DE2107487A1

DE2107487A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2107487A1
Application number: DE19712107487
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Therwil Moser Peter Dr Birsfelden Winkmann Günther Dr Basel Schmidt, (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-02-26
Filing date: 1971-02-17
Publication date: 1971-09-09
Also published as: FR2081542A1; AT302291B; BE763468A; AU2584971A; US3821241A; IL36233A0; NL7102534A

Description

dBA-GEIGYAG BASEL (SCHWEIZ.) 2107487

Case 6983A+2/S

. Deutschland

Neue Amine und Verfahren jsu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Amine der Formel I

ι ι *

R₁-N- CH₂- CH - CH₂ -R^ - (l),

worin R, einen gegebenenfalls substituierten.Arylrest, R_ Viasserstoff oder einen niederen Alkylrestj der gegebenenfalls mit dem Arylrest R, in ortho-Stellung verbunden ist, wobei er auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein R, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe und

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.einen gegebenenfalls substituierten Imidazolyl-(l)-rest darstellt, sowie Verfahren zu ihere Herstellung.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest R, ist beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und vor .allem ein unsubstituierter Phenyl- oder Naphthylrest, sowie ferner z.B. ein"gegebenenfalls substituierter 5*6,7* 8-Tetrahydro-l- oder 2-Naphthylrest.

Geeignete Substituenten eines Arylrestes R, sind beispielsweise Nitrogruppen, Aminogruppen, v»-ie freie Aminogruppen, Mono- und DiniederaIkylaininogruppen, Acylaminogruppen und N-Acyl-N-niederälkyl-amino-gruppen, und vor allem Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen.

Mono- und Diniederalkylaminogruppen sowie W-Acyl-N-niederalkyl-amino-gruppen sind insbesondere solche die die unten besonders erwähnten niederen Alkylgruppen enthalten, vor allem Methylgruppen. Derartige Gruppen sind beispielsweise Methyl-amino-, Dimethylamine- und H-Acyl-N-methyl-amino-gruppen.

Acy!aminogruppen und H-Acyl-N-riiederaIkyl-am inogruppcn sind insbesondere solche die als Acylreste eycloaliphatLsche, ai'Oi'fatische, araliphatischa und vor allein aliphttisehe Acyl t'eijto enthalten,

Aliphatisch3 Acyli'unt.« duv Forim; 1 R-CO- αΙιιΛ

1 o;. ·? 3 ν /17 j 2 _

BAD ORfOfNAL

insbesondere solche, in denen R ein niederer Alkylrest ist. Niedere Alkylreste sind z.B. solche mit höchstens 6 C-Atomen, wie der Methyl-, Aethyl-, iso- und n-Propylrest und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Peiityl- und Hexylreste.

Cycloaliphatische Acylreste der Formel R¹-CO-sind insbesondere solche, in denen R^f einen gegebenenfalls niederalkylierten niederen Cycloalkylrest, vor allem einen mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet.

Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. Benzoyl- und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, α- und /3-Phenylpropionylreste genannt.

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert sein.

Als Substituenten für die aromatischen und araliphatischen Acylreste- wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen- seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste,wie die oben genannten, Halogenatome, wie Fluor, Brom und Jod und insbesondere Chlor, das Pseudohalogen Trifluortnethyl und niedere Alkoxy gruppen. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein.

Niedere Alkylreste R~ sind insbesondere die oben

109837/1702 ' '

genannten, vor allein Methyl und Aethyl. fr

Mit dem Ar-ylrest R₁ in ortho-Stellung verbundene

niedere Alkylreste, die auch durch ein Heteroatom, insbesondere eines der unten"'genannten,unterbrochen sein können, sind beispielsweise verzweigte und insbesondere geradkettige niedere Alkylenreste, die durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen sein können, wie Butylen-(1,3) und -(1,4), Pentylen-(l,5h 3-Thia-butylen-(l,^)i und insbesondere Aethylen-(l,2), Propylen-(1,3), 3-Oxa-butylen-(l,*l), 2~Aza-butylen~(l,4), 3-Niederalkyl-3-aza-butylen-(l,^;Oi >^Tie 3-Methyl-3-aza-butylen-(l_f ^) .

Eine substituierte Kj'droxylgruppe R-, ist beispielsweise eine veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Acyloxygruppe, deren Acylteil insbesondere die oben für Acylaminogruppen angegebene Bedeutung hat, vor allem eine Benzoyloxy- und Acetoxygruppe.

Ein -gegebenenfalls substituierter Iraida52olyl~(l)~ rest Hj ist beispielsv;eise ein zweifach oder dreifach, vorzugsweise einfach substituierter und insbesondere ein unsubstituierter Imidazolyl-(l)-rest. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Halogenatome, wie' die. oben genannten, niedere" Alkoxy gruppen, wie die oben genannten, in 2-Stellung gebundene Aminogruppen, sowie niedere Kohlenwasserstoffreste.

In 2-Stellung gebundene Aminogruppen sind beispielsweise Mono- und Di-niederalkylaminogruppcn, wie die oben

. 109837/1702

BAD ORIGINAL

genannten, und insbesondere freie Aminogruppen.

Niedere Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere solche aliphatischen oder aromatischen Charakters, wobei Reste aromatischen Charakters solche sind, deren erstes C-Atom Glied eines aromatischen Systems ist. Reste aliphatischen Charakters sind solche, deren erstes C-Atom·.: nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte aliphatischen cycloaliphatische, eycloaliphatisch-aliphatische und araliphatisch^* Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, z.B. die oben genannten, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl und -alkenyl, Cyeloalkenyl-alkyl und -alkenyl, Aralkyl und Aralkenyl, wie Phenylniederalkyl- und -alkenyl. ·

ff

Hlodere Cycl.oalkenylrf2S.te sind be Lspielnwoi.se solche mit ^lj-'( Ringgliedern, win gegebenenfalls niederalkylierto C.yciopentony L-, Cyclohexcnyl- und Cyc loh.?pteiiyl~ resto, v/ob(j.L dia In diesen Rosten enthaltene Doppelbindung insbesondere eine O.-C-j-Doppelbindung ist.

Nlodoi'c Cyoloalkyl-alkyl--· und -alkenylrefite sowie

' 109837Π702

Cyeloalkenyl-alkyl und -alkenylreste sind insbesondere solche worin die Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylteils und die Alkyl- bzw. Alkenylteile obige Bedeutungen haben, wie z.B. Cyclopentyl-methyl, 2-Cyclohexyl-äthyl, 2-Cyclopentyl-vin3^rl,, 2-Cyclohexenyl-vinyl, Cyclopentylen-1-methyl, 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl und Cyclohepten-1-yl-methyl.

Phenylniederalkyl- bzw, -alkenylreste sind z.B. 2-Phenyläthyl, ^-Phenyl-propyl, Styryl, Cinnamyl und insbesondere Benzyl.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aromatischen Charakters sind beispielsweise Phenylreste und 1- und 2-Haphthylreste, die wie für "den Arylrest R, angegeben substituiert sein können, vor allern aber unsubstituiert sind.

Die neuen Amine besitzen wertvolle pharrnakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine Wirkung gegen Influenza- (Virus-)-Infektion> v/ie sich irn Tierversuch, z.B. bei subcutaner Applikation in Dosen von 50-200 mg/kg an der intranasal mit Influenza-Virus infizierten Maus,' zeigen lässt. Die neuen Amine können daher insbesondere als Chemotherapeutics gegen Influenza verwendet v.'oi'dtüi, Ferner können dir* neuen Amine als Ausgang«- oder Zwischenprodukte für die Her.stel.lung anderer, in^beaonder«; l:hd'\i-Hch v/irksntni'r, Vorl)indnng«-'n dienen.

