JP2010507587A - 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式Ｉの尿素化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩、および可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する組成物、これらの化合物および組成物を調製するための方法、ならびにこのような化合物および組成物を用いて患者を処置するための方法が開示される。これらの化合物、組成物、および方法は、高血圧症、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患、および糖尿病関連疾患が挙げられる、種々のｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。式Ｉにおいて：Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そしてｐは、１、２、または３に等しい整数である。

Description

（背景）
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法のもとで、２００６年１０月２０日に出願された仮特許出願番号６０／８５３，２１６に対する利益を主張する。この仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、薬化学の分野に関する。本明細書において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する尿素化合物、このような化合物を含む薬学的組成物、該化合物および製剤を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物で患者を処置する方法が提供される。該化合物、組成物、および方法は、高血圧疾患、心血管疾患、炎症性疾患、肺疾患および糖尿病関連疾患を含む、様々なｓＥＨ媒介疾患を処置するために有用である。

（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質にアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ^ＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。

ある種のシトクロムＰ４５０依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々な抗炎症および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。

ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ_４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。

様々な低分子化合物が、ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴレベルを上昇させることが見いだされている（非特許文献４）。炎症および高血圧から生じるか、またはそうでなければｓＥＨによって介在されている広範囲の障害を処置するために、ｓＥＨおよびそのＥＥＴ不活性化を阻害することができるより効力のある化合物の利用可能性が強く望まれている。

Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年） Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年） Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年） Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１〜３３頁（２００５年）

（発明の要旨）
本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）によって媒介される疾患を処置するための化合物およびそれらの薬学的組成物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。本発明の１つの局面によれば、式Ｉを有する化合物：

もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｐは、１、２、または３に等しい整数である。

本発明の１つの実施形態によれば、式ＩＩを有する化合物：

もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩
が提供され、式ＩＩにおいて：
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；そして
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下に続く本文でさらに説明される。

（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書において用いられる場合、特に断らない限り以下の定義が適用される。

「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。

「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。

「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。

「慢性閉塞性肺疾患」または「ＣＯＰＤ」はまた、「慢性閉塞性気道疾患」、「慢性閉塞性肺病」、および「慢性気道疾患」として知られていることもある。ＣＯＰＤは一般に、肺の最大呼気流量低下および強制排気遅延によって特徴づけられる疾患と定義される。ＣＯＰＤは、２つの関連した状態、気腫および慢性気管支炎を包含すると考えられる。ＣＯＰＤは、当分野で認められている技術、例えば、患者の努力肺活量（「ＦＶＣ」）（最大吸気後に強制的に排気され得る空気の最大容量）を用いて、一般開業医によって診断され得る。一般開業医の診療室において、ＦＶＣは通常、スパイロメータによる６秒最大呼気によって近似される。ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｆａｕｃｉら編）、第１４版、１９９８年、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１４５１〜１４６０頁（以後、「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」という）において、ＨｏｎｉｇおよびＩｎｇｒａｍによって詳細に検討されている。名称が暗示するように、「閉塞性肺疾患」および「閉塞性肺病」は、拘束性疾患に対して、閉塞性疾患という。これらの疾患には、ＣＯＰＤ、気管支喘息、および末梢気道病変が特に含まれる。

「気腫」は、明白な線維形成を有しない終末細気管支より遠位の気腔の永久的な破壊性拡大によって特徴づけられる肺の疾患である。

「慢性気管支炎」は、１カ月のほとんどの日数の間、３カ月間、１年間、２年間など続く慢性の気管支分泌によって特徴づけられる肺の疾患である。

「末梢気道病変」は、気流閉塞が、末梢気道の関与にもっぱらまたは主として起因する疾患をいう。これらは直径２ｍｍ未満の気道として定義され、末梢軟骨性気管支、終末細気管支、および呼吸細気管支に相当する。末梢気道病変（ＳＡＤ）は、気道抵抗を増加させる炎症性および線維性変化による管腔閉塞を表す。閉塞は一過性であることも永続的であることもある。

「間質性肺疾患（ＩＬＤ）」は、肺胞壁、肺胞周囲組織、および近接支持構造を含む拘束性肺疾患である。米国肺協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｕｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のウェブサイトで論じられているように、肺の気嚢間の組織が間質であり、これは該疾患において線維症によって侵される組織である。このような拘束性肺疾患に罹っている人は、肺組織の硬直のために息を吸う困難性を有するが、閉塞性肺疾患に罹っている人と対照的に、息を吐き出す困難性を有しない。間質性肺疾患の定義、診断および治療は、当該分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、前出、１４６０〜１４６６頁でＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｈ．Ｙ．によって詳細に検討されている。Ｒｅｙｎｏｌｄｓは、ＩＬＤが様々な起因事象を有する一方、肺組織の免疫病理学的応答は限定され、したがって、ＩＬＤは一般的な特徴を有することを認めている。

「特発性肺線維症」または「ＩＰＦ」は、プロトタイプＩＬＤと考えられる。その原因が知られていないことにおいて特発性であるが、前掲のＲｅｙｎｏｌｄｓは、この用語がよく定義された臨床的概念をいうことを認めている。

「気管支肺胞洗浄」または「ＢＡＬ」は、下気道からの細胞の摘除および検査を可能とし、ＩＰＦなどの肺疾患のための診断手法としてヒトに用いられる試験である。ヒト患者において、これは通常、気管支鏡検査の間に行われる。

「糖尿病性神経障害」は、糖尿病に起因する急性および慢性の末梢神経機能障害をいう。

「糖尿病腎障害」は、糖尿病に起因する腎疾患をいう。

「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ_３−）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−）が含まれる。

「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。

「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。

「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。

「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。

「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。

「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。

「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。

「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノ」は、基−ＮＨ_２をいう。

「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アルケニル、−ＳＯ_２−置換アルケニル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−置換シクロアルキル、−ＳＯ_２−シクロアルケニル、−ＳＯ_２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−置換アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ_２−複素環式、および−ＳＯ_２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ’またはＲ”のいずれも水素でないことが意味される。

「アミノカルボニル」は、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノチオカルボニル」は、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。

「アミノスルホニル」は、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒが水素またはアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アミジノ」は、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ^１２）ＮＲ^１０Ｒ^１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。

「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。

「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。

「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。

「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。

「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。

「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。

「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「シアノ」は基−ＣＮをいう。

「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ［４，５］デク−８−イル：

などのスピロ基が含まれる。

「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。

「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。

「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。

「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。

「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。

「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。

「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。

「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。

「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。

「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。

「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２をいう。

「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ^１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ^１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ^１３Ｃ（＝ＮＲ^１３）Ｎ（Ｒ^１３）_２を指し、但し、少なくとも１個のＲ^１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。

「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。

「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。

「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。

「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。

「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。

「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。

「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。

「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。

「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。

「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。

「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。

「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。

「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。

「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。

「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。

複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。

「ニトロ」は、基−ＮＯ_２をいう。

「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ⁻）をいう。

「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。

「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）_２−をいう。

「置換スルホニル」は、基−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アルケニル、−ＳＯ_２−置換アルケニル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−置換シクロアルキル、−ＳＯ_２−シクロアルケニル、−ＳＯ_２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−置換アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ_２−複素環式、−ＳＯ_２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ_２−、フェニル−ＳＯ_２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ_２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ_２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ_２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。

