PL172497B1 - Sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoli PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoli o wzorze (I) w którym R1, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe C1-4alkilowa, grupe C1-4alkoksylowa, fenoksyl, fenyl, grupe C2-6alkoksykarbonylowa, grupe aminowa o wzorze - NR13R14, w którym R13 i R 14 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe C1-2alkilowa, grupe wie lochlorowco-C1-2alkoksylowa, grupe wielochlorowco-C1-2alkilowa, benzyloksyl, hydroksyl, grupe (C2-6alkoksy karbonylo)winylowa; grupe C2-6alkoksykarbonylo-C1-2alkilowa, wzglednie R 1 i R2 razem z pierscieniem fenylowym do którego sa one przylaczone oznaczaja grupe naftylowa; R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe C1-4alkilowa, fenyl, wzglednie R4 i R5 razem z atomem wegla do którego sa one przylaczone oznaczaja grupe C3-6cykloalkilowa; R6 oznacza atom wodoru lub grupe C1-4alkilowa; A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-7alkilenowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe C1-4alkilowa, fenyl, ewentualnie podstawiony grupa C1-4alkilowa, atomem chlorowca lub grupa C1-4alkoksylowa albo benzyl, ewentualnie podstawiony grupa C1 - 4 alkilow a, atomem chlorowca lub grupa C1-4alkoksylowa; R9 i R 10 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe C1-4alkilowa, atom chlorowca, grupe C1- 4hydroksyalkilowa, grupe C2- 6alkoksykarbonylowa, grupe nitrowa lub grupe C1-6alkanoiloksy-C1-2alkilo- wa, z tym, ze gdy A oznacza (CH2)5 i R2, R3, R .4, R5, R6 , R8 , R9 i R 10 oznaczaja atomy wodoru, to wówczas R 1 ma z wyjatkiem atomu wodoru albo 4-chloro wyzej podane znaczenie, a gdy A oznacza (CH 2)5 i R 1, R2, R3, R4, R 5, R6, R9 i R 10 oznaczaja atom wodoru, to wówczas R8 ma z wyjatkiem grupy metylowej wyzej podane znaczenie; oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze III.Sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloammoalkilo)imidazoli PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoli o działaniu terapeutycznym, użytecznych w leczeniu stanów związanych z zapaleniem lub alergią.

Uważa się, że w odpowiedzi na bodziec zapalny, enzymy fosfolipazy uczynniają się co prowadzi do uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów. Istniejące niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAIA) działają głównie przez blokowanie konwersji uwolnionego kwasu arachidonowego do prostaglandyn drogą przemiany cyklo-oksygenazowej kaskady kwasu arachidonowego. Wiele istniejących NSAIA jest nieodpowiednich do stosowania przez astmatyków. Stwierdzono szereg nowych związków, które działają blokując uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów. Związki te wskazuje się jako pożyteczne związki przeciwzapalne o szerszym potencjalnym spektrum działania niż istniejące środki NSAIA oraz potencjalnie mniejszym żołądkowo-jelitowym działaniu ubocznym. Ponadto związki te mogą być pożyteczne w leczeniu astmy.

W publikacji II Farmaco, 44 (5), 495-502, 1989 ujawniono związek A wykazujący inhibitujące działanie agregacji płytek in vitro.

CH

I

PhCH₂NHCHCH₂CH

W europejskim opisie patentowym nr EP 0230035 ujawniono związek B, jako chemiczny związek pośredni. Dla tego związku nie ujawniono działania farmakologicznego.

PHCH₂NH(CH₂)

W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr GB 2088888 ujawniono zmniejszające czułość środki do fotograficznych wywoływaczy, zawierające imidazole o wzorze C,

w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci-2oalkilową lub grupę Có-2^arylową; R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-oałkilową, grupę Có-2oarylową, grupę aminową lub grupę Ci-oalkilotio; a R3 i R4, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę Ci-dlkiiową lub grupę Có-aiarylową; oraz Ri, R2, R3 i R4 mogą być podstawione. Ujawniono 1-(6-benzyloaminoheksylo)-2-metyloimidazol. Nie ujawniono działania farmakologicznego tego związku.

172 497

W publikacji Indian Journal of Pharmacology 1973, 5, 428 i Pfl. Krankh. 1975, 3, 149 ujawniono bardziej pokrewny związek o wzorze D

w którym pierścień łączący N i Z oznacza pierścień dwualkiloaminowy, morfolinowy lub piperydynowy. Związki te ujawniono jako środki tłumiące potencjalny centralny układ nerwowy. Przypuszcza się, że N-[(2-morfolino-4)propylo]-a-etylo-3,4-dwuchlorobenzyloamina ma działanie przeciwzapalne, ale ma szeroki zakres niepożądanych działań ubocznych na myszy.

Niniejszy wynalazek zapewnia związki o wzorze I.

w którym R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-4allolową, grupę C1 ^alkoksylową, fenoksyl, fenyl, grupę C2-6alkoksykarbonylową, grupę aminową o wzorze -NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C12alkilową, grupę wielochlorowco-C1-2alkoksylową, grupę wielochlorowcoC1-2alkilową, benzyloksyl, hydroksyl, grupę (C2-6alkoksykarbonylo)winylową; grupę C2-6alkoksykarbonylo-C1-2alkilową, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-4alkilową, fenyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3-6cykloalkilową;

Ró oznacza atom wodoru lub grupę C144h^iilo^;^ą; A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-7alkilenową,

Rs oznacza atom wodoru, grupę C1-^4^Uki(o^^ią, fenyl, ewentualnie podstawiony grupą Ca^alkilową, atomem chlorowca lub grupą C1-4alkoksylową albo benzyl, ewentualnie podstawiony grupą atomem chlorowca lub grupą C1 ^alkoksylową);

R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-4alkilową, atom chlorowca, grupę C1-4hydroksyalkilową, grupę C2-6alkoksykarbonylową grupę nitrową lub grupę C1-6alkanoiloksy-C1-2alkilową, z tym, że gdy A oznacza (CH2)2 i R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru, to wówczas R1 ma z wyjątkiem atomu wodoru albo 4-chloro wyżej podane znaczenie, a gdy A oznacza (CH2)5 i R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, R9 i R10 oznaczają atom wodoru, to wówczas Rs ma z wyjątkiem grupy metylowej wyżej podane znaczenie; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

Zrozumiałe jest, że grupa zawierająca łańcuch o 3 lub większej liczbie atomów węgla może być prosta lub rozgałęziona, na przykład propyl obejmuje n-propyl lub izopropyl, a butyl obejmuje n-butyl, II-rzęd.butyl, izobutyl lub III-rzęd.butyl.

