SE447653B - Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat - Google Patents
Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivatInfo
- Publication number
- SE447653B SE447653B SE7909371A SE7909371A SE447653B SE 447653 B SE447653 B SE 447653B SE 7909371 A SE7909371 A SE 7909371A SE 7909371 A SE7909371 A SE 7909371A SE 447653 B SE447653 B SE 447653B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- methylimidazole
- lower alkyl
- phenyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
447 653 tert-butyl, n~pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl, n-hexyl och lik- nande.
Föreningarna med formeln I enligt uppfinningen kan lätt omvandlas till motsvarande syraadditionssalter genom omsättning' med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror.
Såsom exempel på additionssalter med oorganiska syror kan man nämna hydroklorider, sulfater, nitrater och liknande, och såsom exempel på syraadditionssalter med organiska syror kan man näm- na oxalater, fumarater, maleater, malonater, metansulfonater och liknande.
Imidazolderivaten enligt uppfinningen är hittills okända föreningar, vilka har endast en mycket låg giftighet och uppvisar utmärkt antidepressiv verkan. Föreningarna kan därför användas för botande eller profylaktisk behandling av depressionstillstånd. Såsom antidepressiva medel har man tidi- gare kliniskt använt föreningar med tricyklisk struktur, såsom imipramin, amitriptylin och liknande. Föreningarna enligt upp- finningen har en helt annan struktur än dessa kända föreningar.
Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma nya imidazolderivat, vilka är mycket användbara såsom antidepressiva medel och kan användas med hög säkerhet.
Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma antidepressiva läkemedel innehållande de nya imidazolderivaten.
Föreningarna med formel I enligt uppfinningen kan fpamštällas enligt flera olika metoder. Nedan beskrives typiska framställníngs- metoder. (1) Metod A.
Föreningar med formel I, där R3, Ru och R5 icke betecknar en aTín0BPUPD, och där R2 betecknar en väteatom, kan framställas i en- lighet med nedanstående reaktionsschema. 447 653 3 nooc-H:--N Nnz ' + ---> o«””JL\R R3 RS ' 1 (11) 4 (111) ' N N~““/u\R1 \ /)\ I Rá__¶šé;fi__'R5 Ra (Ia) I ovanstående formler har symbolerna R1, R3, Ru och R5 de ovan angivna betydelserna.
Oxazol-U-karboxylsyran med formeln II omsättes med anilinföre- ningen med formeln III vid en temperatur mellan 160 och 20000, var- vid den önskade föreningen erhålles. (2) Metod B.
Föreningar med formel I, där minst en av symbolerna H3, Ru och betecknar en aminogrupp, kan framställas på följande sätt.
Man kan t.ex. utgå från en nitro-substituerad fenylimidazol- “s förening med den allmänna formeln “ZlN/IIRI OZN RS (IV) där H1, H2, Ru och H5 har de ovan angivna betydelserna. Denna före- ning reduceras, varvid man antingen genomför.en katalytisk reduktion med användning av palladium på kol eller Raney-nickel såsom kataly- sator eller genomför en kemisk reduktion med användning av järn, metallisk zink eller tenn(II)klorid. Man erhåller härvid den önska- de föreningen med formeln 447 653 »ß Rl (Ib) Om även Ru och/eller R5 betecknar en aminogrupp, kan samma me- tod användas. (3) Metod c.
Föreningar med formel I, där R1 betecknar en metylgrupp, kan framställas i enlighet med nedanstående reaktionsschema.
N formaldehyd Rlš-šš- RS R4 (V) ___-_ 4 R- ---u Rz I r 2 ,,!i reduktion /,,J\ n ---à N 3 CHZCÉ _ R Rs R3 RS - R RL: (vn) (IC) CH OH Å 2 R _ R 3 >< fl S “4 (VI) ----> En i 2-ställningen osubstituerad imidazolförening med formel V omsättes sålunda med formaldehyd i ett tillslutet rör till bildning av 2-hydroximetylföreningen med formeln VI. Denna förening reduceras sedan med t.ex. tionylklorid till bildning av 2-klormetylföreningen med formel VII. Föreningen med formel VII underkastas katalytísk reduktion till bildning av föreningen med formeln Ic. Om man önskar framställa föreningar med formel I, där en eller flera av symbolerna R3, Ru ocbïR5 betecknar en aminogrupp, använder man såsom utgångs- material en nitro-substituerad förening på samma sätt som vid metod 447 653 5 QB, varvid nítrogrupperna reduceras i det slutliga reduktíonssteget i den ovan angivna reaktíonssekvensen under bildning av en amínosub- stituerad produkt.
(H) Metod D.
Föreningar med formel I, där en av symbolerna H3, RM och R5 betecknar en mono-lâgalkylaminogrupp, kan framställas enligt följan- de metod.
En amino-substituerad fenylimídazolförening med den allmänna formeln RZWI ff Nírll (VIII) H N 2 Rs Ra där RI, R2, Ru och R5 har de ovan angivna betydelserna, omsättes med ättiksyraanhydrid, acetylklorid eller trifluorättiksyraanhydrid till bildning av en mellanprodukt med den allmänna formeln N Rl Acy1-11N- RS Ra där acyl betecknar acylresten av ättiksyra eller trifluorättiksyra.
(IX) Mellanprodukten med formel IX omsättes därefter med en lågalkylhalid männa formeln till bildning av en N,N-di-substituerad aminoförening med den all- W Åk Alk 1 N Rl Y \N _ R / 5 Acyl Ra (X) 447 653 där alkyl betecknar en lågalkylgrupp. Föreningen med formel X hyd- rolyseras sedan med hjälp av en oorganisk syra eller alkali till den önskade föreningen med formeln N R 11 /L\ 1 (Id) \ N R / s Alkyl “4 (5) Metod E.
Föreningar med formel I, där icke någon av symbolerna R3, Ru och H5 betecknar halogen, kan framställas i enlighet med följande reaktionsschema. X Rz-FN + m3 ns -> R2 i: Rl R N “i 4 R3 Rs (XI) (XII) RI: (1) I ovanstående formler betecknar symbolen X en halogenatom, och symbolerna R1, R2, R3, Ru och H5 har de ovan angivna betydclserna.
En förening med den allmänna formeln XI omsättes sålunda med en förening med den allmänna formeln XII under upphettning i närvaro av kopparpulver, koppar(II)oxíd, koppar(I)halid, J,-kollidin, alkali- metallbikarbonat, alkalimetallkarbonat, pyridin eller liknande, var- vid man erhåller den önskade föreningen med formel I. De ovan an- givna katalysatorerna kan användas en och en eller i kombinationer av två eller flera. Upphettningstemperaturen varierar beroende på reaktionsbetíngelserna men är företrädesvis inom intervallet 190- 210°C. Halogenatomen X är företrädesvis brom eller klor. (6) Metod F.