「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ_２−アルキル、−ＯＳＯ_２−置換アルキル、−ＯＳＯ_２−アルケニル、−ＯＳＯ_２−置換アルケニル、−ＯＳＯ_２−シクロアルキル、−ＯＳＯ_２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ_２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ_２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ_２−アリール、−ＯＳＯ_２−置換アリール、−ＯＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ_２−複素環式、−ＯＳＯ_２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。

「チオール」は、基−ＳＨをいう。

「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。

「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。

「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。

「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。

「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。

「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物が含まれる。

「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。

患者における疾患の「処置する」または「処置」は、（１）疾患に罹患しやすい、または疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が発症することを予防すること；（２）疾患を阻害する、またはその発症を止めること；あるいは（３）疾患を改善させる、またはその退行を引き起こすことをいう。

「治療有効量」とは、本発明の実施形態に開示されるような活性化合物の、疾患を処置または予防するために有効な量をいう。

特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。

上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など）は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限られる。

同様に、上記定義は、許されない置換様式（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。

したがって、本発明は、式Ｉ：

を有する化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
ｐは、１、２、または３に等しい整数である。

本発明の１つの実施形態によれば、式ＩＩ：

を有する化合物もしくはその立体異性体またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩにおいて：
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；そして
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：

の化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ：

の化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶにおいて：
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、Ｙがフェニルまたは置換フェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物が提供される。

いくつかの実施形態において、Ｙがハロフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態において、Ｙは、フルオロフェニルまたはクロロフェニルである。

いくつかの実施形態において、Ｙがハロアルキルフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態において、Ｙは、トリフルオロメチルアルキルである。

いくつかの実施形態において、ＹがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、表１から選択される化合物、その立体異性体、または薬学的に受容可能な塩が提供される。

いくつかの実施形態において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む薬学的組成物が提供される。

別の局面において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患の処置において可溶性エポキシドヒドロラーゼを阻害する方法であって、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉ：

の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を包含し、式Ｉにおいて、
Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；
Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、そして
ｐは、１、２、または３に等しい整数である。

該方法の一部の局面において、該化合物は表１の化合物１〜４のいずれか１つである。

可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤は、高血圧を減少させ得ることが前に示されている（例えば、米国特許第６，３５１，５０６号を参照）。このような阻害剤は、糖尿病を患う人を含む、望ましくないほど高い血圧を有する人の血圧を制御するのに有用であり得る。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧、特に腎性、肝性、または肺性高血圧；炎症、特に腎性炎症、肝性炎症、脈管性炎症、および肺炎症；成人呼吸困難症候群；糖尿病合併症；末期腎疾患；レイノー症候群；および関節炎のための処置を必要とする被験体に投与される。

（ＡＲＤＳおよびＳＩＲＳを治療する方法）
成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）は、死亡率５０％を有する肺疾患であり、外傷患者および重度の熱傷被害者に見いだされる様々な状態によって引き起こされる肺病変から生ずる。Ｉｎｇｒａｍ，Ｒ．Ｈ．Ｊｒ．、「Ａｄｕｌｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３、１２４０頁、１９９５年。グルココルチコイドの例外はあり得るが、ＡＲＤＳの発症初期の間に生じる、急性炎症に関連した組織損傷、例えば、微小血管損傷を予防または改善するのに有用であることが知られている治療薬は存在しなかった。

肺胞水腫の発症によって部分的に定義されるＡＲＤＳは、直接的および間接的の両方の肺損傷から生じる肺疾患の臨床症状を示す。以前の研究は一見したところ関係のない様々な原因物質を詳述しているが、ＡＲＤＳの病態生理学の根底にある初期事象はよく理解されていない。ＡＲＤＳは、単一の臓器不全として当初みられていたが、現在は多系統臓器不全症候群（ＭＯＦＳ）の一要素と考えられている。炎症性反応の薬理学的介入または予防は現在、改善された換気支援技法に比べて疾患過程を制御するより有望な方法とみられている。例えば、Ｄｅｍｌｉｎｇ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４６、１９３〜２０３頁、１９９５年を参照されたい。

急性炎症を伴う別の疾患（または疾患の群）は、系統的炎症性反応症候群、すなわちＳＩＲＳであり、これは、例えば、敗血症、膵炎、脳への損傷などの多発外傷、ならびに筋肉組織の裂傷などの組織損傷、脳手術、出血性ショック、および免疫介在臓器損傷から生じる関連状態を記述するために研究者のグループによって最近確立された命名である（ＪＡＭＡ、２６８（２４）：３４５２〜３４５５頁（１９９２年））。

ＡＲＤＳ不快は、重度の熱傷または敗血症を有する様々な患者にみられる。敗血症は、ＳＩＲＳ症状の１つである。ＡＲＤＳにおいて、間質および肺胞に遊走する多くの好中球を有する急性炎症性反応が存在する。これが進むと、炎症、水腫、細胞増殖の増加があり、最終結果は酸素を抽出する能力低下である。したがって、ＡＲＤＳは、広範で様々な疾患および外傷において一般的な合併症である。唯一の処置は支持療法である。１年当たり推定１５０，０００の症例があり、死亡率は１０％から９０％の範囲である。

ＡＲＤＳの正確な原因は知られていない。しかし、好中球の過剰活性化が、ホスホリパーゼＡ_２活性を介する高レベルのリノール酸の放出を導くことが仮定されている。リノール酸は順次、好中球シトクロムＰ−４５０エポキシゲナーゼおよび／または活性酸素のバーストによって酵素的に９，１０−エポキシ−１２−オクタデセノエートに転換される。この脂質エポキシド、またはロイコトキシンは、熱傷皮膚ならびに熱傷患者の血清および気管支洗浄に高レベルに見いだされる。さらに、ラット、マウス、イヌ、および他の哺乳動物に注射した場合、これはＡＲＤＳを引き起こす。作用の機構は知られていない。しかし、可溶性エポキシドヒドロラーゼの作用によって生成されるロイコトキシンジオールは、ミトコンドリア内膜透過性転移（ＭＰＴ）の特異的誘導因子であるように思われる。細胞死を導く、このロイコトキシンジオールによる誘導、シトクロムＣの診断的放出、核濃縮、ＤＮＡ断片化、およびＣＰＰ３２活性化は、シクロスポリンＡによって全て阻害されており、これはＭＰＴ誘導細胞死に関して診断的である。ミトコンドリアレベルおよび細胞レベルでの作用は、この作用の機構と一致しており、本発明の阻害剤がＭＰＴを遮断する化合物と一緒に治療的に用いることができることを示唆する。