172 497

A więc, w związkach o wzorze I, Ri, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca (na przykład atom bromu, chloru lub fluoru), grupę C1_4alkilową (na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl), grupę Ci-4alkoksylową (pa pr^kład metoksyl, etoksyl, propoksyl lub butoksyl), fenoksyl, fenyl, grupę C2-6alkoksykarbonylkwą (na przykład metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl lub pentoksykarbonyl), grupę aminową o wzorze NR13R14, w którym Ri3 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-2alkilową (na przykład grupę aminową, grupę metyloaminkwą, grupę dwumetyloaminową, grupę etyloaminową lub grupę dwuetyloaminową), grupę wielochlorowco-C1-2alkoksylową (na przykład trójfluorkmetolsyl lub pięciofluoroetoksyl), grupę wielochlorowco-C1-2alkilową (na przykład trójfluorometyl lub pięciofluoroetyl), benzyloksyl, hydroksyl, grupę (C2-6alkoksykarbonylo)winylową, grupę C2-6alkoksykarbonylo-C1-2alkilową, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

R4 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1_-^4^1lkil^^ą (na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl), fenyl, względnie

R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3-cykloalkilową (na przykład cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl);

Ró oznacza atom wodoru lub grupę ^^ΙΜ^ι (na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl); A oznacza grupę C2-7alkilenową, która może być prosta lub rozgałęziona (na przykład etylen, trójmetylen, czterometylen, 1,1-dwumetylketylen, 2,2-dwumetylketylen lub siedmiometylen);

Rs oznacza atom wodoru, grupę (na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl), fenyl (ewentualnie podstawiony grupą C^4a1kliową, atomem chlorowca lub grupą Cl-4alkkksylkwą) albo benzyl (ewentualnie podstawiony grupą CMidkilową, atomem chlorowca lub grupą Cl-4alkoksylkwą);

R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-2^£^mi(^'wą (na przykład metyl, etyl, propyl lub butyl), atom chlorowca (na przykład atom bromu, chloru lub fluoru), grupę C1 ^hydroksyalkilową (na przykład hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl lub

3-hydrkksypropy(), grupę C2-óa(kkksykarbony(kwą (na przykład metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl lub butoksykarbonyl), grupę nitrową lub grupę Cl-óalkankilkkksy-Cl-2a(kllową (na przykład formoksyetyl, acetoksymetyl, propior^yloksymetyl lub butyryloksymetyl).

Jedne z bardziej korzystnych związków o wzorze 1 są przedstawione wzorem II,

w którym

R1 oznacza atom chlorowca, grupę C1-4alkilową, grupę C2-4-alkoksylową, fenoksyl, fenyl, grupę Cznalkoksykarbonylową, grupę perch(krowck-C^2alkoksy(kwą, grupę perchlkrowck-Cl-2alkllową, benzyloksyl, grupę aminową o wzorze NRi3Ri4 (w którym Ri3 i Ri4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Cl-2a(ki(ową, grupę (Ci^alkoksykarbkrylk)winy(ową, grupę C2-6alkoksykarbkny(k-Cl-2alki(ową, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

172 497

R2 i R3 niezależnie oznaczają atom, wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-(alkilową, grupę Ci-(alkoksylową, grupę perchlorowco-Ci-2alkilową lub hydroksyl;

R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ο-Η&ϋί^, fenyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3-6 cykloalkilową;

Ró oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową; A oznacza etylen, trójmetylen, czterometylen, i,i-dwumetyloetylen lub sieemiometylen;

Rs oznacza atom wodoru, grupę Ci-aUklową, fenyl lub benzyl;

R9 i Ri0 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci-ialkilową, atom chlorowca, grupę Ci-4hydroksyalkilową, grupę C2.-₎alkoksyUatbon.ylową, grupę nitrową lub grupę Cl-6alkanoilokiykarbonylpwą, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, Ri oznacza atom bromu, atom chloru, metyl, etyl, III-rzęd butyl, butoksyl, fenoksyl, fenyl, metoksykarbor^yl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, grupa ewymetyloamino, trójfiyotometoUsyl, trójfluorometyl, benzyloksyl, 2-etokiykarbonylowiryl, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową. Bardziej korzystnie Ri oznacza atom bromu, atom chloru, III-rzęd. butyl, butoksyl, fenoksyl, fenyl, metoksykarbonyl, propoksykarbonyl, trójflyorometp).ksyl, trójfluorometyl, benzyloksyl, 2-etpeUiykatbonylowinyl, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową. Najbardziej korzystnie Ri oznacza atom bromu lub chloru.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, R2 oznacza atom wodoru, 3-chloro,

2- chloro, 3-flyoro, 2-metyl, 3-metyl, 2-metoUsy, 2-etoksy, 2-hyeroksy lub 3-trójfluorometyl, a R3 oznacza atom wodoru, 2-chloro lub 3-chloro. Bardziej korzystnie R2 oznacza atom wodoru, 3-chloro, 2-chloro, 3-1^^(3, 2-metyl, 3-metyl, Σ^^ιΙ^Ι, 2-hyerokiy lub

3- trójfluorometyl, a R3 oznacza atom wodoru. Najbardziej korzystnie R2 oznacza atom wodoru lub 2-chloro, a R3 oznacza atom wodoru.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, względnie R.4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę cyklopropylową. Bardziej korzystnie zarówno R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub metyl. Najbardziej korzystnie zarówno R4 i R5 oznaczają metyl.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, Ró oznacza atom wodoru lub metyl. Bardziej korzystnie Ró oznacza atom wodoru.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, A oznacza etylen, trójmetylen lub czterometylen. Bardziej korzystnie A oznacza etylen lub trójmetylen.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, Rs oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, fenyl lub benzyl. Bardziej korzystnie Rs oznacza atom wodoru lub metyl.