Besonders hervorzuheben sind Amine der forme 1 l'I

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2107*17

I² i³

I i³ ^=I

₁ '-K-CH₂-CH-CH₂-N --j R_r (II),

worin R^¹ für einen imsubstituierten oder durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluorir.ethylgruppe einfach substituierten Phenyl- oder Naphthylrest steht, R₂' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dem Phenyl- bzw. Naphthylrest in ortho-Stellung verbunden ist, R^,¹ für eine acylierte oder vor allem freie Hydroxylgruppe steht, R,- für ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe,'eine in 2-Stellung gebundene Aminogruppe, oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylniederalkyl-, Phenylniederalkenyl- oder Phenylre3t oder insbesondere Wasserstoff steht.

Von diesen Aminen sind insbesondere Amine der

Formel ITI

R₅" R '

R '-N-CH -CII-CH -—H^/C=^l R · (III)

hervorzuheben,· v/orin R.¹ und R-,¹ obige Bedeutungen haben, R«' V/asserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dem Phenyl- bzv/. Haphthylrest in

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ortho-Stellung verbunden ist, land R_r' für ein Halogenetom, eine niedere Alkoxygruppo, einen Benzyl- oder Phenylrest, eine in 2-Stellung gebundene freie, Methyl- oder Dime thy 1-Aminogruppe, vor allem für einen niederen Alyklrest und insbesondere V/a5.3erstoff steht.

Insbesondere geeignet sind Amine der Formel IV

R₉ ¹" R »

I² i³ "•=!

R '-K-CH-CH-CH —H -| H-¹ (IV),

viorin R, ' und Rp-¹ obige Bedeutungen haben, R-," für eine Niederalkanoylcxy- oder Benzoyloxygruppe oder insbesondere eine Hydroxylgruppe steht und R₂"' für V.'asserstoff oder insbesondere einen niederen Alkylrest stellt, und besonders das 1 -(N-He thyl-o~rne thoxy-anilino) -2-hydroxy-;5-( 1-imidazolyl)-propan, das l-(N-Methyl~p-methoxy-anilino)-2-hydroxy- " 5-(1-imidazolyl)-propan, das l-(N-Methyl-p-chlor-anilino)-2-hydroxy~5-(l-imidazolyl)-propan, das l-(l-Indolinyl)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl)-propan, das l-(l-Tetrahydrochinolyl)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl)-propan, das 1-[1,2,5,5~Tetrahydro-4,lbenzoxazepinyl-(l) ]-2^yOrOXy-J-(1-imidazolyl)-propan, das 1.-(p-Anisidino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan, das 1-(N-Methyl-l-naphthylamino)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl)-propan, das 1-(1-Naphthyl-N-methylamino)^-acetoxy-}-(1-imidazolyl)-propan und vor allem das l-(N-Aethyl-anilino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan, das bei subeutaner Application in täglichen Dosen von k mal 50 mg/kg an der intranasal mit Influenza-Virus infirJf⁵H-On Mmis eine Wirkung gegen Influenza zeigt, wobei es die

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Erkrankung der mit Influenza-Virus infizierten Mäuse mildert und deren Sterblichkeit reduziert und dabei besonders in der Initialphase (Inkubationszeit) der Infektion wirksam ist.

Die neuen Amine werden-nach an sich bekannten Methoden erhalten»

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel V X

R - CH₀ - CH - CH₀ - Z (V)

. a d c.

mit einer Verbindung der Formel R,H umsetzen, worin einer

der Reste R und R, für den Rest der Formel „ ^N- und a b H-,—

der andere für Rj₁ steht, wobei R,, R₂ und Rj₁ obige Bedeutungen haben, X für eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden. ' '

So kann man beispielsweise Verbindungen der Formeln VI .

Ro X . ■ .

Il

R₁-N- CH₀- CH - CH₀ - Z (Vl)

und VII ·

(vii)

odor Verbindungen der Formeln VIII

R₁ - NH (VIII)

I 0 9 8 3 7 / 1 7 ρ 2

BAD ORIGINAL¹

und IX

• . Z- CIi₂ - CH - CH₂ - H₂J (IX)

miteinander umsetzen, worin R,, Rp, i\_}., X und Z obige Bedeutungen haben.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsaure, wie Chlorwasserstoffsäure, Brornwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäuren beispielsweise Benzolsulfonsäuren p-Drornbenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Urnsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsraaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss des Imidaaols HRj. (VIl) bzw, des Amins der Formel VIII gearbeitet.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel X

R -N- CH₀ - CII - CH₀ ~N (χ),

² \

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worin R,j R₀ und R., obige Bedeutungen haben und die Gruppe dor Forrr.el - WC eine in einen Imidasolyl-(l)-rest R,, über-

⁹ Λ ·

führbare Gruppe ist, die Gruppe -Η^ώ in einen Imidazolyl-

(1)-rest überführen.

Eine geeignete Gruppe der Formel -N^_R ist bei-

9 spielsweise eine solche, v.^rorin Rq für VJasserstof f und R_q für einen Imlnoinethylrest steht. Dabei kann der Iminomethylrest an seinem Kohlenstoffatom wie für den Imidazolyl-(l)-rest Rj, angegeben substituiert sein.

Eine solche Gruppe, worin Rg für V/asserstoff und R_Q für einen Iminomethylrest steht, kann z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden a-Halogen-aldehyd oder -keton, wie z.B. Chloracetaldehyd und Chlor- und Broin-aceton; oder einem funktioneilen Oxoderivat davon, in einen Imidazolyl-(l)-rest überführt werden.

Funktionelle Oxoderivate sind beispielsweise die unten genannten, insbesondere Acetale, wie Acetale mit niederen Alkanolen, wie Dimethyl-, Diäthyl-acetal.

Diese Umsetzung wird in üblicher V'eise durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man ein basisches Kondensationsmittel und/oder.einen Ueberschuss der Verbindung der Formel X« In geeigneter V/eise führt man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre, wie in einer Stickstoff- oder ArgonatmoSphäre, durch.

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BAD ORIGINAL

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XI

R₁ - N - CH₂ - CH - CH₂ - Rj₁

worin R, und Rj. obige Bedeutungen haben, R, für Rp oder einen abspaltbaren Rest und OR,, für R-,,oder R,, für einen abspaltbaren Rest, oder R und R-, zusammen für einen abspaltbaren Rest stehen, den (die) abspaltbaren Rest(e) abspalten, wobei mindestens ein abspaltbarer Rest vorhanden ist. Ein abspaltbarer Rest R₁₀ bzw R₁ ist dabei ein einwertiger abspaltbarer Rest und ein aus R₁ und R zusammen gebildeter abspaltbarer Rest ist ein zweiwertiger abspa1tbarer Rest.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspalfbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare einwertige Reste sind beispielsweise Acylreste, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbohylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z.B. der Acetylrest oder ein Benzoylrest.

Durch Hydrolyse abspaltbare zweiwertige Reste sind beispielsweise Alkylidenreste, insbesondere niedere Alkyliden· reste, wie Methylen- und Aethylidenreste und Benzylidenreste, sowie ferner Carbonyl- und Thiocarbonylreste.

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BAD

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durch hydrolysierende Mittel und beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel wie z.B. einem Alkalihydroxyd, z.B. Natriuinhydroxyd, oder, insbesondere bei Verwendung von Verbindungen mit zweiwertigen abspaltbaren Resten als Ausgangsmaterial, saurer Mittel durchgeführt* Derartige saure Mittel sind beispielsweise verdünnte anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie eine der oben genannten. Ferner kann z.B. ein tert♦-Butoxycarbonylrest unter Viasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise cc-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder Aryloxyearbonylreste, wie Berizyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium oder Platin. V/eitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise β-Halogen-äthoxyearbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthox.y-carbonylrest, die in üblicher Weise., insbesondere durch inotallische Reduktion (sogenannten naszierenden Wasserstoff) abgespalten v/erden können, Naszierencler Wasserstoff kann dabei durch

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BAO ORiGlNAU

- Vi -

Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole odor
Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder
Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von β-Halogen-äthoxycarbonylresten kann vorzugsweise durch Chro:n--II-verbindungen, wie Chrom~II-chlorid oder Chrom-II-acetat erfolgen. Bei der Durchführung der Hydrogenolyse muss darauf geachtet v/erden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem der Imidazolylrest, nicht angegriffen werden.