したがって、１つの実施形態において、ＡＲＤＳを処置する方法が提供される。別の実施形態において、ＳＩＲＳを処置する方法が提供される。

（腎臓変質（腎症）の進行を阻害し、血圧を減少させる方法）
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、タンパク尿で測定して、腎臓に対する損傷、特に糖尿病由来の腎臓に対する損傷を減少させ得る。本発明の化合物は、高血圧を有しない個体においてさえも糖尿病由来の腎臓変質（腎症）を減少させ得る。治療投与の条件は上記のとおりである。

シス−エポキシエイコサトリエン酸（「ＥＥＴ」）は、腎臓損傷をさらに減少させるために本発明の化合物と併用して用いられ得る。アラキドン酸のエポキシドであるＥＥＴは、血圧のエフェクター、炎症の調節因子、および血管透過性のモジュレータであることが公知である。ｓＥＨによるエポキシドの加水分解はこの活性を減少させる。ＥＥＴがＤＨＥＴに加水分解される速度が低下するので、ｓＥＨの阻害はＥＥＴのレベルを上昇させる。理論によって拘束されることを望まないが、ＥＥＴのレベルを上昇させることは、微小血管系の変化および糖尿病性高血糖症の他の病理学的効果による腎臓細胞に対する損傷を妨げることが考えられる。したがって、腎臓におけるＥＥＴレベルを上昇させることは、微量アルブミン尿から末期腎疾患へ進行することから腎臓を保護することが考えられる。

ＥＥＴは当該分野で周知である。本発明の方法において有用なＥＥＴには、優先順に、１４，１５−ＥＥＴ、８，９−ＥＥＴおよび１１，１２−ＥＥＴ、ならびに５，６ＥＥＴが含まれる。好ましくは、ＥＥＴはより安定であるメチルエステルとして投与される。当業者は、ＥＥＴが位置異性体、例えば、８Ｓ，９Ｒ−ＥＥＴおよび１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴであることを認める。８，９−ＥＥＴ、１１，１２−ＥＥＴ、および１４Ｒ，１５Ｓ−ＥＥＴは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（それぞれ、カタログ番号Ｅ５５１６、Ｅ５６４１、およびＥ５７６６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）から市販されている。

内皮によって産生されるＥＥＴは抗高血圧特性を有し、１１，１２−ＥＥＴおよび１４，１５−ＥＥＴのＥＥＴは、内皮由来過分極化因子（ＥＤＨＦ）であり得る。さらに、１１，１２−ＥＥＴなどのＥＥＴは、線維素溶解促進性効果、抗炎症性作用を有し、平滑筋細胞の増殖および遊走を阻害する。本発明の文脈において、これらの有利な特性は、腎疾患および心血管疾患の状態の間に脈管構造および臓器を保護すると考えられる。

ｓＥＨ活性の阻害は、ＥＥＴのレベルを増加させることによって効果をもたらすことができる。これは、本発明の方法において、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、腎症を減少させることを可能にする。これはさらに、ＥＥＴを１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して、高血圧、もしくは炎症、または両方を減少させることを可能にする。したがって、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用して投与され得るＥＥＴの医薬が作製され得るか、または１種以上のｓＥＨ阻害剤を含む医薬は１種以上のＥＥＴを場合により含み得る。

ＥＥＴは、ｓＥＨ阻害剤と同時か、またはｓＥＨ阻害剤の投与後に投与され得る。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から排泄される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にＥＥＴが投与される場合、ＥＥＴの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にＥＥＴが投与されることが望ましい。通常、ＥＥＴ（単数または複数）は、ｓＥＨ阻害剤投与の４８時間以内に投与される。好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与の２４時間以内に投与され、さらにより好ましくは１２時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤投与後１０時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、または３０分以内に投与される。最も好ましくは、ＥＥＴ（単数または複数）は、阻害剤と同時に投与される。

好ましい実施形態において、ＥＥＴ、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり；特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。

ＥＥＴは酸性条件下で分解を受ける。したがって、ＥＥＴが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。都合よいことに、経口投与のためのＥＥＴは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のＥＥＴを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。

ＥＥＴの抗高血圧効果は認められているが、ＥＥＴが何らかの有用な効果を示すには内因性ｓＥＨはＥＥＴをあまりに速く加水分解すると考えられたので、ＥＥＴは高血圧を処置するために投与されてこなかった。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、ＥＥＴのレベルが体外ＥＥＴの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたｓＥＨの阻害剤が十分にｓＥＨを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、腎症の発症および進行を阻害することに関して上に記載されたｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性ＥＥＴのレベルがｓＥＨ阻害剤の作用によって生じたｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、腎臓障害の進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がＥＥＴの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した体外ＥＥＴの投与は、糖尿病性腎症の進行を減少させるのに有用であり、かつｓＥＨ阻害剤の効果を増強させることが予想される。

本発明は、腎臓または腎機能への進行性損傷を伴う範囲まで任意のおよび全ての型の糖尿病に関して使用され得る。糖尿病の慢性高血糖は、様々な臓器、特に眼、腎臓、神経、心臓、および血管の長期損傷、機能障害、および不全を伴う。糖尿病の長期合併症には、失明可能性のある網膜症；腎不全をもたらす腎症；足の潰瘍、切断、およびシャルコー関節の危険性を伴う末梢神経障害が含まれる。

さらに、代謝症候群を有する患者は、２型糖尿病へ進行する高いリスク、したがって、糖尿病腎症に対して平均より高いリスクがある。したがって、微量アルブミン尿に関してこのような患者をモニターし、腎症の発症を減少させるための診療行為としてｓＥＨ阻害剤、および場合により１種以上のＥＥＴを投与することが望ましい。開業医は、診療行為を始める前に微量アルブミン尿がみられるまで待ってもよい。人は１３０／８５またはそれより高い血圧を有しない代謝症候群と診断され得るので、１３０／８５またはそれより高い血圧を有する人および１３０／８５未満の血圧を有する人の両方は、彼らの腎臓への損傷の進行を遅らせるためにｓＥＨ阻害剤および場合により１種以上のＥＥＴの投与から利益を得ることができる。一部の好ましい実施形態において、人は代謝症候群および１３０／８５未満の血圧を有する。

脂質代謝異常すなわち脂質代謝の障害は、心疾患の別の危険因子である。このような障害には、ＬＤＬコレステロールのレベル増加、ＨＤＬコレステロールのレベル低下、およびトリグリセリドのレベル増加が含まれる。血清コレステロールおよび特にＬＤＬコレステロールのレベル増加は、心疾患の危険増加を伴う。腎臓もこのような高レベルにより損傷される。高レベルのトリグリセリドは腎臓損傷を伴うと考えられる。特に、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールのレベル、特に２２５ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴが投与されるべきであることを示唆する。同様に、２１５ｍｇ／ｄＬを超える、特に２５０ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるトリグリセリドのレベルは、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴの投与が望ましいことを示す。ＥＥＴと一緒またはなしでの本発明の化合物の投与は、患者へスタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素阻害剤）を投与する必要性を低下させ、または必要とされるスタチンの量を減少させることができる。一部の実施形態において、本発明の方法、使用、および組成物に対する候補は、２１５ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、本発明の方法、使用および組成物に対する候補は、２００ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。一部の実施形態において、候補は２２５ｍｇ／ｄＬを超えるコレステロールレベルおよび１３０／８５未満の血圧を有する。