W korzystnej grupie związków o wzorze II, Ry i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, atom chlorowca, hydroksymetyl, etoksykarbonyl, grupę nitro lub acetoksymetyl. Bardziej korzystnie Ry i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, atom chlorowca, acetoUsymetyl lub etoksykarbonyl. Najbardziej korzystnie Ry i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.

Druga grupa bardziej korzystnych związków o wzorze I jest przedstawiona wzorem II, w którym Ri, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 i R5 oznaczają etyl, Ró oznacza atom wodoru, A oznacza etylen, Rs oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, a Ry i R10 niezależnie oznacza atom wodoru, metyl, hydroksymetyl lub acetoksymietyl.

Trzecia grupa bardziej korzystnych związków o wzorze I jest przedstawiona wzorem II, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 oznacza atom wodoru lub 3-chloro, R3 oznacza atom wodoru, każdy podstawnik R4, R5 i Ró oznacza atom wodoru, A oznacza etylen, Rs oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 i Ri0 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.

172 497

Konkretnymi związkami o wzorze I są:

N-[i-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(2,4-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(3,4-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamma;

N-[i-(4-fluorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-benzyloksyfenylo)etylo]-3-(imidazoiilo-i)propyloamina;

N-[i-(4-dwumetyloaminofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(3-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-chloro-3-trójfluorometylofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(2-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-chloro-3-fluorometylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamma;

3-(imidazolilo-i)-N-(4-trójfluorometylofenylo)etylo]propyloamina;

N-[i-(a-chloro-3-metylofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(2,3,4-trójchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-bromofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(2,5-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

3-(imidazolilo-i)-N-[i-(a-fenoksyfenylo)etylo]propyloamina;

N-[i-(a-chloro-2-metoksyfenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-chloro-2-etoksyfenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-III-rzęd.butylofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

a-i-[3-(imidazolilo-i)propyloamino]etylo benzoesan etylu;

N-[i-(a-etylofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-butoksyfenylo)etylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

3-(imidazolilo-i)-N-[i-(a-trójfluorometoksyfenylo)etylo]propyloamma;

N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-3-(a,5-dwumetyloimidazolilo-i)propyloamma;

N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-3-(2-fenyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-a-(imidazolilo-i)butyloamina;

N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-3-(2-metyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-[<a-(a-chlorofenylo)benzylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

5-chloro-2-i-[3-(imidazolilo-i)propyloamino]etylo fenol;

N-[i-(a-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-3-(dwumetyloimidazolilo-i)propyloamma;

3-(2-benzylo-4--metyloimidazolilo-1)-N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]propyl<oamma;

3-(2-benzylo-5-metyloimidazolilo-l)-N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]propyloamina;

N-fi^a-chlorofenylo^tyloJ^-^-metylo^-fenyloimidazolilo-ijpropyloamina;

N-[i-(a-chlorofenylo)e1^ylo]-3-(5-metylo-2-fenyl(^^^^idazolilo-i)prop^yloamina;

N-benzhydrylo-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-(3,a-dwuchlorobenzylo)-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N - (a-bromobenzylo)-3- (imidazolilo-i)propyloamina;

3-(imidazolilo-i)-N-(a-trójfluorometylobenzylo)propyloamina;

3-(imidazolilo-i)-N-(fenoksybenzylo)propyloamina;

N-(a-chloro-2-metylobenzylo)-3-(imidazolilo-i)propyloamina;

N-p^-dwuchlorobenzyloj^^imidazolilo-^propyloamina;

N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-metyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-(a-chlorobenzylo)-3-(4-metyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-(a-chlorobenzylo)-3-(5-metyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-(a-chlorobenzylo)-3-(a,5-dwumetyloimidazolilo-i)propyloamina;

N-^-chlorobenzylo^a^imidazolilo-ijbutyloamina;

N^a-chlorobenzyloj^-^-metylo^-fenyloimidazolilo-^propyloamina;

N^a-chlorobenzylo^-^-metylo^-fenyloimidazolilo-ijpropyloamina;

a-[3-(i^-^^metyl(^)imidazolilo-i)propyloaminometyk^)]benzoesan metylu;

3-(imidazolilo-i)-N-(a-metoksy-2,6^-^^,^i^a^i^^^lldb2n:^lo)]^:ropyloamina;

a-[3-(2-metyloimidazolilo-i)propyloaminometylo]cynamonian etylu;

172 497 (^N-^-^-chlorofenylo^tylo^^imidazolilo-^propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]43-(2-etyloimidazolilo-1)propyloamma;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4-metyloimidazolilo-1)propyloamma;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(5-metyloimidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-5-(imidazolilo-1)pentyloamina;

(+)N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)-2,2-dⁱwLimetylopropyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-l4metyloetylo]-3-(2-metyloimidazolilo-1)propyloamina;

N-^-chlorobenzylo)^ - (imidazolilo-1)-2,2-dwimetylopropyloamina;

N-[l-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-8-(imidazolilo-1)oktyloamina;

N-(4-chlorobenzylo)-3-(4,5-dwuchloroimidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2-izopropyloimidazolilo4l)propyloamina;

N-[1-(4-chl(orofenyIo)etylo]-3-(2,4,5^1^trójmetyloimidazoliloo-1)propyloamina;

N-[1-(chlorofenylo)etylo]-34(4,5-dwuchloroimidazolilo4l)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(4-metyloiimdazolilo)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(5-metyioimidazolilo-1)propyloamina;

N-[l-(4-chlorofenylo)4l4metyloetylo]-3-(4,5-dwumetyloimidazołilo-1)propyloamina;

N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-izopropyloimidazolilo-1)propyloamina;

N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-etyloimidazolilo-1)propyloamina;

3-(2-metyloimidazolilo)-N-[1-metylo-1-(p-tolilo)etylo]propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(4-nitroimidazolilo-1)propyloamina;

3- (imidazolilo-1)-N-[1-metylo-1-(p-tolilo)etylo]propyloamina;

1-(4-c^:^^rofenylo)-1-etylo]-3’-(imidazolilo-1)dwupropyloamina;

1-(3-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyloamino]propylo imidazolilo-4-metanol; N-(1-etylo-1-fenylopropylo)-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

4- '.1-[3-(imidazolilo4l)proopyloamino]-1-metykoetyk) benzoesan etylu;