Föreningar med formel I, där en av symbolerna R3, Ru och H5 betecknar en grupp med formeln -h-A-H7, där R6 och R7 har de ovan “e 447 653 angivna betydelserna, kan framställas enligt följande metoder. (i) De föreningar, där A betecknar en karbonylgrupp eller en sulfonylgrupp, där R6 betecknar en väteatom eller en làgalkylsulfonylgrupp, och där R7 betecknar en lágalkylgrupp, en mono-lågalkylaminogrupp, en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en halogenatom, med en lágalkyl- grupp, med en làgalkoxigrupp eller med en trifluormetylgrupp, kan framställas genom att en aminoförening med den allmänna R2 N 'I (XIII) N Rl formeln H4 omsättes med en karboxylsyra eller en sulfonsyra med den allmänna formeln R7-A-OH (XIV) eller med ett reaktivt derivat därav (t.ex. syrahalid, syraanhydrid, blandad anhydríd eller sulfonylhalid). Reaktíonen genomföres i ett inert lösningsmedel, såsom kloroform, diklormetan, bensen, toluen, xylen eller något liknande lösningsmedel som icke deltager í reak- tionen, eventuellt i närvaro av ett deoxidationsmedel, såsom kalium- karbonat, natriumkarbonat, trietylamin eller pyrídín, och vid en Lem- peratur mellan O och 15000. Härvid erhålles den önskade föreningen ߧ¶k\ ///íl\ w “i med formeln / . _ _ _ (Ie) R7 A n \ ns Re n 447 653 (ii) De föreningar, där A betecknar en karbonylgrupp, där R6 aminogrupp, eller en fenylaminogrupp substituerad med en halo- betecknar en väteatom och där R7 betecknar en làgalkyl- genatom, kan framställas genom att en förening med formeln XIII ovan omsättes med ett isocyanat med formeln R8NCO (XV), där R8 betecknar en lågalkylgrupp, eller en fenylgrupp substituerad med en halogenatom.
Reaktionen genomföres i ett inert lösningsmedel som icke deltager i reaktionen, t ex kloroform, diklormetan, ben- sen, toluen, xylen eller pyrídin, vid en temperatur mellan rumstemperatur och 100°C. Härvid erhålles den önskade förenin- läran nl (le) _ Rs gen med formeln N R? “IV-lf Rs R4 (iii) De föreningar, där A betecknar en karbonylgrupp eller en sulfonylgrupp, där H6 betecknar en lâgalkylgrupp, och där R? be- tecknar en lågalkylgrupp, en osubstituerad fenylgrunp eller en fenylgrupp substítuerad med en balogenatom, med en lågalkylgrupp, med en lågalkoxigrupp eller med en trifluormetylgrupp, kan fram- ställas i enlíghet med följande reaktionsschema. 447 653 9 RZWL N R “N I? /lkln J' Rex > N AR; | / Ilšf; R7-A-N-- -i R5 R7~A-N-- ~ Rs [(4 i!!! (XVI) (XVII) (le) En förening med den allmänna formeln XVI, där R1, R2, Ru och R5 har de ovan angivna betydelserna, omsättes härvid med en förening med den allmänna formeln XVII, där R6 betecknar en lågalkylgrupp och X betecknar en halogenatom. Reaktionen genomföres i närvaro av ett alkalimetallkarbonat, en alkalimetallhydrid eller en alkoxialka- liförening_i ett sådant lösningsmedel som N,N-dimetylformamid (DMF) hexametylfosforamid (HMPA) eller dimetylsulfoxíd (DMSO).
' Med hänsyn till den kemiska strukturen hos föreningarna enligt uppfinningen och med hänsyn till vad som är förut känt skulle man icke alls förvänta sig att föreningarna enligt uppfinningen utövar en antidepressiv verkan. Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar emellertid en specifik och mycket kraftig antidepressiv verkan.
Nedan anges försöksresultat som visar den antidepressiva verkan av de nya föreningarna enligt uppfinningen.
De använda provföreningarna enligt uppfinningen var följande: förening A: 1-(3,4-dimetylfenyl)-2-metylimidazol; förening B: 1-(U-dimetylaminofenyl)-2-metylimidazol; förening C: 1-(3,U-diklorofenyl)-Zfietylimidazolg förening D: 1-(U-amínofenyl)-2,U-dimetylimidazol; förening E: 1-(3-trifluorometyl-U-aminofenyl)-2-metylimídazol; förening F: 1-(U-aminofenyl)-2-etylimidazol; förening G: 1-(2-kloro-U-amínofenyl)-2-metylimidazol; förening H: 1-(3-aminofenyl)-2-metylimidazol; förening I: 1-(3-amino-H-metylfenyl)-2-metylimídazol; förening J: 1-(U-n-butylaminofenyl)~2-metylimidazol; förening K: 1-(U~aminofenyl)-2-metylimidazol; förening L: 1-[Ü-(U~klorobensoylamino)fenyl]-2-metylimidazol; förening M: 1-[H-(U-fluorobensoylamino)fenyl]-2-metylimidazol; förening N: 1-[W-(H-klorobensoylamino)fenylf-2-etylimidazol; förening O: 1-[N-(H-metylbensoylamino)fenylf-2-eçylimídazol¿ 447 655.' 10 förening P: 1-[Ü-(Ä-klorobensoylamino)fenyly-2-isopropylimidazol; förening Q: 1-[¶-(U-metylbensoylamino)fenylf-2-metylimidazol; Varje_provförcning användes i form av hydroklorid. (1) Antireserginverkan.
Antagonismverkan gentemot den hypotermi som framkallas med hjälp av reserpin bestämmes enligt den metod som har beskrivits av B.M. Askew (Life Science, Ä, 725-730, 1963).
Såsom försöksdjur användes hanmöss av ddy-stam med en kropps- vikt av 19-25 g_ Reserpin injiceras intraperitonealt i en dos av 2,5 mg/kg, och 18 timmar efter denna injicering administreras provföreningen oralt. Kroppstemperaturens förändring som funktion av tiden bestämmes med hjälp av en termometer av termistor-typ (modell MGA III från Shibaura Denshi).
Varje provförening användes i form av en vattenlösning. Kon- trolldjuren behandlas med enbart fysiologisk saltlösning. Man an- vänder 2-H doser av varje provförening. Fyra djur med en kropps- temperatur_av 2ü-25?C 18 timmar efter injiceringen av reserpin an- vändes för varje dos. Försöket genomföres i ett rum med en tempe- ' ratur av 25-2500. (2) Inverkan på den spontana motiliteten.
Den spontana motiliteten undersökas enligt den metod som har beskrivits av T.H. Sevensson (Psychopharmacologia, lä, 157, 1969).
En grupp om tre hanmöss av ddy-stam med en kroppsvikt av 20-25 g placeras i en svart observationslåda av akrylharts. Omfattningen av den spontana motiliteten under en period av 60 minuter mätes och registreras med hjälp av Animex (från Farrod Co., Sverige). 60 minuter innan man börjar mäta den spontana motiliteten ad- minístreras provföreningen oralt i en dos av H0 mg/kg. Kontroll- djuren behandlas med enbart fysiologisk saltlösning. För varje dos användes fem grupper av möss (dvs. totalt 15 möss). (3) Akut giftighet.