（血管平滑筋細胞の増殖を阻害する方法）
他の実施形態において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、重大な細胞傷害性を有さずに血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の増殖を阻害する（例えば、ＶＳＭ細胞に対して特異的に）。ＶＳＭ細胞増殖は、アテローム性動脈硬化の病態生理学において不可欠な過程であるので、これらの化合物はアテローム性動脈硬化を遅延させ、または阻害するために好適である。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクがある被験体、例えば、糖尿病を有する個体および心臓発作または心臓への血液循環低下を示す検査結果を示した個体に有用である。治療上の投与条件は上記のとおりである。

本発明の方法は、狭窄動脈を再開する、再狭窄による再開通路の狭窄を減少または遅延させるための血管形成などの経皮的介入を受けた患者に特に有用である。一部の好ましい実施形態において、動脈は冠状動脈である。本発明の化合物は、再狭窄を減少させるために制御された局所放出を与えるポリマーコーティングの状態でステントに配置され得る。ステントなどの埋め込み式医療装置のためのポリマー組成物、および制御放出のためにポリマー中に薬剤を埋め込む方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，３３５，０２９号；同第６，３２２，８４７号；同第６，２９９，６０４号；同第６，２９０，７２２号；同第６，２８７，２８５号；および同第５，６３７，１１３号に教示されている。好ましい実施形態において、コーティングは、ある期間、好ましくは数日、数週、または数カ月の期間にわたって阻害剤を放出する。選択される特定のポリマーまたは他のコーティングは、本発明の重要な部分ではない。

本発明の方法は、天然および合成の血管移植片の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために有用である。ステントと関連して上記したように、合成血管移植片は、ＶＳＭ増殖および結果として生じる移植片の狭窄を遅延させ、または阻害するための時間にわたって本発明の化合物を放出する材料を含むことが望ましい。血液透析移植片は特に好ましい実施形態である。

これらの使用に加えて、本発明の方法は、心臓発作を有した、またはその検査結果が心臓発作の危険があることを示す人の血管の狭窄または再狭窄を遅延させ、または阻害するために使用され得る。

血管形成または組織プラスミノゲン活性因子（ｔＰＡ）を用いた処置によるなどの血餅の除去はまた、再潅流傷害に至り得、ここで、低酸素細胞への血液および酸素の再供給が酸化的損傷を引き起こし、炎症性事象の誘因となる。一部の実施形態において、再潅流傷害を処置するために本発明の化合物および組成物を投与する方法が提供される。一部のこのような実施形態において、該化合物および組成物は、血管形成もしくはｔＰＡの投与前または後に投与される。

一群の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高血圧を有しない人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために投与される。別の群の実施形態において、本発明の化合物は、高血圧に関して処置されているが、ｓＥＨ阻害剤ではない薬剤を用いる人のＶＳＭ細胞の増殖を減少させるために使用される。

本発明の化合物は、不適切な細胞周期制御を示す細胞の増殖を妨げるために使用され得る。重要な１つの組の実施形態において、細胞は癌の細胞である。このような細胞の増殖は、細胞を本発明の化合物と接触させることによって遅延または阻害され得る。本発明の特定の化合物が任意の特定型の癌の細胞の増殖を遅延または阻害し得るかどうかの決定は、当該分野において慣用的であるアッセイ手段を用いて決定され得る。

本発明の化合物の使用に加えて、ＥＥＴのレベルは、ＥＥＴを添加することによって上昇され得る。ＥＥＴおよび本発明の化合物の両方と接触したＶＳＭ細胞は、ＥＥＴ単独または本発明の化合物単独のいずれかに暴露した細胞に比べてより遅い増殖を示した。したがって、必要に応じて、本発明の化合物のＶＳＭ細胞の遅延または阻害は、本発明の化合物とともにＥＥＴを添加することによって増強され得る。例えば、ステントまたは血管移植片の場合、ステントまたは移植片がいったん適所に存在するとＥＥＴおよび本発明の化合物の両方が放出されるように、本発明の化合物とともにコーティング中にＥＥＴを埋め込むことによって都合よく達成され得る。

（閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または喘息の進行を阻害する方法）
慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤは、気腫および慢性気管支炎の２つの状態を包含し、これは空気汚染、化学物質への慢性暴露、およびタバコの煙により肺に生じた損傷に関係する。疾患としての気腫は、肺の肺胞への損傷に関係し、これは肺胞間の分離喪失および結果として生じる、ガス交換に利用できる全表面積の減少をもたらす。慢性気管支炎は、細気管支の刺激に関係し、ムチンの過剰産生、およびその結果としての、肺胞につながる気道のムチンによる閉塞を生じる。気腫を有する人は慢性気管支炎を必ずしも有しないか、または逆も同様である一方、状態の１つに罹っている患者が他の肺疾患のみならず、他の疾患も有することは、一般的である。

ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、および他の閉塞性肺疾患による肺への損傷の一部は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ、すなわち「ｓＥＨ」として知られている酵素の阻害剤を投与することによって阻害または反転され得る。ｓＥＨ阻害剤の効果は、ＥＥＴを投与することによっても増加され得る。この効果は、２つの薬剤を別個に投与することよりも、少なくとも相加的であり、実際に相乗的でもあり得る。

本明細書において報告される研究は、ＥＥＴが、タバコの煙、または拡張、職業上のもしくは環境の刺激物による肺への損傷を減少させるためにｓＥＨ阻害剤と併用して使用され得ることを示す。これらの所見は、ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの共投与が、ＣＯＰＤ、気腫、慢性気管支炎、または肺に刺激をもたらす他の慢性閉塞性肺疾患の発症または進行を阻害または遅延させるために使用され得ることを示す。

ＣＯＰＤの動物モデルおよびＣＯＰＤを有するヒトは、免疫調節性リンパ球および好中球の上昇したレベルを有する。好中球は、組織損傷を引き起こす薬剤を放出し、制御されない場合は、時間とともに破壊的効果を示す。理論に拘束されることを望まないが、好中球のレベルを減少させると、ＣＯＰＤ、気腫、および慢性気管支炎などの閉塞性肺疾患の一因となる組織損傷を減少させると考えられる。ＣＯＰＤの動物モデルのラットにｓＥＨ阻害剤を投与すると、肺中に見いだされる好中球の数の減少を生じた。ｓＥＨ阻害剤に加えてＥＥＴの投与はまた、好中球レベルを減少させた。ｓＥＨ阻害剤およびＥＥＴの存在下での好中球レベルの減少は、ｓＥＨ阻害剤単独の存在下におけるよりも大きかった。