N-[1-(44bifenylilo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)cyklopropylo-1]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

i-{3-[i-(4-chkorofenyk))-1-metykoetyίoammo]pIΌpy.lo}-4-4netytoirnidazolϋkarbooksylan-5 etylu;

N-[1-(2-naftylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

1-{3-[1-(3,4-dwuchlorofenylo)-1-metyloetyloamino]propylo}imidazoli]o-5-metanol;

1-{3-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyloamino]propylo}iniidazolilo-5-metanol;

1-{3-[1-(4-bifenylilo)-1-metyloetyloamino]propylo}imidazolilo-4-metanol;

1-[3-(1-etylo-1-fenylopropyloamino)propylo]imidazolilo-4-metanol;

N-[1-(4-benzyloksyfenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-4-(imidazolilo-1)butyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)-N-metylopropyloamina;

N-[1-(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-1)-N-metylopropyloamma;

N-(4-chlorobenzylo)-3-(2,4-dwumetyloimidazolilo-1)propyloamina;

3-(2-benzylo-4-metyloimidazolilo-1)-N-(44chlorobenzylo)propyloamma;

3- (2-benzylo-5-metyioimidazolilo-1)-N-(4-chlorobenzylo)propyloamina; N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-54(imidazolilo-1)pentyloamina;

4- [3-(2-metyloimidazolilo-1)propyloaminoetylo]benzoesan propylu;

N-(4-chlorobenzylo)-5-(2-metyloimidazolilo-1)pentyloamina;

N-[l-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)-N-metylopropyloamina; N-(4-chlorobenzylo)-N-metylo-3-(2-metyloimidazolilo-1)propyloamina; N-[1-(4-chlorofenylα)-1-metyloetylo]43-(2-izopropyloimidazolilo-1)propyloamina;

4-{[1-(3-imidazolilo-1)propyloamino]-1-metyloetylo}fenylooctan propylu; octan 1-{3-[1-(4-chlorofenylo)-1-:metyloetyloamino]propylo}45-metyloimidazolilo-4-metylu; oraz

172 497

2-(4-{1-[3-(imidazolilo-1)propyloamino]-1-metyloetylo}fenylo)etanol i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków w postaci poszczególnych enancjomerów, racematów albo innych mieszanin enancjomerów.

Związki o wzorze I mogą tworzyć sole organiczne lub nieorganiczne, na przykład, związki o wzorze I mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas siarkowy, kwas jodowodorowy, kwas fosforowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas pamoilowy, kwas palmitynowy, kwas laurynowy i kwasowe aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy. Niektóre związki o wzorze I mogą tworzyć sole addycyjne z zasadami, na przykład z metalami alkalicznymi, na przykład wodorotlenkiem sodowym lub z aminokwasami, na przykład lizyną lub argininą. Będzie wysoko cenione to, że takie sole, zapewniające ich farmaceutyczną dopuszczalność, mogą być stosowane w terapii w miejsce odpowiednich związków o wzorze I. Takie sole wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze I z odpowiednim kwasem lub zasadą w standardowy sposób. Takie sole mogą również istnieć w postaci solwatów (na przykład wodzianów).

Będzie wysoko cenione przez specjalistów to, że pewne związki o wzorze I zawierają jedno lub większą liczbę centrów chiralnych. Tak więc, związki o wzorze I, w których R4 i R5 nie są identyczne, zawierają centrum chiralne. Pewne podstawniki Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9 i R10 mogą również zawierać co najmniej jedno centrum chiralne, na przykład gdy Ri, R2, R3, Rj, Rs, Ró, Rs, R9 i R10 oznaczają II-rzęd.butyl.

Gdy związek o wzorze I zawiera pojedyncze centrum chiralne, to może on istnieć w dwóch postaciach enancjomerycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje poszczególne enancjomery lub mieszaniny takich enancjomerów. Enancjomery można otrzymywać metodami znanymi dla specjalistów. Takie metody typowo obejmują rozdział przeprowadzony przez utworzenie diastereoizomerycznych soli lub kompleksów, które można rozdzielać, na przykład przez krystalizację, rozdział przeprowadzony przez utworzenie diastereoizomerycznych pochodnych lub kompleksów, które można rozdzielać, na przykład przez krystalizację, chromatografię gazowo-cieczową lub cieczową; selektywną reakcję jednego enancjomeru ze specyficznym enancjomerycznie reagentem, na przykład enzymatyczna estryfikacja, utlenianie lub redukcja, po których następuje rozdział modyfikowanych lub niemodyfikowanych enancjomerów; albo chromatografia gazowo-cieczowa lub cieczowa w chiralnym środowisku, na przykład na nośniku chiralnym, takim jak krzemionka z granicznym chiralnym ligandem, względnie w obecności chiralnego rozpuszczalnika. Korzystne będzie, że gdy pożądany enancjomer przekształci się w inne chemiczne indywiduum za pomocą jednego z wyżej opisanych sposobów, dalszym etapem będzie następnie żądanie wyodrębnia pożądanego enancjomeru. Alternatywnie, określone enancjomery można syntezować za pomocą syntezy asymetrycznej z zastosowaniem optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów lub rozpuszczalników, względnie przekształcanie jednego enancjomeru w inny przez asymetryczną przemianę.

Gdy związek o wzorze (I) zawiera więcej niż jedno centrum chiralne, to może on istnieć w postaciach diastereoizomeiycznych. Diastereoizomeryczne pary można wyodrębniać znanymi dla specjalistów metodami, takimi jak chromatografia, krystalizacja, a poszczególne enancjomery w obrębie każdej pary można rozdzielać w wyżej opisany sposób. Niniejszy wynalazek obejmuje każdy diastereoizomer związków o wzorze (I) lub (II) oraz ich mieszaniny.

Pewne związki o wzorze (I) mogą występować w więcej niż jedna postaci krystalicznej i niniejszy wynalazek obejmuje każdą postać krystaliczną lub ich mieszaniny. Pewne związki o wzorze (I) mogą również występować w postaci solwatów, na przykład wodzianów i niniejszy wynalazek obejmuje każdy solwat i mieszaniny takich solwatów.