För undersökande av den letala verkan administreras provföre- ning oralt till möss i en dos av 100 eller H00 mg/kg. Fem möss an- vändes för varje dos. Man bestämmer det procentuella antalet döda möss ZM timmar efter administreringen.
De erhållna försöksresultaten är sammanställda i nedanstående tabell I. 447 653 11 Tabell 1 Provföre- Anti-reserpin- Procentuell ökning Akut giftighet; ning verkan; minsta av den spontana procent döda möss verksamma dos motiliteten "lg/kg a) 100 :ng/kg lsoo mg/kg A 2.5 82 t 6 0 100 B 2.5 526 i 24* 0 80 C 1.25 - 2.5 99 t 7 0 20 D 5.0 473 i 48* 0 60 E 5.0 70 i 8* 0 0 E 1.25 382 t 25* 0 60 G 10 254 i 68* 0 40 H ' 2.5 83 i 3 0 0 1 _ -' s.o i se i a* o zo J 5.0 543 t 57* - 0 60 K 1.25 350 :f svb) ao so L 10 367 i 30* 0 0 M 10 229 t 30* 0 0 N 2.5 207 t 51* 0 O O I 5.0 287 i 23* 0 20 P 10 92 t 14 0 0 Q 10 447 I 51* 0 40 *: Signifikant ökning av den spontana motilíteten vid P < 0,05. (a) Den minsta dos som erfordras för att signifikant (P < 0,05) öka kroppstemperaturen hos möss behandlade med reserpin. (b) Oral dos 10 mg/kg. Q V Såsom framgår av försöksresultaten uppvisar föreningarna enligt uppfinningen en kraftig anti-reserpinverkan i kombination med en myc- ket låg giftighet.
Man har vidare undersökt inverkan av provföreningarna H och I på halten dopamin och dess metabolíter i mushjärna. Man har härvid funnit, att dessa föreningar minskat dopaminomsättningen i hjärnan. 447 653 12 Detta betyder att föreningarna enligt uppfinningen verkar mot'reserpin- framkallad depression på ett helt annat sätt än de förut använda tricykliska antidepressionsmedlen, A 1 Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar alltså en unik anti- reserpinverkan, och de är mycket säkra att använda på grund av sin låga giftighet. Föreningarna kan sålunda med framgång användas för botande eller profylaktisk behandling av depressionstillstånd. Före- ningarna enligt uppfinningen skiljer sig dessutom såväl kemiskt som farmakologiskt från hittills använda anti-depressionsmedel, såsom imipramin, amitriptylin och liknande. Föreningarna enligt uppfinning- en är med andra ord nya läkemedel av en unik typ, som skiljer sig fullständigt från kända antidepressiva medel.
För klinisk behandling av patienter lidande av depressioner eller patienter lidande av invärtes sjukdomar åtföljda av depressions- tillstånd administreras föreningarna enligt uppfinningen i doser om 10-1000 mg per dygn, företrädesvis 30-300 mg per dygn.
Av föreningarna enligt uppfinningen kan man framställa olika preparat lämpade förfolika typer av administrering. Uppfinningen avser sålunda även en farmaoeutisk komposition, vilken innefattar minst en förening enligt uppfinningen lämpad för medicinsk behand- ling av människor. Den farmaceutiska kompositionen kan framställas med användning av valfria farmaceutiska bärare eller utdrygningsme- del, och administreringen kan ske enligt vanliga metoder.
Det föredrages att den farmaceutiska kompositionen administre- ras i en form som kan absorberas från matsmältningskanalen. Såsom enhetsformer för oral administrering kan man använda tabletter eller kapslar, vilka kan innehålla bindemedel, såsom sirap, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, dragant och polyvinylalkohol; utdrygningsmedel, såsom laktos, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol och glycin; smörjmedel, såsom magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol och ki- seldioxid; desintegreringsmedel, såsom potatisstärkelseg vätmedel, såsom natriumlaurylsulfat; och andra konventionella adjuvantia.
Tabletterna kan beläggas enligt välkända metoder. Såsom exempel på flytande kompositioner för oral administrering kan man nämna vatten- haltiga och oljehaltiga suspensioner och lösningar, siraper, elixir och liknande. Man kan även använda en torrprodukt, vilken löses i vatten eller någon annan lämplig vehikel före administreringen. De flytande kompositionerna kan innehålla tillsatsmedel av vanlig typ, t.ex. suspensíonsmedel, såsom sorbitolsirap, metylcellulosa, glukos- socker-sirap, gelatin, hydroxietylcellulosa, karboximetylcellulosa, 13 447 653 alluminiumstearatgel och hydrerad ätlig olja; emulgermedel, såsom lecitin, sorbitolmonooleat och gummi arabicum; icke-vattenhaltiga vehiklar, såsom mandelolja, fraktionerad koksnötolja, oljeestrar, propylenglykol och etylalkohol; och antiseptiska medel, såsom metyl- p-hydroxibensoat, propyl-p-hydroxibensoat och sorbinsyra.
Kompositioner avsedda för injicering kan införas i form av en- hetsdoser i ampuller eller små medicinflaskor tillsammans med ett antiseptiskt medel. De för injicering avsedda kompositionerna kan ha formen av suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljehaltiga eller vattenhaltíga vehiklar, vilka kan innehålla ett suspensions- medel, ett stabíliseringsmedel och/eller ett díspergeringsmedel.
Den aktiva beståndsdelen kan vara ett pulver, vilket före administre- ringen löses i en lämplig vehikel, såsom sterilisat vatten fritt från pyrogena ämnen.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel. .
Exempel 1. Syntes av 1-(3,U-dimetylfenyl)-2-metylimidazol.
En blandning av-2,0 g 2-metyloxazol-U-karboxylsyra och 6,0 g xylidin upphettades under omrörning på ett oljebad vid 180°C under H0 minuter. Reaktionsprodukten renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid etyleter användes såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 2,6 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 8U-85°C.
Produkten omvandlades på vanligt sätt till hydrokloridsalt, som smälte vid 255°c under sönder-denling.
Elementaranalys för C12H1uN2-HCl: Beräknat:C = 6U,69%, H = 6,80%, N 12,58% Funnet: c 61s,_77%, H = 6,77%, N = 12,527: Exempel 2. Syntes av 1-(3,U-diklorofenyl)-2-etylimidazol.
En blandning av 1,5 g 2-etyloxazol-U-karboxylsyra och 5,2 g 5,U-dikloroanilin upphettades under omrörning på ett oljebad vid 170-18000 under M0 minuter. Reaktionsprodukten renades genom ko- lonnkromatografí på silikagel, varvid en flytande blandning av etyl- eter, bensen och etanol användes såsom elueringsmedel. Härvid er- hölls 1 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 95-9600.
