し、さらに単一のアミノ酸部分を含む本発明の化合物(式(I))による、マウスの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。本実施例はさらに、化合物の調製および評価に向けてのコンビナトリアルアプローチの使用についても例示する。
本実施例では、二次ファルマコフォアを有し、さらにジペプチド部分を含む本発明の化合物(式(I))による、マウス可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害について例示する。
本実施例では、sEHの特定の阻害剤の代謝安定性に向けた諸試験を提示する。
本実施例では、エラスターゼ依存的不活性化を緩徐化するため、β酸化をブロックするため、チトクロムP450依存的ω水酸化をブロックするため、またはチトクロムP450ω水酸化を阻害するために設計された、本発明の化合物の構造を提示する。
本実施例では、安定性および溶解性の点でのシクロヘキシルおよびアダマンチル基の比較について例示する。
本実施例では、本発明の化合物を用いて行った薬物動態試験について提示する。
6週齢の雄性Swiss WebsterマウスをCharles River(CA, USA)から入手した。1〜2週の馴化期間の後に、健康な動物を、体重で層別化した無作為手順に基づいて複数の試験群に割り当てた。すべての実験で用いた動物の体重は28g〜38gの範囲であった。マウスには、制御された温度および湿度の条件下で、食物および水を自由に与え、照明下12時間/暗下12時間のサイクルで飼育した。
マウスにおける薬物動態試験では、コーン油および4%のDMSO中に溶解させたsEH阻害剤の5mg/kg用量を経口投与して用いた。LC-MS/MS:Waters 2790液体クロマトグラフィー装置に30×2.1mm 3μm C18 Xterra(商標)カラム(Waters)およびMicromass Quattro Ultima三連四重極タンデム質量分析計(Micromass, Manchester, UK)を装着したものを用いることによって親の化合物およびそれらの代謝物を測定するために、投与後のさまざまな時点(0.5、1、2、3、4、5、6および24時間)で、連続的に尾採血した血液試料(5〜10μL)を、ヘパリンを加えた1.5mLチューブ内に収集した。収集した試料に対して、100μLの蒸留水、25μLの内部標準物質(500ng/mL;1-シクロヘキシル-3-テトラデシル尿素、CTU)および500μLの酢酸エチルを添加した。続いて、この試料を6000rpmで5分間遠心し、酢酸エチル層を窒素下で乾燥させた。この残留物を25μLのメタノールで再構成して、アリコート(5μL)をLC-MS/MSシステムに注入した。
薬物動態学的分析は、SigmaPlotソフトウェアシステム(SPSS science, Chicago, IL)を用いて行った。経口胃管投薬についての血中濃度時間プロフィールに関しては1コンパートメントモデルを用い、これは以下の式にあてはまる(Gibson, G.G. and Skett, P.:INTRODUCTION TO DRUG METABOLISM, SECOND ED., Chapman and Hall, New York 1994, 199-210を参照):
C=ae-bt
消失相についての半減期(t1/2)は、以下の式によって算出した:
t1/2=0.693/b
濃度の曲線下面積(AUC)は以下の式によって算出した:
AUC=a/b
式中、- C=時点tでの総血中濃度
- a=外挿されたゼロ切片
- b=みかけの一次消失速度定数、である。
a5mg/kg用量の化合物を雄性Swill Websterマウスに経口投与した、b最大濃度、c最大濃度時間、d濃度曲線下面積、e半減期。
本実施例では、3種のファルマコフォアのすべてが存在する本発明の化合物の構造に関する表を提示する。
*阻害力価は、蛍光に基づくハイスループットアッセイを用いて決定した。10mMの阻害剤を含むDMSOの溶液を、0.1mg/mLのBSAを含むBis/Tris HCl緩衝液(25mM PH 7.0)(緩衝液A)で10倍刻みで連続希釈した。黒色の96ウェルプレート内に、20μLの阻害剤希釈物または緩衝液をすべてのウェルに入れ、続いてほぼ0.4μg/mLのヒトsEHを含む緩衝液Aの溶液130μLを各ウェルに添加した。続いてプレートを混合し、室温で5分間インキュベートした。続いて、200μMの基質((3-フェニル-オキシラニル)-酢酸シアノ-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-メチルエステル;PHOME)を緩衝液A:DMSO 96:4中に含む溶液50mLを各ウェルに添加して、[S]final=50μMおよび[E]final=ほぼ4nMとした。プレートを続いて混合し、暗所にて室温(ほぼ25℃)で90分間インキュベートした。活性は、形成された6-メトキシ-2-ナフトアルデヒドの相対的な量を、SpectraMax M-2蛍光測定装置(molecular Devices, Sunnyvale CA)により励起波長316nmおよび発光波長460nmで測定して決定することによって測定した。結果は報告していない。
本実施例では、齧歯動物における血清中および尿中のオキシリピンプロフィールに対するsEH阻害剤の効果を示す。
本実施例では、アラキドン酸カスケードの要素に対する本発明の特定の化合物の効果を例示する。
すべての構造は、ACD/ChemSketch v 4.55(5/06/2000)Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, Canada)を用いてMDL MOLファイルとして描出し、エクスポートした。距離の測定は、ACD/3D v4.52(4/10/2000)を用いて、対応するMOLファイル画像に対して行った。構造の最適化は用いなかった。
Claims (61)
- 式:
を有し、式中、
R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキル、置換型または非置換型のアリールヘテロアルキル、置換型または非置換型のC5-C12シクロアルキル、置換型または非置換型のアリール、置換型または非置換型のヘテロアリールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであって、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり;
P1が-C(O)O-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(S)NH-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および
からなる群より選択される一次ファルマコフォアであり;
P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択される二次ファルマコフォアであり;
P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(CH2CH2O)q-R2、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択される三次ファルマコフォアであって、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;
下付き文字nおよびmがそれぞれ独立に0または1であり、かつnまたはmの少なくとも1つが1であって、下付き文字qが0〜6であり;
L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される第1のリンカーであり;