Ferner kann man eine einer Verbindung der Formel I entsprechende Azomethinverbindung, welche eine nichtaromatische C-N-Doppelbindung, z.B. eine C-N-Doppelbindung ausgehend vorn die Reste R₁ und R₂ bindenden Stickstoffatom aufweist, reduzieren.

Geeignete Azomethinverbindungen sind z.B. solche der Formel XH"

- N = CH - CH - CH₂ -

deren Hydrate der Formel R₁-H(OH)-CH -CiI(R,)-CII₂-Π^, sowie entsprechende quaternäre Irnmoniumverbindungen, die den Rest R„ an das quaternäre Stickstoffatom gebunden enthalten, wobei R-, R , R und R₂ obige Bedeutungen haben.

Geeignete Azornothinverbindungon sind ferner z.B. quaternäre Immoniumverbindungcn dor Formel XIIt

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BAÖ ORIGINAL·

R₀ R_v
ll^2a I⁵

R₁ - N - CH₂ - CH - CH₂ - R;j (ΧΙΠ),

worin R,, R-. und R^₁ obige Bedeutungen haben und R H gleich R ist.

Eine derartige quaternäre Immoniumverbindung ist

ferner eine der Formel I entsprechende, worin R₁^ doppelt gebunden ist.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie einem Di-leichtrnetallhydrid, wie Lithiunialuminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytisch^ Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, Platinoxyd oder Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, vor allem der Irnidazolylrest, niclit angegriffen werden.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XIV

R₂ 0
R₁-N- CH₂ - C - CH₂ - l\_h (XIV),

worin R,, R_ und R^ obige Bedeutungen haben, die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduzieren, und gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe überführen.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie einem der oben genannten, oder nach der Methode von Meerwein-Pondorf-Verley oder einer Modifikation davon, insbesondere mit einem Alkanol als Reaktionspartner und als Lösungsmittel wie Isopropanol, und mit einein ,Metall -alkanolat', vorzu,-,-

ORlGlNAL

weise einem dem Alkanol entsprechenden Metallalkanolat, wie Met aiii sopropanolat, beispielsweise Aluininiumi sopropanolat , durchgeführt. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen,vor· allem der Irnidazolylrest, nicht angegriffen werden.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel XV

¹ I³

HN - CH₂ - CH - CH₂ - R₁₁ ' (XV),

worin R«, R₇ und R^ obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel R₁-HaI, worin R, obige Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatorn, insbesondere ein Chlor- oder Brp:natom steht, umsetzen.

Die Umsetzung wird in üblicher V/eise, insbesondere bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter Druck durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie tertiären Aminen, z.B. Triäthylarnin, oder mit einem Ueberschuss der Verbindung der Formel XV. Diese Verfahrensweise eignet sich besonders, wenn die Verbindung der Formel R,-Hai durch rneta-dirigierende Substituenten, z.B. in 2-, h- und/oder 6-Stellung eines Phenylrestes R,, insbesondere durch Nitrogruppen, aktiviert ist.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe vorhanden ist, diese zu einer Methylengruppe reduzieren.

r-orartige Verbindungen (Amide) sind beispielsveif;·'? rolVhe der 1'¹Or me I XVJ

' 0!/ Γ .· 7 / 1 7 0 2

ßADORJGlNAL

R₂ ν γ ■ \ I! Il

N - C - CH(R₃) - C - R₎₍ (XVI),

»1

worin R, , Rp, R-, und Rj. obige Bedeutungen haben, oder R_p in α-Stellung eine Oxogruppe aufweist, und jeder der Reste Y für zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe steht, wobei" mindestens und vorzugsweise eine Oxogruppe vorhanden ist.

Diese Reduktion erfolgt in für Arnidreduktionen üblicher Weise, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie einem Dileichtmetallhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet v/erden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam - oder Bleikathoden, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer NLederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Sehv/efölsäure." Fails R-, bei dieser Verfahrensweise z.B. ein Alkoxyrost ist, kann dieser gleichzeitig reduktiv zur freien Hydroxylgruppe gonpaIten worden.

Γη orln 1.1-ei';.!ii V"';rbindungen k-mn tuun ι.;ί Ι! ι!η; 1 Tt ü rj :j 7 / 170$ _r_

- 13 --

der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten.

So kann man in erhaltenen Verbindungen, die Hydroxyl- oder Aminogruppen enthalten, diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Urr.se t ζ miß .mit Carbonsäuren* vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, v.'ie Säurehalogenide, z.B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, v/ie Methanol- und Aethanol, oder Cyanno thy!ester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure -monoalkylestern, v.'ie Kohlensäure- rnonoäthyl- und isobutylester.

In erhaltenen Verbindungen, die eine substituierte Hydroxyl- oder" Aminogruppe, wie eine Acyloxygruppe oder Acylaminogruppe, enthalten, kann man diese in üblicher V/eise zur freien Hydroxyl- bzw. Aminogruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckrnässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.Ei. mit Natronlauge, oder auch reduktiv., z.B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie oben beschrieben. Sollte diese Spaltung einer funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe, insbesondere ein·:!¹ Acyl oxygruppe, bereits im '/erlauf ei.nor der obigun Herstellung meUioden eintreten, so kann eine erhaltene froio Hydroxylgruppe gegebenenfa LI.". wie oben beschrieben aoyliort v.'erd:m. Gleicher; gill, für eine Acylaminogrupp«,

BAD ORIGINAL

~¹⁹~

In erhaltenen \^rerhindungen, die an einer Aminogruppe mindestens ein V.'asserstoffatom aufweisen, kann man diese substituieren.

Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere die oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die Reduktion erfolgt in üblicher V/eise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-_s · Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Azomethinverbindungj z.B. der Formel XI, kann aber auch mittels eines komplexen Metallhydrids wie oben beschrieben reduziert werden

Eine andere Möglichkeit zur Substitution von primären oder sekundären Aminogruppen besteht z.B. darin, dass rnan mit einem Acylierungsmittel umsetzt und in der erhaltenen /veylainincverbindung, ::«B. mittels eines Amidreduktjonsrnittolö, z.B. einem der oben genannter, die" Carbonyl-

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6AD ORIGINAl.

- Zo -

gruppe in'üblicher V/eise zur Methylengruppe reduziert. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielsweise aliphatisch^, araliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktioneilen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring ein Halqgenatom, z.B. Chlor oder Brom, enthalten, kann man dieses durch V/asser stoff ersetzen. Dies geschieht auf übliche Weise, z.B. durch enthalcgenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Palladium-Katalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Aryl-reste enthalten,kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter V/eise durchgeführt, z.B. durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. ""'

In erhaltenen Verbindungen, die Nitroarylreste enthalten, kann man diese in üblicher Weise zu Aminoarylresten reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydritrungskatalysntors, z.B. eines Platin-,

1 η 0 I: 3 7 / 1 7 f.» ?