Motsvarande hydroklorid hade en smältpunkt av 25000.
Elementaranalys för C11H1OCl2N2-HCl: H7,57%, H = u,oo%, N 10,097; Funnet: c 1o7,fl8%, H = 3,90%, N = 1o,o1% Exempel 3. Syntes av 1-(U-aminofenyl)-2-metylimídazol.' ll Il ll Beräknat: C 13,5 g 2-metyl-1-(U-nitrofenyl)imidazol hydrerades i närvaro av 10% Pd/C i 160 ml etanol vid 30-UOOC och vid ett begynnelsetryck av 447 ess 14 U MPa. ningsmedlet avlägsnades från filtratet under förminskat tryck.
Efter 3 timmar filtrerades reduktionsblandningen, och'lös- Åter- stoden omkristallisrades i en blandning av bensen och n-hexan, var- vid man erhöll 9,8 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 112-113°c. ' Elementaranalys för C H N ' 10 11 3' Beräknat: C = 69,33%, H = 6,ü1%, N = 2H,26% Funnet: C = 69,31%, H = 6,ü6%, N = 23,96% Exempel U. Syntes av 1-(3-amino-H-metylfenyl)-2-metylimidazol. (i) Syntes av 1-(U-metyl-3-nitrofenyl)-2-hydroximetylimidazol.
I ett tillslutet rör omsattes 12 g 1-(H-metyl-3-nítrofenyl)- imidazol med 12 ml 37%-ig formalin vid 1U0°C under 12 timmar. Däref- ter tillsattes 6 ml 37%-ig formalin, och reaktionen fortsattes under ytterigare 9 timmar under de ovan angivna reaktionsbetingelserna.
Reaktionsblandningen kyldes därpå, och vatten tillsattes. De utfäll- da kristallerna avlägsnades genom filtrering, torkades och omkristal- liserades i dimetylformamid. Härvid erhölls 10,2 g av den önskade föreningen_med en smältpunkt av 18500.
' Elementaranalys för C11H11N3Oh: 56,6Ä%, H Ü,76%, N 18,02% Funnet: C 56,H2%, H H,69%, N 17,93% (ii) Syntes av 1-(U-metyl-3-nitrofenyl)-2-klorometylimidazol.
Till 8 g av den under (i) ovan erhållna 1-(ü-metyl-3-nitrofenyl)- 2-hydroximetylimidazolen sattes 25,5 ml tionylklorid, och den resul- terande blandningen kokades under återflöde och under omrörning i 5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes sedan, och dietyleter tillsattes.
De utfällda kristallerna avskildes genom filtrering, varvid man er- Beräknat: C höll 9,6 g av den önskade föreningen såsom hydroklorid. (iii) Syntes av 1-(3-amino-U-metylfenyl)-2-metylimidazol.
En lösning av H,3 g av den under (ii) ovan erhållna 1-(U-mety1- 3-nitrofenyl)-2~klorometylimidazol-hydrokloriden i H0 ml vatten och 100 ml etanol hydrerades i närvaro av 0,H g 10% Pd/C vid 50°C och vid ett begynnelsetryck av U MPa. Efter H timmar filtrerades reak- tionsblandningen, och lösningsmedlet avlägsnades från filtratet un- der förminskat tryck. En vattenlösning av natriumkarbonat sattes till återstoden till dess att den resulterande lösningen blev alkalisk.
Den erhållna lösningen extraherades sedan med kloroform. wKloroform- skiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat, var- efter kloroformen avdunstades under förminskat tryck. Återstoden omkristalliserades i en blandning av bensen och n-hexan, varvid man 447 653 15 erhöll 2,2 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 126-128°C.
Den erhållna föreningen omvandlades till hydroklorídsalt, som smälte vid 23H°C under sönderdelning.
Elementaranalys för C11H13N3'2HCl: t _ Beräknat: C = 50,76%, H 5,82%, N 16,15% Funnet: C = 50,59%, H 5,91%, N 15,92% Exempel 5. Syntes av 1-(U-n-butylaminofenyl)-2-metylimidazol. (i) Syntes av 1-(U-acetoaminofenyl)-2-metylimidazol.
En blandning av 6 g i-(U-aminofenyl)-2-metylimidazol och 30 ml ättiksyraanhydrid kokades under återflöde och under omrörning i 3 timmar, varefter reaktionsblandningen destillerades under förminskat tryck. Vatten sattes till återstoden, och de härvid utfällda kristal- II ll lerna avlägsnades genom filtrering och renades genom kromatografi på silikagel, varvid en blandning av bensen och etanol användes såsom elueringsmedel. Man erhöll 2,1 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 17700.
Elementaranalys för 01uH19N3: _Beräknat: c = 75,36%, H = 8,30%, N = 18,3h% runner; c = 73,33%, H = 8,27%, N = 18,29z (ii) Syntes av 1-(M-n-butylamínofenyl)-2-metylimidazol.
I kvävgasatmosfär löstes 1,7 g 1-(U-acetaminofenyl)-2-metyl- imidazol í 15 ml dimetylformamid, och 0,38 g 55%-ig natriumhydrid sattes till den erhållna lösningen. Den resulterande reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 20 minuter och därefter vid 60-7000 under 10 minuter. Till reaktionsblandningen sattes därefter droppvis en lösning av 1,5 g n-butyljodid i en liten mängd dimetyl- formamíd. Den resulterande blandningen omrördes vid 60-70°C under 2 timmar. Dimetylformamiden avdunstades under förminskat tryck, och 20 ml 10%-ig saltsyra sattes till återstoden. Den erhållna bland- ningen kokades under återflöde och under omrörning i 2 timmar, var- på den kyldes och tvättades med kloroform. Vattcnskiktet utvanns, gjordes alkaliskt med en vattenlösning av natriumkarbonat och extra- herades med Kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat, varpå kloroformen avlägsnades genom destíllation under förminskat tryck. Återstoden renades genom kro- matografi på silikagel, varvid en blandning av benscn och etanol an- vändes såsom elueringsmedel. Härvid erhölls OÄ9 g av den önskade föreningen, vilken omvandlades till hydrokloridsalt, som hade en smäitpunkt av 189-192°c. 447 653 16 Elementaranalys för CIHH N -HCl-J/6H2O: 10 3 Beräknat: c 62,5uz, H = 7,76%, N = 15,63z Funnet: C = 62,U2%, H = 7,85%, N = 15,57% Exempel 6. Syntes av l-[H-(H-klorobensoylamino)fenylf-2-etyl- imídazol. 1,9 g 1-(H-aminofenyl)-2-etylimidazol sattes till en lösning av 2,6 g p-klorobensoylklorid i 50 ml toluen, varpå den resulterande gblandningen kokades under âterflöde och under omrörning i 7 timmar.
Reaktionsblandningen fick sedan svalna, varpå dietylcter tillsattes.