Sposób wytwarzania nowych 1-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoii o wzorze (I)

172 497

(I) w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R5, R9, R10 i A mają wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze III

w którym Ri,R2, R3, R4, R5, Ró, R9, R10 i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem te.dykującym, ewentualnie w obecności obojętnej cieczy organicznej, która korzystnie jest rozpuszczalnikiem związku o wzorze (III), w temperaturze w zakresie 0 - 200°C, korzystnie I5 - I50°C, pod ciśnieniem atmosferycznym.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze III, w którym Ri oznacza atom chlorowca, grupę Cl-4αlUilową, grupę C2-4αlUoksylową, fenoksyl, fenyl, grupę C2-4αlkoksykatbonylową, grupę petchlorowcoCl-2αlUoksylową, grupę perchlorowcp-Cl-2αlkilpwą, benzyloksyl, grupę aminową o wzorze NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-2alkilową, grupę ^^alkoksykarbonylojwinylową, grupę Cl-->aIkoksykarbpnylo-Cl-2alkilową, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę C^4alkiiową, grupę Cl..4αlUoksylową, grupę perchlotowco-Cl ^alkilową lub hydroksyl;

R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci^alkilową, fenyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3 -óCykloalkilową;

Ró oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową; A oznacza etylen, trójmetylen, czterometylen, i,i-d\wimetyloetylen lub siedmiometylen;

R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową, fenyl lub benzyl;

R9 i Ri0 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci .-iakiiowć.ą atom chlorowca, grupę Cl-4hyeroUsyalkilową, grupę C2.óalkoksyUatbonylową, grupę nitrową lub grupę Cl-óalUanoiloksy-Cl-2αlkilową, z wytworzeniem związku o wzorze II

172 497

R

R

R

R (II) w którym R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R5, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R1 oznacza atom bromu, atom chloru, metyl, etyl,

III-rzęd.butyl, butoksyl, fenoksyl, fenyl, metoksykarbon^yl, etoksykarbon^yl, propoksykarbonyl, grupę dwumetyloaminową, trójflukrometoksyl, trójfluoromet^yl, benzyloksyl,

2-etoksykarbonyl44Winyl, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową, a R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R2 oznacza atom wodoru, 3-c^loro, 2-chloro, 3-fluoro,

2- metyl, 2-metoksyl, 2-etoksyl, 2-hydroksyl lub 3-trójfluorkmetyl, R3 oznacza atom wodoru, 2-chloro lub 3-chlkrk, a R1, R4, Rs, Ró, Rs, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R4 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, względnie R 4 i Rs razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę cyklopropylową, a R1, R2, R3, Ró, Rs, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Rć oznacza atom wodoru lub metyl, a R1, R2, R3, R4, Rs, Rs, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym A oznacza etylen, trójmetylen lub czterometylen, a R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9 i R10 mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku, korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Rs oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, fenyl i benzyl, a R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, atom chloru, hydroksymetyl, etoksykarbonyl, grupę nitrową lub acetoksymetyl, a R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 i R5 oznaczają etyl, Ró oznacza atom wodoru, A oznacza etylen, Rs oznacza atom wodoru lub C1-4alkil, a R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, hydroksymetyl lub acetoksymetyl.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R1 oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru lub

3- chloro; R3 oznacza atom wodoru; każdy R4, Rs i Ró oznacza atom wodoru; A oznacza etylen; Rs oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że:

172 497 w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlprofenylo)etylp]-3-(imidazolilo-1)prppyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(4-chlorofenylo)etylp]-3-(imidazplilo-1)propionαmid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(2,4-ewuchlorpfunylp)etylp]-3-(imidazol·ilp-1)ptopyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(2,4-ewuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)propior namid;

w przypadku wytwarzania N-[I-(3-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-I)propyloaminy redukcji poddaje się N-[I-(3-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-I)propionamid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-brompfenylo)etylo]-3-(imieαzolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(4-bromofenylo)etylo]-3-(imidazplilo-1)propionamid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-4-(imidazolilo-1)butylpαminy redukcji poddaje się N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-4-(imieαzolilo-1)bytytamid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlorofenylo)prppylo]-3-(imidazolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imieazolilo-1)propionamid;

w przypadku wytwarzania N-(3,4-ewuchlorobenąylo)-3-(imidazolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-(3,4-ewuchlorobenzylo)-3-(i.roidazolilo-1)ptopi(onaIOlie:

w przypadku wytwarzania N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-metylo-imidazołilo-I)propyloaminy redukcji poddaje się N-(4-chloroberzylo)-3-(2-metyloimieazolilo-1)ptopioramid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4-metyloimidaąolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4-metyloimidazolilo-1)ptopionamid;

w przypadku wytwarzania N-[I-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(5-metyloimidaz.olilo-I)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(5-metyloimieazolilo-1)propionamie;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlρrofenylo)etylo]-5-(mhdaąplilo-1)pentyloao^iny redukcji poddaje się N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]-5-(imieaąplilo-1)pentanoamid;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlorpferylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)pTOpyloaminy redukcji poddaje się N-[I-(4-chlorofenylo)-I-metyloetylo]-3-(imidazolilo-I)propionamid;

w przypadku wytwarzania N-(1-utylo-1-funyloprppylo)-3-(imieaąolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-(1-etylo-1-frnyłopropylo)-3-(imidazolilo-1)propionamie;

w przypadku wytwarzania N-[1-(4-chlorofenylp)-1-mutyloetylo]-4-(imieazolilo-1)bytyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-4-(imidαzolilo-l)bytyramid;

w przypadku wytwarzania N^I-^-chlorofenylo^ropylo^-^midazolilo-I^N-metylopropyloaminy redukcji poddaje się N-[I-(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-I)-Nmetylopropionamie.

