JP2633087B2 - 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炎症あるいはアレルギーと関連する症状の治
療に役立つ療法活性を有する新規１−（アリールアルキ
ルアミノアルキル）イミダゾール化合物、これら新規化
合物を含有する治療組成物ならびにこれら新規化合物の
製造法に関する。

炎症性の刺激に応答してホスホリパーゼ酵素が活性化
されリン脂質からアラキドン酸が開放されるに至ると考
えられている。現在する非ステロイド系抗炎症剤（NSAI
A）は、アラキドン酸カスケードのシクロ−オキシゲナ
ーゼ経路を経て、この開放されたアラキドン酸からプロ
スタグランジンへの変換を遮断することにより主として
作用すると考えられる。現存する多くのNSAIAは喘息患
者が使用するには不適当である。本発明者等はリン脂質
からのアラキドン酸の開放を遮断するように作用する一
連の化合物を発見した。これら化合物は現存するNSAIA
より潜在的に幅広い活性スペクトルと潜在的に少ない胃
腸への副作用をもつ有用な抗炎症性化合物として指摘さ
れている。更にまた化合物は喘息の治療にも役立ちう
る。

化合物ＡはI1 Farmaco,44（５）,495〜502,1989に容
器内で血小板凝集に抑制効果があるとして開示されてい
る。

化合物Ｂは欧州特許第0230036号明細書に化学中間体と
して開示されている。

英国特許第2088888号明細書は式Ｃ、 式中、R₁は水素原子、C_1-20アルキル基またはC_6-20アリ
ール基を表わし、R₂は水素原子、C_1-20アルキル基、C
_6-20アリール基、アミノ基、またはC_1-20アルキルチオ
基を表わし、R₃およびR₄は同じことも異なることもあり
そして各々は水素原子、C_1-4アルキル基、またはC_6-20
アリール基を表わし、またR₁、R₂、R₃およびR₄は置換さ
れることがある、 を有するイミダゾール類からなる写真現像剤用減感組成
物を開示している。１−（６−ベンジルアミノヘキシ
ル）−２−メチルイミダゾールが開示されているが、こ
の化合物に対して薬理学的活性は開示されていない。

式Ｄ、 式中、ＮおよびＺを取り入れた環はジアルキルアミノ、
モルホリノまたはピペリジノを表わす、 を有する更に関連のうすい化合物がIndian Journal of
Pharmacology1973,5, 428およびPfi.Krankh.1975,3, 14
9に開示されている。これらの化合物は潜在的中枢神経
系抑制物質として開示されている。Ｎ−〔２−（４−モ
ルホリノ）プロピル〕−α−エチル−3,4−ジクロロベ
ンジルアミンは抗炎症活性を有すると言われるが、マウ
スにおいて広範囲の望ましくない副作用を示す。

本発明は式Ｉ、 式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロ、C_1-6アル
キル基、C_1-6アルコキシ基、フェノキシ（C_1-4アルキル
基、C_1-4アルコキシ基またはハロにより任意に置換され
る）、フェニル（C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基ま
たはハロにより任意に置換される）、C_2-6アルコキシカ
ルボニル基、式−NR₁₃R₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄はそれ
ぞれ水素またはC_1-4アルキル基であり、あるいはR₁₃お
よびR₁₄はそれらが結合している窒素原子と共にピロリ
ジン環、モルホリン環またはピペリジン環を表わす）を
有するアミノ基、ハロゲン化C_1-4アルコキシ基、ハロゲ
ン化C_1-4アルキル基、ベンジルオキシ（C_1-4アルキル
基、C_1-4アルコキシ基またはハロにより任意に置換され
る）、ヒドロキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル基、（C_2-6
アルコキシカルボニル）ビニル基、式−S(O)_nR₇（式
中、R₇はC_1-4アルキル基であり、ｎは0,1または２であ
る）を有する基、C_2-4カルバモイルアルキル基、C_2-6ア
ルコキシカルボニルC_1-2アルキル基、式−CONR₁₁R
₁₂（式中、R₁₁とR₁₂はそれぞれ水素またはC_1-6アルキル
基である）を有するカルバモイル基であり、あるいはR₁
およびR₂はそれらが結合しているフェニル環と共にナフ
チル基を表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、フェニ
ル（C_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基によ
り任意に置換される）であり、あるいはR₄およびR₅はそ
れらが結合している炭素原子と共にC_3-6シクロアルキル
基を表わし； R₆は水素、C_1-4アルキル基またはω−ヒドロキシC_1-4
アルキル基を表わし； ＡはC_2-9アルキレン基（これは直鎖のことも分枝鎖の
こともある）を表わし； R₈は水素、C_1-6アルキル基、ハロ、C_1-4アルコキシ
基、C_1-4ヒドロキシアルキル基、フェニル（C_1-4アルキ
ル基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基により任意に置換さ
れる）またはベンジル（C_1-4アルキル基、ハロまたはC
_1-4アルコキシ基により任意に置換される）を表わし； R₉およびR₁₀はそれぞれ水素、C_1-6アルキル基、ハ
ロ、C_1-4アルコキシ基、フェニル（C_1-4アルキル基、ハ
ロまたはC_1-4アルコキシ基により任意に置換される）、
C_1-4ヒドロキシアルキル基、C_2-6アルコキシカルボニル
基、ニトロ、式NR₃₀R₃₁（式中、R₃₀およびR₃₁はそれぞ
れ水素またはC_1-4アルキル基を表わす）を有するアミノ
基、C_1-6アルカノイルオキシC_1-4アルキル基、またはア
ミノメチル基を表わすが、 ただし、Ａが(CH₂)₂を表わし、そしてR₂、R₃、R₄、
R₅、R₆、R₈、R₉およびR₁₀が水素を表わすときにはR₁は
水素または４−クロロを表わさず、またＡが(CH₂)₅を表
わし、そしてR₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₉およびR₁₀が
水素を表わすときにはR₈はメチルを表わさないことを条
件とする、を有する化合物ならびにその製薬上容認しう
る塩を提供するものである。

３個以上の炭素原子の鎖を含む基は直鎖のことも分枝
鎖のこともあり、例えばプロピルはｎ−プロピルとイソ
プロピルを含み、またブチルはｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチルおよびtert−ブチルを含む。

式Ｉを有する特に適当な一群の化合物においては、
R₁、R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロ（例えば、ブロ
モ、クロロまたはフルオロ）、C_1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、C_1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
またはブトキシ）、フェノキシ、フェニル、C_2-6アルコ
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニルまたはペントキシカルボニル）、式−NR₁₃R
₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄はそれぞれ水素またはC_1-2アル
キル基（例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノまたはジエチルアミノ）、ポリハロC
_1-2アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシまた
はペンタフルオロエトキシ）、ポリハロC_1-2アルキル基
（例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエ
チル）、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、（C_2-6アルコキ
シカルボニル）ビニル基、C_2-6アルコキシカルボニルC
_1-2アルキル基を表わし、あるいはR₁とR₂はそれらが付
いているフェニル環と共にナフチル基を表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基（メチ
ル、エチル、プロピルまたはブチル）、フェニルを表わ
し、あるいはR₄とR₅はそれらが付いている炭素原子と共
にC_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を
表わし； R₆は水素またはC_1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチル）を表わし； ＡはC_2-7アルキレン基（これは直鎖のことも分枝鎖の
こともある）（例えばエチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、1,1−ジメチルエチレン、2,2−ジメチルエチ
レンまたはヘプタメチレン）を表わし； R₈は水素、C_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピルまたはブチル）フェニル（C_1-4アルキル
基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基により任意に置換され
る）またはベンジル（C_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4
アルコキシ基により任意に置換される）を表わし； R₉およびR₁₀はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、ハロ
（例えば、ブロモ、クロロまたはフルオロ）、C_1-4ヒド
ロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピル）、C_2-6
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルまたは
ブトキシカルボニル）、ニトロまたはC_1-6アルカノイル
オキシC_1-2アルキル基（例えば、ホルミルオキシエチ
ル、アセトキシメチル、プロパノイルオキシメチル、ま
たはブタノイルオキシメチル）を表わす。

式Ｉを有する一層好ましい一群の化合物は式II、 式中、R₁はハロ、C_1-4アルキル基、C_2-4アルコキシ
基、フェノキシ、フェニル、C_2-4アルコキシカルボニル
基、ペルハロC_1-2アルコキシ基、ペルハロC_1-2アルキル
基、ベンジルオキシ、式NR₁₃R₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄
はそれぞれ水素またはC_1-4アルキル基を表わす）を有す
るアミノ基、（C_2-4アルコキシカルボニル）ビニル基、
C_2-6アルコキシカルボニルC_1-2アルキル基を表わし、あ
るいはR₁およびR₂はそれらが付いているフェニル環と共
にナフチル基を表わし； R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロ、C_1-4アルキル基、
C_1-4アルコキシ基、ペルハロC_1-2アルキル基、またはヒ
ドロキシを表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、フェニ
ルを表わし、あるいはR₄とR₅はそれらが付いている炭素
原子と共にC_3-6シクロアルキル基を表わし； R₆は水素またはC_1-3アルキル基を表わし； Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1
−ジメチルエチレンまたはヘプタメチレンを表わし； R₈は水素、C_1-4アルキル基、フェニルまたはベンジル
を表わし； R₉およびR₁₀は水素、C_1-4アルキル基、ハロ、、C_1-4
ヒドロキシアルキル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、
ニトロまたはC_1-6アルカノイルオキシC_1-2アルキル基を
表わす、 により表わされる化合物ならびにその製薬上容認しうる
塩である。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、R₁
はブロモ、クロロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ブト
キシ、フェノキシ、フェニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ジメチルア
ミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベ
ンジルオキシ、２−エトキシカルボニルビニルを表わ
し、あるいはR₁とR₂はそれらが付いているフェニル環と
共にナフチル基を表わす。更に好ましくは、R₁はブロ
モ、クロロ、ｔ−ブチル、ブトキシ、フェノキシ、フェ
ニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンジルオ
キシ、２−エトキシカルボニルビニルを表わし、あるい
はR₁とR₂はそれらが付いているフェニル環と共にナフチ
ル基を表わす、最も好ましいR₁はブロモまたはクロロで
ある。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、R₂
は水素、３−クロロ、２−クロロ、３−フルオロ、２−
メチル、３−メチル、２−メトキシ、２−エトキシ、２
−ヒドロキシまたは３−トリフルオロメチルを表わし、
R₃は水素、２−クロロまたは３−クロロを表わす。更に
好ましくは、R₂は水素、３−クロロ、２−クロロ、３−
フルオロ、２−メチル、３−メチル、２−エトキシ、２
−ヒドロキシまたは３−トリフルオロメチルを表わし、
R₃は水素を表わす。R₂が水素または２−クロロを表わ
し、R₃は水素を表わすのが最も好ましい。

式IIを有する特に適当な化合物郡においては、R₄およ
びR₅はそれぞれ水素、メチル、エチルを表わし、あるい
はR₄とR₅はそれらが付いている炭素原子と共にシクロプ
ロピル基を表わす。更に好ましくは、R₄およびR₅は共に
水素またはメチルほ表わす。R₄およびR₅は両方ともメチ
ルを表わすのが最も好ましい。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、R₆
は水素またはメチルを表わす。更に好ましくは、R₆は水
素を表わす。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、Ａ
はエチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンを表わ
す。更に好ましくは、Ａはエチレンまたはトリメチレン
を表わす。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、R₈
は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニルまた
はベンジルを表わす。R₈は水素またはメチルを表わすの
が更に好ましい。

式IIを有する特に適当な一群の化合物においては、R₉
およびR₁₀はそれぞれ水素、メチル、クロロ、ヒドロキ
シメチル、エトキシカルボニル、ニトロまたはアセトキ
シメチルを表わす。更に好ましくは、R₉およびR₁₀はそ
れぞれ水素、メチル、クロロ、アセトキシメチルまたは
エトキシカルボニルを表わす。R₉およびR₁₀はそれぞれ
水素またはメチルを表わすのが最も好ましい。

式Ｉを有する更に好ましい第二の群の化合物は式IIに
より表わされ、式中のR₁、R₂およびR₃は水素を表わし、
R₄およびR₅はエチルを表わし、R₆は水素を表わし、Ａは
エチレンを表わし、R₈は水素またはC_1-4アルキルを表わ
し、R₉およびR₁₀はそれぞれ水素、メチル、ヒドロキシ
メチルまたはアセトキシメチルを表わす。

式Ｉを有する更に好ましい第三の群の化合物は式IIに
より表わされ、式中のR₁はクロロを表わし、R₂は水素ま
たは３−クロロを表わし、R₃は水素を表わし、R₄、R₅お
よびR₆は各々水素を表わし、Ａはエチレンを表わし、R₈
は水素かメチルを表わし、R₉およびR₁₀はそれぞれ水素
かメチルを表わす。

式Ｉを有する特定の化合物は次の通りである：Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−
３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−
３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（３−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（２−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）エチル〕プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（2,3,4−トリククロロフェニル）エチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−ブロモフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（2,5−ジクロロフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−フ
ェノキシフェニル）エチル〕プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−tert−ブチルフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン； エチル４−｛１−〔３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミン〕エチル｝ベンゾエート；Ｎ −〔１−（４−エチルフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−ブトキシフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）エチル〕プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（4,
5−ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（２
−フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−４−（イ
ミダゾール−１−イル）ブチルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（２
−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔α−（４−クロロフェニル）ベンジル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン； ５−クロロ−２−｛１−〔３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノ〕エチル｝フェノール；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（2,
4−ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン； ３−（２−ベンジル−４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕プロ
ピルアミン； ３−（２−ベンジル−５−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕プロ
ピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（４
−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（５
−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −ベンズヒドリル−３−（イミダゾール−１−イル）
プロピルアミン；Ｎ −（3,4−ジクロロベンジル）−３−（イミダゾール
−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−ブロモベンジル）−３−（イミダゾール−１
−イル）プロピルアミン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−トリフル
オロメチルベンジル）プロピルアミン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フェノキ
シベンジル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロ−２−メチルベンジル）−３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（2,4−クロロベンジル）−３−（イミダゾール−
１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（４−メチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（５−メチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（4,5−ジメチルイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−４−（イミダゾール−１
−イル）ブチルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（５−メチル−２−
フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（４−メチル−２−
フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン； メチル４−〔３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノメチル〕ベンゾエート； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ
−2,6−ジメチルベンジル）プロピルアミン； エチル４−〔３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノメチル〕シンナメート； （−）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（２
−エチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（４
−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（５
−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−５−（イ
ミダゾール−１−イル）ペンチルアミン； （＋）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）−2,2−ジメチルプロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（イミダゾール−１
−イル）−2,2−ジメチルプロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−８−（イミダゾール−１−イル）オクチルアミ
ン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（4,5−ジクロロイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（２
−イソプロピルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（2,
4,5−トリメチルイミダゾール−１−イル）プロピルア
ミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（4,
5−ジクロロイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（５−メチルイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（4,5−ジメチルイミダゾール−１−イル）
プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（２−イソプロピル
イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（２−エチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン； ３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１
−メチル−１−（ｐ−トリル）エチル〕プロピルアミ
ン；Ｎ −〔１−（４−クロロベンジル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（４−ニトロイミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン； ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−メチル−
１−（ｐ−トリル）エチル〕プロピルアミン； １−（４−クロロフェニル）−１−エチル−３′−（イ
ミダゾール−１−イル）ジプロピルアミン； １−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチル
エチルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−４−イルメタ
ノール；Ｎ −（１−エチル−１−フェニルプロピル）−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン； エチル４−｛１−〔３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミノ〕−１−メチルエチル｝ベンゾエート；Ｎ −〔１−（４−ビフェニリル）−１−メチルエチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン； エチル１−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチルアミノ〕プロピル｝−４−メチルイミダゾ
ール−５−カルボキシレート；Ｎ −〔１−（２−ナフチル）−１−メチルエチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン； １−｛３−〔１−（3,4−ジクロロフェニル）−１−メ
チルエチルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−５−イル
メタノール； １−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチル
エチルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−５−イルメタ
ノール； １−｛３−〔１−（４−ビフェニリル）−１−メチルエ
チルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−４−イルメタノ
ール； １−〔３−（１−エチル−１−フェニルプロピルアミ
ノ）プロピル〕イミダゾール−４−イルメタノール；Ｎ −〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピル
アミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−４−（イミダゾール−１−イル）ブチルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピルアミ
ン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（2,4−ジメチルイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン； ３−（２−ベンジル−４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）プロピルアミン； ３−（２−ベンジル−５−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−５−（イミダゾール−１−イル）ペンチルアミ
ン； プロピル４−〔３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノメチル〕ベンゾエート；Ｎ −（４−クロロベンジル）−５−（２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ペンチルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプ
ロピルアミン；Ｎ −（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−
メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン；Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン； プロピル４−｛〔１−（３−イミダゾール−１−イル）
プロピルアミノ〕−１−メチルエチル｝フェニルアセテ
ート； １−｛３−〔４−クロロフェニル）−１−メチルエチル
アミノ〕プロピル−５−メチルイミダゾール−４−イル
メチルアセテートおよび ２−（４−｛１−〔３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミノ〕−１−メチルエチル｝フェニル）エタノ
ール あるいは個々の鏡像体、ラセミ体または他の鏡像体混合
物の形にある製薬上容認しうる塩類。

式Ｉを有する化合物は有機または無機塩を形成しう
る。例えば、式Ｉの化合物は無機酸または有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、硫
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、安息香酸、パモン酸、パルミチン酸、ドデカン酸お
よび酸性アミノ酸、例えばグルタミン酸と酸付加塩を形
成しうる。式Ｉを有する若干の化合物は例えば、アルカ
リ金属と、例えば水酸化ナトリウム、とあるいはアミノ
酸、例えばリジンまたはアルギニン、と塩基付加塩を形
成とうる。このような塩類は、それらが製薬上容認しう
るものである限り、対応する式Ｉの化合物の代りに治療
に使用しうることは明らかであろう。このような塩類は
通常の方法で式Ｉの化合物を適当な酸または塩基と反応
させることによりつくられる。このような塩はまた溶媒
和物（例えば、水和物）の形でも存在しうる。

式Ｉを有する幾つかの化合物は１個以上のキラル中心
を含むことは当業者により明らかであろう。従って、R₄
とR₅が同一でない式Ｉの化合物はキラル中心を含む。置
換基R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉およびR₁₀のある
ものも少なくとも１個のキラル中心を含みうる。例え
ば、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、R₉またはR₁₀がsec−
ブチルであるときがそうである。