De utfällda kristallerna avskildes genom filtrering, tvättades i er- forderlig grad med dietyleter och omkristalliserades först i etanol och sedan i vatten. Härvid erhölls 2,5 g av den önskade föreningen i form av hydroklorid, vars smältpunkt av 265-26700.
Elementaranalys för C18H16ClN50'HCl'§H20: 58,2l%, H = U,89%, N 11,52% Beräknat: C Funnet: C = 58,25%, H = U,?5%, N'= 11,06% Exempel-7. Syntes av 1-(2-(N.N-dimetylsulfonylamino)fenyl]-2- _ metylimidazol. ' Én blandning av 1,1 g trietylamin och 1,2 g metansulfonylklorid sattes till en lösning av 1,5 g 1-(2-aminofenyl)-2~metylimidazol i 30 ml kloroform, varpå den resulterande blandningen kokades under återflöde och under omrörning i 5 timmar. 0,6 g metansulfonylklorid sattes sedan till reaktionsblandningen, och den resulterande bland- ningen kokades under återflöde och under omrörning i ytterligare 3 timmar. Efter avslutad reaktion fick reaktíonsblandningen svalna, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under förmínskat tryck. Vatten sattes till återstoden, och den resulterande vätskan gjordes alkalísk genom tillsättning av en vattenlösning av natriumkar- bonat. De härvid utfällda kristallerna avlâgsnades genom filtrering, tvättades med vatten och omkristallíserades i etanol. Man erhöll 0,9 g av den önskade föreningen, vilken på vanligt sätt omvandlades till hydrokloridsalt, som smälte vid 215-22000.
Elementaranalys för C12H15N3S2Ou'HCl: Beräknat: c = 39,uo%, H = 4,u2%, N = 11,u9z Funnet: C = 39,21%, H = Ä,33%, N = l1,23% Exempel 8. Syntes av 2-etyl-1-/Å-(N'-metylureido)fenyl]-imidazol. 0,8 g metylisocyanat sattes till en lösning av 1,5 g 1-(H- aminofenyl)-2-etylimidazol i 20 ml diklorometan, och den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar och kokades sedan under återflöde och under omrörning i 3 timmar. Efter avslu- 447 655 17 tad reaktion fick reaktionsblandningen svalna, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom destillatíon under förminskat tryck. Bensen sat- tes till återstoden, och det bildade fasta ämnet avskildes genom filtrering. Det utvunna fasta ämnet löstes i en liten mängd_metano1 och omkristalliserades i en blandning av etyleter och bensen. Den erhållna föreningen omvandlades på vanligt sätt till hydrokloridsalt, som smälte vid 228-232°c.
Elementaranalys för C13H16NMO'HCl: Beräknat: c=55,60%, H = 6,11%, N 193671 runner: c = 555%, n = 5,86%, N = 20,005! Exempel 9. Syntes av 1-(3-amino-U-metylfenyl)-2-metylimidazol.
En blandning av H,5 g 2-metylimidazol, 6,9 g 2-amíno-H-kloro- toluen, 7,5 g kaliumkarbonat och 0,5 g kopparpulver omrördes vid 200°C under 5 timmar. Efter kylning sattes utspädd saltsyra till reaktionsblandningen till dess att lösningen blev sur, varpå olö- liga ämnen avlägsnades genom filtrering. Filtratet gjordes alkaliskt genom tillsättning av natriumkarbonat och extraherades sedan med kloroform (3 x 50 mlf. Kloroformextrakten tvättadcs med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Därefter avdunstades kloroformen un- der förminskat tryck, och den resulterande återstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och metanol. Härvid erhölls 2,1 g av den önskade före- ningen med en smältpunkt av 126-12800. Denna förening omvandlades på vanligt sätt till hydrokloridsalt, som smälte vid 23400.
Elementaranalys för C11H13N3'2HCl: Beräknat: C = 50,76%, H = 5,82%, N = 16,15% Funnet: C = 50,56%; H = 5,85%, N = 16,85% Exempel 10-59. I nedanstående tabell II anges ytterligare före- ningar enligt uppfinningen samt föreningarnas smältpunkt och elemen- taranalys. 447 653 3.3 fiïm 2.3 SN 1 mä _ mmuo I m Wflmu 2 3.12 Ktm »få Ümhownïfimwgf. mmuo U E13 Sim 31mm -~ .. SN fimuol\Jfl Åmu Ü 2.2 ”fm 2.? ...uwromfi/.fimfifiu ß \ 4 2.3 Eflm ïém ÉN « NëIÜI mwö mmu i 2.3 Nma 3.3 wum~._w,nm4,=flfiu \ W m 4 .öo Tim Sá 3.3 .i 1 m2 m w n.. ïïm S6 .S13 oßïåmšumxwoßfiwflmmflu muo m _ nu 3 . m. wuo 8 .l n m I - -m z. .I m u H _ W. Nm m x umcczm m m ”Å Näšmävm oo .fiëzgufiwew m .E wæfimcmnmucwsmflm Hmenomflaxmfioml AHU Hwmëmxm .J _ mm mm H HH Hflmnmß ~._. ,_ 447 653 19 ...N13 ii. 2.3 tå 1 m2 Ü Alnhví fö Ü, 3:2 $¿ SHS oNmQšàUMTNHMQUmmQHu I/,|\\ 34 ßïm än? 3.." .. IN- ßö/ fö Å 3.3 ...ß m. ä om ofïmzguwwïmfihmrmwflu mww\z|í v - » 3 3.3 3.6 3.5 H2 m A mmu 3 2.2 Pfim 3.5 Ümwk Émmfiu . 213 Éé 27mm m2 | m2 mig fö Û S 2 m» *w 3 3 Üzhzmmmofiu 52.3 ïzm 1.13 SN | SN fö ï S NH å m f. 3 .Bmöwzfimïu m muo , m m Hm w w J m .uwcczm mm m fwmcxmnwm oo Äxcrmnlmfim n: Ffimcmnmucmemflm Hmnmßuflšflwfioml ÅHV Hmoüwxm 20 447 653 m w _ W .. f U QTZ _ Qnfií Så PN; ~mz|A/\ mmu _ Q 3 I 3 v . F 3 o~m~\f.=.um.~z~moš3u fu .