Nickel- oder Palladiuinkatalysators, wie Platinoxyd, Raney Nickel oder Palladiurr.kohle.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen., ist darauf zu achten, dass andere funktioneile Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältliehen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den. Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel

O=CH-CH(R^)-CH₂-R_it , worin R und R₁ obige Bedeutungen habenj mit einem Amin der Formel R,-NH-R₂ , worin R, und R₂ obige Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels., wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XII bzw. deren quaternäre Irnmoniumverbindung erhalten, Vielehe dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die genannten Reaktionen werden in übLicher Weise

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2ίύ7487

in An-- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln., bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt,

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze., gegebenenfalls auch Heini-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten v/erden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden-, " Zur Herstellung vor. Säureadditionssalzen v/erden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäur.en, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure,, aliphatisch©, alieyelische, -aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, v/ie Ameisen-, Essig-·, Propion-, .Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,

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6ADORfGlNAL

2IU7487

Zitronen-, Ascorbin·-, .Malein-., Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; . Phcny !essig-, Genzoe-, p-Aiiun'obenzoc--, Anthranil-, p-Ilydroxybcnzoe-, Salicyl-· oder p-Arninosalicylsaure, Knibonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon--, Hydroxya'thansulfon-, Aethylensulfoiisäure·; Halogenbenzolsulfon-, Toluoliiulfon-, Naphthalinsulfonsa'ure oder Siiifanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Ai^ginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, Y/ie z.B. die Pikrate; können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem nian die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zvfeckma'ssig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach dev Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl .der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racc-ir.atgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen,

Racematge;:ü sehe können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen lUicoi.iate aufgetrennt v/erden, z.B. durch Chro-

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ORIGINAL

. 21U7487

"rnatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,

Reihe'Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsv/eise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racernischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven. Säure und Trennung der. auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf"Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastercomcren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt v/erden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Fonnen von Weinsäure> Di-o-Toluylv.'einsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphorsul- ' fonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den vfirksanieren der.b.eiden Antipoden.

Erflndungsgoniäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein, oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate b?.w. optischen Antipoden einsetzt.

Zv/eckmässig verwendet man für die Durchführung der crfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen, . " . ·

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-25- 21U7487

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind,, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, Bevorzugt werden solche Ausgangsstoffe verwendet und hergestellt, die zu den oben hervorgehobenen Endstoffen führen.

So kann man Verbindungen der Formel ΧΓ, worin FL _ und R₁₁ zusammen für einen zweiwertigen abspaltbaren Rest stehen, d.h. z.B. Verbindungen der Formel XVII

R₁₂-O

R₁-N GH - CH,, - R. (XVII),

1 \ / 2 4

OH₂

worin R, und R^ obige Bedeutungen haben und R,_p für einen Alkylidenrestj insbesondere für einen niederen Alkylidenrest, v/ie einen Aethylidenrest oder insbesondere den Methylen rest, oder einen arylsubstituierten niederen Alkylidenrest, wie insbesondere den Benzylidenrest, steht, vor allem das 2,3-Diphenyl-5-[imidazolyi-(l)-methylJ-oxazolidin, erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel XVIII

R_n _o 0 I¹² I

R₁-N CH- CH₀-Z' (XVIII), 1 \ / 2

worin R₁ und R₁₂ obige Bedeutungen haben und Z¹ für eine

reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem

109837/1702.

2IÜ7487

dem obigen Rest R ^ entsprechenden Inidazol, das in 1-Stellung ein Wasserstoffatom aufweist, umsetzt.

Die Umsetzung wird wie oben für Verbindungen der Formel V beschrieben durchgeführt, wobei Z¹ dem Rest Z entsprechende Bedeutungen hat.

Ferner kann man Verbindungen der Formel XVII erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff und R., für eine freie Hydroxylgruppe steht, mit einem Aldehyd oder Keton der Formal R,„-0 , worin R, obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbcny!derivat davon, umsetzt.

Reaktionsfähige Carbony!derivate sind vor allem Acetale, Ketale-, Hemithioketale, Thioketale, insbesondere Dimethyl- oder Diäthyl-acetale, -ketale oder -thioketale, oder Acylale, insbesondere solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Verbindungen der Formeln ^R ₁₂ ^clp ^{oder n}i?^Br?·' ^{worin R}xp °kiß^e Bedeutung hat. .

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperaturj wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationstnittel, insbesondere eines sauren Kondensatiorismitteis, durchgeführt.

Verbindungen der Formel X. worin R<-> für Wasserstoff und R" für einen TminomethyLrest steht, können z.L·,

109837/1702 .

BAD ORIGINAL

erhalten werden, wenn man ein Ainin der Formel XIX

R R

,2 ,3

R - N - CH₂ - CH - CH₂ -NH₂ (XIX),

worin R,, R_p und R_ obige Bedeutungen haben, mit Cyanwasserstoff oder einem Nitril einer·Niederalkancarbonsaure, wie Acetonitril, nach an sich bekannten Methoden umsetzt. Dabei erhält man Ausgangsverbindungen, die am C-Atom des Iminomethylrestes unsubstituiert oder niederalkyliert sind.

Entsprechende Ausgangsverbinaungen, Vielehe am C-Atom des Iminomethylrestes eine Aminogruppe tragen, erhält man z.B., wenn man ein Verbindungen XIX entsprechendes Epoxyd der Formel _RV-N-CH₂-CH-CH-CH₂ mit einem Guanidin, oder einem Salz davon, z.B..Guanidin-carbonat, in an ßich bekannter V/eise umsetzt.

Diese Umsetzungen werden vorteilhaft in Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel, insbesondere basischer Kondensationsmittel, und bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

In erhaltenen Verbindungen der Formel XVII kann man im Rahmen der Definition dieser Stoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten, insbesondere wie oben beschrieben. Ebenso kann man erhaltene Racematgemische wie oben beschrieben auftrennen.

Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, Vielehe sie in freier Form oder gegebenenfalls in

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BADQRfGINAL ....

Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parcnterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder -anorganischen, festen oder flüssigen Trngermateria enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren,

wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magneslurnsterarat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglyköle, Vaseline oder andere bekannte Arzneiinittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des csrnotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate vierden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung · der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren·.

Die Erfindung viird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Cesiusgraden angegeben. " " · ·

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~ 29 -

Beispiel 1 t

36,^Jt g l-(N~Aethyl-anilino)-2,3-epoxy-propan und 13,8 g Imidazol werden in 200 ml absolutem Aethanol 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 53,1 g eines gelben OeIs,das mittels Vakuum destillation rektifiziert wird. Dabei gehen 28 g eines farblosen OeIs über. Nach Anreiben, mit 5 warmem Benzol/ Petrolaether-gemisch wird das l-(N-Aethyl-anilino)-2-hydroxy-3-(l~imidazolyl)-propan der Formel

CH- OH ·

X Λ—N-CH₅-CH-CH₀-N

als farbloses Pulver erhalten, das nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther 4:1 bei 95-96°C schmilzt.

■ Das als' Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Aethylanilino)-2_i3-epoxy-propan kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Lösung von 96,8 g N-Aethylanilin in 120 ml Eisessig und 80 ml Wasser v/erden unter Rühren bei 20° innerhalb von 30 Minuten 90 g Epichlorhydrin zugetropft. Die Reaktionsmischung v/ird darauf l8 Stunden bei 20°C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels zunächst bei 60°/l2 mmHg, dann bei 75-80°/(K02 rnrnllg wird der Rückstand in 50 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung werden bei 20-25° unter Rühren 120 ml Mj&ige Natronlauge zugetropft. Die Reaktionsmischung

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2 107A87

wird 3 Stunden bei 25° und ΐδ Stunden bei 0-5° gerührt, dann werden 150 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und über Kaliunihydroxyd getrocknet. Nach dem Entfernen des Benzols bei 12 nrniHg wird der Rückstand unter Feinvakuum rektifiziert, wobei 100 g 1-(N-Aethylanilino)~2,j5-epoxy-propan erhalten v/erden.