式Ｉの化合物が一つのキラル中心を含むとき、その化
合物は二つの鏡像体形で存在しうる。本発明は個々の鏡
像体および鏡像体混合物を包含する。鏡像体は当業者に
とって公知の方法により得ることができる。このような
方法は例えば結晶化により分離しうるジアステレオ異性
体塩または複合体の形成を経由する分割；例えば結晶
化、気−液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラ
フィーにより分離しうるジアステレオ異性体誘導体ある
いは複合体の形成を経由する分割；鏡像体特異性試薬と
の反応による一方の鏡像体の選択的反応、例えば酵素に
よるエステル化、酸化または還元、およびそれに続く修
飾および未修飾鏡像体の分離；あるいはキラルな環境に
おける、例えば固定されたキラル配位子を有するシリカ
のようなキラル支持体上での、あるいはキラルな溶媒存
在下での気−液クロマトグラフィーまたは液体クロマト
グラフィーを包含するのが普通である。望む鏡像体を上
記分離法のいずれかによって別の化学的実体に変換する
場合、求める鏡像異性体形を遊離させるためその後に更
に別の工程が要求されることは明らかであろう。別法と
して、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不
斉合成により、あるいは一鏡像体を不斉変換により他の
鏡像体に変換することにより特定の鏡像体を合成するこ
とができる。

式Ｉの化合物が１個より多くのキラル中心を含む場合
には、その化合物はジアステレオ異性体形で存在しう
る。このジアステレオ異性体の対は当業者にとって公知
の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化
によって分離することができ、そして各対の中の個々の
鏡像体は前記と同様に分離することができる。本発明は
式ＩまたはIIの化合物の各ジアステレオ異性体およびそ
の混合物を包含する。

式Ｉのある化合物は一種類より多くの結晶形で存在す
ることがあり、本発明は各結晶形およびその混合物を包
含する。式Ｉのある化合物は溶媒和物、例えば水和物の
形で存在することもあり、本発明は各溶媒和物およびそ
の混合物を包含する。

本発明はまた治療上有効な量の式Ｉの化合物を製薬上
容認しうる希釈剤または担体と共に含有してなる医薬品
組成物を提供する。このような医薬品製剤は炎症性およ
び（または）アレルギー性疾患の治療に使用される。

以下の説明に用いられる「活性化合物」という用語は
式ＩのＩ−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダ
ゾール誘導体を指す。治療に用いる際は、活性化合物を
経口、直腸、非経口、局所、眼、耳、鼻、膣内または口
腔に投与することによって局所および（または）全身的
効果を得ることができる。活性化合物を予防的に投与す
ることもできる。従って、本発明に係る治療組成物はこ
のような投与法に対して公知の医薬品組成物のいずれの
形式をもとることができる。組成物は本発明化合物の制
御放出、例えば迅速放出あるいは持続放出、が得られる
ように当業者にとって公知の方法で処方できる。このよ
うな組成物への使用に適した製薬上容認しうる担体は調
剤分野でよく知られている。本発明組成物は0.1〜90重
量％の活性化合物を含むのが適当である。本発明組成物
は一般に単位剤形として製造される。

経口投与用組成物は本発明の特に適当な組成物であ
り、これらはかかる投与に適する公知の医薬形、例えば
錠剤、カプセル、顆粒、シロップおよび水性または油性
懸濁系である。これら組成物の製造に用いる付形剤は薬
剤師の分野で公知の付形薬である。

錠剤は活性化合物と充てん剤、例えば乳糖またはリン
酸カルシウム、崩壊剤、例えばとうもろこしデンプン、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、結合剤、例
えばミクロクリスタリンセルロースまたはポリビニルピ
ロリドンならびに公知の方法によって混合物を打錠する
ためにこの分野で知られる他の任意成分、との混合物か
ら製造される。錠剤は必要に応じ公知の方法および付形
薬を用いて被覆することができ、そして後者は、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用い
る腸溶被覆物を包含しうる。

錠剤は当業者にとって公知の方法で本発明化合物の徐
放性が得られるように処方できる。このような錠剤は必
要に応じ公知の方法により、例えばセルロースアセテー
トフタレートの使用により、腸溶被覆を施すことができ
る。

同様に、カプセル、例えば添加された付形薬と共にあ
るいは付形薬なしに活性化合物を含む硬質または軟質ゼ
ラチンカプセル、は公知の方法により製造でき、そして
必要に応じ公知の方法で腸溶被覆を付けることができ
る。カプセル内容物は活性化合物の徐放性が得られるよ
うに公知の方法を用いて処方できる。本発明に係る腸溶
被覆された組成物は、活性化合物の性質によっては有利
になることがある。錠剤およびカプセルは各々１〜1000
mg（例えば、10mg、50mg、100mg、200mg、400mgまたは8
00mg）の活性化合物を含むのが便利である。経口投与用
の他の組成物は、例えば水性媒質中にカルボキシメチル
セルロースナトリウムのような無毒性懸濁剤の存在下で
式Ｉの化合物を含む水性懸濁系、および適当な植物油、
例えばひまわり油、中に本発明化合物を含む油性懸濁系
を包含する。

活性化合物は付形薬を追加して、あるいは付形薬なし
に顆粒剤に処方できる。顆粒剤は患者により直接摂取さ
れることもあるし、あるいは摂取前に適当な液体担体
（例えば、水）に加えることもある。顆粒剤は液体媒質
中の分散を促進するため崩壊剤（例えば、酸と炭酸塩ま
たは重炭酸塩とからつくられた製薬上容認しうる発泡性
カップル）を含むことができる。

直腸投与に適する本発明組成物はこのような投与に適
なう公知の医薬品形、例えば硬質脂肪、半合成グリセリ
ドあるいはポリエチレングリコールベースを用いる坐剤
である。

非経口投与に適する本発明組成物はこのような投与に
適なう公知の医薬品形、例えば水性および油性媒質中の
無菌懸濁系および適当な溶媒中の無菌溶液である。

局所投与に適する組成物は、式Ｉの化合物を経皮的に
投与するため活性化合物を皮膚と接触させて保存するよ
うに活性化合物を分散させたマトリックスからなる。別
法として、活性化合物をクリーム、ゲルまたは軟膏基剤
中に分散させるか、あるいはスプレー形式で適用するこ
とができる。

口および（または）鼻からの吸入に適する本発明組成
物はこのような投与に適なう公知の医薬品形、例えばエ
ーロゾル、噴霧溶液またはパウダーである。当業者にと
って公知の計量装置を使用できる。

口腔への適用に適する組成物は徐溶性錠剤、トロー
チ、チュウインガム、ゲル、ペースト、パウダー、口内
洗剤またはリンスを包含する。

本発明化合物は、外部給源から、例えば静脈点滴によ
り、または体内に置かれた化合物給源からの連続注入に
よっても投与できる。内部給源は浸出させようとする化
合物を含む移植貯留剤（例えば、浸透により絶えず放出
する）および移植片を包含する。後者は（イ）例えばド
デカン酸塩といった極く僅かに水溶性の誘導体の形にあ
る浸出させるべき化合物の油性溶液または懸濁液のよう
な溶剤あるいは（ロ）移植支持体の形にある固体、例え
ば浸出させるべき化合物に適する合成樹脂またはろう状
物質である。この支持体はすべての化合物を含む単一体
でもよいし、または各々が投与すべき化合物の一部を含
む一連の幾つかの支持体のこともある。

ある製剤においては、本発明化合物を例えば、流動エ
ネルギーミリングにより得られるような非常に小粒径の
微粒子の形で使用すると有利なこともある。

本発明組成物においては、活性化合物を、必要に応
じ、他の融和しうる薬理活性成分、例えば（イ）鎮痛剤
（例えば、慢性関節リウマチの治療の場合）、（ロ）β
２作動物質（例えば、喘息の治療）および（ハ）非鎮静
抗ヒスタミン剤（例えば、他のアレルギー症状の治療）
と併用できる。

治療上有効な量の式Ｉの化合物を含む医薬品組成物は
ヒトの炎症性および（または）アレルギー性の症状の治
療に使用できる。このような治療においては、１日当り
に投与される式Ｉの化合物の量は0.1から3000mgの範囲
内にある。本発明組成物中に添加される特定の化合物は
上に開示された新規化合物である。

式Ｉを有する化合物の治療活性は標準実験動物につい
ての試験により実証された。このような試験には、例え
ば炎症状態を誘発させたラットへの化合物の経口投与が
含まれる。従って、式Ｉの化合物は哺乳動物における炎
症状態の治療に有用である。投与される活性化合物の正
確な量は幾つかの因子、例えば患者の年令、症状の軽
重、および過去の病歴によって左右され、そして常に主
治医の信頼できる裁量に任される。ヒトを含めて哺乳動
物への腸投与に適した用量は一般に0.01〜80mg/kg/日の
範囲内にあり、１回分量あるいは分割量として与えられ
る0.2〜40mg/kg/日がより普通である。非経口投与に対
する適当な量は、一般に0.01〜80mg/kg/日の範囲内にあ
り、１回分量あるいは分割量として、あるいは連続点滴
により与えられるもっと普通の量は0.2〜40mg/kg/日で
ある。経口投与が特に適している。

式Ｉの化合物およびその製薬上容認しうる塩は、炎症
性およびアレルギー性の症状、例えば筋骨格の疾患、例
えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼
瘡、筋肉外傷、痛風、強直性脊椎炎、腱炎、および滑液
のう炎；呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎；胃腸疾
患、例えば胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の
炎症性腸疾患；口腔の病気、例えば歯周炎および歯肉
炎；皮膚疾患、例えば乾癬、じんま疹、アレルギー性皮
膚病、火傷、眼の炎症および虹彩炎の治療に使用するの
に適している。

従って、もう一つの面において本発明は治療上有効な
量の式Ｉの化合物を投与することからなる、炎症性およ
び（または）アレルギー性症状の治療法をも包含する。

式Ｉの化合物の正確な作用機構は現在不明であるが、
その薬理効果はこれら化合物がリン脂質からアラキドン
酸の放出を抑制する能力から生ずると考えられている。
従って、本発明の特に好ましい面は、式Ｉを有するアラ
キドン酸放出抑制物質の治療上有効な量の投与からな
る、炎症性および（または）アレルギー性症状の治療法
を提供することにある。

本発明のなおもう一つの面は、炎症性および（また
は）アレルギー性症状の治療に使用するための薬剤の製
造における式Ｉの化合物の使用法を提供することにあ
る。

ここで式Ｉの化合物の製造法を記述することにする。
これらの方法は本発明の更にもう一つの面をなすもので
ある。

R₅およびR₆が水素を表わす式Ｉの化合物は、式III、 式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₈、R₉、R₁₀およびＡは前に定
義した通りである。

を有するイミンを、例えば不活性有機液体、なるべくは
式IIIの化合物に適した溶媒、例えばアルコールの存在
下に０〜150℃の範囲の温度で大気圧において水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて還元することによりつくられ
る。

式IIIの化合物は、式IV、 の化合物を式Ｖ、 の化合物と、任意に不活性有機液体、なるべくは反応物
に適した溶媒、の存在下０〜200℃の範囲、なるべくは1
5〜150℃の範囲の温度においてこれら二化合物を加熱す
ることにより縮合させてつくる。

式Ｉの化合物は二段階、ワン−ポット法で式IVの化合
物を式Ｖの化合物と０〜200℃の範囲内の温度で加熱
し、次に直接得られる中間体を、例えば不活性有機液
体、なるべく反応物に適した溶媒、例えばアルコールの
存在下０〜150℃の範囲内の温度で大気圧において水素
化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによりつくら
れる。

式Ｉの化合物はまた一段階法で式IVの化合物を式Ｖの
化合物と還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム
の存在下、不活性有機液体、なるべくは反応物に適する
溶媒、例えばアルコール、の存在下、０〜150℃の範囲
の温度で大気圧において反応させることによりつくるこ
ともできる。

R₆が水素を表わす式Ｉの化合物は、式VI、 のイミンを不活性有機液体、なるべくは式VIの化合物に
適する溶媒の存在下、０〜200℃の範囲の温度で大気圧
において還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、との
反応により還元してつくる。

式VIの化合物は式VII、 式中、R₆は水素を表わす、 の化合物を式VIII、 の化合物と、例えばこれら二化合物を０〜200℃の範
囲、なるべくは15〜150℃の範囲の温度で、任意に不活
性有機液体、なるべくは反応物に適した溶媒、例えばア
ルコールの存在下、大気圧において加熱することによ
り、縮合させてつくる。

式Ｉの化合物は二段階ワン−ポット法で式VII（式
中、R₆は水素を表わす）の化合物を式VIIIの化合物と反
応させることにより、例えばこれら二化合物を０〜200
℃の範囲、なるべくは15〜150℃の範囲の温度で、任意
に不活性有機液体、なるべくは反応物に適した溶媒、例
えばアルコールの存在下に加熱し、次に直接得られる中
間体を不活性有機液体、なるべくは反応物に適した溶
媒、例えばアルコールの存在下、０〜150℃の範囲内の
温度で大気圧において還元剤、例えば水素化ホウ素ナト
リウムとの反応により還元することによりつくられる。

式Ｉの化合物は式VII（式中、R₆は水素を表わす）の
化合物を式VIIIの化合物と還元剤、例えば水素化シアノ
ホウ素ナトリウム、の存在下、不活性有機液体、なるべ
くは反応物に適した溶媒、例えばアルコールの存在下、
０〜150℃の範囲の温度で大気圧において反応させるこ
とにより一段階でつくりうる。

式Ｉの化合物は式IX、 の化合物を還元剤、例えばボランあるいは水素化アルミ
ニウムリチウムと、任意に不活性有機液体、なるべくは
式IXの化合物に適した溶媒、例えばエーテル、の存在下
０〜200℃、なるべくは15〜150℃の範囲の温度で大気圧
において反応させることによりつくられる。

R₄およびR₅が水素を表わす式Ｉの化合物は、式Ｘ、 の化合物を還元剤、例えばボランまたは水素化アルミニ
ウムリチウムと、任意に不活性有機液体、なるべくは式
Ｘの化合物に適した溶媒、例えばエーテルの存在下０〜
200℃、なるべくは15〜150℃の範囲の温度で大気圧にお
いて反応させることによりつくられる。

式Ｉの化合物は式XI、 式中、R₁₆は水素を表わす、 の化合物を式XII、 式中、Ｚは脱離基、例えばクロロまたはブロモを表わ
す、 の化合物と任意に塩基、例えばトリエチルアミン、の存
在下不活性有機液体、なるべくは反応物に適した溶媒の
存在下０〜200℃の範囲の温度で反応させることにより
つくられる。

R₆が水素を表わす式Ｉの化合物は式XI〔式中、R₁₆は
加水分解可能なアシル基（例えば、ホルミルまたはアセ
チル）を表わす〕の化合物を式XIIの化合物と、任意に
強塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在下に反応さ
せ、続いて加水分解することによりつくられる。

R₆が水素を表わす式Ｉの化合物は式XIII、 式中、PGはアミン保護基を表わす、 の化合物を脱保護することによりつくられる。アミンに
対する適当な保護基およびそれらの導入と除去の方法の
例は、教科書「Protective Group in Organic Syrthesi
s」T.W.Greene著、John Wiley and Sons.1981、例えば
ホルミルまたはアセチルに見られる。

R₅が水素を表わさない式Ｉの化合物は式IIIの化合物
を式R₅MgXまたはR₅Li〔式中、R₅はC_1-4アルキル基また
はフェニル基（任意にC_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4
アルコキシ基により置換される）を表わし、Ｘはハロを
表わす〕の化合物と反応させることによりつくられる。

R₆がC_1-4アルキル基である式Ｉの化合物は、例えば還
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアルデ
ヒドまたはケトンを使用する還元的アルキル化を使用す
る式Ｉ（式中、R₆は水素である）の対応する化合物のア
ルキル化によりつくられる。

R₆が水素を表わす式Ｉの化合物は式XXIX、 の化合物を式XXX、 式中、R₃₀はリチウムあるいは式MgXのハロゲン化マグ
ネシウム基を表わす、の化合物と有機液体、なるべくは
反応物に適した溶媒、例えばエーテル、の存在下50℃か
ら150℃の範囲の温度で反応させることによりつくられ
る。

式Ｉの化合物は式XXXI、 式中、Ｌは脱離基、例えばハロを表わす、 の化合物を式Ｖの化合物と、例えば有機液体、なるべく
は反応物に適した溶媒、の存在下０〜150℃の範囲の温
度で加熱することにより反応させてつくる。式Ｖの化合
物はXXXIとの反応物に先立ちモノアルキル化を促進する
ために当業者にとって公知の方法により、例えば保護、
次いで反応後の脱保護により修飾することは任意であ
る。

式Ｉ（式中、R₁、R₂、R₃、R₆、R₈、R₉またはR₁₀はヒ
ドロキシアルキル基を表わす）の化合物は、R₁、R₂、
R₃、R₆、R₈、R₉またはR₁₀がそれぞれアルコキシカルボ
ニル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わす
式Ｉの化合物を、当業者にとって公知の方法により、例
えばボランを用いて還元することによりつくりうる。

式IVの化合物は市販されているか、あるいは当業者に
とって公知の方法、例えばComprehensive Organic Chem
istry.1巻（J.F.Stoddart編）、Pergammon Press.1979
年発行に記載された方法によりつくりうる。

式Ｖの化合物は式XIV、 の化合物を、例えば塩酸水溶液の存在下で加水分解する
か、または式XIVの化合物をヒドラジンと反応させるこ
とによりつくる。

式VIIの化合物は市販されているか、または当業者に
とって公知の方法により、例えばComprehensive Organi
c Chemistry.2巻（I.O.Sutherland編）、Pergammon Pre
ss.1979年発行に記載の方法によりつくることができ
る。

R₆が水素を表わす式VIIの化合物は式XXV、 のアミドを、例えばHofmann転位により、転位させるこ
とによりつくるのがよい。

別法として、R₆が水素を表わす式VIIの化合物は、式X
XVI、 の化合物を還元剤、例えば触媒存在下の水素あるいは酸
存在下で鉄と反応させることによりつくられる。

Ａが−(CH₂)₂−を表わす式VIIIの化合物は、アクロレ
インを式YH、 式中、Ｙは式XXVII、 の基を表わす、 を有する化合物と、任意に触媒（例えば、酢酸）の存在
下で反応させることによりつくりうる。

式IXの化合物は式XV、 式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、なるべくはブロモまた
はクロロを表わす、 の化合物を式YHあるいはM⁺Y^-（式中、M⁺はアルカリ金属
陽イオンを表わし、Y^-は式YHの化合物から誘導される陰
イオンを表わし、Ｙは前に定義した式XXVIIの基を表わ
す）を有する化合物と例えば加熱することにより反応さ
せてつくる。