W innym wariancie sposób wytwarzania nowych 1-(αtylpalkiloαminoαlUilo)imidazoli o wzorze (I)

R,

R

R

R /

R

R (I) w którym Ri, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-rakikiwą, grupę Ci-talkoksylową, fenoksyl, fenyl, grupę C2-6αlUoUiyUarborylową, grupę aminową o wzorze -NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru

172 497 lub grupę C1-2alkilową, grupę wielochlorowco-G^alkoksylową, grupę wielochlorowcoC1-2alkilową, benzyloksyl, hydroksyl, grupę (C2-6 alkoksykarbonylo)winylową; grupę G-salkoksykarbonylo-G .^alkilową, względnie

R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

R4 i Rs oznaczają atom wodoru;

Ró oznacza atom wodoru, grupę G-4alkilową; A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę G^alkilenową;

Rs oznacza atom wodoru, grupę G-uakiiową, fenyl, ewentualnie podstawiony grupą Cl-4a1]άlową, atomem chlorowca lub grupą G-talkoksylową albo benzyl, ewentualnie podstawiony grupą G-aUkiową, atomem chlorowca lub grupą C1-4alkoksylową);

R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę G-ahdiową, atom chlorowca, grupę Ci-4hydroksyalkilową, grupę C2-óalkoksykarbonylową, grupę nitrową, grupę Gsalkanoiloksy-G-aUdlową; z tym, że gdy A oznacza (CH2)2 i R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru, to wówczas Ri ma z wyjątkiem atomu wodoru albo 4-chloro wyżej podane znaczenie, a gdy A oznacza (CHh)s i R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, R9 i Rw oznaczają atom wodoru, to wówczas Rs ma z wyątkiem grupy metylowej wyżej podane znaczenie; oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego związku, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze IV

R,

TVc n-ch₂

R,

^R2 i ^R3

(IV) w którym R1, R.2, R3, R.4, Rs, Ró, Rs, R9, R10 i A mają wyżej podane, znaczenie poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, ewentualnie w obecności obojętnej cieczy organicznej, która korzystnie jest rozpuszczalnikiem dla związku o wzorze (IV), w temperaturze w zakresie 0 - 200°C, korzystnie 15 - 150°C.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym R1 oznacza atom bromu, atom chloru, metyl, etyl, III-rzęd.butyl, butoksyl, fenok^syl, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, grupę dwumetyloaminową, trójfluorometoksyl, trójfluorometyl, benzyloksyl,

2-etoksykarbonylowinyl, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową, a R.2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9, Rw i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym R2 oznacza atom wodoru, 3-chloro, 2-chloro, 3-fluoro,

2-metyl, 2-metoksyl, 2-etoksyl, 2-hydroksyl lub 3-trójfluorometyl, R3 oznacza atom wodoru, 2-chloro lub 3-chloro, a R1, R4, Rs, Ró, Rs, R9, Rw i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym Ró oznacza atom wodoru lub metyl, a R1, R2, R3, R4, Rs, Rs, R9, R10 i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym A oznacza etylen, trójmetylen lub czterometylen, a R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9 i Rw mają wyżej podane znaczenie.

172 497

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym Rs oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, fenyl i benzyl, a Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R9, R10 i A mają wyżej podane znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, atom chloru, hydroksymetyl, etoksykarbonyl, grupę nitrową lub acetoksymetyl, a Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs i A mają wyżej podane - znaczenie.

Sposób według wynalazku korzystnie polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym Ri oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru lub

3-chloro; R3 oznacza atom wodoru; każdy R4, Rs i Ró oznaczają atom wodoru; A oznacza etylen; Rs oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie do sporządzania środków farmaceutycznych do leczenia chorób zapalnych i/lub alergicznych. Środki te zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Stosowane poniżej określenie związek czynny oznacza pochodną i-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazolu o wzorze (I). W terapeutycznym zastosowaniu związek czynny może być podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, miejscowo, do oka, do ucha, do nosa lub do przedsionka jamy ustnej, w celu uzyskania efektu miejscowego i/lub układowego. Związki czynne można podawać profilaktycznie. Tak więc, terapeutyczne środki mogą mieć jakąkolwiek formę znanych środków farmaceutycznych, odpowiednią do takich metod podawania. Środki te mogą być sporządzane w sposób znany dla specjalistów, tak żeby uzyskać kontrolowane uwalnianie związków wytworzonych sposobem według wynalazku, na przykład szybkie uwalnianie nowych związków lub trwałe uwalnianie tych związków. Nadające się do stosowania w takich środkach farmaceutycznie dopuszczalne nośniki znane są dobrze w praktyce farmaceutycznej. Środki te odpowiednio zawierają 0,I - 90% wagowych związku czynnego. Są one na ogół wywarzane w postaci dawek jednostkowych.

Korzystnymi środkami farmaceutycznymi są środki do podawania doustnego i są one dobrze znanymi postaciami farmaceutycznymi do tego sposobu podawania, np. tabletki, kapsułki, granulki, syropy oraz wodne lub olejowe zawiesiny. Zarobki stosowane w sporządzaniu takich środków są zarobkami znanymi w technice farmaceutycznej.

Tabletki mogą być wytwarzane z mieszaniny związku czynnego z wypełniaczami, np. laktozą lub fosforanem wapniowym, środkami ułatwiającymi rozdrabnianie, np. skrobią kukurydzianą, środkami poślizgowymi, np. stearynianem magnezowym, środkami wiążącymi, np. celulozą mikrokrystaliczną lub poliwinylopirolldonem i innymi ewentualnymi składnikami znanymi w technice do ułatwiania tabletkowania mieszanin znanymi sposobami. Tabletki mogą w razie potrzeby, być powlekane z zastosowaniem znanych metod i zarobek, które mogą obejmować stosowanie powłok rozpuszczalnych w jelitach, np. ftalanu hydroksypropylometylocelulozy.

Podobnie kapsułki, na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe zawierają związek czynny z/lub bez dodatkowych zarobek, mogą być preparowane znanymi metodami i w razie potrzeby, w znany sposób zaopatrzone w powłoki rozpuszczalne w jelitach. Zawartość kapsułki można formułować stosując znane metody w celu uzyskania długotrwałego uwalniania związku czynnego. Środki według wynalazku pokryte powłokami rozpuszczalnymi w jelitach korzystnie zależą od rodzaju związku czynnego. Tabletki i kapsułki może każda typowo zawierać i - I000 mg (na przykład I0 mg, s0 mg, I00 mg, 200 mg, 400 mg lub 800 mg) związku czynnego. Inne środki do podawania doustnego obejmują, na przykład wodne zawiesiny zawierające związek o wzorze I w środowisku wodnym w obecności nietoksycznego środka suspendującego, takiego jak karboksymetyloceluloza sodowa, a zawiesiny olejowe zawierają związek, według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, na przykład w oleju słonecznikowym.