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Bcisniel 2 :

l)|,5g l-(N-Methyl-o-methoxy-anilino)-2,3-epoxyprop'an und 5,1 g Imidazol werden in 120 ml absolutem Aethanol 18 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben 22 g einer gelben siruposen Flüssigkeit zurück. Diese wird zunächst durch Säulenchromatographie -■ Silicagel 0,05-0*2 mm als Absorptions- und Aceton als EIuierungsmittel gereinigt. Nach der darauffolgenden Feinvakuumdestillation der Hauptfraktion des Eluats wird 1-(N-Methylo-methoxy-anilino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan der

Formel

/■»IT Λ

CH_ OH

I³I /=,

-K-CH -CH-CH —-N j als farbloses OeI analysenrein erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Methylo-methoxy—anilino)-2,3-epoxy-propan kann wie folgt erhalten werden:

In eine Lösung von 55 g N-Methyl-o-anisidin in 60 ml Eisessig und 40 ml V/asser werden bei 25° innerhalb von 30 Minuten unter Rühren kl g Epichlorhydrin eingetropft. Die Reaktionsmischung wird l8 Stunden bei 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird darauf bei 80°/l2 mmHg entfernt, der

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Rückstand in 6o ml Benzol gelöst und tropfenweise 60 ml Natronlauge zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei

20⁰C werden 150 ml Wasser zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es verbleiben 62 g eines dunklen OeIs, das unter Feinvakuum rektifiziert wird. Dabei gehen 35 g des l-(N-Methyl-o-methoxyanilino)-2,j5-epoxy-propans als farblose Flüssigkeit über.

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Beispiel 3

24 g l-(N-Methyl-p-chlorani.lino)2,3-ep°xypropan in 200 ml absolutem Aethanol, werden mit 7*4 g Irnidazol in 50 ml absolutem Aethanol 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft., der zurückbleibende gelbliche Sirup (32 g) in 2n HCl gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur· mit Chloroform gerührt. Die mit Chloroform extrahierten Stoffe (1,8 g) werden verworfen. Die salzsaure Lösung -wird mit 1On NaOH alkalisch gestellt und jeweils zweimal mit Aether und dann mit Chloroform extrahiert. Die Aetherextrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei 11 g 1-(N-Methyl-p-ehloranilino)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan der Formel

als gelbes OeI zurückbleiben, das bein Stehen kristallin wird. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aethylacetafc kann es analysenrein erhalten werden (P. 131-132 j Ausbeute 7,0 g). Aus den getrockneten Chloroformextrakten wird ein dünnschichtchromatographlsch nicht einheitliches

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•dunkles öliges Produkt erhalten (16 g), aus dem durch Auskochen mit Aethylacetat und Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel v/eitere analysenreine Substanz erhalten v/erden kann.

7j2 S der reinen Base v/erden in wenig Aethanol 'heiss gelöst und mit einem Aequivalent HCl in Aethanol versetzt. Der heissen Lösung wird solange Isopropyläther zugesetzt, bis eine auftretende Trübung gerade wieder verschwindet. Nach intensivem Anreiben kristallisieren'7.,Q g farbloses, gut in Wasser lösliches Mono-hydrochlorid (F. 175-

177°).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Methyl-

p-chloranilino)-2_J5-epoxypropan wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise'aus N-Methyl-p-ehloranilin und Epichlorhydrin erhalten.

!03837/1702

Beispiel 4

4θ g N~Glyeidylindolin in 200 ml absolutem Aethanol'werden mit 15*6 g Iinidazol in 100 ml absolutem Aethanol 15 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende sirupöse OeI (54 g) wird in 2n HCl gelöst und 18 Stunden bei Eaumtemperatur mit Chloroform gerührt. Lxe im Chloroformextrakt enthaltenen Substanzen werden verworfen. Die salzsaure Lösung wird mit 1On NaOH alkalisch gestellt und jeweils zweinaL mit Aether und dann mit Chloroform extrahiert. Die Aetherextrakte werden getrocknet und eingedampft wobei 8 g l-(lndolin-l-yl)~2-hydroxy-3-(limidazolyl)-propan der Formel

CH₀-CH-CH-N ² J 2

.0H

als OeI zurückbleiben, das beim Stehenlassen kristallin wird. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat werden 4,8 g analysenreine Substanz vom P. 101-104° erhalten. Die Chloroformextrakte liefern nach dem Trocknen und Eindampfen 44 g eines dunkel gefärbten OeIs, das

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h Stunden mit Aethylacetat ausgekocht wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt wiederum ein OeI (l6 g), das durch nochmaliges Erhitzen mit Aethylacetat kristallin, wird (11 g) .· Durch mehrmaliges Urnkristallissieren aus dem gleichen Lösungsmittel werden 7,5 S analysenreine Substanz der obigen Formel erhalten (P. 100-

14,5 g der leinen Base werden in wenig Aethanol heiss gelöst und mit einem Aeuqivalent HCl in Aethanol

• t

versetzt. Beim Zusatz von Isopropyläther oder beim Abkühlen wird kein kristallines Salz erhalten. Die Lösung wird eingedampft und das zurückbleibende sirupöse OeI dreimal mit heissem Aethylacetat erst verrieben, dann das Lösungsmittel abgedampft. Auf diese Weise wird das Mono-hydrochlorid kristallin und kann durch Waschen mit Aethylacetat analysenrein erhalten werden (F. 119-122 j blassgrüne _s in Wasser gut lösliche Kristalle; Ausbeute 13,5 g).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Glyeidylindolin wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aus Indolin und Epichlorhydrin erhalten.

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Beispiel $

56 g N-Glycidyl-1,2,>, ^--tetraliydrochinolin in ml absolutem Aethanol und l6 g Imidazol in 1OO ml absolutem Aethanol werden 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der zurückbleibende dunkle Sirup (52 g) wird in 2n HCl gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur mit Chloroform gerührt. Die im Chloroform enthaltenen Substanzen werden verworfen (2,2 g). Die salzsaure Lösung wird mit 1On NaOH alkalisch gestellt und erst zweimal mit Aether, dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroformextrakte verbleiben 28 g eines OeIs, das dreimal mit je 5OO ml Aether JO Minuten unter Rühren ausgekocht wird. Vom ungelösten Rück- . stand (12 g nach dem Ende dieser Prozedur) wird abdekantiert und dieser verworfen. Aus den Aetherextrakten wird ein gelbes OeI erhalten, aus dem sich nach kurzer Zeit 10 g rohes 1~(1,2,5, ^Jl~Tetrahydroohinolin-l-yl)-2-hydroxy~ 5-(l-irnidazolyl) -propan der Formel

2 j 2 \_ J

OH

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- 58 -

-ausscheiden. Die Aetherextrakte liefern nach dem Trocknen und Eindampfen 15 S eines sirupösen OeIs, das, in 150 ml 2n HCl gelöst, im Extraktionsapparat ^8 Stunden mit 400 ml Chloroform extrahiert wird. Die CBICl.,-Phase enthält 2 g eines dunklen OeIs, das verworfen v/ird. Die salzsaure ' Losung wird mit 1On NaOH alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 12 g eines gelben OeIs, das zweimal jeweils 50 Minuten mit /ether ausgekocht wird. Der ungelöste Rückstand (0,5 s) v/ird verworfen. Aus den Aetherextrakten erhält man ein gelbes OeI, aus dem nach kurzer Zeit die Verbindung der obigen Formel auskristallisiert (9 s)· Beide Roh-Substanzen (10 + 9 s) v/erden zusammen aus 150 ml Aethylacdat umkristallisiert, wobei man 12,5 g analysenreines Produkt der obigen Formel erhält (P. 108-109-)·

10,5 g der reinen Base v/erden in wenig heissem Aethanol suspendiert, ein Aequivalent HCl in Aethanol zugesetzt, dann eingedampft und das zurückbleibende sirupöse Mono-hydrochlorid nach der in Beispiel K beschriebenen Prozedur mit Aethylacetat zur Kristallisation gebracht. Es v/erden schliesslich 10,0 g Mono-hydroehlorLd in Form von rötlichen KristalLen anaLysenrein erhalten (P. 1.12-116 ).

Das als Ausgangs^rnateriaL verv/cmdete Π 0 Lye Ldyl--1,2,5.»ty-tetiahydroohlnolin v/ird auf die ^Leiche ',' -Lse wie im üeispLoL H beschrieben aus i,2, Ο,-^-ΤοΙ rahydr ·; hinolin und IpLcihLorhydrin erhalten.