Ａが−(CH₂)₂−を表わす式IXの化合物は式XVI、 の化合物を式YH（式中、Ｙは前に定義した式XXVIIの基
を表わす）の化合物と、触媒（例えば、水酸化Ｎ−ベン
ジルトリメチルアンモニウム）の存在下、そして任意に
有機液体、なるべくは出発原料に適した溶媒、例えばピ
リジンまたは1,4−ジオキサン、の存在下に、50〜200
℃、なるべくは80〜150℃の範囲の温度で反応させるこ
とによりつくられる。

式IXの化合物は式XVII、 の化合物を式NC−Ａ−Ｙ（式中、Ｙは式XXVIIの基を表
わす）の化合物と、例えば強酸、例えば硫酸、の存在下
で反応させることによりつくられる。式NC−Ａ−Ｙの化
合物は当業者にとって公知の方法によりつくりうる。

式IXの化合物は式VIIの化合物を式X.CO.A.Y（式中、
Ｘは脱離基、例えばクロロを表わし、Ｙは式XXVIIの基
を表わす）の化合物と、任意に塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下で反応させることによりつくられる。式
X.CO.A.Yの化合物は当業者にとって公知の方法によりつ
くりうる。

式Ｘの化合物は式XVIII、 式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、なるべくはクロロであ
る、 の化合物を式R₆−NH−CH₂−Ａ−Ｙ（このものは当業者
にとって公知の方法により式Ｖの化合物からつくられ
る）の化合物と反応させることによりつくりうる。

式XIおよびXIIの化合物は当業者にとって公知の方法
によりつくりうる。

式XIIIの化合物は式XIX、 式中、Ｚは脱離基、例えばハロを表わす、 の化合物を前に定義された式YHまたは式M⁺Y^-の化合物
と、例えば加熱により反応させてつくる。

式XIIIの化合物は式XX、 式中、R₁₇は水素またはホルミルを表わす、 の化合物を、例えばAdvances in Heterocyclic Chemist
ry.12巻、103（1970）、Academic Press発行に記載され
ているイミダゾール生成シントンと反応させることによ
りつくられる。

式XIII（式中、R₄またはR₅いずれかは水素の外の基を
表わす）の化合物は、式XIII（式中、PGは活性化保護
基、例えば立体障害を受けたアシル基またはホルムアミ
ジンを表わし、R₄またはR₅はそれぞれ水素を表わす） の化合物をそれぞれ式R₄−ＺまたはR₅−Ｚ（式中、Ｚは
脱離基、例えばハロを表わす）の試薬と塩基、例えばｎ
−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウム、の存在下で
反応させることによりつくりうる。

式XIII（式中、R₄およびR₅の両方は水素の外の基を表
わし、かつ異なる）の化合物は、式XIII（式中、PGは活
性化保護基、例えば立体障害を受けたアシル基またはホ
ルムアミジンを表わし、R₄およびR₅は両方とも水素を表
わす）の化合物を、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの
存在下で式R₄−Ｚの試薬と反反応させてから次に式R₅−
Ｚの試薬と反応させるか、またはその逆に順次反応させ
ることによりつくりうる。

式XIII（式中、R₄とR₅は同一で、かつ水素を表わさな
い）の化合物は式XIII（式中、PGは活性化保護基、例え
ば立体障害を受けたアシル基またはホルムアミジンを表
わし、R₄とR₅は両方とも水素を表わす）の化合物を、塩
基、例えばｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウム
の存在下式R₄−Ｚの化合物と反応させることによりつく
られる。なるべくは少なくとも２モルのR₄−Ｚおよび塩
基を用いるのがよい。

式XIIIの化合物は式XXIII、 の化合物を式Ｘ−CH₂−Ａ−Ｙ（式中、Ｘは脱離基、例
えばハロを表わし、Ｙは式XXVIIの基を表わす）の化合
物と反応させてつくる。式XIIIの化合物は式XXIIIの化
合物を式Ｘ−CO−Ａ−Ｙの化合物と反応させ、続いて還
元することによりつくられる。式Ｘ−CH₂−Ａ−Ｙおよ
びＸ−CO−Ａ−Ｙの化合物は当業者にとって公知の方法
によりつくられる。

式XIVの化合物は式XXI、 式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、なるべくはクロロま
たはブロモである、 の化合物を式YHまたは式M⁺Y^-の化合物と反応させること
によりつくる。

式XVの化合物は式VIIの化合物を式X.CO.A.Z（式中、
Ｚは脱離基、例えばハロ、なるべくはクロロであり、Ｘ
は脱離基、例えばハロを表わす）のハロゲン化アシルと
塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させてつ
くる。

式XVIの化合物は式VIIの化合物を式XXII、 式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、なるべくはクロロであ
る、 の化合物と反応させることによりつくりうる。

式XIXの化合物は式XXIIIの化合物を式Ｘ−CH₂−Ａ−
Ｚ（式中、Ｘは脱離基を表わし、Ｚも脱離基を表わす
が、ただしＸの方がＺよりも反応し易いことを条件とす
る）の化合物と反応させることによりつくる。式Ｘ−CH
₂−Ａ−Ｚの化合物は当業者にとって公知の方法により
つくられる。

式XIXの化合物は式XXIIIの化合物を式Ｘ−CO−Ａ−Ｚ
の化合物と反応させ、続いて還元することによりつくら
れる。式Ｘ−CO−Ａ−Ｚ（式中、ＸおよびＺは脱離基、
例えばハロを表わす）の化合物は当業者にとって公知の
方法によりつくられる。

式XX（式中、R₁₇はホルミルを表わす）の化合物は式X
X（式中、R₁₇は水素を表わす）の化合物から当業者にと
って公知の方法によりつくりうる。

式XX（式中、R₁₇は水素を表わす）の化合物は式XXI
V、 の化合物を当業者にとって公知の方法により加水分解す
ることによってつくる。

式XXIIIの化合物は式VII（式中、R₆は水素を表わす）
の化合物から当業者にとって公知の方法によりつくる。

式XXIVの化合物は式XXIIIの化合物から当業者にとっ
て公知のアルキル化法によりつくりうる。

式XXVの化合物は式XXVIII、 の化合物を、例えば（イ）酸、あるいは（ロ）塩基を用
いて、任意に酸化剤、例えば過酸化水素、の存在下に加
水分解することによりつくりうる。

式XXVI（式中、R₄またはR₅のいずれかは水素の外の基
を表わす）の化合物は式XXVI（式中、R₄またはR₅はそれ
ぞれ水素を表わす）の化合物をそれぞれ式R₄−Ｚまたは
R₅−Ｚ（式中、Ｚは脱離基、例えばハロを表わす）の試
薬と塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナト
リウム、の存在下に反応させることによりつくられる。

式XXVI（式中、R₄およびR₅は両方とも水素の外の基を
表わし、かつ異なる）の化合物は式XXVI（式中、R₄およ
びR₅は両方とも水素を表わす）の化合物を塩基、例えば
ｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウム、の存在下
式R₄−Ｚの試薬と反応させてから次に式R₅−Ｚの試薬と
反応させるか、あるいはその逆に順次反応させることに
よりつくりうる。

式XXVI（式中、R₄およびR₅は同一でかつ水素を表わさ
ない）の化合物は式XXVI（式中、R₄およびR₅は両方とも
水素を表わす）の化合物を式R₄−Ｚの化合物と塩基、例
えばｎ−ブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの存在
下で反応させることによりつくられる。なるべくは少な
くとも２モルのR₄−Ｚおよび塩基を用いるのがよい。

式YH（式中、Ｙは式XXVIIの基を表わす）の化合物は
市販されているか、あるいは当業者にとって公知の方法
によりつくられる。

式XXVII（式中、R₄またはR₅のいずれかは水素の外の
基を表わす）の化合物は式XXVIII（式中、R₄またはR₅は
それぞれ水素を表わす）の化合物をそれぞれ式R₄−Ｚま
たはR₅−Ｚ（式中、Ｚは脱離基、例えばハロを表わす）
の試薬と、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたは水素
化ナトリウム、の存在下に反応させることによりつくり
うる。

式XXVIII（式中、R₄およびR₅は両方とも水素の外の基
を表わす）の化合物は式XXVIII（式中、R₄およびR₅の両
方とも水素を表わす）の化合物を塩基、例えばｎ−ブチ
ルリチウムまたは水素化ナトリウム、の存在下で式R₄−
Ｚの試薬と反応させてから次に式R₅−Ｚの試薬と反応さ
せ、あるいはその逆に順次反応させることによりつくり
うる。

式XXVIII（式中、R₄およびR₅は同一でかつ水素を表わ
さない）の化合物は式XXVIII（式中、R₄およびR₅は両方
とも水素を表わす）の化合物を、塩基、例えばｎ−ブチ
ルリチウムまたは水素化ナトリウム、の存在下で式R₄−
Ｚの化合物と反応させることによりつくりうる。なるべ
くは少なくとも２モルのR₄−Ｚおよび塩基を用いるのが
よい。

式XXIXの化合物は式Ｖの化合物を式XXXII、 の化合物と当業者にとって公知の方法により、例えば任
意に有機液体、なるべくは反応物に適した溶媒の存在
下、０〜150℃の範囲の温度で、なるべくは水を除去す
る手段、例えば脱水剤あるいは水と共沸混合物を形成す
る液体、の存在下で加熱することにより反応させてつく
る。

式XV、XVII、XVIII、XXI、XXIIおよびXXXIの化合物は
当業者にとって公知の方法によりつくりうる。

式IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIの幾つかの化合物は公
知であるが、前記式を有する公知の化合物の製造法と同
様にして新規化合物をつくりうることは当業者にとって
明白であろう。

式III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIお
よびXIIIを有する中間体化合物のあるものは新規化合物
であると考えられる。本明細書中のすべての新規化合物
は本発明の更に一つの面として請求される。

式Ｉの化合物は抗炎症剤であり、標準実験動物におい
て200mg/kg以下の用量で治療活性を示す。式Ｉの化合物
の治療活性は下記の試験法ＡとＢのいずれかまたは両方
により実証された。

試験Ａは次の方法で実施した。

ザイモサンで刺激された大食細胞からのアラキドン酸放
出の抑制 雌MF1マウス（体重20から25g）をCO₂濃度を上げて殺
した。このマウスを仰向けに置き、腹部を70％アルコー
ルでふいた。皮膚を後ろに引いて腹膜壁を露出させた。
媒質Ａ（5ml）（下記参照）を各マウスの腹膜腔の中に
注射し、続いて約1mlの空気を注入した。これには20ml
の注射器と21G×40mmの針を使用し大食細胞の浮遊液を
つくらせた。次に19G×40mmの針を用いて媒質と細胞を
取り出した。得られた浮遊液を氷の上に保持した無菌ビ
ーカーに戻したすべてのマウスからの抽出物を溜めてお
き、Coulterカウンターを用いてこの集めた細胞浮遊液
をカウントし、〔³H〕−アラキドン酸で標識する前に最
終細胞数１〜1.3×10⁶細胞/mlに調整した。典型的には
５頭のマウスから各マルチウエル板に十分な細胞を得
た。

1.6μCi/ml（40μCi/板と等価）の最終濃度を与える
のに十分量のエタノール中〔³H〕−アラキドン酸を窒素
下で乾固するまで吹いた。次にこのアラキドン酸を１ま
たは2mlの細胞浮遊液に再懸濁させ、次にこれを遠心器
のびん中で細胞浮遊液の残りと混合した。次に標識され
た細胞浮遊液を無菌の底面の平らなプラスチック製96ウ
エルプレート（250μl/ウエル）中に塗布し、CO₂５％、
空気95％の湿った雰囲気中37℃で一晩インキュベーショ
ンした。

翌日、リン酸塩で緩衝した無菌の食塩水（PBS）で３
回洗浄することにより非粘着細胞を除去した。次に粘着
性腹腔大食細胞を５％CO₂雰囲気中37°で媒質Ｂ（下記
参照）中で薬剤存在下または欠如下で更に24時間培養
し、刺激の無い状態でのアラキドン酸の自発的放出に及
ぼす薬剤の効果を測定した。このインキュベーション
後、上澄を取出してメディアノを得、シールしたマルチ
ウエル板中に４℃で貯蔵した後シンチレーション計数に
かけた。アラキドン酸の自発的放出を強化した（対照の
125％）薬剤は、この現象が起こる濃度で有毒であると
推定された。上澄を新しい薬剤および刺激物を含む新し
い媒質Ｃにより置換した。３種類の薬剤を６通りの濃度
（100、50、20、10、５および１μＭ）で、各プレート
上４回の複製で試験した。他のウエルは陽性対照（例え
ば、デキサメタソン）、媒質（Ｂ）のみおよび媒質Ｃの
みからなる対照を含む。

次にインキュベーションを更に５時間続け、その後上
澄を集めてメディア２を得、付着細胞をPBSで洗浄し
た。次に細胞を0.9％食塩水中牛血清アルブミンの0.1％
溶液中0.1％TRITON ×100 100μｌを用いて溶かし、機
械的につぶして細胞分解物を得た。これらの上澄（メデ
ィア２）および細胞分解物（Cells）もシンチレーショ
ン計数に先立ちシールしたマルチウエル板中に４℃で貯
蔵した。メディアの200μｌ部分、あるいは細胞分解物
の100μ１部分をシンチラントとしてOPTIPHASE“HIGH S
AFE"（LKBの商標）2mlを使用して計数した。

結果の計算 放出されたアラキドン酸の百分率を下記の式により４
ウエルの各群に対する平均値を使用して計算した。

刺激物にも薬剤にも暴露されなかった細胞からの刺激
欠如下でのアラキドン酸放出に対する値（自発的、メデ
ィア２のcpm）をすべての等価な値（メディア２のcpm、
薬剤による刺激あるいは薬剤なし）から差引いて正味の
刺激放出値を得た。次に薬物により起きたアラキドン酸
放出の抑制パーセントは下記の式を用いて計算しうる。

式Ｉの化合物を６通りの濃度（100、50、20、10、５
および１μＭ）で試験し、IC₅₀値を計算した。IC₅₀値＜
100μＭをもつ化合物は活性であるとみなす。有利な化
合物はIC₅₀値＜50μＭを有する。

媒質Ａ（腹腔洗浄用） 無菌100mlメスシリンダーに次のものを加えた:Earle'
s塩を含むTC 199 40ml（10倍濃縮物）（ICN）；熱不活
性化した豚血清（ICN）4ml;重炭酸ナトリウム（無菌水
中7.5％）10ml;抗生物質溶液（ベンジルペニシリン60mg
/ml＋ストレプトマイシン100mg/ml）0.4ml;およびヘパ
リン（5000単位/ml）0.72ml。この混合物を無菌フラス
コに移し、無菌水で400mlとした。

媒質Ｂ（細胞培養用） 無菌250mlメスシリンダーに下記のものを加えた:Earl
e's塩を含むTC 199（10倍濃縮物）（ICN）65ml;熱不活
性化した豚血清6.5ml;重炭酸ナトリウム（無菌水中7.5
％）16.25ml;上記と同じ抗生物質溶液0.65mlおよびグル
タミン65mg。この混合物を無菌ビーカーに移し、無菌水
で650mlとした。

媒質Ｃ＝媒質Ｂ＋刺激物質（ザイモサン） ザイモサン刺激物質は次のように調製した： ザイモサン（200mg）（Sigmaにより供給）をPBS（20m
l）に加えた。混合物を30分煮沸し、その体積を水で20m
lに戻した。ザイモサンを500×ｇで５分遠心することに
より採取し、PBS（10ml）に再懸濁そして遠心すること
により二回洗浄した。最終の分離の後、ザイモサンをPB
S20mlに再懸濁させ、1mlずつ−20℃で貯蔵した。

ザイモサン15ml＝12.5粒子／細胞を含む媒質B650mlを
調製し、次に3mlずつフリーザー内に貯蔵した。

試験Ｂは下記の方法で実施した： カラジーナン誘発ラット足浮腫試験 体重範囲125〜150gの雌ラットを一晩絶食させた。各
動物の後足の一方を立方骨／舟状骨と踵骨／路骨との間
の結合部に線で印をつけた。６頭のラットからなる群に
示された試験化合物の示された用量を、10％（w/v）ア
ラビアガム水溶液中の溶液または懸濁液として、無秩序
な順序で10ml/kg量で経口投与した。

投与してから１時間後、規定食塩水中１％（w/v）無
菌カラジーナンλ0.1mlを、各ラットの印をつけた後足
の足底表面に深く注射した。注射後直ちに二重の水置換
の読み取りを用いて足の体積（印をつけた線まで）を測
定した。注射してから３時間後に再び足の体積を測り、
最初の読みに対する足体積の増加パーセントを計算し
た。

薬剤処置動物における足の体積増加（即ち、浮腫の程
度）を薬剤処置をしなかった対照のそれと比較すると薬
剤による足の浮腫の抑制度合いが得られる。

もし化合物が100mg/kgの経口投与後の３回の試験のう
ち少なくとも２回20％以上の足浮腫抑制を生じたなら
ば、化合物はこの試験で活性であるとみなした。一回投
与の研究に対してはStudentの試験を、また多回投与の
研究に対してはDunnettの試験を用いることにより統計
学的意味を評価した。より有利な化合物は試験Ａおよび
Ｂの両方で活性であった。

式Ｉを有する最も有利な化合物は試験ＡおよびＢにお
いてまた下記の試験においても活性であった。Ackerman
等、J.Pharmacol.Exp.Therap.1980、215、588〜595によ
り記述されたようにして、ラットにおけるカラジーナン
誘発胸膜炎試験を実施した。無菌等張食塩水中１％λカ
ラジーナン0.3mlを注射してから72時間後に胸腔の洗浄
により遊走性白血球を採取した。試験化合物は誘発時に
またその後24時間および48時間に経口投与した。

式Ｉの特に有利な化合物は上記三通りの試験で、また
下記試験法の終末期で活性であった。抗原投与後モルモ
ットにおける初期および終末期の気管支収縮を、Hutson
等、Am.Rev.Respir.Dis.1988、137、548〜557により記
述された方法の変法により測定した。10μｇのオボアル
ブミンの１回腹腔内注射によりモルモットを感作し、ア
ナフィラキシー予防のためメピラミンによる前処理後、
15〜17日後にエーロゾル適用抗原（４％）に５分間暴露
することにより抗原投与した。抗原投与後種々な時間で
全身プレテスモグラフィーにより肺機能の変化を測定し
た。試験化合物は抗原投与前24時間および２時間に経口
投与した。