172 497

Związek czynny można preparować w postaci granulek z/lub bez dodatkowych zarobek. Granulki mogą być przyjmowane przez pacjenta bezpośrednio lub mogą one być przed spożyciem dodane do odpowiednich ciekłych nośników (na przykład wody). Granulki mogą zawierać środki spulchniające (na przykład farmaceutycznie dopuszczalny środek musujący utworzony z kwasu i węglanu lub wodorowęglanu) w celu ułatwienia utworzenia się dyspersji w środowisku ciekłym.

Środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego są znanymi postaciami farmaceutycznymi nadającymi się do tego rodzaju podawania, na przykład czopkami z twardym tłuszczem, półsyntetycznymi glicerydami lub podłożem z poliglikolu etylenowego.

Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania pozajelitowego są znanymi farmaceutycznymi postaciami nadającymi się do tego rodzaju podawania, na przykład jałowymi zawiesinami w środowisku wodnym lub olejowym, względnie jałowe roztwory w odpowiednim rozpuszczalniku.

Środki do podawania miejscowego mogą obejmować plaster, w którym zawieszony jest związek czynny w ten sposób, że jest on utrzymywany w kontakcie ze skórą, w celu podawania związku o wzorze I w sposób poprzezskórny. Alternatywnie, związek czynny może być rozproszony w kremie, żelu lub podłożu maści, względnie może być w postaci środka do natryskiwania.

Środki farmaceutyczne nadające się do inhalacji przez usta i/lub nos są znanymi postaciami farmaceutycznymi odpowiednimi do tego rodzaju podawania, na przykład aerozole, roztwory do rozpylania lub proszki. Można stosować znane dla specjalistów układy do odmierzania dawek.

Środki nadające się do stosowania do przedsionka jamy ustnej obejmują wolno rozpuszczające się tabletki, kołaczyki, gumę do żucia, żelki, pasty, proszki, środki do mycia i płukania ust.

Nowe związki można podawać przez ciągły wlew z zewnętrznego źródła, na przykład przez wlew dożylny, bądź też ze źródła tego związku umieszczonego wewnątrz ciała. Wewnętrzne źródła obejmują wszczepione zbiorniki zawierające podawany związek, który jest w sposób ciągły uwalniany drogą osmozy oraz wszczepy, którym może być a) ciecz, taka jak roztwór olejowy lub zawiesiny związku poddawanego wlewowi, na przykład w postaci bardzo trudno rozpuszczalnej w wodzie pochodnej, takiej jak sól laurynianowa, względnie b) substancja w postaci wszczepionego podłoża, na przykład syntetycznej żywicy lub substancji woskowej, dla związku poddawanego wlewowi. Podłoże może być pojedynczym ciałem zawierającym wszystkie związki albo szeregiem kilku ciał, z których każde zawiera część związku, który ma się uwalniać.

W niektórych preparatach może być korzystne stosowanie związków według wynalazku w postaci cząstek o bardzo małych rozmiarach, na przykład otrzymane przez mielenie strumieniowe.

W środkach farmaceutycznych, związek czynny, w razie potrzeby, może być połączony z innymi kompatybilnymi farmakologicznie substancjami czynnymi, na przykład;

a) środkiem przeciwbólowym (np. do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów),

b) lek agonistyczny 2 (np. do leczenia astmy), oraz c) nieuspakajający lek przeciwhistammowy (np. do leczenia innych stanów alergicznych).

Środki farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, można stosować do leczenia stanów zapalnych i alergicznych u ludzi. W leczeniu tym ilość związku o wzorze I podawanego dziennie mieści się w zakresie 0,1 - 3000 mg. Konkretne związki, które mogą być włączone do środków według wynalazku są wyżej ujawnionymi nowymi związkami.

Terapeutyczne działanie związków o wzorze I wykazano za pomocą testów przeprowadzonych na standardowych zwierzętach laboratotyjnych. Takie testy obejmują, na przykład, doustne podawanie tych związków szczurom, u których wywołano stan zapalny. Tak więc, związki o wzorze I są użyteczne do leczenia stanów zapalnych u ssaków.

172 497

Chociaż dokładna ilość podawanego związku czynnego będzie zależeć od szeregu czynników, na przykład od wieku pacjenta, przebiegu, warunków i historii choroby i zawsze leży w zakresie oceny leczącego lekarza, to odpowiednia dawka do podawania wewnątrzjelitowego ssakom, włączając ludzi, mieści się na ogół w zakresie 0,01 - 80 mg/kg/dzień, zazwyczaj 0,2 - 40 mg/kg/dzień podawanych w pojedynczej lub podzielonych dawkach. Dla podawania pozajelitowego, odpowiednia dawka mieści się na ogół w zakresie 0,01 - 80 mg/kg/dzień, zazwyczaj 0,2 - 40 mg/kg/dzień podawanej w pojedynczej lub podzielonych dawkach, względnie drogą ciągłej infuzji. Preferowane jest podawanie doustne.

Związki o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków wskazane są do stosowania w leczeniu stanów zapalnych i/lub alergicznych, na przykład chorób mięśniowo-kostnych, np. reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, liszaj rumieniowaty układowy, urazu mięśnia, skaza moczanowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie ścięgna i zapalenie kaletki; chorób układu oddechowego, np. astma i zapalenie śluzówki nosa; chorób żołądkowo-jelitowych, np. zapalenie żołądka, choroba Crohn’a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i inne zapalne choroby jelit; chorób jamy ustnej, np. zapalenie ozębnej i zapalenie dziąseł; chorób skórnych, np. łuszczyca, pokrzywka, alergiczne choroby skóry, oparzenia, zapalenie oka i zapalenie tęczówki. Związki o wzorze I i ich sole mogą być również użyteczne jako środki znieczulające i przeciwgorączkowe.

Ze względu na działanie terapeutyczne związki wytworzone sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie w metodach leczenia stanów zapalnych i/lub alergicznych, które polegają na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Chociaż dokładny mechanizm działania związków o wzorze (I) jest obecnie nieznany wiadomo, że farmakologiczne wyniki powstające z możliwości tych związków powodują hamowanie uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów. W konsekwencji tego, zapewnia się metodę leczenia stanów zapalnych i/lub alergicznych polegającą na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora uwalniania kwasu arachidonowego, którym jest związek o wzorze (I).