内因性ＥＥＴのレベルは、ｓＥＨ阻害剤の作用により生じるｓＥＨ活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想されるが、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害するために、全ての例では十分でないかもしれない。これは、疾患または他の要因が健常個体に通常存在する濃度未満にＥＥＴの内因性濃度を減少させた場合に特に当てはまる。したがって、ｓＥＨ阻害剤と併用した外因性ＥＥＴの投与は、ＣＯＰＤまたは他の肺疾患の進行を阻害または減少させる際にｓＥＨ阻害剤の効果を増加させることが予想される。

慢性閉塞性気道状態の進行を阻害または減少させることに加えて、本発明はまた、慢性拘束性気道疾患の重症度または進行を減少させる新しい方法を提供する。閉塞性気道疾患は肺実質、特に肺胞の破壊から生じる傾向があるが、拘束性疾患は実質中の過剰コラーゲンの沈着から生じる傾向がある。これらの拘束性疾患は一般的に、「間質性肺疾患」、すなわち「ＩＬＤ」と称され、特発性肺線維症などの状態を含む。本発明の方法、組成物、および使用は、特発性肺線維症などのＩＬＤの重症度または進行を減少させるために有用である。マクロファージは間質細胞、特に線維芽細胞を刺激して、コラーゲンを固着させるのに重要な役割を果す。理論に拘束されることを望まないが、好中球はマクロファージを活性化させることに関与しており、本明細書において報告される研究において見いだされる好中球レベルの減少は、本発明の方法および使用がまた、ＩＬＤの重症度および進行を減少させることに利用できることを示すと考えられる。

一部の好ましい実施形態において、ＩＬＤは特発性肺線維症である。他の好ましい実施形態において、ＩＬＤは職業または環境暴露と関連するものである。このようなＩＬＤの代表例は、石綿肺症、珪肺症、炭鉱作業員塵肺症、およびベリリウム肺症である。さらに、セメントダスト、コークス炉排出物、雲母、岩粉、綿塵、および穀物粉を含む多くの無機塵埃および有機塵埃のいずれかへの職業暴露は、粘液分泌過多および呼吸器疾患と関係していると考えられる（これらの状態に関連する職業性塵埃のより完全なリストについては、Ｓｐｅｉｚｅｒ、「Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅの表２５４−１、後出、１４２９〜１４３６頁を参照されたい）。他の実施形態において、ＩＬＤは肺のサルコイドーシスである。ＩＬＤはまた、特に乳癌に関する、医学的治療における放射線、ならびに関節リウマチおよび全身性硬化症などの結合組織病または膠原病から生じ得る。本発明の方法、使用および組成物は、これらの間質性肺疾患のそれぞれにおいて有用であり得ると考えられる。

実施形態の別の組において、本発明は喘息の重症度または進行を減少させるために使用される。喘息は通常、ムチン分泌過多をもたらし、部分的気道閉塞をもたらす。さらに、気道の刺激は、気道閉塞をもたらすメディエーターの放出をもたらす。喘息において肺に動員されるリンパ球および他の免疫調節細胞は、ＣＯＰＤまたはＩＬＤの結果として動員されるものと異なることがあるが、本発明は好中球および好酸球などの免疫調節細胞の流入を減少させ、閉塞の程度を改善することが予想される。したがって、ｓＥＨ阻害剤の投与、およびＥＥＴと併用したｓＥＨ阻害剤の投与は、喘息による気道閉塞を減少させるのに有用であることが予想される。

これらの疾患および状態のそれぞれにおいて、肺への損傷の少なくとも一部は、肺の中に浸入する好中球によって放出される薬剤に起因すると考えられる。したがって、気道内の好中球の存在は疾患または状態からの損傷継続を示すが、一方好中球の数の減少は損傷または疾患進行の減少を示す。したがって、薬剤の存在下での気道の好中球の数の減少は、該薬剤が疾患または状態による損傷を減少させており、疾患または状態のさらなる発症を遅延させていることの指標である。肺に存在する好中球の数は、例えば、気管支肺胞洗浄によって測定され得る。

（脳卒中損傷を減少させるための予防および処置方法）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤およびｓＥＨの阻害剤と併用投与したＥＥＴは、脳卒中由来の脳損傷を減少させることが示されている。これらの結果に基づき、発明者らは虚血性脳卒中の前に服用されるｓＥＨ阻害剤が脳損傷の範囲を減少させ、その結果として機能障害の程度を減少させる見込みがあることを予想する。損傷の範囲減少はまた、卒中の影響からのより速い回復を伴うはずである。

脳卒中の異なる亜型の病態生理学は異なるが、それらは全て脳損傷を引き起こす。損傷が主として、血管破裂後に頭蓋内の制限された空間で血液が蓄積するにつれての組織の圧迫による点で出血性脳卒中は虚血性脳卒中と異なるが、一方虚血性脳卒中においては、損傷は主として、血餅による血管の閉塞の下流の組織への酸素供給喪失による。虚血性脳卒中は、血餅が脳の血管を閉塞させる血栓性脳卒中と、身体の他所で形成された血餅が血流によって運ばれ、そこで血管を閉塞させる塞栓性脳卒中に分けられる。出血性脳卒中および虚血性脳卒中の両方において、損傷は脳細胞の死による。発明者らの研究でみられた結果に基づいて、発明者らは全ての種類の脳卒中および全ての亜型における脳損傷の、少なくともいくらかの減少を予想する。

多数の要因が脳卒中の危険増加に関連する。本発明の根底にある研究の結果によれば、以下の状態または危険因子：高血圧、喫煙、糖尿病、頚動脈障害、末梢動脈疾患、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患、高血中コレステロール、肥満症、女性について１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性について１日当たり２回以上の飲酒のアルコール使用、コカインの使用、脳卒中の家族歴、既往脳卒中もしくは心臓発作、または老年であることのいずれか１つ以上を有する患者に投与されるｓＥＨ阻害剤は、脳卒中による脳損傷の範囲を減少させる。老年であることに関して、卒中の危険度は１０年毎に増加する。したがって、個人が６０、７０、もしくは８０歳に達するにつれて、ｓＥＨ阻害剤の投与はますます大きな潜在的利益を有する。次節に記すように、１種以上のｓＥＨ阻害剤と併用したＥＥＴの投与は、脳損傷をさらに減少させるのに有益であり得る。

一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数および鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒、または男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有しない人に投与される。

組織プラスノミゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血餅溶解剤は、卒中後に短時間で投与されれば、虚血性卒中由来の損傷の程度を減少させることが示されている。例えば、ｔＰＡは、卒中後最初の３時間内での使用がＦＤＡにより認可されている。したがって、卒中由来の少なくとも一部の脳損傷は瞬間でなく、むしろ脳卒中後にある期間にわたってか、または脳卒中後にある期間が経過後に生じる。脳卒中が起こった後６時間以内、より好ましくは、脳卒中が起こった後５、４、３、または２時間以内（それぞれ連続的なより短い間隔がより好ましい）に投与される場合、場合によりＥＥＴと一緒のｓＥＨ阻害剤の投与は脳損傷を減少させることもできることが企図される。さらにより好ましくは、脳損傷の減少を最大化するために、該阻害剤（単数または複数）は脳卒中後、２時間もしくはそれ未満、またはさらに１時間もしくはそれ未満で投与される。当業者は、患者が卒中を有しているか否かの診断の仕方をよく知っている。このような決定は通常、標準の鑑別診断プロトコルおよび撮像法に従って病院の救急治療室で行われる。