本発明を下記の例により説明するがこれらの例は制限
を意味しない。例中の混合溶媒の組成は容量により示し
た。新規化合物は下記の分析法の一つ以上により同定し
た：元素分析、核磁気共鳴分光法、赤外分光法および質
量分析。温度は摂氏度により示した。略号HPLC（高性能
液体クロマトグラフィー）、THF（テトラヒドロフラ
ン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、Amt（量）、Vol
（体積）、Temp（温度）、Ex（例）、IMS（工業用メチ
ル化酒精）、ｃ（溶液100ml当りの試料のグラム数で表
わした濃度）、ｓ（単一線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重
線）、br（幅広い）、およびｍ（多重線）を例で使用し
た。

例１ （イ） ４−クロロアセトフェノン（15.5g）と１−
（３−アミノプロピル）イミダゾール（12.5g）との混
合物を窒素下に110℃で16時間加熱し、次に室温まで冷
却した。

（ロ） 反応物混合物を無水エタノール（250ml）に溶
かし、水素化ホウ素ナトリウム（7.6g）を加え、混合物
を７時間還流加熱した。

（ハ） 溶媒を蒸発し去り、残留物を水（220ml）に溶
かした。水性混合物をエーテルで抽出し、合わせた抽出
液を5M塩酸で抽出した。合わせた塩酸抽出液を水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性とし、次にエーテルで抽出し
た。合わせたエーテル抽出液を水洗し、乾燥し、濾過
し、濾液を蒸発させて油状物を得た。この油状物をエー
テルに溶かし、エーテル性塩化水素で処理した。吸湿性
の固体を濾集した。この固体をエーテルに懸濁し、溶媒
が蒸発し終るまで放置した。生じた固体を真空下40℃で
乾燥し、Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−
３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸
塩、融点182〜183℃、を得た。

例２から例23 例１記載の方法と同様にして、（イ）式IV（式中、R₄
＝CH₃）のアセトフェノンを１−（３−アミノプロピ
ル）イミダゾール（表Ａ中のアミン）と反応させ、
（ロ）下記表Ａに要約したように（比較のため例１を加
えた）生成物をエタノール中で水素化ホウ素ナトリウム
と還流加熱することにより式Ｉの化合物をつくった。式
IVの化合物における置換基R₁R₂R₃は特に断らない限り水
素である。

例２から例６で調製された式Ｉの化合物は次の通りで
ある： 例２ Ｎ−〔１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸
点155〜165℃（0.01mmHg）。

例３ Ｎ−〔１−（3,4−ジクロロフェニル）エチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸
点180℃（0.05mmHg）。

例４ Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−
３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点
160℃（0.05mmHg）。

例５ Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン、沸点200℃（0.04mmHg）。この油状物をエーテルと
すりまぜ固体、融点45〜51℃、を得た。

例６ Ｎ−〔１−（４−ジメチルアミノフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン、沸点155〜160℃（0.05mmHg）。

注 （表Ａ） （１）反応混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出に
より得た残留物をエーテルに溶かし、炭末で処理し、濾
過し、濾液を蒸発させて油状物を得た。

（２）例１記載の通り、しかし塩酸塩が吸湿性であった
ので水酸化ナトリウムを用いて遊離塩基に戻した。得ら
れた油状物を蒸留により更に精製した。

（３）抽出溶媒としてジクロロメタンを用いた。ジクロ
ロメタンを除いた後で得られた残留物を真空下で蒸留し
た。

（４）反応（ロ）を室温でかきまぜながら実施し、混合
物をこの温度で64時間放置した。

（５）抽出溶媒（酢酸エチル）の蒸発後得られた残留物
をジエチルエーテルに溶かし、混合物が丁度酸性になる
までエーテル性シュウ酸溶液で処理した。沈殿した固体
濾集し、乾燥した。

（７）エタノールの除去後、水（75ml）および濃水酸化
ナトリウム溶液（10ml、20M）を加えた。生成物を酢酸
エチル中に抽出した。合わせた抽出液を蒸発させて油状
物（3.9g）を得、これをエーテル（20ml）に溶かし、無
水エタノール（50ml）中クエン酸（1.9g）を加えた。混
合物を95℃で５分間加熱し、次に冷却し、擦った。上澄
液を半固体からデカンテーションした。この半固体をエ
ーテルとすりまぜ、濾過した。残留物を直ちに60℃の真
空オーブン中に24時間置き、次に80℃で12時間乾燥する
ことにより吸湿性固体生成物を得た。

例７から例23でつくられた式Ｉの化合物は次の通りで
ある： 例７ Ｎ−〔１−（３−クロロフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点18
0〜185℃（0.45mmHg）。

例８ Ｎ−〔１−（２−クロロフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点13
0〜140℃（0.02mmHg）。

例９ Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン、沸点142〜６℃（0.02mmHg）。

例10 Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−フルオロフェニ
ル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ルアミン二塩酸塩、融点199〜201℃（エタノールからの
再結晶後）。

例11 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル〕プロピル
アミン、油状物、留出せず。

例12 Ｎ−〔１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）
エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルア
ミン、油状物、留出せず。

例13 Ｎ−〔１−（2,3,4−トリクロロフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
二塩酸塩、融点211〜214℃（熱２−プロパノールとすり
まぜた後）。

例14 Ｎ−〔１−（４−ブロモフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点15
3〜158℃（0.01mmHg）。

例15 Ｎ−〔１−（2,5−ジクロロフェニル）エチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸
点170〜175℃（0.5mmHg）。

例16 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−
（４−フェノキシフェニル）エチル〕プロピルアミン、
沸点220℃（0.5mmHg）。

例17 Ｎ−〔１−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ルアミン、沸点180℃（0.4mmHg）。

例18 Ｎ−〔１−（４−クロロ−２−エトキシフェニ
ル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ルアミン、沸点185℃（0.5mmHg）。

例19 Ｎ−〔１−（４−tert−ブチルフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン、沸点130〜140℃（0.01mmHg）。

例20 エチル４−｛１−〔３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノ〕エチル｝ベンゾエート、沸点180
℃（0.1mm）。

例21 Ｎ−〔１−（４−エチルフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン半シュウ
酸塩、融点201〜202℃。

例22 Ｎ−〔１−（４−ブトキシフェニル）エチル〕−
３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二シュ
ウ酸塩、融点114〜116℃。

例23 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔１−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル〕プロピ
ルアミンセスキクエン酸塩、融点143〜149℃。

例１記載の方法と同様にして、式Ｖ（式中、Ａは式(C
H₂)_nの基を表わす）のアミンを、表Ｂに要約された４′
−クロロアセトフェノン（ケトン）と反応させた。式Ｖ
の化合物の置換基R₈R₉R₁₀は表Ｂで特に断らない限り水
素である。ｎの値は表Ｂ中に示されている。

例24から例27でつくられた式Ｉの化合物は次の通りで
ある。

例24 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（4,5−ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピル
アミン二塩酸塩、融点205〜207℃（２−プロパノールお
よびエーテルとすりまぜた後）。

例25 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルア
ミン二塩酸塩水和物、融点＜100℃（吸湿性）。

例26 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−４
−（イミダゾール−１−イル）ブチルアミン、沸点180
〜185℃（0.4mmHg）。

例27 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン二塩酸塩、融点239〜241℃。

例28 例１と同様に、４−クロロベンゾフェノン（8.0g）と
１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（4.6g）との
混合物を130℃で12時間加熱した。混合物を冷却し、無
水エタノール（100ml）に溶かし、水素化ホウ素ナトリ
ウム（2.8g）で処理し、混合物を８時間還流下に煮沸し
た。抽出溶媒としてジクロロメタンを用いる仕上げ処理
の後で得た油状物を蒸留してＮ−〔α−（４−クロロフ
ェニル）ベンジル〕−３−（イミダゾール−１−イル）
プロピルアミン、沸点240℃（0.3mmHg）を得た。

例29 （イ）３−クロロフェノール（74g）および無水酢酸（6
4.6g）を室温でかきまぜた混合物に濃硫酸（５滴）を注
意深く加えた。混合物を18時間放置し、次に水（300m
l）に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わ
せた抽出液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
減圧下で蒸発させた。得られた油状物を真空蒸留するこ
とにより３−クロロフェニルアセテート、沸点116〜118
℃（2mmHg）を得た。

（ロ）（イ）から得たアセテート（74g）を無水塩化ア
ルミニウム（85g）と混合し、150℃に２時間加熱した。
混合物を冷却し、氷と5M塩酸との混合物で失活させ、水
蒸気蒸留した。留出液をジエチルエーテルで抽出し、
４′−クロロ−２′−ヒドロキシアセトフェノンを油状
物として得た。これを下記（ハ）でそのまま用いた。

（ハ）（ロ）から得たアセトフェノン（3.3g）と１−
（３−アミノプロピル）イミダゾール（7.1g）をメタノ
ール（30ml）に溶かした。この溶液に飽和メタノール性
塩化水素（3ml）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナ
トリウム（0.84g）を加えた。得られた混合物を室温で4
8時間かきまぜ、次に64時間放置した。濃塩酸（6ml）と
水（30ml）を加え、混合物を10分かきまぜた。混合物を
水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、5M水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性とし、次にジクロロメタンで抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させることにより油
状物を得、これをジエチルエーテルに溶かしてエーテル
性塩化水素で酸性にした。得られた固体を濾集し、真空
下で乾燥して５−クロロ−２−｛１−〔３−（イミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミノ〕エチル｝フェノール
二塩酸塩、融点＞300℃を得た。

例30 例１と同様にして、４′−クロロプロピオフェノン
（8.4g）と１−（３−アミノプロピル）イミダゾール
（6.3g）との混合物を120℃で９時間加熱した。冷却し
た混合物を無水エタノール（100ml）に溶かし、水素化
ホウ素ナトリウム（3.9g）で処理し、還流下に16時間煮
沸した。仕上げ処理後に得られる油状物をエーテルに溶
かし、混合物が丁度酸性になるまでエーテル性シュウ酸
で処理した。固体濾別し、エタノールから再結晶し、Ｎ
−〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミンシュウ酸塩、融
点189〜190℃を得た。

例31 例１と同様にして、４′−クロロアセトフェノン（4.
0g）と１−（３−アミノプロピル）−2,4−ジメチルイ
ミダゾール（4.0g）との混合物を115〜120℃で７時間加
熱し、次にエタノール（70ml）中で水素化ホウ素ナトリ
ウム（2.0g）により18時間にわたって還元した。得られ
た固体を２−プロパノールとすりまぜ、濾過してＮ−
〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（2,4−
ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩
酸塩、融点218〜220℃を得た。

例32 例３と同様にして、４′−クロロアセトフェノン（7.
9g）と３−（２−ベンジル−４−メチルイミダゾール−
１−イル）プロピルアミン（11.7g）との混合物を120〜
130℃で６時間加熱し、次にIMS（200ml）中水素化ホウ
素ナトリウム（2.0g）で16時間にわたり還元した。得ら
れた生成物は３−〔２−ベンジル−４−メチルイミダゾ
ール−１−イル〕−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）
エチル〕プロピルアミン、沸点185〜195℃（0.04mmHg）
である。この生成物はglcによると12.7％の３−〔２−
ベンジル−５−メチルイミダゾール−１−イル〕−Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕プロピルアミン
を含有した。

例33 ３−（４−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−
イル）プロピルアミン（5.3g）と４′−クロロアセトフ
ェノン（3.8g）との混合物を120〜125℃で７時間加熱し
た。冷却してから油状物を無水アルコール（70ml）に溶
かし、水素化ホウ素ナトリウム（7.0g）を加えた後、混
合物を16時間還流煮沸した。例３記載のように仕上げ処
理をして油状物を得、これを185〜205℃（0.06mmHg）で
蒸留した。主留分を再蒸留してＮ−〔１−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−３−（４−メチル−２−フェニル
イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点205℃
（0.04mmHg）を得た。GlcはＮ−〔１−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕−３−（５−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミン14％の存在を示
した。

例34 例１と同様にして、ベンゾフェノン（10.0g）と１−
（３−アミノプロピル）イミダゾール（6.9g）とからＮ
−ベンズヒドリル−３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミン二塩酸塩、融点243〜244℃を得た。

例35 （イ）3,4−ジクロロベンズアルデヒド（8.75g）を無水
エタノール（100ml）中窒素下に室温でかきまぜた溶液
へ１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（6.3g）を
加え、混合物を更に６時間かきまぜた。

（ロ）水素化ホウ素ナトリウム（1.9g）を加え、混合物
を16時間還流煮沸した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、
残留物を水（約100ml）に溶かした。溶液を酢酸エチル
（３×100ml）で抽出し、合わせた抽出液を5M塩酸（２
×100ml）で洗浄した。合わせた酸洗浄液を氷中で冷却
しつつ10M水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物を酢
酸エチル（３×100ml）中に逆抽出した。合わせた抽出
液を水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させてＮ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミンを油状物
（留出せず）として得た。

例36〜例41 例35に記載の方法と同様にして、式IV（式中、R₄は水
素を表わす）の化合物を表Ｃに要約された３−（イミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン（アミン）と反応さ
せることにより例36〜例41の化合物をつくった。R₁R₂R₃
は表Ｃ中で特に断らない限り水素を表わす。

例36 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（イミダゾー
ル−１−イル）プロピルアミン、沸点185〜200℃（0.07
5mmHg）。

例37 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）プロピルアミン二塩酸塩、
融点185〜186℃。

例38 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ト
リフルオロメトキシベンジル）プロピルアミン二塩酸
塩、融点160〜163℃。

例39 ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−フ
ェノキシベンジル）プロピルアミン、沸点190℃（0.02m
mHg）。

例40 Ｎ−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩、
融点212〜214℃。

例41 Ｎ−（2,4−ジクロロベンジル）−３−（イミダ
ゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点140〜150℃
（0.02mmHg）。

表Ｃの注 1.抽出後に得られる油状物をエーテルに溶かし、エーテ
ル性塩化水素で処理して塩とし、これを濾集した。

2.抽出溶媒としてジクロロメタンを用いた。

3.反応混合物をジクロロメタンで抽出した。二塩酸塩を
２−プロパノールから再結晶した。

例42 例35と同様にして、エタノール（70ml）中４−クロロ
ベンズアルデヒド（3.8g）と１−（３−アミノプロピ
ル）−2,4−ジメチルイミダゾール（4.1g）との混合物
をかきまぜ、次に水素化ホウ素ナトリウム（2.0g）で還
元した。その塩酸塩を２−プロパノールとすりまぜ、濾
過し、残留物をエーテルで洗浄し、次に真空下45℃で乾
燥してＮ−（４−クロロベンジル）−３−（2,4−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸
塩、融点208〜210℃を得た。

例43〜例46 例35記載の方法と同様にして、式Ｖ（式中、Ａは(C
H₂)_nを表わす）のアミンを４−クロロベンズアルデヒド
（アルデヒド）と反応させ、下記表Ｄに要約された式Ｉ
の化合物を得た。R₈R₉R₁₀は表Ｄ中で特に断らない限り
水素を表わす。

例43〜例46でつくられた式Ｉの化合物は次の通りであ
る。

例43 Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点150〜1
55℃（0.02mmHg）。

例44 Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−メチル
イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩、融
点186〜188℃（エタノールから）。

例45 Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（4,5−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸
塩、融点212〜214℃。

例46 Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（イミダゾー
ル−１−イル）ブチルアミン二塩酸塩、融点162〜165℃
（２−プロパノールから）。

例47 例35と同様にして、エタノール（100ml）中４−クロ
ロベンズアルデヒド（5.6g）と１−（３−アミノプロピ
ル）−２−ベンジル−４−メチルイミダゾール（9.2g）
との混合物をかきまぜ、次いで水素化ホウ素ナトリウム
（1.6g）で還元することにより３−（２−ベンジル−４
−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ
フェニル）プロピルアミン、沸点190〜200℃（0.04mmH
g）を得た。Glcおよび¹H nmrはこの生成物が21％の３−
（２−ベンジル−５−メチルイミダゾール−１−イル）
−Ｎ−（４−クロロベンジル）プロピルアミンを含むこ
とを示した。

例48 ３−（４−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−
イル）プロピルアミン（5.5g）および４−クロロベンズ
アルデヒド（3.6g）を無水エタノール（70ml）中で16時
間かきまぜた。水素化ホウ素ナトリウム（2.0g）を加
え、混合物を７時間還流加熱した。例42記載のように仕
上げ処理を行い、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−
（４−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−イル）
プロピルアミンを得た。Glcはこの生成物が13％（およ
そ）のＮ−（４−クロロベンジル）−３−（５−メチル
−２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ンを含むことを示した。

例49 例35と同様にして、４−ホルミル安息香酸メチル（8.
2g）および１−（３−アミノプロピル）−２−メチルイ
ミダゾール（5.9g）からメチル４−〔３−（２−メチル
イミダゾール−１−イル）プロピルアミノメチル〕ベン
ゾエートを油状物（留出せず）として得た。

例50 例37と同様にして、モル相当量の４−メトキシ−2,6
−ジメチルベンズアルデヒドと１−（３−アミノプロピ
ル）イミダゾールとから３−（イミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−（４−メトキシ−2,6−ジメチルベンジル）
プロピルアミン二塩酸塩、融点212〜213℃（水性２−プ
ロパノールから）を得た。

例51 ４−ホルミルケイ皮酸（1.76g）および１−（３−ア
ミノプロピル）−２−メチルイミダゾール（2.78g）を
メタノール（100ml）中室温で５時間かきまぜた。水素
化ホウ素ナトリウム（1.14g）を加え、混合物を室温で
２日間かきまぜた。反応混合物を蒸発乾固した。残留物
を水（60ml）に溶かし、ジクロロメタンで洗浄した。水
溶液を5M塩酸で中和し、次にジクロロメタンで洗浄し
た。水層を蒸発乾固して粗製４−〔３−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミノメチル〕ケイ皮
酸を得、これを無水エタノール（50ml）および濃硫酸
（1.5ml）中でかきまぜながら20時間還流煮沸した。混
合物を熱時濾過し、残留物を水に溶かし、2M水酸化ナト
リウムで塩基性にし、酢酸エチル中に抽出して油状物を
得、これをエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素で処
理した。固体を濾集し、２−プロパノールから再結晶し
てエチル４−〔３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミノメチル〕シンナメート二塩酸塩、融
点109〜110.5℃を得た。

例52 （イ）４′−クロロアセトフェノン（103.3g）、ホルム
アミド（98％、123g）およびギ酸（97％、8.3ml）から
なる混合物を180℃で攪拌加熱した。反応中に生じた水
を出発アセトフェノンの若干と共に蒸留により除去し、
このアセトフェノンは分離して反応容器に戻した。ギ酸
（計70ml）を少量ずつ８時間にわたり加えた。反応混合
物を冷却し、トルエンで徹底的に抽出した。合わせたト
ルエン抽出液を水洗し、乾燥し、濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残留物へ濃塩酸（70ml）を加え、混合物を１時間
還流下に煮沸した。混合物を冷却し、トルエンで抽出
し、水層を水酸化ナトリウム水溶液（5M）で塩基性とし
た。溶液を1.4リットルの留出液が集まるまで水蒸気蒸
留し、留出液を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出液を乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて油状物
を得、これを蒸留することにより（±）−１−（４−ク
ロロフェニル）エチルアミン、沸点120〜122℃（19mmH
g）を得た。留出物の少部分を乾燥エーテルに溶かし、
同体積の飽和エーテル性塩化水素を加えた。生じた固体
を濾集し、乾燥して（±）−１−（４−クロロフェニ
ル）エチルアミン塩酸塩、融点186〜189℃を得た。