Näää TK NQUÉ Hflfomï mm r. Pmmnvà NN L 3 -w ß S b .Émfizfim u rf. n .U m 02 mm 5 Sá 2.2 m. . . . Ö m ö H S 3 3 m i." E. flumwzfummofiu IÛI . ~ Ü\ . Nå m 3 34. Z 3 mä m mmwu 2 m 3 34. Q 3 .Bmßzwflmflfiu m mu så 2.2 âa 3.3 föl I m Fd 3 3.3 Sïm 2.3 Ümxzfimfiflu . / fi nu .. 1 lm \ llalnl m u . q \ Nm Am x umcczm m mm w Jflšmpmm 00 JëšnSHwsm. , .E wxämcmnmpcmfimmm Hmënouflhxwfioq. AHV fimuüwxm 447 653 21 3.5 .ztm N23 ÄN 1 m2 qf. fö 3 2.2 2:”. :av Üšßzïmfizo \1\ Nä w . . . m3 - SH I.. 2 3 $ v 2 N... - Nšfil/ ~.| mmu 3 3.3 Nmé _ 3.3 ...Qäàumnhowmoäu \ _ vu “NN A .l- WU 3.3 E 21.2. - ~mmhl$ /muf Z NTÉ wïw ëíwm Üwäßzmffiu mmu\ 2:3 ÉJ. A72 Ra | SN Nmzlñ .l mmwu 3 3.3 omé 3.3 Jm mzmmfimïu m . . fö m2 3.3 26 S13 Nmzl mmwu m- 3.3 Nmfim ïa; Üäzzmflmfiflu / p Nmäfi Nwé. Eflü. få A mfÜIÛI mmu Å 2.3 3A å S. Üškzmmoäæfiflu . f _. Nå :I m »I m I! IHII m m w q m ~ n m\ w umccsh mm R Näšzwpwm 00 .ššåvfimnm få wæamcmnmunwëmflm .fimfihomflwhxwfloflw Hmaümxm ~ ._ 22 ßmfi I mmfi HmßHU I\ b] .
V1 r-i N 'O .
'If K\ P1 . nfl \D CO *f V1 -r-É (Û \n u 'f Ü 'f n lfl U) m v. o z«u. . _ m«~ 1 ww w|.
Ng md @«.« vß mm »|. 1 _.,=.. 1. 1 m:,| f o~.mH Qm.« mmß.mm ø~mw\A.«um.owz¿um~mßHu «L »V @\ rv Lu? M m\ = nu .m . . .. Qvw 1 mmm el m~ ofi ON w N1 Am N >., nu/ Ü m;~ 1 mm.oH ~m.« «~.Am «um.w~omz«umHm»Hu du /, \ o«@w|Åf \» : n u mm mm.~H @m.m ~m.@@ «~N « ~nu|.w|| ouxz = m=~u| M -.~H Hm.m «>.w@ «um.o~zmHmmHu 1 /, \ . \| ; n N mmm I vmm N ao <1' . <1' F! m m .
'T KO no . m -a- f-l \O 1 <1' v-l r-*l Ch ~ <2' c-l O'\ Lfi Q' flum. owmzmflmflflu .i ~m.mH wN.w vm.~m «UmN.mZmHmmAU 447 655 E O HH.mH mH.@ m~.~m NHN | mom N |A@w@Y| > 14/ Zl ru v-{ w .pwccsm _ & Nvmcxwpwm no .uxcampflmuw hc w>HmcmnmpcwEm@m flwümomflæxwflowl ^HV Hwnumxm 447 653 23 mmw 1 W ß@.AH ßm.< ~m.@@ - m mmNu|H Av «~.HH >H.m ~«.om o~mfl\~.«um.ø~mh@Hmw_u M 4w.o~ ~m.m flH.«m mH~ 1 w.~ m mmwu- Q? mm.ofi »@.« ßfi.«m ~um.onz~«umAmmHu w | . m@.AH ofi.m @@.mm WN www mmu| mmm; mm @@.HH «>.« @w.mm ~ux.o~z~uw,mwHu . 4 . . o>~ 1 111 mß NH ,@ « No Hu M A V oumz 1: m mmm- mm mm.~H ~w.« mm.ow o~m@\A.«um.omzm@Am>fiu \ o\ | m m.
Ho.@fi ~«.m ~w.Am ud wfl nu m mmu| »m oH.QH °«.m ~@.Hm «um.omz«ummmHmæHu li du xoufumz \\~u . . ~«~ 1 o<~ || ll >~.~H Hm « vn mm \v oumz«Å%1@w|1 m mmm» mm m«.~H mm.« >«.mw omzduwflmßflu AW \ Ü lll I I.. :lm i 'nllill 2 m o /_ \ ...m Hm a _ »wccsm . .P v m m.__ w ~»w=xm»@m oc .~x=u@»Hw§m 0 ha wšmcmnmuflwümfim flwfinßwfiwxmfiowl :v .mmuëmxm 24 447 653 m..
.HU I _ wfifi mwmm mmflmö m3 mi, ~ .ö ilfouLà .f m mmm- i. .ß fi c- m 9 .w ofïïoflumwzgmflfiu / \ V w f 423 _.3.m ïáw 02 .ï .ul/ul >Å..|\Hh/ .. raw ._ 2.3. _ 36 3.3 vumómwwöwflmmau L) \\ f. 7 \\ .J ._ 1 w. ïñfi .Sd 3.3 ÉN | m.. ïl/ »2 _. . m. 3.3 Ein 2.3 .qumàvfnfimfiv .Öß/ ävšä: n" fb- 3 “MN « Hm~ 3.3 ïím NTS 1 4 1 f . ïáfi 3 m 3.3 flumgorzmawmšu IÖOA/ \You.s,í®| m 0%? i. 3:3 Sá AW? GN u www mmu/ . . . _ 4 3A Youmn/FQI nu: 2. ä 3 ON m S mm oßäšàuxaäumfihfmmflu / \ Wnfl 2.3 ä; 3.8 SH .. RH A/ \ m fö» J. 3.3 Nmé 3.3 onšuïšßflu . . \ ,. . p . flvgovlmz m w. N Hm .QUCCSW R Jmšmhmm 00 .uëšafifiwfim É mæamcmnmacmfimflw Hmfnfifinxmfioå: GV flmuuwxm 447 653 25 fißUïz w@.m« mH.w ~«.om øm | omw \\J/:. m mmu| M mm m~.@w ~m.m @ß.@m «u=~. zmflmflflu /r.\ ~.mmUVz/ cow | mmfl m4.mA wwhw A«.~m \@Hv«: u flfiu- ,n -.mA @~.w «m.~m «um~.mzm~mNHu /wmx 1 : 0- Nmz . . . m | .ON 1 ßm.«~ <«.m oH.@v f ~ 4 ~muo.|mæw/fx m fimuz Mm mß vfl ww m Nm ww o~m~\~.~uw~.o~nfHm.Hu , \ @«.@A ~m.m mm.om ^.uwnV @«~ ~w1.1@ííÜY| m mmNu« am wfi wfl fiæ m mf om ~um~.mzmf=HHu om.oA ~m.« A«.ßm fiwfi 1 flwfl ou|w< u mm~u| m« ~m.oH «m.« «w.»m «um.omz~@@Hmmflu :. \ = mwu . ßßfi m~.wH ß~.m mm fiß m. 1 J- . www- ww «~.wH om.m @m.~> mzmflmfifiu rvou mv A@m§v| 1 1 1 | 1 ; mm 11 .||| - 2 ; Q ßæ@wY| Nm rm m . umccsm . fr.. m _ ||4||||||||| . & Qwcxwpwm oo .»x::@»Hmaw M hc wæamcmnmucwüwfim .fimünoufl.fiuß_maoww :V .fiwmfiwxm 26 447 653 _ _ 1~.«A @@.« m~.mm W « | H@~ M w.4H ,fi.« @@.@m . Q = >.;m=@~;@H ¿ I . . mv; mm 04 f v «U.¿.(m{ .r ...__ U _ .. «/|\ . . ».. 1 . m.m«~ I m.ß N »ulf ma NA M. Q fm mm \ N. _- _ « . 1 au nu vuoumz wo; mm »O »H mm « .w mm «um.