一部の好ましい使用および方法において、ｓＥＨ阻害剤および場合によりＥＥＴは、タバコを吸うか、頚動脈障害を有するか、末梢動脈障害を有するか、心房細動を有するか、１回以上の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有したことがあるか、高赤血球数または鎌状赤血球症などの血液疾患を有するか、高血中コレステロールを有するか、肥満症であるか、女性の場合１日当たり１回以上の飲酒もしくは男性の場合１日当たり２回以上の飲酒でアルコールを使用するか、コカインを使用するか、脳卒中の家族歴を有するか、既往脳卒中または心臓発作を有したことがあるが、高血圧または糖尿病は有しないか、あるいは６０、７０、もしくは８０歳またはそれ以上であるが、高血圧または糖尿病を有さない人で、この６時間以内に脳卒中を起こしたことがある人に投与される。

（代謝症候群）
可溶性エポキシドヒドロラーゼ（「ｓＥＨ」）の阻害剤、およびｓＥＨの阻害剤と一緒に投与されるＥＥＴは、米国仮出願番号６０／８８７，１２４（これは、本明細書中に参考として援用される）に提供されるように、代謝症候群に関連する１つ以上の状態を処置することが示されている。

代謝症候群は、一人の人に存在する代謝危険因子の群によって特徴付けられる。代謝危険因子としては、中心性肥満（腹の内部および周囲における過剰な脂肪組織）、アテローム性異常脂肪血症（血液脂肪障害であり、すなわち、高いトリグリセリドおよび低いＨＤＬコレステロール）、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性、血栓前状態（例えば、血液中の高濃度のフィブリノーゲンもしくはプラスミノゲン活性化因子阻害剤）、および高い血圧（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）が挙げられる。

代謝症候群は、一般に、一人の被験体における以下の臨床症状発現のうちの３つ以上の存在に基づいて、診断され得る：
ａ）男性において４０インチ（１０２ｃｍ）以上、および女性において３５インチ（８８ｃｍ）以上の、増加した腰周り寸法により特徴付けられる、腹の肥満；
ｂ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の上昇したトリグリセリド；
ｃ）女性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、および男性において５０ｍｇ／ｄＬ未満の、低下したレベルの高密度リポタンパク質；
ｄ）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の高い血圧；ならびに
ｅ）１００ｍｇ／ｄＬ以上の上昇した空腹時グルコース。

代謝症候群の発生を予防して、この症候群によりもたらされる医学的合併症を回避するために、初期の介入を提供することが望ましい。代謝症候群の予防または阻害とは、代謝症候群に罹患しやすいがまだ発症していない被験体における、初期の介入をいう。これらの被験体は、代謝症候群に関連する遺伝的素因を有し得、そして／またはこれらの被験体は、代謝症候群に関連する特定の外的に獲得される要因（例えば、過剰な体脂、乏しい食餌、および身体的不活発）を有し得る。さらに、これらの被験体は、代謝症候群に関連する状態のうちの１つ以上を示し得る。これらの状態は、その初期の形態であり得る。

したがって、１つの局面において、本発明は、代謝症候群に罹患しやすい被験体に有効量のｓＥＨ阻害剤を投与することによる、代謝症候群の発生を阻害するための方法を提供する。

別の局面は、被験体における１つ以上の代謝症候群に関連する状態を処置するための方法を提供し、ここでこれらの状態は、初期糖尿病、肥満症、グルコース不耐性、高い血圧、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリドから選択される。この方法は、この被験体に、この被験体に発症している状態を処置するために有効な量のｓＥＨ阻害剤を投与する工程を包含する。この局面の１つの実施形態において、上記状態のうちの２つ以上が、この被験体に有効量ｓＥＨ阻害剤を投与することにより処置される。この局面において、処置されるべき状態としては、高血圧症の処置が挙げられる。

ｓＥＨ阻害はまた、被験体が代謝症候群に罹患しやすいか代謝症候群を発症しているかにかかわらず、代謝状態（肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高い血圧、上昇したレベルの血清中コレステロール、および上昇したレベルのトリグリセリド、またはこれらの組み合わせが挙げられる）を処置する際に有用である。

したがって、本発明の別の局面は、被験体における代謝状態を処置するための方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量のｓＥＨ阻害剤を投与する工程を包含し、この代謝状態は、肥満症、グルコース不耐性、高い血圧、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリド、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる状態からなる群より選択される。

一般に、グルコース、血清中コレステロール、トリグリセリド、肥満症、および血圧のレベルは、周知のパラメータであり、そして当該分野において公知である方法を使用して容易に決定される。

グルコース不耐性の数種の異なるカテゴリーが存在し、これらのカテゴリーとしては例えば、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、および空腹時耐糖能障害（ＩＦＧ）が挙げられる。ＩＧＴおよびＩＦＧは、通常の血糖症の状態から糖尿病への移行段階である。ＩＧＴは、７５ｇ経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）において１ｄＬあたり１４０ｍｇ〜１９９ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ〜１１．０ｍｍｏｌ）の２時間グルコースレベルとして定義され、そしてＩＦＧは、空腹時の患者における、１ｄＬあたり１００ｍｇ〜１２５ｍｇ（１Ｌあたり５．６ｍｍｏｌ〜６．９ｍｍｏｌ）の空腹時血漿中グルコース（ＦＧ）値として定義される。これらのグルコースレベルは、正常より高いが、糖尿病であるとの診断レベルより低い。Ｒａｏら，Ａｍｅｒ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓ．６９：１９６１−１９６８（２００４）。

現在の知識は、グルコース不耐性または糖尿病の発症が、インスリン抵抗性により開始され、そして代償性高インスリン血症により悪化することを示唆する。２型糖尿病への進行は、遺伝的特質、および環境要因または後天性要因（例えば、座っていることが多い生活習慣および肥満症を促進する乏しい食習慣が挙げられる）により影響を受ける。２型糖尿病の患者は、通常、肥満症であるので、肥満症はまた、インスリン抵抗性に関連する。

「初期糖尿病」とは、被験体が上昇したレベルのグルコース、あるいは上昇したレベルのグリコシル化ヘモグロビンを有するが、糖尿病を発症していない状態をいう。患者における糖尿病の長期間の重篤度および進行の標準的な尺度は、グリコシル化タンパク質（代表的に、グリコシル化ヘモグロビン）の濃度である。グリコシル化タンパク質は、グルコースとタンパク質の遊離アミノ基（代表的に、Ｎ末端アミノ基）との自発的反応により形成される。ＨｂＡ１ｃは、グリコシル化ヘモグロビン（Ｈｂ）のうちの１つの特定の型であり、約８０％の全てグリコシル化されたヘモグロビンからなり、ここで、Ｈｂ Ａβ鎖のＮ末端アミノ基が、グリコシル化されている。