（ロ）ジクロロメタン（260ml）中で（±）−１−（４
−クロロフェニル）エチルアミン（40g）をトリエチル
アミン（28.4g）と共にかきまぜた溶液へ塩化メチレン
（40ml）中塩化３−クロロプロピオニル（32.7g）の溶
液を０〜５℃で45分にわたり滴加した。温度を25℃まで
上昇させ、混合物を更に２時間かきまぜた。冷却した反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（260ml）で洗
浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濾液を蒸発
させた。残留物を石油エーテルとすりまぜ、濾集し、酢
酸エチルから再結晶して３−クロロ−Ｎ−〔１−（４−
クロロフェニル）エチル〕プロピオンアミド、融点86〜
91℃を得た。この生成物はＮ−〔１−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕アクリルアミドとの混合物として得られ
たが、合成目的には十分純粋であった。このアクリルア
ミドは反応せず、次の段階で仕上げ処理により除去され
た。

（ハ）乾燥テトラヒドロフラン（THF）（40ml）中２−
メチルイミダゾール（2.64g）の溶液をTHF（65ml）中水
素化ナトリウム（1.54g、60％油中分散液）のかきまぜ
た懸濁系へ窒素下で１分間にわたり加えた。混合物を室
温で１時間かきまぜ、次に加熱して還流煮沸し、放冷し
た。THF（25ml）中３−クロロ−Ｎ−〔１−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕プロピオンアミド（5.7g）の溶液
を加え、混合物を16時間還流下でかきまぜた。混合物を
冷却し、かきまぜながら水（100ml）を少しずつ加え、
続いて酢酸エチル（200ml）を加えた。酸性の層を分離
し、酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を
塩酸（5M）で抽出した。合わせた酸性抽出液を濃水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出して油
状物を得た。この油状物をエーテルとすりまぜ、濾過し
てＮ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−
（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミ
ド、融点135〜137℃を得た。

（ニ）（ハ）で調製したアミド（3.21g）を乾燥THF（80
ml）中窒素下でかきまぜた懸濁液へボラン/THF（1M、55
ml）を５分間にわたり加えた。混合物を５時間かきま
ぜ、室温に18時間放置した。溶媒を蒸発により除去し、
残留物を窒素下に100℃で１時間加熱した。塩酸（1M、4
0ml）を加え、混合物を更に1.5時間加熱した。反応混合
物を水酸化ナトリウム水溶液（5M）で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出してＮ−〔１−（４−クロロフェニル）エ
チル〕−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミンを油状物として得た。

例53〜例57 （イ）例52（ロ）記載の方法と同様にして、例55〜例57
で使用する式XV（式中、R₁＝４−クロロ；R₂、R₃、R₅お
よびR₆＝H;R₄＝CH₃;A＝(CH₂)_nそしてＺ＝クロロ）の中
間体アミドは、式VII（式中、R₁＝４−クロロ；R₂、
R₃、R₅およびR₆＝ＨそしてR₄＝CH₃）の化合物を下記表
Ｅ（比較のため例52（ロ）を含めてある）中に要約され
た適当な塩化アシルと反応させることによりつくった。

（ロ）例52（ハ）記載の方法と同様にして、式IX〔式
中、R₁＝４−クロロ；R₂、R₃、R₅およびR₆＝H;R₄＝CH₃;
A＝(CH₂)_nそしてｎは表Ｆに示した通りである〕の化合
物は、式XV（式中、Ｚ＝クロロ、そしてR₁、R₂、R₃、
R₄、R₅、R₆およびＡはすぐ上で定義した通りである）の
適当なクロロアミドを、下記表Ｆ（比較のため例52
（ハ）を含めた）に要約されたYH（式中、Ｙは式XXVII
の基を表わす）と水素化ナトリウムとの反応により生ず
る式Na⁺Y^-のナトリウム塩と反応させることにより調製
した。

（ハ）例52（ニ）記載の方法と同様にして、下記表Ｇ
（比較のため例52（ニ）を含めた）に要約したように、
（ロ）でつくられた式IX（式中、Ａ＝(CH₂)_n、他の置換
基は上記（ロ）で定義した通りである）のアミドをボラ
ンで還元することにより式Ｉの化合物を調製した。

表Ｆの注 （１）酢酸エチル濾液を蒸発させた後に集めた固体をそ
れ以上精製せずに使用した。

（２）すりまぜた後のエーテル洗液を蒸発させて淡黄色
油状物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。

（３）還流煮沸後、反応混合物を二酸化ケイ素濾過剤に
通して熱時濾過した。残留物を熱テトラヒドロフラン、
次にエーテルで洗浄した。合わせた濾液を水洗し、その
水をエーテルで再抽出して油状残留物を得た。この油状
残留物を移動相としてメタノール：ジクロロメタン（1:
9）を用いるシリカカラムに通して溶離した。メタノー
ルを通してシリカを洗浄して油状物を得、これをそれ以
上精製せずに使用した。

（４）還流煮沸後の反応混合物を濾過し、集めた固体を
熱テトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液と洗液
を蒸発させて油状残留物を得た。この残留物を移動相と
してメタノール：ジクロロメタン（1:9）を用いるシリ
カカラムに通して溶離した。得られた固体をそれ以上精
製せずに使用した。

（５）上記（４）と同様に、ただしRf0.30のシリカカラ
ムフラクションを蒸発させて固体、融点126〜128℃を得
た。

注 （表Ｇ） （１）残留物を160℃（0.1mmHg）で蒸留し、エーテルに
溶かし、エーテル性塩化水素で処理した。生じた固体を
エーテルとすりまぜ、最少量の熱エタノールに溶かし
た。溶液を冷却し、エーテルで沈殿させ、更に０℃に冷
却して油状ガムを得た。これを乾燥し、エーテルと数回
すりまぜた。

（２）黄色油状生成物を190℃（0.1mmHg）で蒸留して無
色の油を得た。

（３）透明油状生成物をエーテルに溶かし、エーテル性
塩化水素で酸性にした。エーテルをデカンテーションし
去り、ガム状固体をエーテルに再び溶かした。エーテル
を蒸発させて油状物を得、この油状物から5M水酸化ナト
リウム処理およびエーテル抽出により遊離塩基を遊離さ
せて油状物を得た。この油状物をエーテルに溶かし、エ
ーテル性シュウ酸で酸性にした。生じた固体を濾集し、
IMSから再結晶することにより固体の塩を得た。

（４）油状生成物を135℃（0.1mmHg）で蒸留し、エーテ
ルに溶かし、エーテル性塩化水素で酸性にした。生じた
固体を濾集し、エーテルに懸濁させた。エーテルを蒸発
させて固体を得、これを２−プロパノールから再結晶し
た。

（５）油状生成物をエーテルに溶かし、エーテル性塩化
水素で酸性にした。生じた固体を濾集し、エーテルに懸
濁させた。エーテルを蒸発させて固体を得、これを２−
プロパノールから再結晶した。

例53から例57でつくられた式Ｉの化合物は次の通りで
ある。

例53 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（２−エチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ン二塩酸塩、融点112〜113℃。

例54 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（4/5−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルア
ミン、沸点190℃（0.1mmHg）。

例55 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−５
−（イミダゾール−１−イル）ペンチルアミン二シュウ
酸塩、融点93〜94℃。

例56 （＋）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
二塩酸塩、融点122〜123℃。キラルHPLCは鏡像体純度9
8.2％を示した。〔α〕_D ²²＝＋21.9°（ｃ＝0.9、EtO
H）。

例57 （−）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
二塩酸塩、融点180℃（124〜127℃での発泡により不明
瞭）。キラルHPLCは鏡像体純度86.8％を示した。〔α〕
_D ²²＝−21.5°（ｃ＝0.9、EtOH）。

例58 （イ）ジクロロメタン（50ml）中３−クロロ−2,2−ジ
メチルプロピオニルクロリド（7.0g）の溶液を、ジクロ
ロメタン（100ml）中１−（４−クロロフェニル）エチ
ルアミン（7.0g）およびトリエチルアミン（6.3ml）の
０〜５℃で窒素下にかきまぜた溶液へ滴加した。滴加
後、混合物を０℃で0.5時間かきまぜ、次に室温で２時
間かきまぜた。混合物を5M塩酸で、次に水で洗浄した。
混合物を乾燥し、蒸発させた。残留物を石油エーテル
（沸点60〜80℃）から再結晶し３−クロロ−Ｎ−〔１−
（４−クロロフェニル）エチル〕−2,2−ジメチルプロ
ピオンアミド、融点95〜96℃を得た。

（ロ）３−クロロ−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）
エチル〕−2,2−ジメチルプロピオンアミド（5.0g）と
イミダゾール（6.2g）との混合物をかきまぜながら125
℃で６時間加熱した。過剰のイミダゾールを減圧下でト
ルエンとの共沸蒸留により除去した。残留物を5M塩酸に
溶かし、ジクロロメタンで洗浄した。酸層を5M水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。合わせた抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させてＮ−
〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（イミダ
ゾール−１−イル）−2,2−ジメチルプロピオンアミド
を得、これを直接下記（ハ）で使用した。

（ハ）例52（ニ）と同様にして、Ｎ−〔１−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イ
ル）−2,2−ジメチルプロピオンアミド（4.0g）をTHF
（100ml）中でBH₃/THF（52.1ml、1M）により処理して油
状物を得、これを165℃（0.05mmHg）で蒸留した。低沸
点留分を再蒸留してＮ−〔１−（４−クロロフェニル）
エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）−2,2−ジ
メチルプロピルアミン、沸点160℃（0.03mmHg）を得
た。

例59 （イ）例52（ロ）と同様にして、１−（４−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（20.0g）を、
トリエチルアミン（27.0ml）を含むジクロロメタン（25
0ml）中で塩化３−クロロプロピオニル（12.3g）と反応
させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした後、
生成物をジクロロメタン中に抽出し、３−クロロ−Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピオンアミド（26％）とＮ−〔１−（４−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アクリルアミド（74％）と
の混合物を得、これを下記（ロ）で使用した。

（ロ）例52（ハ）と同様にして、THF（35ml）中イミダ
ゾール（1.05g）と水素化ナトリウム（0.63g、60％分散
液）との混合物を、THF（15ml）中３−クロロ−Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕プ
ロピオンアミド（4.0g）で処理してＮ−〔１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾ
ール−１−イル）プロピオンアミドを得、これを直接下
記（ハ）で使用した。

（ハ）THF（100ml）中上記（ロ）から得たプロピオンア
ミド（3.2g）を、例52（ニ）と同様にしてBH₃/THF（43.
8ml、1M）で処理し、Ｎ−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−
イル）プロピルアミン、沸点180℃（0.05mmHg）を得
た。

例60 （イ）例52（ハ）と同様にして、THF（35ml）中２−メ
チルイミダゾール（1.3g）と水素化ナトリウム（0.63
g、60％分散液）との混合物をTHF（15ml）中３−クロロ
−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕プロピオンアミド（4.0g）の混合物で処理すること
によりＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチル
エチル〕−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
プロピオンアミドを油状物として得、これを直接下記
（ロ）で使用した。

（ロ）THF（10ml）中上記（イ）から得たプロピオンア
ミド（1.9g）をかきまぜながらTHF（18ml）中水素化ア
ルミニウム（8.27ミリモル）の懸濁液へ窒素下に０〜５
℃で滴加した。混合物を０℃で１時間かきまぜ、次に室
温で２時間かきまぜた。混合物を冷却しつつTHF/H₂O、
1:1（25ml）で注意深く失活させた。5M水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタン中に抽出した後に得ら
れた生成物は依然若干の出発原料を含んでいた。混合物
をTHF（5ml）に溶かし、窒素下でかきまぜながらTHF（5
ml）中水素化アルミニウムリチウム（0.25g）の懸濁液
へ加えた。混合物を４時間還流煮沸し、次いで冷却し、
酢酸エチル、続いて水で失活させた。混合物を濾過し、
濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥
し、蒸発させた。残留物を蒸留してＮ−〔１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点160
℃（0.05mmHg）を得た。

例61 （イ）例52（ロ）と同様にして、ジクロロメタン（100m
l）中３−クロロ−2,2−ジメチルプロピオニルクロリド
（27.4g）を、ジクロロメタン（400ml）中４−クロロベ
ンジルアミン（25.0g）およびトリエチルアミン（24.6m
l）へ加えることにより、３−クロロ−Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）−2,2−ジメチルプロピオンアミド、融点9
7〜98℃を得た。

（ロ）上記（イ）から得た３−クロロプロピオンアミド
（8.0g）を例52（ハ）と同様にしてイミダゾール（10.5
g）と反応させ、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−
（イミダゾール−１−イル）−2,2−ジメチルプロピオ
ンアミドを得、これを直接下記（ハ）で使用した。

（ハ）上記（ロ）から得たプロピオンアミド（2.0g）を
例52（ニ）と同様にしてBH₃/THF溶液（27.4ml、1M）で
処理してＮ−（４−クロロベンジル）−３−（イミダゾ
ール−１−イル）−2,2−ジメチルプロピルアミン、沸
点180℃（0.4mmHg）を得た。

例62 （イ）例52（ロ）と同様にして、１−（４−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（4.0g）を、ト
リエチルアミン（8.1ml）を含むジクロロメタン（15m
l）中で塩化５−クロロペンタノイル（3.0g）と反応さ
せて５−クロロ−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−
１−メチルエチル〕ペンタンアミドを得た。

（ロ）（イ）から得られたクロロアミド（6.0g）とイミ
ダゾール（7.1g）を125℃でかきまぜながら６時間加熱
した。混合物をジクロロメタンで希釈し、5M塩酸で抽出
した。酸抽出液を合わせ、5M水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わ
せた有機抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させてＮ−〔１
−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−５−
（イミダゾール−１−イル）ペンタンアミドを得、これ
を直接（ハ）で使用した。

（ハ）例52（ニ）と同様にして、THF（125ml）中Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
５−（イミダゾール−１−イル）ペンタンアミド（5.1
g）の溶液をBH₃/THF（1M溶液63.7ml）で還元し、Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
５−（イミダゾール−１−イル）ペンチルアミンを油状
物、沸点195℃（0.05mmHg）、として得た。

例63 （イ）８−ブロモオクタン酸（26.4g）、塩化チオニル
（40ml）およびアセトニトリル（40ml）からなる混合物
を95℃で３時間加熱した。溶媒を真空下での蒸留による
除去し、アセトニトリルを使用する共沸蒸留により残留
物を精製して８−ブロモオクタノイルクロリドを得た。

（ロ）例52（ロ）と同様にして、トリエチルアミン（8.
1ml）を含むジクロロメタン（50ml）中で１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（4.0
g）を８−ブロモオクタノイルクロリド（4.7g）と反応
させ、８−ブロモ−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）
−１−メチルエチル〕オクタンアミドを得、これを直接
（ハ）で使用した。

（ハ）例62（ロ）と同様にして、（ロ）から得たブロモ
アミド（8.1g）とイミダゾール（7.9g）との混合物を反
応させてＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−８−（イミダゾール−１−イル）オクタン
アミドを得、これを直接（ニ）で使用した。

（ニ）例52（ニ）と同様にして、THF（130ml）中Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
８−（イミダゾール−１−イル）オクタンアミド（5.9
g）の溶液を、BH₃/THF（1M溶液64.5ml）で還元してＮ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
８−（イミダゾール−１−イル）オクチルアミン、沸点
210℃（0.05mmHg）を得た。

例64 （イ）Ｎ−（４−クロロベンジル）アクリルアミド（例
Ｖ）（3.9g）、4,5−ジクロロイミダゾール（2.7g）、
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Triton B）
（メタノール中40％溶液0.20ml）およびピリジン（13m
l）からなる混合物を８時間還流煮沸した。混合物を減
圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（100ml）に
溶かした。この溶液を水（３×100ml）で洗浄し、次に5
M塩酸（３×50ml）で抽出した。合わせた酸抽出液を5M
水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をジクロロメタ
ン中に抽出して黄色油状物を得、これを熱石油エーテル
（沸点60〜80℃）とすりまぜることにより固体のＮ−
（４−クロロベンジル）−３−（4,5−ジクロロイミダ
ゾール−１−イル）プロピオンアミドを得た。このもの
は¹H nmr分光法によると下記（ロ）で使用するのに十分
純粋であった。

（ロ）上記（イ）から得られた物質（4.2g）を窒素下で
乾燥THF（70ml）に溶かし、ボラン/THF複合体（51ml、1
M溶液）を室温で一時に加えた。混合物を2.5時間還流煮
沸し、次に減圧下で蒸発乾固した。残留物を95℃で窒素
下に45分加熱し、冷却し、次に1M塩酸（60ml）を加え
た。混合物を95℃で1.5時間加熱した。冷えてから混合
物を濃水酸化ナトリウム溶液（12M）で塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を5M塩酸で抽
出し、合わせた酸抽出液を5M水酸化ナトリウムで塩基性
にし、生成物を酢酸エチル中に抽出した油状物を得た。
このものは少量の固体物質を含んでいた。この油をエー
テルに溶かし、濾過してこの固体を除いた。濾液を蒸発
させて油状物を得、これをエーテル性塩化水素で処理す
ることによりＮ−（４−クロロベンジル）−３−（4,5
−ジクロロイミダゾール−１−イル）プロピルアミン二
塩酸塩、融点185〜187℃を得た。

例68（イ）（別操作手順） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−アクリルアミド（200g）、イミダゾール（60.9
g）、Triton B（20ml）および1,4−ジオキサン（1600m
l）を還流下に20時間攪拌煮沸した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をジクロロメタン（2000ml）に溶かした。
混合物を2M塩酸で抽出した。合わせた水性抽出液を2M水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽
出することによりＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−
１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）
プロピオンアミド、融点154〜155℃を得た。