«uomz.Hw>Hu / \ Åíí@Y| mmuoumz _ J. I mm.«A wwww HN.~m .ON aafl mmuo mv mmu| ßm ~@.«H wO.w wQ.~m o~m.«uw.~omzm~mmAu mmwuoumz N « amd ««.mH ~@.@ ßß.ß@ 0 M. . « . . ru- mm mm WH Pm W mm mm omznfimmflu Äfißoïl mmuoumz mæ.mH m>.m m~.ßm om 1 @- mmu| mm am WH Nm m «~ ßm «uæ.omzmHm~fu fl@.@H mm.@ m@.o@ ^.uwnV omßw mm~uoumz|Å@l1@Y| m-u. wm No ma om w wo Ow «um.omz>H=f 0 fi I I I lm lll! 2 m Q w \@wwæY| Hm R .uoccsm . m m. ||4||||||n|| »w »mcxwswm oo .Éczafimsw m .É wæflmcmnmucwüwflm Hwfihomfiæxwfloä flmaumxm en lösning lämpad för injicering. sätta ett buffrande ämne, ett pH-reglerande medel och ett analgetí- 447 653 27 Nedan anges exempel på farmaccutiska kompositioner enligt upp- finningen. (1) Kapslar. 1-[U-(U-klorobensoylamino)fenyl]-2- etylimidazol-hydroklorid 10 g majsstärkelse 90 g totalt 100 g De ovan angivna komponenterna blandades grundligt, och den er- hållna blandningen fylldes på hårda gelatinkapslar i sådan mängd, att varje kapsel kom att innehålla 100 mg av blandningen. Varje kapsel innehöll sålunda 10 mg av den aktiva beståndsdelen. (2) Tabletter. 1-Åfi-(U-klorobensoylamíno)fenylj- 2-imidazol-hydrokloríd 10 g kristallin cellulosa 100 g majsstärkelse 88 g kalciumstearat t 2 g ' totalt 200 g 'De ovan angivna komponenterna blandades grundligt, och den re- sulterande blandningen formades till 1000 släta tabletter vardera innehållande 10 mg av den aktiva beståndsdelen. (3) Tabletter. 1-(3',U'-diklorofenyl)-2-etyl- imídazol-hydroklorid 10 g kristallín cellulosa 100 3 majsstärkelse 88 g kalciumstearat 2 g totalt 200 g De ovan angivna komponenterna blandades grundligt, och den re- sulterande blandningen formades till 1000 släta tabletter vardera innehållande 10 mg av den aktiva beståndsdelcn.
(U) Injektionspreparat. 1-(3',U'-diklorofenyl)-2-etyl- imidazol-hydrokloríd 10 g sorbitol 20 g 1'l fysiologisk saltlösning till totalt Av de ovan angivna komponenterna framställde man på vanligt sätt Om så erfordras kan man även till-
Claims (3)
1. Imidazolförening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har följande allmänna formel: R2 _ 1[ï_____N /k N / RI / R R3 5 “4 där R1 betecknar en làgalkylgrupp, där R2 betecknar en väte- atom eller en lágalkylgrupp, och där R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en låg- alkylgrupp, en metoxigrupp, en trifluormetylgrupp, en amino- grupp, en mono- eller' di~C1-C4-alkylaminogrupp, 1-piperidyl, en halogenatom. eller en grupp med formeln -N-A-R7, där R I Rs betecknar en väteatom, en lågalkylgrupp eller en lâgalkylsul- 6 fonylgrupp, A betecknar en karbonylgrupp eller en sulfonyl- grupp, och R7 betecknar en lågalkylgrupp, en mono-lågalkyl- aminogrupp, en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en halogenatom, med en lågalkylgrupp, med en lågalkoxigrupp eller med en trifluormetylgrupp, eller en fenyl- aminogrupp substituerad med en halogenatom; med den begräns- ningen att följande föreningar ej omfattas: (i) R betecknar en 1 metylgrupp och R2, R3, R4 och R5 betecknar väteatomer; (ii) R1 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en orto-aminogrupp, och R2, R4 och RS betecknar väteatomer; samt farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 1-(3,4-dimetylfenvl)-2-metylimidazol; eller 1-(4-dime- tylaminofenyl)-2-metylimidazol; eller 1-(3,4-dik1orofenyl)- 2-etylimidazol; eller 1-(4-aminofenyl)-2,4-dimetylimidazol; eller 1-(3-trifluorometyl-4-aminoíenyl)-2-metylimídazol; eller 1-(2-kloro-4-aminofenyl)-2-metylimidazol; eller 1-(3-amino- fenyl)-2-metylimidazol; eller 1-(3-amino-4-metylfenyl)-2-metyl- imidazol; eller 1e(4-n-butylaminofenyl)-2-metylimidazol; eller 1-(4-aminofenyl)-2-metylimidazol; eller 1-11-(4-klorobensoylamino) J| 447 653 29 fenyl_]-2-metylimidazol; eller 1-LÄ-(4-fluorobensoylamino)fenyl]- 2-metylimidazol; eller 1-[Ä-(4-klorobensoylamino)fenyl]-2-etyl- imidazol; eller 1-LÄ-(4-metylbensoylamino) fenyl]-2-etylimidazol; eller 1-11-(4-klorobensoylamino}ïenyl]-2-isopropylimidazol; eller 1-11-(4-metylbensoylamino)fenyl]-2-metylimidazol; eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av någon av dessa föreningar.