ＨｂＡ１ｃの形成は、非可逆的であるので、その血中レベルは、赤血球の寿命（平均１２０日間）と、血中グルコース濃度との両方に依存する。赤血球中でのグリコシル化ヘモグロビンの蓄積は、この細胞がその生活環中に曝露されたグルコースの平均レベルを反映する。したがって、グリコシル化ヘモグロビンの量は、長期間の血清グルコース調節を監視することにより、治療の有効性の指標であり得る。ＨｂＡ１ｃレベルは、４週間〜３ヶ月前の平均血中グルコース濃度に比例する。したがって、ＨｂＡ１ｃは、時間平均した血中グルコース値を表し、そして血中グルコース値において観察される広い摂動（糖尿病を制御するための候補薬物の臨床治験と最も代表的に組み合わせられる尺度）を受けにくい。

糖尿病は、被験体の体重を測定すること、または被験体のボディマス指数（ＢＭＩ）を測定することによって、監視され得る。ＢＭＩは、被験体の体重（ｋｇ）を、その被験体の身長（ｍ）の二乗で割ることにより決定される（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ^２）。あるいは、糖尿病は、体脂の百分率を測定することにより監視され得る。体脂の百分率は、当該分野において公知である方法（被験体の体重を水中で測定することによる方法、皮下脂肪試験による方法（この方法において、ひとつまみの皮膚が正確に測定されて、皮下脂肪層の厚さが決定される）または生物電気的インピーダンス分析による方法が挙げられる）により測定され得る。

（併用療法）
上記したように、一部の場合において、本発明の化合物は、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用して使用される。大部分において、さらなる薬剤の選択は、所望の標的療法に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９８年）５１：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）第５巻、第４号を参照されたい）。いくつかの研究で、経口剤との併用療法の利点が研究されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ（１９９８年）２１：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．１９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４年）１２１：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）１９：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５年）９８：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６年）１３ ３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２（１２Ａ）：３Ｕ〜１７Ｕ頁を参照されたい）。併用療法には、式Ｉ〜ＩＶの化合物および１種以上のさらなる活性薬剤を含む単一の医薬製剤の投与、ならびにそれぞれの別個の医薬製剤における該化合物およびそれぞれの活性薬剤の投与が含まれる。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物および１種以上のアンギオテンシン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、中枢性作動薬、バソペプチダーゼ阻害薬、レニン阻害薬、エンドセリン受容体アゴニスト、ＡＧＥ（進行糖化終末産物）架橋ブレーカー、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンワクチンなどは、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経口投薬組成物において一緒にヒト被験体に投与され得るか、またはそれぞれの薬剤は別個の経口製剤で投与され得る。別個の投薬形態が使用される場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物および１種以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に）、または別個にずれた時間に（すなわち、順次に）投与され得る。併用療法はこれらの治療方式全てを含むと理解される。

（投与および薬学的組成物）
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を供する薬剤のための投与の容認されたいずれかの様式によって治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存する。該薬物は１日１回より多く、好ましくは、１日１回または２回投与され得る。これらの要因の全ては、担当臨床医の技術範囲内にある。

該化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントのキログラム体重当たり約０．０５から５０ｍｇ；好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることが企図される。したがって、７０ｋｇの人への投与について、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約３５〜７０ｍｇである。本明細書中で使用される場合、治療有効量とは、本発明の実施形態に開示されるような活性化合物の、疾患を処置または予防するために有効な量をいう。

一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐薬による）、非経口（例えば、筋内、静脈内または皮下）、またはくも膜下投与のいずれか１つによって薬学的組成物として投与される。投与の好ましい方式は、苦痛の程度によって調整され得る好都合な１日投与方式を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な任意の組成物の形態を取り得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい方式は、吸入である。これは、気道に直接治療薬を送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。

製剤の選択は、薬物投与方法および薬物物質の生体内利用率などの様々な要因に依存する。吸入を介した送達のために、該化合物は、液体の溶液、懸濁液、エアロゾル推進剤または乾燥粉末として製剤化され、投与に好適なディスペンサー中に充填され得る。数種類の医薬吸入装置（ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道中に運ばれるミストとして治療薬（液体形態で製剤化される）を噴霧させる高速空気の流れを生成する。ＭＤＩは通常、圧縮ガスと一緒に詰められた製剤である。作動の際に、該装置は圧縮ガスにより定量の治療薬を放出し、したがって、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、装置による呼吸の間に患者の吸入空気流に分散され得る自由に流れる粉末の形態で治療薬を供給する。自由に流れる粉末を得るために、該治療薬は乳糖などの賦形剤とともに製剤化される。定量の治療薬は、カプセル形態で保存され、それぞれの作動で供給される。

最近、医薬製剤は、生体内利用率が表面積を増加させること、すなわち、粒径を減少させることによって生体内利用率が増加され得るという原理に基づいて不十分な生体内利用率を示す薬物について特に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される１０から１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬物物質が表面改良剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで、液体媒体に分散されて、顕著に高い生体内利用率を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。

該組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と併用した本発明の化合物を含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。

固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび（石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。

圧縮ガスは、エアロゾル形態に本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。

製剤中の該化合物の量は、当業者によって採用されるあらゆる範囲内で変り得る。通常、該製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の化合物を含み、残余が１種以上の適切な医薬賦形剤である。該化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在するのが好ましい。式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む代表的医薬製剤は下記に記載される。

（一般合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。

さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。

さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。

以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。

本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。

（スキーム１）

本発明の化合物の合成が、スキーム１に示されており、スキーム１において、ＸおよびＹは、先に定義されたとおりであり、ＰＧは、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、そしてＬＧは、脱離基（例えば、ハロゲン化物）である。説明の目的のみで、-Ｘ−Ｙを有する環は、ピペリジン環として示される。Ｘ−Ｙを有する環がピロリジンまたはアゼチジンである式Ｉの化合物もまた、同様に合成され得る。イソシアネート１．１とアミン１．２との反応は、尿素１．３を与える。代表的に、この尿素の形成は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド））を使用して、０℃〜５０℃で行われる。適切な脱保護条件を使用する保護基の除去は、アミン１．４を提供する。１．４をＬＧ−Ｘ−Ｙで処理すると、式ＩＩの化合物が得られる。この合成プロセスの例および詳細は、実施例１〜４に見出され得る。

イソシアン酸アダマンチル１．１は、公知の化合物であるか、または従来の合成手順により公知の化合物から調製され得る。

アミン１．２は、公知の化合物、または従来の合成手順により公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかであり得る。

以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。

以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。

ａｑ． ＝水性
ｂｒｓ ＝広い一重線
℃ ＝摂氏温度
ｄ ＝二重線
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ ＝グラム
ＬＣＭＳ ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ ＝多重線
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ＭＨｚ ＝メガヘルツ
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍ．ｐ． ＝融点
Ｎ ＝規定
ＲＴ ＝室温
ｓ ＝一重線
ｔ ＝三重線
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー。