例65〜例88 式XVI（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は表H1とH2で
定義した通りであり、R₆は水素を表わす）の化合物を、
例64（イ）および例68（イ）（別手順）と同様にして、
表H1およびH2に要約したように式YH〔式中、Ｙは式XXVI
I（式中、R₈、R₉およびR₁₀は表H1とH2に定義されてい
る）のイミダゾール基を表わす〕の化合物と反応させて
式IX〔式中、Ａは(CH₂)₂を表わし、R₁〜R₆は上で定義し
た通りである〕の化合物を得た。２種のレギオ異性体が
形成される場合には、混合物の成分を分離し、それらの
構造をそれらの¹H nmrおよび（または）¹³C nmrスペク
トルから、化学シフトおよび結合定数を既知の置換イミ
ダゾールのそれと比較することにより帰属した。表Ｉに
要約したように、例64（ロ）と同様にして生成物を還元
し、式Ｉの化合物を得た。例79、例84、例85、例86およ
び例88においては、他の官能基の還元も起こった。

表H1およびH2の注 （１）2,4,5−トリメチルイミダゾールはChem.Ber.86、
96（1953）記載のようにしてつくった。

（２）残留物を酢酸エチルから再結晶した。

（３）キシレン（20ml）を反応物に加え、混合物を７時
間還流煮沸した。例62（イ）に記載のように仕上げ処理
後、混合物を、移動相として酢酸エチル／トリエチルア
ミン（9:1）を使用するシリカ上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより分離した。最初の生成物フラク
ションはエチル１−｛Ｎ−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−カルバモイルエチル｝
−４−メチルイミダゾール−５−カルボキシレートを油
状物（留出せず）として与えた〔例78（イ）〕。カラム
をメタノールで流い出しエチル１−｛Ｎ−〔１−（４−
クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−２−カルバモ
イルエチル｝−５−メチルイミダゾール−４−カルボキ
シレートを油状物（留出せず）として得、これを例98で
出発原料として使用した。

（４）反応混合物を室温に18時間放置し、次に固体を濾
集し、酢酸エチルから２回再結晶することによりＮ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
３−（４−ホルミルイミダゾール−１−イル）プロピオ
ンアミド、融点151〜153℃を得〔79（イ）〕、例79
（ロ）で使用した。

再結晶からの母液を合わせ、蒸発乾固した。残留物へ水
を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン抽出液を5M塩酸で抽出した。酸性抽出液を合
わせ、塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して残留物を
得、これを酢酸エチルとすりまぜ、濾過して上記異性体
を除去した。濾液を蒸発させ、残留物を移動相として酢
酸エチル／トリエチルアミン（9:1）を使用するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−〔１
−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−
（５−ホルミルイミダゾール−１−イル）プロピオンア
ミド、融点127〜129℃を得〔例88（イ）〕、これを例88
（ロ）で使用した。

（５）混合物を氷で冷却し、室温まで加温し、固体を濾
別し、酢酸エチルから再結晶してＮ−〔１−（3,4−ジ
クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（４−ホ
ルミルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミド、融
点161〜163℃を得た。ジオキサン濾液を蒸発乾固し、残
留物を水とジクロロメタンの間に分配した。合わせたジ
クロロメタン抽出液を5M塩酸で抽出した。酸抽出液を合
わせ、濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロ
メタンで抽出することにより残留物を得、これを酢酸エ
チルとすりまぜ、濾過した。得られた固体を酢酸エチル
に溶かし、移動相として酢酸エチルを用いるシリカカラ
ムに通過させた。これによりＮ−〔１−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（５−ホルミ
ルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミド、融点18
0〜181.5℃が得られ、このものを例84（ロ）の化合物の
調製に使用した。

表Ｉの注 （１）生成物（遊離塩基）をジクロロメタン中に抽出し
た。得られた塩酸塩は非常に吸湿性であり、そこで12M
水酸化ナトリウムでの処理により遊離塩基に戻した。遊
離した塩基をジクロロメタン中に抽出し、抽出液を合わ
せ、乾燥し、蒸発させて生成物を得た。

（２）生成物を塩基性にした後ジクロロメタン中に抽出
し、次に蒸留した。

（３）仕上げ処理で得た油状物を、移動相として酢酸エ
チル／トリエチルアミン（99:1）を用いるシリカ上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

表Ｈ中のつくられた化合物は次の通りである。

例65（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イ
ル）プロピオンアミド、留出しない油状物として。

例66（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピオンアミド、融点141〜143℃。

例67（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（4,5−ジクロロイミダゾール−１−イル）
プロピオンアミド、留出しない油状物として。

例68（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロ
ピオンアミド、融点154〜155℃（酢酸エチルから再結晶
後）。

例69（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）プロピオンアミドとＮ−〔１−（４−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−３−（５−メチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピオンアミドとの混合物。

例70（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（4,5−ジメチルイダゾール−１
−イル）プロピオンアミド。

例71（イ） Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−
イソプロピルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミ
ド（油状物）。

例72（イ） Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−
エチルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミド（油
状物）。

例73（イ） ３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−〔１−メチル−１−（ｐ−トリル）エチル〕
プロピオンアミド、融点133〜135℃。

例74（イ） Ｎ−｛１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル｝−３−（４−ニトロイミダゾール−１−
イル）プロピオンアミド、融点165〜166℃。

例75（イ） ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−
〔１−メチル−１−（ｐ−トリル）エチル〕プロピオン
アミド、融点120〜121℃。

例76（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
エチルプロピル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピオンアミド、油状物として。

例77（イ） エチル ｛１−〔３−イミダゾール−１−
イル）プロピオンアミド〕−１−メチルエチル｝ベンゾ
エート、融点118〜119℃。

例78（イ） エチル １−｛Ｎ−〔１−（４−クロロフ
ェニル）−１−メチルエチル〕−２−カルバモイルエチ
ル｝−４−メチルイミダゾール−５−カルボキシレー
ト、留出しない油状物として。

例79（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（４−ホルミルイミダゾール−１
−イル）プロピオンアミド、融点151〜153℃。

例80（イ） Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピ
ル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロピオンアミ
ド、油状物として。

例81（イ） Ｎ−〔１−（４−ビフェニリル）−１−メ
チルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
オンアミド、油状物として。

例82（イ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
シクロプロピル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピオンアミド、融点135.5〜136.5℃。

例83（イ） ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−
〔１−メチル−１−（２−ナフチル）エチル〕プロピオ
ンアミド。

例84（イ） Ｎ−〔１−（3,4−ジクロロフェニル）−
１−メチルエチル〕−３−（５−ホルミルイミダゾール
−１−イル）プロピオンアミド、融点180〜181.5℃（表
H2、注５参照）。

例85（ａ） Ｎ−｛１−（４−ビフェニリル）−１−メ
チルエチル〕−３−（４−ホルミルイミダゾール−１−
イル）プロピオンアミド、融点171〜172℃。

例86（イ） Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピ
ル）−３−（４−ホルミルイミダゾール−１−イル）プ
ロピオンアミド、融点142〜143.5℃。

例87（イ） Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−
イル）プロピオンアミド、融点187〜189℃。

表Ｉ中のつくられた化合物は次の通りである。

例65（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン、留出しない油状物として。

例66（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン、留出しない油状物として。

例67（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−３−（4,5−ジクロロイミダゾール−１−イル）
プロピルアミン セスキ塩酸塩、融点248〜250℃（分
解）。

例68（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロ
ピルアミン、油状物として、沸点180℃（0.05mmHg）
〔例68（１）〕。この油の試料をエーテルに溶かし、エ
ーテル性塩化水素を加えた。得られた固体を濾集し、乾
燥し、プロパン−２−オールから再結晶してＮ−〔１−
（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩、
融点216〜218℃を得た〔例68（２）〕。

例69（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）プロピルアミンとＮ−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−３−（５−メチルイミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミンとの混合物、油状物と
して、沸点160〜170℃（0.1mmHg）。¹³C nmr分光法は４
−メチル異性体:5−メチル異性体の比が2:1であること
を示している。

例70（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（4,5−ジメチルイミダゾール−
１−イル）プロピルアミン、沸点165℃（0.05mmHg）。

例71（ロ） Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−
イソプロピルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン
二塩酸塩、融点189〜192℃。

例72（ロ） Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−
エチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点
155〜165℃（0.1mmHg）。

例73（ロ） ３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−Ｎ−〔１−メチル−１−（ｐ−トリル）エチル〕
プロピルアミン二塩酸塩、融点255℃（分解）。

例74（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチル〕−３−（４−ニトロイミダゾール−１−
イル）プロピルアミン、留出しない油として。物質をフ
ラッシュクロマトフラフィー（シリカ、移動相 酢酸エ
チル／メタノール）により精製。

例75（ロ） ３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−
〔１−メチル−１−（ｐ−トリル）エチル〕プロピルア
ミン二塩酸塩、融点206℃（分解）。

例76（ロ） １−（４−クロロフェニル）−１−エチル
−３′−（イミダゾール−１−イル）ジプロピルアミン
二塩酸塩、融点208〜211℃。

例77（ロ） エチル ４−｛１−〔３−（イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノ〕−１−メチルエチル｝ベ
ンゾエート、留出しない油状物として。

例78（ロ） エチル １−｛３−〔１−（４−クロロフ
ェニル）−１−メチルエチルアミノ〕プロピル｝−４−
メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、留出しな
い油状物として。

例79（ロ） １−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）
−１−メチルエチルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−
４−イルメタノール、融点103〜104℃。

例80（ロ） Ｎ−（１−エチル−１−フェニルプロピ
ル）−３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、
沸点140〜150℃（0.02mmHg）。

例81（ロ） Ｎ−〔１−（４−ビフェニリル）−１−メ
チルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ルアミン二塩酸塩、融点222〜226℃。

例82（ロ） Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
シクロプロピル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミン二塩酸塩、融点188〜189℃。

例83（ロ） Ｎ−〔１−（２−ナフチル）−１−メチル
エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルア
ミン二塩酸塩、半水和物、融点219〜222℃。

例84（ロ） １−｛３−〔１−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−１−メチルエチルアミノ〕プロピル｝イミダゾー
ル−５−イルメタノール、融点117〜118℃。

例85（ロ） 仕上げ処理で得られた残留物をシクロヘキ
サン／酢酸エチル（5:7）から再結晶して１−｛３−
〔１−（４−ビフェニリル）−１−メチルエチルアミ
ノ〕プロピル｝イミダゾール−４−イルメタノール、融
点128〜129.5℃。

例86（ロ） 仕上げ処理で得られた残留物を、シクロヘ
キサンから再結晶して１−〔３−（１−エチル−１−フ
ェニルプロピルアミノ）プロピル〕イミダゾール−４−
イルメタノール、融点82〜84℃。

例87（ロ） Ｎ−〔１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−
イル）プロピルアミン二塩酸塩、融点186〜187℃。

例88（ロ） １−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）
−１−メチルエチルアミノ〕プロピル｝イミダゾール−
５−イルメタノール二塩酸塩、融点165〜169℃。

例89 （イ）例52（ロ）と同様にして、トリエチルアミン（3.
4ml）を含むジクロロメタン（30ml）中で１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（2.5
g）を塩化４−クロロブチリル（1.7g）で処理し、４−
クロロ−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕ブチルアミドを得、このものを下記（ロ）で
直接使用した。

（ロ）上記（イ）から得たクロロブチルアミド（3.1g）
とイミダゾール（3.8g）とを125℃で６時間加熱した。
混合物を冷却し、5M塩酸に溶かし、次にジクロロメタン
で洗浄した。水相を5M水酸化ナトリウムで塩基性にし、
次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥
し、蒸発させてＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−１
−メチルエチル〕−４−（イミダゾール−１−イル）ブ
チルアミドを得、これを下記（ハ）で直接使用した。

（ハ）上記（ロ）から得たブチルアミド（2.9g）を例52
（ニ）と同様にしてボラン（THF）（37.1ml、1M）によ
り還元し、Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メ
チルエチル〕−４−（イミダゾール−１−イル）ブチル
アミン。沸点160℃（0.01mmHg）を得た。

例90 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩
（1.7g、例１で調製）を０℃でギ酸（1.2g、97％）に少
しずつ加えた。ホルムアルデヒド（0.96g、37％）を加
え、混合物を95℃に６時間加熱した。冷却後、濃塩酸
（0.6ml）を加え、溶液を減圧下に蒸発乾固した。残留
物を水に溶かし、5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
し、生成物をエーテル中に抽出した。合わせた抽出液を
乾燥し、蒸発させた。得られた油状物をエーテルに溶か
し、エーテル性塩化水素で処理した。得られた塩酸塩は
吸湿性であったので、5M水酸化ナトリウムで塩基性にし
Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
ミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピルアミンを
油状物として得た。このものは留出しなかった。

例91 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン（13.9g、
例30の遊離塩基）を０℃でギ酸（11.75g、98〜100％）
へ少しずつ加えた。ホルムアルデヒド（9.6g、37％）を
加え、混合物を95℃で６時間加熱した。例90で述べたよ
うに仕上げ処理を行ない、Ｎ−〔１−（４−クロロフェ
ニル）プロピル〕−３−（イミダゾール−１−イル）−
Ｎ−メチルプロピルアミンを油状物（留出せず）として
得た。

例92 （イ）エタノール（10ml）中、例１と同様にしてつくっ
た（±）−Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕
−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン（5.
3g）の溶液を、エタノール（50ml）中Ｄ（−）酒石酸
（3.0g）の溶液と混合し、無色の固体が沈殿するまでか
きまぜながら還流加熱した。混合物を冷却し、固体を濾
集し、IMSで洗浄し、IMSから３回再結晶することにより
（−）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３
−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン（−）−
二酒石酸塩、融点180〜183℃（分解）を得た。キラルHP
LC鏡像体純度98.1％を示した。

例93 （イ）IMS（50ml）中（±）Ｎ−〔１−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピルアミン（15.8g）（例１記載のように調製）の溶
液を、IMS（100ml）中Ｌ（＋）酒石酸（9.0g）の溶液と
混合した。混合物をIMSで300mlとし、おだやかにかきま
ぜながら固体が沈殿するまで還流加熱した。混合物を冷
却し、固体を濾集し、IMSで洗浄し、IMSから２回再結晶
することにより（＋）Ｎ−〔１−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ルアミン（＋）二酒石酸塩、融点181〜183℃（分解）を
得た。キラルHPLC鏡像体純度94.1％を示した。

例94 例49から得た生成物（4.0g）、プロパン−１−オール
（50ml）および濃硫酸（2.0ml）を還流下に22時間煮沸
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（50ml）に溶
かし、5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物
を酢酸エチル中に抽出した。蒸留によりプロピル４−
〔３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル
アミノメチル〕ベンゾエート、沸点185〜195℃（0.05mm
Hg）を得た。

例95 例70と同様にして、５−クロロ−Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）バレルアミド（10.3g、４−クロロベンジルア
ミンと塩化５−クロロバレリルとから調製）と２−メチ
ルイミダゾール（6.5g）とを反応させ、Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）バレルアミド（6.5g）、融点72〜75℃を得、これを
ボラン/THF（86ml、1M）で還元することによりＮ−（４
−クロロベンジル）−５−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）ペンチルアミン、沸点170〜185℃（0.1mmH
g）を得た。

例96 例90と同様にして、Ｎ−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール−１−
イル）プロピルアミンをホルムアルデヒドおよびギ酸と
反応させＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチ
ルエチル〕−３−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メ
チルプロピルアミン、沸点170℃（0.03mmHg）を得た。

例97 例90と同様にして、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ンをホルムアルデヒドおよびギ酸で処理し、Ｎ−（４−
クロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）プロピルアミン、沸点160〜166℃
（0.2mmHg）を得た。

例98 （イ）例64（ロ）と同様にして、エチル １−｛Ｎ−
〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕−
２−カルバモイルエチル｝−５−メチルイミダゾール−
４−カルボキシレート（28.8g、例78から得る）および
ボラン/THF（303.4ml、400ml THF、1.0M溶液）から１−
｛３−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ルアミノ〕プロピル｝−５−メチルイミダゾール−４−
イルメタノール、融点97〜99℃を得た。

（ロ）トリエチルアミン（11.1g）を含むジクロロメタ
ン（88.8ml）中１−｛３−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチルアミノ〕プロピル｝−５−メチ
ルイミダゾール−４−イルメタノール（3.55g）の溶液
へ、０℃でかきまぜながらジクロロメタン（35.5ml）中
塩化アセチル（8.7g）の溶液を滴加した。混合物を０℃
で30分かきまぜ、次に室温で２時間かきまぜた。混合物
をジクロロメタンで稀釈し、5M水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた残留物をエーテ
ルに溶かし、エーテル性塩化水素で酸性にした。固体を
濾集し、水性プロパン−１−オールから再結晶すること
により１−｛３−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
メチルエチルアミノ〕プロピル｝−５−メチルイミダゾ
ール−４−イルメチルアセテート二塩酸塩、融点188〜1
89℃を得た。

例99 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
（1.25g）およびクエン酸（0.95g）を温IMS（10ml）に
溶かし、放冷した。時々こすりながら放置すると塩が晶
出した。塩を濾集し、酢酸エチル／メタノール（1:1）
とすりまぜ、濾過し、乾燥してＮ−〔１−（４−クロロ
フェニル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾール
−１−イル）プロピルアミンクエン酸塩、融点143〜145
℃を得た。

例100 Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン
（2.57g）およびＬ−（＋）−酒石酸（1.39g）を温IMS
（10ml）に溶かし、放冷した。こすると塩が晶出した。
塩を濾集し、IMSから再結晶してＮ−〔１−（４−クロ
ロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（イミダゾー
ル−１−イル）プロピルアミン（＋）酒石酸塩二水和
物、融点76〜78℃を得た。

例101 （イ）例68（イ）（別の手順）と同様にして、Ｎ−〔１
−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル〕アクリ
ルアミド（6.7g）、２−イソプロピルイミダゾール（3.
3g）、1,4−ジオキサン（100ml）および水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム（Triton B）（メタノール中40
％溶液5ml）からなる混合物からＮ−〔１−（４−クロ
ロフェニル）−１−メチルエチル〕−３−（２−イソプ
ロピルイミダゾール−１−イル）プロピオンアミドを油
状物（留出せず）として得た。

（ロ）例64（ロ）と同様にして、上記（イ）から得られ
るアミド（5.8g）とボラン/THF複合体（70ml、1M溶液）
との混合物からＮ−〔１−（４−クロロフェニル）−１
−メチルエチル〕−３−（２−イソプロピルイミダゾー
ル−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩、融点156℃を
得た。

例102 （イ）ナトリウム（26.7g）をメタノール（600ml）に溶
かし、溶液を−45℃に冷却した。温度を−45℃に保ちつ
つ激しくかきまぜながら臭素（65.3g）を滴加した。色
が消えたならば、1,4−ジオキサン（257ml）およびメタ
ノール（350ml）中２−メチル−２−（ｐ−トリル）プ
ロピオンアミド（69.3g）の溶液を−45℃で20分にわた
りゆっくり加えた。混合物を徐々に20℃まで温めると発
熱が起こり、それによって温度が50℃まで上昇した。外
部からの冷却によりこの発熱を制御した。次に混合物を
還流下で4.5時間煮沸し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物を5M水酸化ナトリウム溶液で稀釈し、エーテルで抽
出してメチル Ｎ−〔１−メチル−１−（ｐ−トリル）
エチル〕カルバメート、融点42〜43℃を得た。