L2が置換型もしくは非置換型のC1-C12アルキレン、置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレン、置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレン;アミノ酸、ジペプチドおよびジペプチド類似体;ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される第2のリンカーである;または、mが0である場合にはHである、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。 - R1が置換型または非置換型のアルキル、置換型または非置換型のヘテロアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルアルキル、置換型または非置換型のシクロアルキルヘテロアルキル、置換型または非置換型のアリールアルキルおよび置換型または非置換型のアリールヘテロアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびアリールヘテロアルキルからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキルおよびフェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項2記載の化合物。
- R1がシクロアルキルおよびアリールからなる群より選択されるメンバーであって、そのそれぞれがアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロアルコキシ、チオアルキル、フェニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されてもよい、請求項3記載の化合物。
- R1がC5-C12シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、NHC(NH)-、-C(NH)NH-、-NHC(S)NH-、-NHC(O)CH2-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2、NHC(O)-および-C(O)NH-からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
- P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、NHC(O)-;および-NHC(S)NH-からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され;P2が-NH-、-C(O)-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-C(O)O-、-OC(O)-、NHC(NH)NH-、-NHC(NH)CH2-、-CH2C(NH)NH-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-および-NHC(S)NH-からなる群より選択され;mが0であり、nが1であり、L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;かつL2が水素、置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレン、置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され;P2が-CH(OH)-、-C(O)O-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され;nおよびmがそれぞれ1であり;L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;L2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2-、NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され;nが0であり;mが1であり;L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C12シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンおよび置換型または非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択され;かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
- P3がC2-C6アルケニル、ヘテロシクリル、OR2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2および-C(O)R2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
- P3がハロアルコキシ、モルホリノ、ジオキソチオモルホリノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレン、置換型もしくは非置換型のアリーレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項1記載の化合物。
- L2が置換型もしくは非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型もしくは非置換型のヘテロアリーレンからなる群より選択される、またはmが0である場合にはHである、請求項15記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され;P2が-C(O)O-、-CH(OH)-、-O(CH2CH2O)q-、-OC(O)-、-C(O)NH-および-NHC(O)-からなる群より選択され;nおよびm がそれぞれ1であり;L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され;かつP3が-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2および-C(O)OR2からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
- P1が-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-および-NHC(O)O-からなる群より選択され;nが0であり;mが1であり;L1が非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;L2が置換型または非置換型のC1-C6アルキレンからなる群より選択され;かつP3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。