（実施例１）
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−アダマンタン−１−イル−尿素

イソシアン酸アダマンチル（１．７７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液に、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（２．００ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流した。溶媒の除去後に得られた残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン（７０／３０ｍＬ）から再結晶して、３−（３−アダマンタ−１−イルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ，４６．５％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ：３７８（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

３−（３−アダマンタ−１−イルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、その溶媒を除去し、そして得られた固体をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これに無水酢酸（０．１４７ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩攪拌した。反応の完了後、この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、水性塩酸（１０％，３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により得られた粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１０／２０ｍＬ）から再結晶して、白色結晶性固体を得た（０．１０ｇ，５９％）。ＨＰＬＣ純度＝９４．９％；ＭＳ：３２０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２）
１−アダマンタン−１−イル−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−尿素

３−（３−アダマンタ−１−イルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その溶媒を除去し、そして得られた固体をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これにメタンスルホニルクロリド（０．８８２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、水性塩酸（１０％，３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により得られた粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１５／３５ｍＬ）から再結晶して、１−アダマンタン−１−イル−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−尿素を白色結晶性固体として得た（０．１１ｇ，５８％）。ＨＰＬＣ純度＝９５．５％；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ３．９５（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：３５５。

（実施例３）
１−アダマンタン−１−イル−３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素

３−（３−アダマンタ−１−イルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、その溶媒を除去し、そして得られた固体をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これに４−クロロフェニルスルホニルクロリド（０．１９５ｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩攪拌した。次いで、この溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、水性塩酸（１０％，３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により得られた粗製生成物をヘキサン中の酢酸エチル（５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アダマンタン−１−イル−３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素を白色結晶性固体として得た（０．１ｇ，４２％）。ＭＳ：４５１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度＝９８．７％；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。

（実施例４）
１−アダマンタン−１−イル−３−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素

３−（３−アダマンタ−１−イルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ，５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。その溶媒を除去し、そして得られた固体をエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これに３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド（０．２６６ｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩攪拌した。次いで、この溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、水性塩酸（１０％，３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により得られた粗製生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−アダマンタン−１−イル−３−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素を白色結晶性固体として得た（０．１１，４２％）。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ純度＝９９．５％；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）。

（生物学的実施例）
（実施例１）
マウスおよびヒトの可溶性エポキシドヒドロラーゼについての蛍光アッセイ
組換えマウスｓＥＨ（ＭｓＥＨ）およびヒトｓＥＨ（ＨｓＥＨ）を前に報告されたようにバキュロウイルス発現系で生成した。Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）；Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、３０５；１９７〜２０１頁（１９９３年）。発現されたタンパク質を、アフィニティークロマトグラフィーによって細胞溶解物から精製した。Ｗｉｘｔｒｏｍら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１６９：７１〜８０頁（１９８８年）。タンパク質濃度は、較正標準物質としてウシ血清アルブミンを用いるＰｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイを用いて定量した。調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび走査デンシトメトリーで判定して、少なくとも９７％純度であった。これらは、アッセイを妨害し得る検出可能なエステラーゼまたはグルタチオントランスフェラーゼ活性を含まなかった。アッセイをまた、粗細胞溶解物または組織のホモジェネートにおいて評価し、同様の結果を得た。

それぞれの阻害剤のＩＣ５０は、以下の手順に従った：
基質：

炭酸シアノ（２−メトキシナフタレン−６−イル）メチル（３−フェニルオキシラン−２−イル）メチル（ＣＭＮＰＣ；Ｊｏｎｅｓ Ｐ．Ｄ．ら；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５年；３４３：６６〜７５頁）。

溶液：
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＢｉｓ／Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ２５ｍＭ、ｐＨ７．０（緩衝液Ａ）
ＤＭＳＯ中０．２５ｍＭでのＣＭＮＰＣ
緩衝液Ａ中酵素の母液（６μｇ／ｍＬでマウスｓＥＨおよび５μｇ／ｍＬでヒトｓＥＨ）
適当な濃度でＤＭＳＯに溶解した阻害剤。

プロトコル：
黒色の９６ウェルプレートにおいて、全てのウェルを１５０μＬの緩衝液Ａで満たす。

ウェルＡ２およびＡ３に２μＬのＤＭＳＯを添加し、次いで、Ａ１およびＡ４からＡ１２に２μＬの阻害剤溶液を添加する。

横列Ａに１５０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、数時間混合し、１５０μＬを横列Ｂに移す。この操作を横列Ｈまで繰り返す。横列Ｈから除去された１５０μＬを廃棄する。

縦列１および２に２０μＬの緩衝液Ａを添加し、次いで、縦列３から１２に２０μＬの酵素溶液を添加する。

プレートをプレートリーダー中、３０℃で５分間インキュベートする。

インキュベーションの間に、３．６８ｍＬの緩衝液Ａ（４×０．９２０ｍＬ）を２６６μＬ（２×１３３μＬ）の基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製する。

時間＝０で、「Ｂｒｉｇｇｓ３０３」と標識されたマルチチャンネルピペットで３０μＬの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始する（［Ｓ］_{ｆｉｎａｌ}：５μＭ）。

３０秒毎に１０分間ｅｘ：３３０ｎｍ（２０ｎｍ）およびｅｍ：４６５ｎｍ（２０ｎｍ）で読み取る。この速度を用いて、解析し、ＩＣ_５０を計算する。

表２は、化合物１〜４の活性を示す。

（製剤実施例）
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。

（実施例１：錠剤製剤）
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する。

（実施例２：カプセル製剤）
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。

（実施例３：懸濁液製剤）
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁液を生成する（ｑ．ｓ．＝十分量）。

（実施例４：注射製剤）
以下の成分を混合して、注射製剤を生成する。

（実施例５：坐薬製剤）
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を混合することによって総重量２．５ｇの坐薬を調製し、以下の組成を有する：

Claims (14)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
   Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；
   Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
   ｐは、１、２、または３に等しい整数である、
   化合物。
2. 式ＩＩの化合物：
   

   

   もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩにおいて：
   Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；そして
   Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される、
   化合物。
3. 式ＩＩＩ：
   

   

   により表される、請求項２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩにおいて：
   Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
   化合物。
4. 式ＩＶ：
   

   

   により表される、請求項２に記載の化合物もしくはその立体異性体または薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＶにおいて：
   Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
   化合物。
5. Ｙがフェニルまたは置換フェニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｙがハロフェニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｙがハロアルキルフェニルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
8. ＹがＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
9. １−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−アダマンタン−１−イル−尿素である、請求項１に記載の化合物。
10. １−アダマンタン−１−イル−３−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素である、請求項１に記載の化合物。
11. １−アダマンタン−１−イル−３−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−尿素である、請求項１に記載の化合物。
12. １−アダマンチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物。
13. 可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
14. 可溶性エポキシドヒドロラーゼ媒介疾患を処置するための方法であって、該方法は、患者に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物：
    

    

    もしくはその立体異性体、または薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、式Ｉにおいて：
    Ｘは、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ_２であり；
    Ｙは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
    ｐは、１、２、または３に等しい整数である、
    方法。