（ロ）（イ）から得られたカルバメート（4.0g）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（3.8g）、四塩化炭素（80ml）お
よびアゾビスイソブチロニトリル（0.12g）からなる混
合物を還流下で18時間煮沸した。混合物を冷却し、水洗
し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸留により除くこ
とによりメチル Ｎ−〔１−ブロモメチルフェニル）−
１−メチルエチル〕カルバメート、融点74〜76℃を得
た。

（ハ）アセトニトリル（500ml）中（ロ）から得た生成
物（60.0g）の混合物へ50℃で20分にわたりシアン化カ
リウム（24.4g）の水（70ml）溶液を滴加した。混合物
を還流下で１時間煮沸し、次に溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を水で希釈し、エーテルで抽出して残留物を
得、これを石油エーテル（沸点60〜80℃）／プロパン−
２−オールから再結晶してメチル Ｎ−〔１−（４−シ
アノメチルフェニル）−１−メチルエチル〕カルバメー
ト、融点88〜90℃を得た。

（ニ）クロロホルム（200ml）中（ハ）から得た生成物
（28.0g）の溶液へ、ヨウ化トリメチルシリル（24.0g）
を室温で窒素下にかきまぜながら５分間にわたり加え
た。混合物を60℃で2.5時間かきまぜ、次に氷／水中で
冷却し、飽和メタノール性塩化水素（20ml）で失活さ
せ、室温で更に１時間かきまぜた。溶媒を減圧下で除去
し、残留物をエーテル（250ml）で希釈し、室温で64時
間かきまぜた。混合物を濾過して４−（１−アミノ−１
−メチルエチル）フェニルアセトニトリルを得た。

（ホ）（ニ）から得られた生成物（8.0g）と6M塩酸（10
0ml）を６時間還流煮沸した。上澄液を若干の不溶物質
からデカンテーションし去り、次に減圧下で蒸発させ
た。残留物を真空下五酸化リン上に16時間貯蔵した。残
留物を濃硫酸（5ml）を含むプロパン−１−オール（300
ml）中95℃で64時間還流煮沸した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。酸性の
水層を5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、エーテル
で抽出してプロピル ４−（１−アミノ−１−メチルエ
チル）フェニルアセテートを油状物として得た。

（ヘ）ジクロロメタン（15ml）中塩化アクリロイル（1.
7g）の溶液を（ホ）から得た生成物（4.32g）、トリエ
チルアミン（2.6ml）およびジクロロメタン（50ml）か
らなる混合物へ窒素下でかきまぜながら滴加した。混合
物を０℃で30分かきまぜ、次に室温で2.5時間かきまぜ
た。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、有機層
を乾燥し、蒸発させて油状残留物を得た。この油状物
を、移動相として石油エーテル（沸点60〜80℃）／酢酸
エチル2:1を使用するシリカ上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、プロピル ４−（１−アクリル
アミド−１−メチルエチル）フェニルアセテート、融点
71〜72℃を得た。

（ト）（ヘ）から得た生成物（1.7g）、イミダゾール
（0.4g）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（Tr
iton Ｂ）（メタノール中40％溶液4.9mg）および1,4−
ジオキサン（20ml）からなる混合物を95℃で18時間加熱
した。例68（イ）（別の手順）に記載のようにして、た
だじ抽出溶媒として酢酸エチルを使用することにより仕
上げ処理を行ない、プロピル ４−｛１−〔３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロピオンアミド〕−１−メチル
エチル｝フェニルアセテートを油状物として得た。¹H n
mrにより構造を確認した。

（チ）（ト）から得た生成物（460mg）、ボラン/THF（1
M溶液3.9ml）およびTHF（20ml）を室温で６時間かきま
ぜた。溶媒を減圧下で除き、塩化水素ガスで飽和したプ
ロパン−１−オール（20ml）を加えた。この混合物を95
℃で１時間加熱し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留
物を水に加え、溶液を酢酸エチルで洗浄した。酸性の水
層を分離し、次に5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
し、生成物を酢酸エチル中に抽出し、油状物を得た。こ
の油状物を移動相としてメタノール／酢酸エチル1:1を
用いるシルカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製してプロピル ４−｛１−〔３−（イミダゾール−
１−イル）プロピルアミノ〕−１−メチルエチル｝フェ
ニルアセテートを油状物として得た。

¹H nmr（250MHz）（CDCl₃）,0.91（3H,t）,1.42（6H,
s）,1.5（1H,s,br）,1.65（2H,六重線）,1.83（2H,五重
線）,2.32（2H,t）,3.61（2H,s）,3.98（2H,t）,6.83
（1H,s）,7.02（1H,s）および7.2−7.45（5H,m）。

例103 トリエチルアミン（0.46ml）を含むジクロロメタン
（18ml）中１−〔３−（１−エチル−１−フェニルプロ
ピルアミノ）プロピル〕イミダゾール−４−イルメタノ
ール（10g、例86（ロ）から得る）の溶液へ、ジクロロ
メタン（6ml）中塩化アセチル（0.24ml）の溶液を０℃
でかきまぜながら滴加した。混合物を０℃で30分、次に
室温で２時間かきまぜた。例98（ロ）に記載のようにし
て、ただしエーテル性塩化水素で処理せずに仕上げ処理
することにより１−〔３−（α，α−ジエチルベンジル
アミノ）プロピル〕イミダゾール−４−イルメチルアセ
テートを油状物として得た。

例104 カプセルの製造において、活性化合物10重量部と乳糖
240重量部を粉砕し配合した。混合物を、各カプセルが1
0mgの活性化合物を含むように硬質ゼラチンカプセル中
に詰めた。

例105 下記成分から錠剤を調製した。

重量部 活性化合物 10 乳 糖 190 とうもろこしデンプン 22 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖およびデンプンの若干を粉砕し、配合
し、得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノー
ル溶液で粒化した。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムおよびデンプンの残部と混合した。次に混合物を打錠
機で圧縮して活性化合物10mgを含む錠剤を得た。

例106 上記例の方法により錠剤を調製した。錠剤を常法によ
りエタノール：ジクロロメタン（1:1）中20％セルロー
スアセテートフタレートおよび３％のフタル酸ジエチル
の溶液を用いて腸溶被覆を施した。

例107 坐剤の製造において、活性化合物100重量部を坐剤基
剤としての半合成グリセリド1300重量部に添加し、混合
物を各々が100mgの活性成分を含む坐剤に成形した。

例108 カプセルの製造において、活性化合物50重量部、乳糖
300重量部およびステアリン酸マグネシウム３重量部を
粉砕し配合した。混合物を各カプセルが50mgの活性成分
を含むように硬質ゼラチンカプセル中に詰めた。

例109 活性化合物を薬物が一様に分布するまで十分な均質化
により基剤中に添加した。この軟膏をねじキャップつき
内張りふたを有する10g用コハク色ヂャーに詰めた。

活性化合物 0.1g 白色軟膏ワセリン 10gとする量 出発原料の製造 特に断らない限り、例に使用されている出発原料は市
販品であり、そしてFine Chemicals Directoryを参考に
すれば得られる。

2,4−ジメチルイミダゾールおよび２−ベンジル−４
（５）−メチルイミダゾールはPolyorganix Inc MAから
得た。

４（５）−メチル−２−フェニルイミダゾールはTCI（T
okyo Kasai Kogyo Co Ltd）から得た。

４−ホルミルイミダゾールはMaybridge Chemical Co Lt
dから得た。

下記の物質は文献の方法に従い調製した:4,5−ジメチ
ルイミダゾール 〔Chem.Ber86,88（1953）〕、2,4,5−トリメチルイミダ
ゾール 〔Chem.Ber86,96（1953）〕および２−ベンソイルイミ
ダゾール 〔Synthesis 1978,675〕。

例Ａ （イ）乾燥DMF（50ml）中イミダゾール（13.6g）の溶液
を乾燥DMF（250ml）中水素化ナトリウム（8.0g、60％油
中分散液）のかきまぜた懸濁液へ室温で窒素下に2.5時
間にわたり滴加した。乾燥DMF（80ml）中Ｎ−（４−ブ
ロモブチル）フタルイミド（53.6g）のスラリーを加
え、混合物を95℃で16時間加熱した。溶媒を真空下で蒸
発し去り、残留物を熱トルエンで抽出した。合わせたト
ルエン抽出液を蒸発乾固し、残留物をエーテルとすりま
ぜ、乾燥することによりＮ−〔４−イミダゾール−１−
イル）ブチル〕フタルイミド、融点76〜79℃を得た。

（ロ）このフタルイミド（19.5g）と塩酸（6M、226ml）
との混合物を８時間還流加熱し、次に室温で18時間放置
した。混合物を０℃に２時間冷却し、生じた固体を濾別
した。濾液を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルと水との
間に分配した。水層を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメ
タン抽出液を乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて４−
（イミダゾール−１−イル）ブチルアミンを油状物とし
て得、これを120℃（0.45mmHg）で蒸留した。

例Ｂ （イ）乾燥DMF（25ml）中２−フェニルイミダゾール（1
4.4g）の溶液を、乾燥DMF（125ml）中水素化ナトリウム
（4.0g、60％油中分散系）のかきまぜた懸濁液へ、２時
間にわたり室温で窒素下に滴加した。乾燥DMF（40ml）
中Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（25.5g）
のスラリーを加え、混合物を100℃で16時間加熱した。
溶媒を蒸発し去り、残留物を熱トルエンで抽出した。合
わせたトルエン抽出液を蒸発乾固し、残留物をエーテル
とすりまぜ、乾燥させることによりＮ−〔３−（２−フ
ェニルイミダゾール−１−イル）プロピル〕フタルイミ
ド、融点109〜110.5℃を得た。

（ロ）Ｎ−〔３−（２−フェニルイミダゾール−１−イ
ル）プロピル〕フタルイミド（17.0g）、水酸化ナトリ
ウム（1.1g）および水（5.4ml）からなる混合物を95℃
で48時間加熱した。冷えてから濃塩酸（66ml）と水（13
ml）との混合物を加え、混合物を還流下に６時間煮沸し
た。室温に16時間放置後、混合物を濾過し、濾液を減圧
下で蒸発乾固した。残留物を水（16ml）で処理し、次に
水酸化ナトリウム（24g）を少しずつ加えた。溶液をジ
エチルエーテルで、次にジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて油状物を得、こ
のものを減圧下で蒸留して３−（２−フェニルイミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミン、沸点128℃（0.05mmH
g）を得た。

例Ｃ 乾燥DMF（5ml）中４′−クロロ−２′−ヒドロキシア
セトフェノン（1.0g）の溶液を、水素化ナトリウム（0.
235g、60％分散液）の乾燥DMF（5ml）中５℃で窒素下に
かきまぜた混合物へ加えた。添加後混合物を０℃で15分
かきまぜ、次に室温で１時間かきまぜた。乾燥DMF（5m
l）中ヨードメタン（0.92g）の溶液を、この混合物へ温
度を10℃以下に保ちつつ滴加した。反応混合物を室温で
５時間かきまぜ、次に16時間放置した。炭酸カリウム溶
液を加えて混合物を塩基性とし、生成物をジクロロメタ
ン中に抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させ
た。残留物をエーテルに溶かし、水洗し、次いで乾燥
し、蒸発させて４′−クロロ−２′−メトキシアセトフ
ェノンを得た。このものは例17で合成に使用するのに十
分純粋であった。

例Ｄ 例Ｃと同様にして、４′−クロロ−２′−ヒドロキシ
アセトフェノン（1.0g）をDMF（合計15ml）中で水素化
ナトリウム（0.235g、60％分散液）、次にヨードエタン
（1.0g）で処理することにより４′−クロロ−２′−エ
トキシアセトフェノン、融点92〜93℃（石油エーテル、
沸点60〜80℃、から再結晶後）を得た。

例Ｅ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（30.4ml、2.5
M）を乾燥THF（150ml）中Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエ
チレンジアミン（7.9g）の溶液へ窒素下でかきまぜなが
ら−15から−20℃で滴加した。滴加後混合物を−23℃で
15分間かきまぜ、次に４−クロロベンズアルデヒド（1
0.0g）を−15から−20℃で滴加した。添加後、混合物を
−23℃で15分かきまぜ、次に−15℃で更にヘキサン中ｎ
−ブチルリチウム（85.4ml、2.5M）を滴加した。混合物
を−23℃で３時間かきまぜ、−40℃に冷却し、−40から
−20℃でヨードメタン（60.6g）を加えた。添加後、混
合物を−40℃で５分かきまぜ、次に室温まで温め、この
温度で30分かきまぜた。混合物を氷冷した10％塩酸（2
l）中に注意深く注入し、64時間放置した。混合物をジ
エチルエーテルで抽出して油状物を得、これを真空下に
２回蒸留して４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒ
ド、沸点105〜110℃（15mmHg）を得た。このものは例40
で合成に使用するのに十分純粋である。

例Ｆ １）例Ａと同様にして、2,4−ジメチルイミダゾール（2
4.0g）の混合物をDMF（300ml）中水素化ナトリウム（1
0.0g、60％分散液）の懸濁液へ加えた。1.5時間かきぜ
た後、DMF（80ml）を加え、続いてDMF（100ml）中Ｎ−
（３−ブロモプロピル）フタルイミド（63.8g）のスラ
リーを加えた。例Ａと同様に混合物を反応させ、そして
仕上げ処理を行ない、残留物を石油エーテル（沸点60〜
80℃）と、次にエーテルとすりまぜた。残留物を酢酸エ
チルから再結晶してＮ−〔３−（2,4−ジメチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピル〕フタルイミド、融点191
〜122℃を得た。¹H nmrはおよそ10％のＮ−〔３−（2,5
−ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピル〕フタル
イミドの存在を示した。

２）上記１）から得られたフタルイミド（18.2g）をIMS
（600ml）に溶かし、室温でかきまぜながら抱水ヒドラ
ジン（19.3g）で処理した。３日間かきまぜた後、混合
物を濾過し、残留物をIMSで洗浄した。濾液と洗液を合
わせて蒸発乾固した。残留物を10M水酸化ナトリウムで
処理し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて３−
（2,4−ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピルア
ミンを油状物として得た。¹H nmrは10％の３−（2,5−
ジメチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミンの存
在を示した。

例Ｇ〜例Ｊ 例Ｆ（１）と同様にして、式XXI〔式中、Ａは(CH₂)₂
を表わし、Ｚはブロモを表わす〕の化合物を式YH〔式
中、Ｙは式XXVII（式中、R₈、R₉およびR₁₀は下記の通り
である）の基を表わす〕のイミダゾールと反応させ、表
Ｊに要約したように式XIVの化合物を得た。次に式XIVの
化合物を、表Ｋに要約されているように、例Ｆ（２）と
同様に抱水ヒドラジンで処理して式Ｖ〔式中、Ａは−(C
H₂)₂−を表わす〕の化合物を得た。

表Ｊ中のつくられた化合物は次の通りである： 例Ｇ（１） Ｎ−〔３−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）プロピル〕フタルイミド、融点119〜121℃。

例Ｈ（１） Ｎ−〔３−（4,5−ジメチルイミダゾール
−１−イル）プロピル〕フタルイミド、融点119〜121℃
（酢酸エチルから再結晶後）。

例Ｉ（１） Ｎ−〔３−（４−メチルイミダゾール−１
−イル）プロピル〕フタルイミド、融点82〜90℃。

例Ｊ（１） Ｎ−〔３−（２−ベンジル−４−メチルイ
ミダゾール−１−イル）プロピル〕フタルイミド、油状
物として。

調製された表Ｋ中の化合物は次の通りである。

例Ｇ（２） ３−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン、留出しない油状物として。

例Ｈ（２） ３−（4,5−ジメチルイミダゾール−１−
イル）プロピルアミン、留出しない油状物として。

例Ｉ（２） ３−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミン、留出しない油状物として。¹H nmr
はおよそ33％の３−（５−メチルイミダゾール−１−イ
ル）プロピルアミンの存在を示した。

例Ｊ（２） ３−（２−ベンジル−４−メチルイミダゾ
ール−１−イル）プロピルアミン、沸点0.35mmHgで160
〜165°。GIcは約20％の３−（２−ベンジル−５−メチ
ルイミダゾール−１−イル）プロピルアミンの存在を示
した。

例Ｋ （イ）例52（イ）に記載のようにして（±）１−（４−
クロロフェニル）エチルアミンをつくった。

（＋）−鏡像体（例56の出発原料）は次のように常法
で調製した。工業用メチル化酒精（IMS）（4.21）中
（±）１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（73
g）とＤ（−）酒石酸（70g）との混合物を室温に２日間
放置した。生じた固体を濾集し、IMSで洗浄し、IMSから
再結晶して（＋）１−（４−クロロフェニル）エチルア
ミン（−）酒石酸塩、、融点195〜199℃を得た。この塩
を水に懸濁させ、アンモニア水（比重0.88）で塩基性に
した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、（＋）１−
（４−クロロフェニル）エチルアミンを得、これを120
〜125℃（30mmHg）で蒸留した。キラルHPLCは鏡像体純
度97.4％示した。

（−）−鏡像体（例57の出発原料）は下記のように常
法で調製した。IMS（71）中（±）１−（４−クロロフ
ェニル）エチルアミン（101g）とＬ（＋）酒石酸（97.3
g）の温溶液をゆっくり冷やし、室温に３日間放置し
た。生じた固体を濾集し、IMSで洗浄し、IMSから２回再
結晶して（−）１−（４−クロロフェニル）エチルアミ
ン（＋）酒石酸塩、融点195〜196℃を得た。この塩を水
に懸濁させ、アンモニア水（比重0.88）で塩基性にし
た。混合物をジエチルエーテルで抽出し（−）１−（４
−クロロフェニル）エチルアミン（遊離塩基）を得た。
これを122〜124℃（28mmHg）で蒸留した。キラルHPLCは
鏡像体純度96.8％を示した。

例Ｌ （イ）乾燥THF（50ml）中４−クロロフェニルアセトニ
トリル（70g）の溶液を、窒素下で還流下に沸騰THF（10
0ml）中水素化ナトリウム（39.7g、60％分散液）の懸濁
液へ、フラスコを加熱しなくても沸騰が保たれる速度で
かきまぜながら加えた。添加後混合物を還流下に２時間
煮沸した。更にTHF（100ml）を追加し、混合物を10℃ま
で冷却した。この混合物へ温度を10℃以下に保ちつつTH
F（50ml）中ヨードメタン（139g）の溶液を２時間にわ
たり滴加した。混合物を室温で18時間かきまぜ、次に10
℃以下に保ち、この間にメタノール（30ml）、続いて水
（150ml）を滴加した。混合物を室温まで温め、次に減
圧下で濃縮してTHFを除いた。残留物を水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、蒸
発させて油状物を得、これを真空下で蒸留して２−（４
−クロロフェニル）−２−メチルプロピオニトリル、沸
点90〜94℃（0.5mmHg）を得た。