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- 59 -

Beispiel 6

Τ,5 ß N~Glycidyl~l,2,2,5~tetrahydro-4,l-benzoxaze'pin und 2,8 g Imidazol werden in 8θ ml absolutem Aethanol gelöst und 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels viird der zurückgebliebene dunkelgelbe Sirup (10,5 g) in 2n HCl gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden mit Chloroform gerührt. , :^: e im Chloroform enthaltenen Substanzen vjerden verviorfen (0,7 g). Die salzsaure Lösung vri.rd mit 1On NaOH alkaliscn gestellt und erst zweimal je 50 Minuten mit Aether, dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Aetherextrakte werden eingedampft, wobei 2,5 g eines hellgelben OeIs zurückbleiben/ das in wenig heissem Aethylacetat gelöst viird. Beim Erkalten kristallisieren 1,0 g 1-(1,2,5,5-Tetrahydro-ⁱi,l-benzoxazepin-l-yl)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl)-propan der Formel

CH^-CH-CH-N

²I ²

OH

aus und können durch nochmaliges Umkristallisieren aus Aethylacetat analysenrein erhalten werden (P. 102-104°),

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- no -

Die Chloroformextrakte liefern nach dem Trocknen und dem Eindampfen 8,5 S eines dünnschichtchromatographisch nicht einheitlichen öligen Produkts, das dreimal mit jeweils 500 ml Aether K Stunden unter Rückfluss ausgekocht wird. Der ungelöste Rückstand (2,5) g wird verworfen. Die drei Aetherextrakte enthalten ein hellgelbes OeI, aus dem n,n g rohe Substanz der obigen Formel kristallisieren. Das Rohprodukt wird in wenig heissem Aethylacetat gelöst. Nach dem Abkühlen werden 5,2 g analysenreine Substanz vom P. 102-104° kristallin erhalten.'

n,0 g reine Base werden in wenig heissem Aethanol suspendiert _f ein Äquivalent HCl in Aethanol zugegeben und weiter erwärmt. Dabei wird solange Isopropyläther zugegeben, bis eine Trübung gerade wieder verschwindet. Nach längerem Anreiben kristallisieren 4,0 g des gut in Wasser löslichen Mono-hydrochlorids aus (P. 151-155 )· Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Glycicyl-

l>2,5,5-tetrahydro-n,l-benzoxazepin wird wie folgt erhalten: ' ■

16,5 g l,2,5,5-Tetrahydro-n,l-benzoxazepin werden in 150 ml Epichlorhydrin gelöst und 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und 6 Stunden bei 50° mit 12 ml 1On NaOH gerührt. Nach dem Auswaschen des gebildeten NaCl mit

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Wasser wird die Benzolphase getrocknet, eingedampft und die verbleibenden 21 g gelben OeIs säulenchromatographisch gereinigt (1000 g Silicagel 0,05-0,2 mm _; Eluiermittel: Chloroform/taethanol 9:1)· Erhalten werden 9*1 S analysenreines N-GlyGidyl-l,2,5r5-tetrahydro-4,l-benzoxazepin.

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- 42 Beispiel 7

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man l-(p-Anisidino)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan der Formel

NH-GH-GH-CH-N j OH

welches aus Aethylacetat umkristallisiert wird, wobei eine analysenreine Substanz erhalten wird. (P. 125-126 ).

8,5 S der reinen Base werden in Aethanol gelöst, erwärmt und genau 1 Aequivalent HCl in Aethanol zugegeben. Dann wird solange Isopropylather zugegeben, bis eine auftretende Trübung gerade wieder berschwindet. Beim Anreiben kristallisieren 8,6 g farbloses bis leicht grau gefärbtes, gut in Wasser lösliches Mono-hydrochlorid aus. (F. 118-121 ).

10.08 37/170 2

- 45 Beispiel 8

1,0 g Natriumhydrid und 1,4 g Imidazol werden in 50 ml absolutem Toluol 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Darauf wird eine Lösung von 4,5 S N-Methyl-N-(2,3-epoxypropyl)-anaphthylamin in 20 ml absolutem Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch l8 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gel-.. Λ. Man lässt das Reaktionsgemisch 5 Tage lang stehen und bringt dann das überschüssige Natriumhydrid mit Aethanol zur Reaktion, wobei es zerstört wird. Das Reaktionsgemiseh wird sodann unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Chloroform behandelt. Der Chloroformextrakt enthält 2,9 g des gewünschten 1-(N-Methyl-a-naphthylamino)-2-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-propan der Formel

H,G -Ή- CH- - CH - CH₀ - N j -3 r 2 j 2 \, - I

OH

von öliger Konsistenz. Das ölige Produkt wird zur Kristallisation gebracht, indem es heiss in Essigester gelöst und bis zur Trübung mit Aether versetzt wird. Nach einer weiteren Umkristallisation erhält man analysenreine leichtgefärbte Kristalle (P. 142-144°).

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- 44 Beispiel 9

10 g l-(N-Methyl-a-naphthylamino)-2-hydroxy-3-(liraidazolyl)-propan v/erden mit 100 g Acetanhydrid und 100 g Pyridin 18 Stunden auf 60 erwärmt. Darauf v/ird das überschüssige Acetanhydrid/Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende ölige 1-(N-Methyl-α-naphthylamine)-2-acetoxy~3-(l-imidazolyl)-propan säulenchromatographisch gereinigt.

Das analysenreine Produkt hat die Formel

-N

H_C -N- CH„ - CH - CH_n - N 3 ι I

0 - OC -

Das Pikrat schmilzt bei 103-105 .

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3107417

50.	m
59	m
79	ΙΌ CP Mf ca
IQ	ing
IP	m
1

Beispiel ΊΟ

Tabletten, enthaltend 50 mg an. ajctivpr werden auf übliche Weise hergestelltJ Zusammensetzung

l-(N-Aethyl-anilino)-2-hydroxy~ - ■

2-I1-imidazolyl)-propan V/ßizenstärke
Milchzucker
Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

2OQ mg

Das l-(N-Aethyl-anilino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl) propan v/ird mit einem Teil der Weizenstärke., mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein v/eiterer Teil der Weizenstärke v/ird mit der 5-fachen Menge V/asser auf dem Wasserbad verkleistert "und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse v/ird durch ein Sieb von ca. 5 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf v/erden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gev/icht mit

Bruchrille verpresst?.

10983 7/17 02

Claims

Patentansprüche

worin R, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R V/asserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls mit dem Arylrest R in ortho-Stellung verbunden ist, wobei er auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann., R-, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe und Rj, einen gegebenenfalls substituierten Imidazolyl-(l)-rest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel V

X
R_o- CPI₀ - CH - CH₀ - Z ' (V)

ad C-

mit einer Verbindung der Formel R_KH umsetzt, worin einer

der Reste R und R^ für den Rest der Formel _t, ^N- und a b · 1

der andere für Rj. steht, wobei R,, R₂ und Rj₁ obige Bedeutungen haben, X für eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X und 7, zusammen eine Epoxygruppe bilden, oder

b) in einer Verbindung der Formel X .

.109837/1702 ■«*"«. ««CT»

R₁-N- CH₂ - CH - CH₂ - N (X),

' . ^R9

worin R₁, R₉ und R^, obige Bedeutungen haben und die Gruppe ^R

/8
der Formel -N^_n eine in einen Imidazolyl-(l)-rest R₁. überführbare Gruppe ist, die Gruppe -IK_n in einen Irnidazolyl-(l)-rest überführt, oder

c) in einer Verbindung der Formel XI

j n

R₁ - N - CH₂ - CH - CH₂ - R₁, (Xl),

worin R₁ und R. obige Bedeutungen haben, R₁₀ für R₂ oder einen abspaltbaren Rest und OR₁₁ für R^, oder R₁₁ für einen abspaltbaren Rest, oder R₁₀ und R₁₁ zusammen für einen abspaltbaren Rest stehen, den (die) abspaltbaren Rest(e) abspaltet, wobei mindestens ein abspaltbarer Rest vorhanden ist, oder

d) eine einer Verbindung der Formel I entsprechende AzoHiethinverbindung, Vielehe eine nicht-aromatische C-N-Doppelbindung aufweist, reduziert, oder .

e) in einer Verbindung der Formel XIV

Ro 0

¹ 11 ■ -.