- R1がC5-C12シクロアルキルからなる群より選択され、この際、該シクロアルキル部分が単環式または多環式であり;P1が-NHC(O)NH-からなる群より選択され;P2が-O(CH2CH2O)q-および-C(O)O-からなる群より選択され;P3がC2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、OR2、-C(O)NHR2、-C(O)NHS(O)2R2、-NHS(O)2R2、-OC2-C4アルキル-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OR2およびカルボン酸類似体からなる群より選択され、式中、R2が水素、置換型または非置換型のC1-C4アルキル、置換型または非置換型のC3-C8シクロアルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル;置換型または非置換型のアリールおよび置換型または非置換型のアリールC1-C4アルキルからなる群より選択されるメンバーであり;mが1であってqが0〜6であり;L1が置換型または非置換型のC1-C6アルキレン、置換型または非置換型のC3-C6シクロアルキレンおよび置換型または非置換型のアリーレンからなる群より選択され;かつL2が置換型または非置換型のC1-C12アルキレンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- L2がジペプチドまたはジペプチド類似体である、請求項1記載の化合物。
- L2が、Tyr、His、Lys、PheおよびTrpからなる群より選択されるN末端残基、ならびにAla、Arg、Asp、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群より選択されるC末端残基を有するジペプチドである、請求項20記載の化合物。
- 表8に記載された式972、973、975、1003、1004、1005、1006、1011、表10に記載された式960、961、981、982、983、984、985、1009、1014を有する化合物、ならびに表9および18中の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
- 可溶性エポキシド加水分解酵素を阻害するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の阻害量と接触させる段階を含む方法。
- 可溶性エポキシド加水分解酵素によって調節される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 疾患が高血圧、炎症、成人呼吸窮迫症候群;糖尿病合併症;末期腎疾患;レイノー症候群および関節炎からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- 治療がナトリウム排出を増加させ、血管および腎臓の炎症を軽減し、男性の勃起不全を軽減する、請求項31記載の方法。
- 高血圧が腎性高血圧、肺性高血圧および肝性高血圧からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- 炎症が腎臓の炎症、血管の炎症および肺の炎症からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- 対象における腎機能低下を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 腎機能低下が、糖尿病、高血圧または炎症性疾患に罹患した対象に存在する請求項35記載の方法。
- 対象における腎症の進行を阻害するための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象が、(a)糖尿病を有し、血圧が130/85またはそれ未満である人、(b)メタボリックシンドロームを有し、血圧が130/85またはそれ未満である人、(c)トリグリセリドレベルが215mg/dLを上回る人、または(d)コレステロールレベルが200mg/dLを上回る人である、請求項37記載の方法。
- 対象における血圧を低下させるための方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項39記載の方法。
- シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式(I)を有する化合物とともに投与される、請求項40記載の方法。
- 対象における血管拡張を増大させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象における閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または喘息の進行を阻害する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 閉塞性肺疾患が慢性閉塞性肺疾患、気腫および慢性気管支炎からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
- 間質性肺疾患が特発性肺線維症である、または粉塵に対する曝露に伴うものである、請求項43記載の方法。
- 対象に対して、シス-エポキシエイコサトリエン酸の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
- シス-エポキシエイコサトリエン酸が、式(I)を有する化合物とともに投与される、請求項46記載の方法。
- 対象における血管の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象における腎臓の炎症を軽減する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象における内皮細胞機能を調節する方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 対象における内皮細胞の炎症を低下させる方法であって、該対象に対して、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
- 薬学的に許容される添加剤および請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 可溶性エポキシド加水分解酵素の存在下で生物活性エポキシドを安定化するための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性エポキシドを安定化するのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
- 接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項53記載の方法。
- 接触がインビボで行われる、請求項53記載の方法。
- 可溶性エポキシド加水分解酵素の作用によって生成される生物活性ジオールの形成を低下させるための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該可溶性エポキシド加水分解酵素の活性を阻害し、かつ該生物活性ジオールの形成を低下させるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
- 接触がインビトロアッセイにおいて行われる、請求項56記載の方法。
- 接触がインビボで行われる、請求項56記載の方法。
- 可溶性エポキシド加水分解酵素の活性をモニターするための方法であって、該可溶性エポキシド加水分解酵素を、該sEHの触媒部位に存在する1つまたは複数のトリプトファン残基と相互作用することによって該可溶性エポキシド加水分解酵素の蛍光に検出可能な変化を生じさせるのに十分な量の、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
- 化合物が、R1、L1、P3およびL2からなる群より選択される1つまたは複数の構成要素に存在するアリール基を有する、請求項59記載の方法。
- 化合物の製剤化の容易さ、経口的利用能または血清中半減期を高める方法であって、ポリエーテル置換基を該化合物に共有結合させる段階を含む方法。
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