（ロ）IMS（30ml）中上記（イ）から得たプロピオニト
リル（10g）の溶液を水酸化ナトリウム（0.67g）の水
（3.3ml）溶液で処理した。混合物を50℃に加温し、か
きまぜながら過酸化水素（14ml、60％w/v）を滴加し
た。混合物を室温で３時間かきまぜ、次に減圧下で蒸発
乾固した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。混
合物を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発させて２−（４−クロロ
フェニル）−２−メチルプロピオンアミド、融点125℃
を得た。

（ハ）アセトニトリル（500ml）中上記（ロ）から得た
アミド（68.3g）の沸騰溶液を、アセトニトリル（800m
l）中でかきまぜたヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード
ベンゼン（165.3g）の温（約50℃）懸濁液へ一時に加え
た。その結果発熱を起こすのでそれを外部冷却により制
御した。混合物を激しくかきまぜながら還流下で１時間
煮沸した。溶媒を減圧下で除き、残留物を酢酸エチル
（500ml）および水（500ml）と十分よく混合した。濾過
剤（95％二酸化ケイ素、酸洗浄、Celite 521）に通し
て濾過することにより固体を集めた。この残留物を熱水
（150ml）に加えて懸濁系をつくり、外部から冷却しつ
つ固体水酸化ナトリウムで塩基性とした。この混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を合わせて硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し。濾液をエーテル性塩化水
素で酸性にし、生じ固体を濾集し、水性アセトニトリル
から再結晶して１−（４−クロロフェニル）−１−メチ
ルエチルアミン塩酸塩、融点246℃を得た。

（ニ）ジクロロメタン（10ml）中１−（４−クロロフェ
ニル）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（2.0g）および
トリエチルアミン（2.07ml）の溶液へ、窒素下で−15〜
−20℃でかきまぜながら塩化アクリロイル（0.88g）を
滴加した。添加後、混合物を室温で2.5時間かきまぜ
た。混合物を5M水酸化ナトリウム溶液で、次に水で希釈
した。ジクロロメタン層を分離してＮ−〔１−（４−ク
ロロフェニル）−１−メチルエチル〕−アクリルアミ
ド、融点114〜117℃（再結晶後は122〜123℃）を得た。

表Ｈで出発原料として要求されるα，α−ジアルキル
置換ベンジルアミンは、表Ｌ〜Ｏ（これはそれぞれ例Ｌ
の対応する段階イ、ロ、ハおよびニを要約したものであ
る）に要約されているように例Ｌと同様にしてつくっ
た。

表Ｌ中、式XXVIII（式中、R₄およびR₅は水素を表わ
す）の化合物をアルキル化して式XXVIII（式中、R₄＝
R₅）の化合物を得た。表Ｍ中、式XXVIIIの化合物を式XX
Vの化合物に変換した。

表Ｎ中、式XXVの化合物を式XVII（式中、R₆＝水素）
の化合物に変換した。

表Ｏ中、式VII（式中、R₆＝水素）の化合物を式XVI
（式中、R₆は水素を表わす）の化合物に変換した。

例Ｓ 段階ハ ０℃でかきまぜながら３モル水酸化ナトリウム（1712
ml）の溶液へ臭素（139g）を滴加した。すべての臭素が
溶け終ったとき、２−（3,4−ジクロロフェニル）−２
−メチルプロピオンアミド（201g）を０℃で少しずつ加
えた。混合物を０℃で５時間かきまぜ、次に０℃で18時
間放置した。混合物を95℃で１時間加熱し、次いで冷却
し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせて5M
塩酸で洗浄すると固体が沈殿した。この固体を濾集して
２−（3,4−ジクロロフェニル）−２−メチルプロピル
アミン塩酸塩、融点238〜239℃を得た。

例Ｏ 段階ロ ペンタン−１−オール（450ml）中水酸化カリウム（4
0.3g）の沸騰溶液へかきまぜながら２−（４−クロロフ
ェニル）−２−エチルブチロニトリル（104.9g）を加え
た。混合物を還流下に24時間煮沸した。混合物を冷却
し、同体積の水に注入した。混合物をエーテルで洗浄
し、次に水層をジクロロメタンで抽出して油状物（放置
すると凝固）を得た。この固体をシクロヘキサンとすり
まぜ、濾過して２−（４−クロロフェニル）−２−エチ
ルブチルアミド、融点107〜109℃を得た。

例Ｏ 段階ロ （イ）４−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
メチル（1.0g）、水酸化ナトリウム（0.4g）、水（2m
l）およびIMS（5ml）からなる混合物をかきまぜながら5
0℃に加熱した。過酸化水素（60％w/v、1.23ml）を滴加
し、反応混合物を50℃で１時間、次に室温で３時間かき
まぜた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留物へ
水（10ml）を加え、この混合物を95℃で１時間加熱し
た。混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、5M塩酸
で酸性にし、濾過して４−（１−カルバモイル−１−メ
チルエチル）安息香酸、融点218〜219℃を得た。

（ロ）上記（イ）から得た酸（0.70g）、無水エタノー
ル（7ml）および濃硫酸（２滴）を還流下で４時間煮沸
した。エタノールを減圧下で除去し、残留物へ水を加え
た。シクロロメタンで抽出し、４−（１−カルバモイル
−１−メチルエチル）安息香酸エチル、融点104〜109℃
を得た。（GIcは〜10％の４−（１−エトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル）安息香酸エチルを示した。） 例Ｖ （イ）ジクロロメタン（500ml）中４−クロロベンジル
アミン（135.8g）およびトリエチルアミン（133.5ml）
の溶液へ、窒素下に−15から−20℃でかきまぜながら塩
化アクリロイル（86.9g）を滴加した。添加後、混合物
を室温で2.5時間かきまぜた。混合物を希水酸化ナトリ
ウム水溶液で、次に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液
を乾燥し、減圧下で蒸発させた。固体残留物を酢酸エチ
ルから再結晶してＮ−（４−クロロベンジル）アクリル
アミド、融点103〜104℃を得た。

例Ｗ （イ）例62（イ）と同様にして、ジクロロメタン（400m
l）中１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（100
g）およびトリエチルアミン（65.2g）の混合物へ塩化ア
クリロイル（58.2g）を加え、Ｎ−〔１−（４−クロロ
フェニル）エチル〕アクリルアミド、融点103〜104℃を
得た。

例Ｘ （イ）例Ａと同様にして、４（５）−メチル−２−フェ
ニルイミダゾール（25.0g）をDMF中水素化ナトリウム
（6.3g、60％分散液）と反応させ、次にＮ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミド（40.4g）と反応させるこ20
とによりＮ−｛３−〔（4/5）−メチル−２−フェニル
イミダゾール−１−イル〕プロピル｝フタルイミドを
得、これを（ロ）で直接用いた。

（ロ）（イ）から得たフタルイミド（50.0g）を、例Ｆ
と同様にしてIMS（1400ml）中で抱水ヒドラジン（43.7
g）により処理し、３−（４−メチル−２−フェニルイ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミンを油状物、沸点
156〜160℃（0.4mmHg）として得、このものをエーテル
性塩化水素を用いてその塩酸塩に変換し、次に5M水酸化
ナトリウムを用いて遊離塩基に変換し直すことにより精
製した。GIcはこの生成物が約12％の３−（５−メチル
−２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロピルアミ
ンを含むことを示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＫ ＡＣＫ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＭ ＡＤＭ ＡＥＬ ＡＥＬ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ １０５ １０５ 233/68 233/68 233/70 233/70 233/72 233/72 233/88 233/88 233/90 233/90 233/91 233/91 233/92 233/92 (72)発明者 ハニーボール，イアン マイクル イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １， ザ ブーツ カンパニー ピ ーエルシー 気付 (72)発明者 ジョーンズ，コリン ガーハート プラ イス イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １， ザ ブーツ カンパニー ピ ーエルシー 気付 (72)発明者 ラファーティ，ポール イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １， ザ ブーツ カンパニー ピ ーエルシー 気付 (72)発明者 スティール レスリー イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １， ザ ブーツ カンパニー ピ ーエルシー 気付

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ、 式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロ、C_1-6アル
   キル基、C_1-6アルコキシ基、フェノキシ（C_1-4アルキル
   基、C_1-4アルコキシ基またはハロにより任意に置換され
   る）、フェニル（C_1-4アルキル基、C_1-4アルコキシ基ま
   たはハロにより任意に置換される）、C_2-6アルコキシカ
   ルボニル基、式−NR₁₃R₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄はそれ
   ぞれ水素またはC_1-4アルキル基であり、あるいはR₁₃お
   よびR₁₄はそれらが結合している窒素原子と共にピロリ
   ジン環、モルホリン環またはピペリジン環を表わす）を
   有するアミノ基、ハロゲン化C_1-4アルコキシ基、ハロゲ
   ン化C_1-4アルキル基、ベンジルオキシ（C_1-4アルキル
   基、C_1-4アルコキシ基またはハロにより任意に置換され
   る）、ヒドロキシ、C_1-4ヒドロキシアルキル基、（C_2-6
   アルコキシカルボニル）ビニル基、式−Ｓ−(O)_nR₇（式
   中、R₇はC_1-4アルキル基であり、ｎは0,1または２であ
   る）を有する基、C_2-4カルバモイルアルキル基、C_2-6ア
   ルコキシカルボニルC_1-2アルキル基、式−CONR₁₁R
   ₁₂（式中、R₁₁とR₁₂はそれぞれ水素またはC_1-6アルキル
   基である）を有するカルバモイル基であり、あるいはR₁
   およびR₂はそれらが結合しているフェニル環と共にナフ
   チル基を表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、フェニル
   （C_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基により
   任意に置換される）であり、あるいはR₄およびR₅はそれ
   らが結合している炭素原子と共にC_3-6シクロアルキル基
   を表わし； R₆は水素、C_1-4アルキル基またはω−ヒドロキシC_1-4ア
   ルキル基を表わし； ＡはC_2-9アルキレン基（これは直鎖のことも分枝鎖のこ
   ともある）を表わし； R₈は水素、C_1-6アルキル基、ハロ、C_1-4アルコキシ基、
   C_1-4ヒドロキシアルキル基、フェニル（C_1-4アルキル
   基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基により任意に置換され
   る）またはベンジル（C_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4
   アルコキシ基により任意に置換される）を表わし； R₉およびR₁₀はそれぞれ水素、C_1-6アルキル基、ハロ、C
   _1-4アルコキシ基、フェニル（C_1-4アルキル基、ハロま
   たはC_1-4アルコキシ基により任意に置換される）、C_1-4
   ヒドロキシアルキル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、
   ニトロ、式NR₃₀R₃₁（式中、R₃₀およびR₃₁はそれぞれ水
   素またはC_1-4アルキル基を表わす）を有するアミノ基、
   C_1-6アルカノイルオキシC_1-4アルキル基、またはアミノ
   メチル基を表わすが、 ただし、Ａが(CH₂)₂を表わし、そしてR₂、R₃、R₄、R₅、
   R₆、R₈、R₉およびR₁₀が水素を表わすときにはR₁は水素
   または４−クロロを表わさず、またＡが(CH₂)₅を表わ
   し、そしてR₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₉、およびR₁₀が
   水素を表わすときにはR₈はメチルを表わさないことを条
   件とする、を有する化合物ならびにその製薬上容認しう
   る塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物において、R₁、R₂お
   よびR₃はそれぞれ水素、ハロ、C_1-4アルキル基、C_1-4ア
   ルコキシ基、フェノキシ、フェニル、C_2-6アルコキシカ
   ルボニル基、式−NR₁₃R₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄はそれ
   ぞれ水素またはC_1-2アルキル基である）を有するアミノ
   基、ポリハロC_1-2アルコキシ基、ポリハロC_1-2アルキル
   基、ベンジルオキシ、ヒドロキシ（C_2-6アルコキシカル
   ボニル）ビニル基、C_2-6アルコキシカルボニルC_1-2アル
   キル基を表わし、あるいはR₁およびR₂はそれらが結合し
   ているフェニル環と共にナフチル基を表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、フェニル
   を表わし、あるいはR₄およびR₅はそれらが結合している
   炭素原子と共にC_3-6シクロアルキル基を表わし； R₆は水素またはC_1-4アルキル基を表わし； ＡはC_2-7アルキレン基（これは直鎖のことも分枝鎖のこ
   ともある）を表わし； R₈は水素、C_1-4アルキル基、フェニル（C_1-4アルキル
   基、ハロまたはC_1-4アルコキシ基により任意に置換され
   る）またはベンジル（C_1-4アルキル基、ハロまたはC_1-4
   アルコキシ基により任意に置換される）を表わし； R₉およびR₁₀はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、ハロ、C
   _1-4ヒドロキシアルキル基、C_2-6アルコキシカルボニル
   基、ニトロまたはC_1-6アルカノイルオキシC_1-2アルキル
   基を表わす上記化合物。
3. 【請求項３】請求項１あるいは請求項２のいずれかに記
   載の化合物において、式II、 式中、R₁はハロ、C_1-4アルキル基、C_2-4アルコキシ基、
   フェノキシ、フェニル、C_2-4アルコキシカルボニル基、
   ペルハロC_1-2アルコキシ基、ペルハロC_1-2アルキル基、
   ベンジルオキシ、式NR₁₃R₁₄（式中、R₁₃およびR₁₄はそ
   れぞれ水素またはC_1-4アルキル基を表わす）を有するア
   ミノ基、（C_2-4アルコキシカルボニル）ビニル基、C_2-6
   アルコキシカルボニルC_1-2アルキル基を表わし、あるい
   はR₁とR₂はそれらが結合しているフェニル環と共にナフ
   チル基を表わし； R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロ、C_1-4アルキル基、C
   _1-4アルコキシ基、ペルハロC_1-2アルキル基、またはヒ
   ドロキシを表わし； R₄およびR₅はそれぞれ水素、C_1-4アルキル基、フェニル
   を表わし、あるいはR₄とR₅はそれらが結合している炭素
   原子と共にC_3-6シクロアルキル基を表わし； R₆は水素またはC_1-3アルキル基を表わし； Ａはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,1−
   ジメチルエチレンまたはヘプタメチレンを表わし； R₈は水素、C_1-4アルキル基、フェニルまたはベンジルを
   表わし； R₉およびR₁₀は水素、C_1-4アルキル基、ハロ、C_1-4ヒド
   ロキシアルキル基、C_2-6アルコキシカルボニル基、ニト
   ロ、またはC_1-6アルカノイルオキシC_1-2アルキル基を表
   わす、 により表わさる化合物ならびにその製薬上容認しうる
   塩。
4. 【請求項４】Ｎ−〔１−（４−クロロフェニル）エチ
   ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
   ン、Ｎ −〔１−（2,4−ジクロロフェニル）エチル〕−３−
   （イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（３−クロロフェニル）エチル〕−３−（イ
   ミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−ブロモフェニル）エチル〕−３−（イ
   ミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−４−（イ
   ミダゾール−１−イル）ブチルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−
   （イミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −（3,4−ジクロロベンジル）−３−（イミダゾール
   −１−イル）プロピルアミン、Ｎ −（４−クロロベンジル）−３−（２−メチルイミダ
   ゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（４
   −メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−３−（５
   −メチルイミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）エチル〕−５−（イ
   ミダゾール−１−イル）ペンチルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
   ル〕−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミ
   ン、Ｎ −（１−エチル−１−フェニルプロピル）−３−（イ
   ミダゾール−１−イル）プロピルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチ
   ル〕−４−（イミダゾール−１−イル）ブチルアミン、Ｎ −〔１−（４−クロロフェニル）プロピル〕−３−
   （イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピルアミ
   ン、 から選ばれる請求項１記載の式Ｉを有する化合物ならび
   にその製薬上容認しうる塩。
5. 【請求項５】請求項１から請求項４のいずれか１項に記
   載された治療上有効な量の式Ｉを有する化合物を、製薬
   上容認しうる希釈剤あるいは担体とのコンビネーション
   として含有してなる、炎症状態、アレルギー状態もしく
   は喘息状態の治療のための医薬品組成物。
6. 【請求項６】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法
   において、 （イ）式III、 を有するイミンを、不活性有機液体の存在下、０〜150
   ℃の範囲の温度において大気圧下に還元剤との反応によ
   り還元する；あるいは （ロ）式IV、 を有する化合物を式Ｖ、 の化合物と０〜200℃の範囲の温度で加熱することによ
   り反応させ、次に直接得られる中間体を不活性有機液体
   の存在下、０〜150℃の範囲の温度で大気圧において還
   元剤との反応により還元する； （ハ）式VI、 を有するイミンを不活性有機液体の存在下、０〜150℃
   の範囲の温度で大気圧において還元剤との反応により還
   元する； （ニ）式VII、 式中、R₆は水素を表わす、 を有する化合物を式VIII、 を有する化合物と０〜200℃の範囲で、任意に不活性有
   機液体の存在下に、これら二化合物を加熱することによ
   り反応させ、次に直接得られる中間体を不活性有機液体
   の存在下、０〜150℃の範囲の温度で大気圧において還
   元剤との反応により還元する； （ホ）式IX、 を有する化合物を任意に不活性有機液体の存在下、０〜
   200℃の範囲の温度で大気圧において還元剤と反応させ
   る； （ヘ）式Ｘ、 を有する化合物を任意に不活性有機液体の存在下、０〜
   200℃の範囲の温度で大気圧において還元剤と反応させ
   る；あるいは （ト）式XI、 式中、R₁₆は水素を表わす、 を有する化合物を式XII、 式中、Ｚは脱離基、例えばクロロ、を表わす を有する化合物と反応させる；あるいは （チ）式XIII、 式中、PGはアミン保護基を表わす、 を有する化合物を脱保護する；あるいは （リ）式XXIX、 を有する化合物を式XXX、 式中、R₃₀はリチウムあるいは式MgXのハロゲン化マグネ
   シウム基を表わす、 を有する化合物と有機液体の存在下、−50℃から150℃
   の範囲の温度で反応させる；あるいは （ヌ）式XXXI、 式中、Ｌは脱離基を表わす、 を有する化合物を式Ｖ、 を有する化合物と不活性有機液体の存在下、０〜150℃
   の範囲の温度で加熱することにより反応させる、 ことからなる上記方法。