R₁-N- CH₂ -C- CH₂ - R₂₁ (XIV),

worin R₁, Rp und Rj. obige Bedeutungen haben, die Oxogruppe

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zu "einer Hydroxylgruppe reduziert, und gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe überführt, oder

f) eine Verbindung der Formel XV

HN - CH₂ - CH - CH₂ - R₂J (XV)

worin Rp, R^ und R₂, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel R,-Hai, worin R, obige Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, oder

g) in einer Verbindung der Formel I, worin benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe vorhanden ist, diese zu einer Methylengruppe reduziert,

und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten abwan delt, einführt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, worin Z für eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke aromatische Sulfonsäure veresterte

109837/1702 ·

BAP QRJQj^.

Hydroxylgruppe steht.

35. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, worin Z für eine durch Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure veresterte Hydroxylgruppe steht.

h. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V verwendet, worin Z für eine durch Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-h, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R^H in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.

6. . Verfahren nach einem der Anbrüche 1-5j dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel R,H mit

. einem Ueberschuss der Verbindung der Formel R^H durchführt.

7. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeicht, dass man eine Verbindung der Formel X verwendet, worin

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BAD ORIGINAL

• As

die Gruppe der Formel -N^ eine solche ist, worin Ro für Wasserstoff und R_Q für einen Iminbmethylrest steht, und diese, durch Umsetzung mit einem entsprechenden a~!Ialo gen-aldehyd oder -keton- oder einem funktioneilen Oxodari vat davon, in einen Iinidazolyl-(l)-rest überführt.

8. Verfahren nach Anspruch "J₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als ein funktionelles Oxoderivat ein Acetal verv/endet.

9- Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XI verwendet, worin die abspaltbaren Reste durch Hydrolyse abspaltbar sind.

11. ' Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrolyse abspaltbare Reste Acylreste abspaltet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylreste Oxycarbonylreste, niedere Alkanoylreste, oder Aryloylreste abspaltet.

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BAD ORIGINAL

St -

Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrolyse abspaltbare Reste Alkylidenreste abspaltet.

IM. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrolyse abspaltbare Reste Carbonyl- oder Thiocarbonylreste abspaltet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hj'drolyse in Gegenwart basischer Mittel durchführt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 und ΐή, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart saurer Mittel durchführt.

17· - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XI verwendet, worin die abspaltbaren Reste durch Hydrogenolyse abspaltbar sind,

l8. Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste a-Arylalkylreste oder Aryloxycarbonylreste abspaltet.

Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeich-109837/17 02

net, dass man die Hydrogenolyse durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.

20. , .Verfahren nach'Anspruch IJ₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste ß-Halogen-äthoxycarbonylreste abspaltet.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man ß-Halogen-äthoxyearbonylreste durch naszierenden Wasserstoff oder Chrom-II-Verbindungen abspaltet.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Azomethinverbindung eine solche der Formel XII

^R3 R₁ - N> CH-CH- CH₂ - R^ (XIl),

deren Hydrate der Formel R₁-N(OH)-CH₂-CH(R-,)-CH^-R^., bzw. entsprechende quaternäre Immoniumverbindungen, die den Rest R₂ an das quaternäre Stickstoffatom gebunden enthalten, -wobei R₁, R_p, R-. und R₁^ obige Bedeutungen haben, reduziert.

23. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Azomethinverbindung eine quaternär« ;:^ri

109 837717 02 BAD

- 55 - .

Immoniuinverbindungen der Formel XIII

R₁-N- CHg - CH - CH₂ - R₂J (XIIl),

worin R,, R-* und Rl obige Bedeutungen haben und R^ H gleich Rp ist, reduziert.

2h» Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Azomethinverbindung mit einem Di-leichtmetallhydrid oder durch katalytisch^ Hydrierung reduziert.

25· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIV mit einem Di-leichtmetallhydrid oder mit einem Alkanol in Gegenwart des entsprechenden Metall-alkanolats reduziert.

26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel XV mit einer Verbindung der Formel. R,-Hai bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchführt,

.£7* Verfahren nach Anspruch l.oder 26, dadurch ge~ y^'-rzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von säure-'rdirK⁷enden Mitteln durchführt.

-1 (*» Cl ^ f 7 / Λ ·? Q ■*}

BADOFHSINAt

28* Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 26 und 2!J₃ dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel verwendet, welche durch Nitrogruppen in 2-, H- und/

oder 6-Stellung des Phenylrestes R, aktiviert sind.

29. Verfahren nach Anspruch Ij dadurch gekennzeichnet, dass man als eine Verbindung der Formel I, worin benachbart zu einem Stickstoffatom eine Carbonylgruppe vorhanden ist, eine solche der Formel XVI R₀ Y Y

\ I Ii

N-C- CH(R-,) -C-R_i{ (XVI)

R₁ . ■ .

verwendet,, worin R,, R_?, R^, und R₂, obige Bedeutungen haben, oder Rp in α-Stellung eine Oxogruppe aufweist, und jeder der Reste Y für zwei Wasserstoffatoms oder eine Oxogruppe steht, v.'obei mindestens eine .Oxogruppe vorhanden ist.

j30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Di-leiehtmetallhydrid, oder mit Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, oder mit Aluminiumhydrid oder Diboran

durchführt.

-37/ 1107
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31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet., dass man in erhaltenen Verbindungen, die Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthalten, diese aeyliert.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die substituierte Hydroxyl- und/oder Aminogruppen enthalten, diese zu freien Hydroxyl-bzw. Aminogruppen spaltet.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die an einer Arninogruppe mindestens ein V/asser stoff atom aufweisen, diese substituiert.

3*t. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring ein Halogenatom enthalten, dieses durch Wasserstoff ersetzt, ^:

35· Verfahren nach einein tier Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Arylreste enthalten^ diese nitriert.

36. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die

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?107487

KitiOarylreste enthalten, diese zu Aniinoarylresten reduziert.

yj, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-J56, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder Von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

38. Verfahren nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel O=CH-CH(R-^)-CHp-R₂ worin R-, und R^ obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R,-MH-Rp, worin R, und Rp obige Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt.

39« Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Di-leichtmetallhydrid verwendet. ■

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39* dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel II

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5* -

I I si

R '-H-CIT-CH-GH₉-N -{ R₁. (II)

N JJ

herstellt, worin R ' für einen unsubstituierten oder durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe einfach substituierten Phenyl- oder Naphthylrest steht _} R_?' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dem Phenyl- bzw. Naphthylrest in ortho»Stellung verbunden ist, R^' für eine acylierte oder freie Hydroxylgruppe steht, Rp. für ein Halogenatorn, eine niedere Alkoxygruppe, eine in 2-Stellung gebundene Aminogruppe, oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylniederalkyl-,Phenylniederalkenyl- oder Phenylrest oder Wasserstoff steht. . .

Hl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39» dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III

I²

R₁ '-N-CH₀-CH-CH₀-N^ H R · (III)

herstellt, worin R,¹ und R^,¹ die in Anspruch 4o gegebenen Bedeutungen haben, R₂" Wasserstoff oder einen niederen Alkyirest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauer-

109837/1702 -

stoff- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dein Phenyl- bzw. Naphthylrest in ortho-Stellung verbunden ist., und R_r' für ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, einen Benzyl- oder Phenylrest, eine in 2-Steilung gebundene freie, Methyl- oder Dirne thy l~Aminogruppe, für einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff steht.