3. Farmaceutisk komposition för botande eller profylaktisk behandling av depressionstillstånd, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller en imidazolförening med formeln R 2 ---N 'a .Z N/ R] // RS RS 4 där R1 betecknar en lågalkylgrupp, där R2 betecknar en väte- atom eller en làgalkylgrupp, och där R3, R4 och Rs, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en låg- alkylgrupp, en metoxigrupp, en trifluormetylgrupp, en amino- grupp, en mono- eller di-C1-C4-alkylaminogrupp, 1-piperidyl, en halogenatom eller en grupp med formeln -N-A-R7, där R6 åö betecknar en väteatom, en lâgalkylgrupp eller en làgalkylsul- fonylgrupp, A betecknar en karbonylgrupp eller en sulfonyl- grupp, och R7 betecknar en lågalkylgrupp, en mono-lågalkyl- aminogrupp, en osubstituerad fenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en halogenatom, med en lågalkylgrupp, med en lågalkoxígrupp eller med en trifluormetylgrupp, eller en fenyl- aminogrupp substituerad med en halogenatom; med den begräns- ningen att följande föreningar ej omfattas: (i) R1 betecknar en metylgrupp och R2, R3, R4 och R5 betecknar väteatomer; (ii) R1 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en orto-aminogrupp, och R2, R4 och R5 betecknar väteatomer;e1ler ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, såsom aktiv komponent i kombination med en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13932578A JPS5566562A (en) | 1978-11-14 | 1978-11-14 | Novel imidazole derivative and antidepressant containing the same |
| JP14281378A JPS5569567A (en) | 1978-11-21 | 1978-11-21 | Novel imidazole compound, and antidepressant containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7909371L SE7909371L (sv) | 1980-05-15 |
| SE447653B true SE447653B (sv) | 1986-12-01 |
Family
ID=26472162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7909371A SE447653B (sv) | 1978-11-14 | 1979-11-13 | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4301169A (sv) |
| CA (1) | CA1126272A (sv) |
| CH (1) | CH642635A5 (sv) |
| DE (1) | DE2946020A1 (sv) |
| FR (1) | FR2441616B1 (sv) |
| GB (1) | GB2044754B (sv) |
| IT (1) | IT1127223B (sv) |
| NL (1) | NL7908331A (sv) |
| SE (1) | SE447653B (sv) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE447653B (sv) * | 1978-11-14 | 1986-12-01 | Eisai Co Ltd | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US4851526A (en) * | 1987-09-04 | 1989-07-25 | Schering A.G. | 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
| KR910021381A (ko) * | 1990-02-20 | 1991-12-20 | 모리 히데오 | 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도 |
| US5137906A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with benzimidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5179113A (en) * | 1990-03-20 | 1993-01-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous disorders with imidazole compounds |
| US5173494A (en) * | 1990-03-20 | 1992-12-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2 |
| US5155126A (en) * | 1990-03-20 | 1992-10-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| CA2036147A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
| US5187271A (en) * | 1991-02-28 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders |
| US6008368A (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-28 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists |
| US5451597A (en) * | 1993-05-27 | 1995-09-19 | G.D. Searle & Co. | Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists |
| CA2189068A1 (en) * | 1994-04-27 | 1995-11-02 | Nobuo Mochizuki | Imidazole derivative and process for producing the same |
| EP1101759A4 (en) | 1998-07-31 | 2001-12-12 | Nippon Soda Co | PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY |
| AUPQ319899A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
| US6627647B1 (en) * | 2000-03-23 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents |
| CA2534263A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Phenylazole compounds, production process and antioxidants |
| EP1858879B1 (en) * | 2005-01-14 | 2012-06-06 | Gilead Connecticut, Inc. | 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity |
| PL1858877T3 (pl) * | 2005-01-14 | 2014-08-29 | Gilead Connecticut Inc | 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy |
| US7777040B2 (en) * | 2005-05-03 | 2010-08-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity |
| US20080076770A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-03-27 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| US20080200444A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-08-21 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| CA2883373A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Chlorhexidine gluconate compositions, resin systems and articles |
| JPWO2019194220A1 (ja) * | 2018-04-06 | 2021-05-13 | 日本曹達株式会社 | （ヘテロ）アリールスルホンアミド化合物および有害生物防除剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1578644A (sv) * | 1967-09-02 | 1969-08-14 | ||
| US3637731A (en) * | 1968-07-18 | 1972-01-25 | Du Pont | 1-(alkylsubstituted phenyl)imidazoles useful in acth reserve assay |
| US4172947A (en) * | 1977-01-07 | 1979-10-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Acylaminophenyl)imidazoles |
| US4431815A (en) * | 1977-08-26 | 1984-02-14 | Burroughs Wellcome Co. | 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof |
| US4284641A (en) * | 1977-08-26 | 1981-08-18 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutically active imidazole derivatives |
| SE447653B (sv) * | 1978-11-14 | 1986-12-01 | Eisai Co Ltd | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat |
-
1979
- 1979-11-13 SE SE7909371A patent/SE447653B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-13 US US06/093,469 patent/US4301169A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 GB GB7939283A patent/GB2044754B/en not_active Expired
- 1979-11-14 IT IT27268/79A patent/IT1127223B/it active
- 1979-11-14 DE DE19792946020 patent/DE2946020A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-14 CH CH1014979A patent/CH642635A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 FR FR7928099A patent/FR2441616B1/fr not_active Expired
- 1979-11-14 NL NL7908331A patent/NL7908331A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-14 CA CA339,861A patent/CA1126272A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-04-09 US US06/252,674 patent/US4402966A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-02-25 US US06/469,548 patent/US4533669A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-06 US US06/741,935 patent/US4602031A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4301169A (en) | 1981-11-17 |
| FR2441616B1 (fr) | 1986-05-09 |
| CA1126272A (en) | 1982-06-22 |
| DE2946020A1 (de) | 1980-05-29 |
| SE7909371L (sv) | 1980-05-15 |
| NL7908331A (nl) | 1980-05-19 |
| FR2441616A1 (fr) | 1980-06-13 |
| CH642635A5 (fr) | 1984-04-30 |
| GB2044754A (en) | 1980-10-22 |
| GB2044754B (en) | 1983-05-05 |
| US4533669A (en) | 1985-08-06 |
| US4402966A (en) | 1983-09-06 |
| IT7927268A0 (it) | 1979-11-14 |
| US4602031A (en) | 1986-07-22 |
| IT1127223B (it) | 1986-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE447653B (sv) | Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat | |
| US7109216B2 (en) | 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| WO1993024465A1 (en) | 2/3-(heterocyclic alkyl amino)-1-(subst.-phenyl-methoxy)-ethanes/propanes as tachykinin-receptor antagonists | |
| US20020188017A1 (en) | Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| US8030323B2 (en) | Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation | |
| EP1966146B1 (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| DK158351B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP2491017B1 (en) | Alpha adrenergic receptor modulators | |
| EP1966173B1 (fr) | Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU211599A9 (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| HU185938B (en) | Process for the preparation of 4,5-diaryl-alfa-1h-imidazol-2-alfa-polyhalogen-alkyl-methanamine derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| NL8103131A (nl) | Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. | |
| EP1966167B1 (fr) | Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JP2633087B2 (ja) | 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物 | |
| US4093728A (en) | Triazoloisoindoles | |
| HU176613B (en) | Process for preparing meta-sulphonamido-benzamide derivatives | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| US8937184B2 (en) | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators | |
| US4956470A (en) | 1,3-disubstituted/imidazolium salts | |
| US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
| AU718719B2 (en) | 4-{(thien-2-yl)methyl}imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity | |
| KR20000069942A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 | |
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7909371-2 Effective date: 19900706 Format of ref document f/p: F |