^}\2. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel IV

«ι

1 2

R '-N-CH-CH-CH₀-Ii H R · (IV)

herstellt, worin R₁' und R₁-' die in Anspruch ^}\0 bzw. ¹Il gegebenen Bedeutungen haben, R^" für eine Wiederalkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe steht und Rp"¹ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht.

hj. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39* dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(N-Methyl-o-methoxy-anilino)· 2-hydroxy-j5-(l-imiclazolyl)-propan herstellt.

. M. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39.» dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(N-Methyl-p-methoxy-anilino)· 2-hydroxy-3-(l-irnidazolyl)-propan herstellt.

• 109837/1702

Verfahren nach einem der .Ansprüche 1-39/ dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(1-Indolinyl)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-J59* dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(l~Tetrahydrochinolyl)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan herstellt.

^7. Verfahren nach einem der "Ansprüche 1-^9j dadurch gekennzeichnet, dass man das l-{l,2,3,5-Tetrahydro-^,l-berizoxazepinyl-(l)]-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan herstellt.

HQ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39* dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(N-Methyl-l-naphthylamino)-2-hydroxy-j5-(l-imidazolyl)-propan herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-J59> dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(N-Aethyl_ranilino)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan'herstellfc.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-^9* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

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- 6ο -

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1--^!9j dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-51.« dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in freier Form herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-51j dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

5^. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-51.» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verv/endbaren Salze herstellt.

55· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-39, dadurch gekennzeichnet, dass" man das l-(N-Methyl-p-chlor-anilino)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan, 1-(Indolin-1-yl)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan,!-(1,2,3, 4-Tetrahydrochinolin-l-yl)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan oder 1-(1,2,3,5-Tetrahydro-4,l-benzoxazepin-l-yl)-2-hydroxy-3-(1-imidazolyl)-propan herstellt.

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56. Verfahren nach Anspruch 55* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form, in freier Form, oder in Form ihrer Salze herstellt,

57. Verfahren nach den Ansprüchen 1-59* dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Anisidino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan, 1-(l-Naphthyl-N-methylamino)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl) propan oder l-(N-Methyl-l-naphthylamino)-2-acetoxy-3-(l-irnidazolyl)-propan herstellt.

58. Verfahren nach den Ansprüchen 1-59, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(p-Anisidino)-2-hydroxy-5-(l-imidazolyl) -propan herstellt.

59. Verfahren nach Anspruch 57 oder 5$* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form, in freier Form, oder in Form ihrer Salze herstellt.

60. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVII

R₁. 0

¹² I

CH - CH₂ - R₄ (XVII),

I¹² I

CH

worin H^ und R^ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R^ für einen Alkylidenrest steht, dadurch ge~ kennzeichnet, das3 man eine Verbindung der Formel XVIII

R₁ _o O

I¹² 1

N
CI

CH- CH₂ -. Z¹ (XVIII) ,

worin R, und R _ obige Bedeutungen haben und Z¹ für eine - reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Imidazol der Formel HR₂₁, worin R₂J obige Bedeutung hat., umsetzt, oder eine Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Rp für Wasserstoff und R-, für eine freie Hydroxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel ' R₁₂=O , worin R₁₂ obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon, umsetzt, und wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten abv/andelt, einführt oder abspaltet, und/oder erhaltene · Racematgemische in die reinen Racernate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

61. -■ Amine der Formel I

R₁-N- CH₂ - CH - CH₂ - R^ (i) ,

worin R₁ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gege-

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benenfalls mit dem Arylrest R in ortho-Stellung verbunden ist, wobei er auch durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, R, eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe und ·■ Rk einen gegebenenfalls substituierten Imidazolyl~{l)-rest darstellt.

62. Amine der Formel II

R ' R,¹

R '-Ii-CH₀-CH-GH₀—N A R_ (II),

1 2 2 n=^ 5

worin R,' für einen unsubstituierten oder durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine TrifluorrnethyIgruppe einfach substituierten Phenyl- oder Naphthylrest steht, R ' wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dem Phenyl- bzw. Naphthylrest in ortho-Stellung verbunden ist, R-,' für eine acylierte oder freie Hydroxylgruppe steht, R_n- für ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine in 2-Stellung gebundene Aminogruppe, oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenylniederalkyl-, Phenylniederalkenyl- oder Phenylrest oder V/assers toff steht.

63. Amine der Formel III

2 |3

'-H-CH₂-CH-CH₂-N -j R · (ill),

109837/17OT=¹¹

- 6h -

worin R, ' und R-*¹ die in Anspruch 62 gegebenen Bedeutungen haben, R_p" Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen und mit dem Phenyl- bzw. Naphthylrest in ortho-Stellung verbunden ist, -und R,-' für ein Halogenation], eine niedere Alkoxygruppe, einen Benzyl- oder Phenylrest, eine in 2-Stellung gebundene freie, Methyl- oder Dimethyl-Aminogruppen für einen niederen Alkylrest oder Wasserstoff steht.

64. Amine der Formel IV

R ^IM R "

R₁«-K-GK₂-CH-CH₂—N -\ R ' (IV ) ,

Viorin R ' und R ' die in Anspruch 62 bzw. 65 gegebenen Bedeutungen haben, R-," für eine Uiederalkanoyloxy- oder Benzoyloxygrupjoe oder eine Hydroxylgruppe steht und Rp¹" für Viasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht.

65· l-(H-Methyl-o-methoxy-anilino)-2-hydroxy-3-

(1-irnidazolyl)-propan.

^fi^· 1 -(ll-Mnt hyl-p-metlioxy-anilino) -^-hydroxy-?-

(l'-irnida,.'· Iy 1 ) pj'op'ui.

⁽'i. l-( 1 hjflol in,·/! )-:'-h.\'h-i>x,7-i- (1-1mi(ia::olyl)-

1 Ii¹ i· j W 1 'Mj

propan,

68. 1~(1-Tetrahydrochinolyl)-2-hydroxy~3-(l~ifiiidazolyl)-propan.

69. l-[l,2,3,5-Tetrahydro-*],l-benzoxazepinyl-(l)]-2-hydroxy-3-(1-imida zolyl)-propan.

70. 1-(N-Methyl-1-naphthylaniino)-2-hydroxy-3-(limida zolyl)-propan.

71. l-(N-Aethyl-anllino)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyl)-propan.

72. l-(N-Methyl-p-chlor-anllino)-2-hydroxy-3-(l-imi- " dazolyl)-propan, 1-(lndolin-1-yl)-2-hydroxy-3-(1-imldazolyl)-propan, l-(l_i2,5_J4-Tetrahydrochinolin-l-yl)-2-hydroxy-5-(limidazolyl)-propan oder 1-(1,2,3*5-Tetrahydro-4,1-benzoxazepin-l-yl)-2-hydroxy-3-(l-imidazolyI)-propan.

73· 1-(p-Anisidino)-2-hydroxy-3-(l-imLdazolyL)-propan, l-(l-Naphtl:iyl-N-methylamino)-2-hydroxy-3-(l-lmidazolyl) -propan oder l-(N-Methyl-l-naphthylamino)-2-acetoxy-3-(l-ii!iiflazolyl)-propan,

Die in Ansprüchen 61-71 gerannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form ihrer Salze.

* 75· Verbindungen der Formel XVII

R₁, O

I¹² I

R-N CII - GH₂ -- R (XVII),

cu₂

v/orin R, und R₂ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R, _? für einen Alkylxdenrest steht.

76. Die in Anspruch 75 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden.

77. Die in Anspruch 75 oder 76 genannten Verbindungen in freier Form.

78. Die in Anspruch 75 oder 76 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.'

79· Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 6I-7I und 75-7^ tienunriten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial,

I η π; j 7 / ι γ υ >
BAD ORIGINAL

80. Die in Anspruch 72 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form ihrer' Salze.

81. Die in Anspruch 73 genannten Verbindungen in Form ihrer reinen optischen Antipoden, in freier Form oder in Form ihrer Salze.

82. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in Anspruch 72 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

83. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in Anspruch 73 £^ronannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

1 π <} μ -j '? /r/0?

ORIGINAL INSPECTED