A więc związki o wzorze (I) stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia stanów zapalnych i/lub alergicznych.

Związki wyjściowe o wzorze (III) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (V)

(V) w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, na przykład atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru, ze związkiem o wzorze YH lub M⁺V', w którym M+ oznacza kation metalu alkalicznego, a Y’ oznacza anion pochodzący od związku o wzorze YH, w którym Y oznacza grupę o wzorze (VI), na przykład poddając ogrzewaniu.

(VI)

172 497

Związki o wzorze III, w którym A oznacza grupę o wzorze (CH2)2- można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (VII)

ze związkiem o wzorze YH, w którym Y oznacza grupę o wzorze (VI), w obecności katalizatora, (np. wodorotlenku N-benzylotrójmetyloamoniowego) i ewentualnie w obecności cieczy organicznej, która korzystnie jest rozpuszczalnikiem dla związków wyjściowych, np. pirydyna lub 1,4-dioksan, w temperaturze 50-200°C, lub korzystnie 80-150°C.

Związki o wzorze (III) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (VIII)

(VIII) ze związkiem o wzorze NC-A-Y, w którym Y oznacza grupę o wzorze (VI), na przykład w obecności mocnego kwasu, np. kwasu siarkowego. Związki o wzorze NC-A-Y można wytwarzać metodami znanymi przez specjalistów w tej dziedzinie.

Związki o wzorze (III) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (IX),

(IX) ze związkiem o wzorze X-CO-A-Y, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chloru, a Y oznacza grupę o wzorze (VI), ewentualnie w obecności zasady, np. trójetyloaminy. Związki o wzorze X-CO-A-Y można wytwarzać metodami znanymi przez specjalistów w tej dziedzinie.

Związki o wzorze (IV) można wytwarzać poddając reakcji związki o wzorze (X)

O

II

C — z (X)

172 499 w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca, korzystnie atom chloru, ze związkiem o wzorze R.6-NH-CH2-A-Y, który można wytwarzać ze związków o wzorze (XI)

metodami znanymi przez specjalistów w tej dziedzinie.

Związki o wzorze (I) są środkami przeciwzapalnymi i można wykazać ich terapeutyczne działanie na standardowych zwierzętach laboratoryjnych przy dawkach 200 mg/kg lub niższych. Terapeutyczne działanie związków o wzorze (I) można przedstawić za pomocą jednego lub obydwu następujących testów A i B.

Test A przeprowadzono w następujący sposób:

Hamowanie uwalniania kwasu arachidonowego z makrofagów stymulowanych zymozanem

Stosując podwyższone stężenie CO2 zabito samice myszy MF1 (ważące 20 - 25 g). Myszy położono na ich bokach i brzuchy wytarto 70% alkoholem. Skórę odciągnięto odsłaniając ścianę otrzewnową. W celu utworzenia zawiesiny komórek makrofagów do jamy brzusznej każdej myszy wstrzyknięto stosując strzykawkę o pojemności 20 ml i igłę 21G x 40 mm podłoże A (5 ml) (patrz niżej), a następnie w przybliżeniu 1 ml powietrza. Następnie podłoże i komórki usunięto za pomocą igły 19G x 40 mm. Otrzymaną zawiesinę przeniesiono do trzymanej w lodzie jałowej zlewki z dziobkiem. Ekstrakty z wszystkich myszy zebrano i tę zgromadzoną zawiesinę komórek zliczono stosując licznik Coulter’a i przed znakowaniem kwasem [³H] arachidonowym nastawiono na końcowe zliczanie komórek 1 - 1,3 x 106 komórek/ml. Zazwyczaj pięć sztuk myszy zapewnia wystarczające ilości komórek dla każdej płytki z wieloma wgłębieniami.

Wystarczającą ilość kwasu [³H]-arachidonowego w etanolu, który daje końcowe stężenie 1,6 μ Ci/ml (równoważne dla 40 μCi/płytkę) przedmuchiwano w atmosferze azotu do suchości. Następnie kwas arachidonowy ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 1 lub 2 ml zawiesiny komórek, który następnie zmieszano z pozostałością zawiesiny komórek w wirującej butelce. Zawiesinę znakowanych komórek rozprowadzono na jałowych plastikowych płytkach z 96 płaskodennymi wgłębieniami (250 μΐ na wgłębienie) i inkubowano przez całą noc w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze z zawartością 5% CO2, 95% powietrza.

Następnego dnia, nieprzylegające komórki usunięto przez 3-krotne przemywanie jałową solanką buforowaną fosforanem (PBS). Przylegające makrofagi otrzewnowe następnie hodowano przez dalsze 24 godziny w obecności lub pod nieobecność leków, w podłożu B (patrz niżej), w temperaturze 37° C w atmosferze 5% CO2 w celu dokonania pomiaru działania leków na spontaniczne uwalnianie się kwasu arachidonowego pod nieobecność bodźca. Po tym inkubowaniu, przed zliczaniem scyntylacyjnym, supematanty usunięto co dało podłoża 1, które przechowywano w szczelnie zamkniętych płytkach z wieloma wgłębieniami w temperaturze 4°C. Leki, które wzmagają spontaniczne uwalnianie się kwasu arachidonowego (125% próbek kontrolnych) uważano za toksyczne przy stężeniu przy którym występuje to zjawisko. Supematanty zastąpiono świeżym podłożem C, zawierającym świeży lek i bodziec. Testowano trzy leki w sześciu stężeniach (100, 50, 20, 5 i 1 μ M), równocześnie cztery na każdej płytce. Inne wgłębienia zawierały

172 497 próbki kontrolne, składające się z pozytywnej próbki kontrolnej (np. euUsametaąonu) oraz tylko podłoża (B) i tylko podłoża C.

Inkubowanie następnie kontynuowano przez dalszych 5 godzin, po czym supernatanty zebrano co dało podłoża 2, a przylegające komórki przemyto PBS. Komórki następnie lizowano I00 μΐ 0,i TRITON’em ® x I00 w 0, i% roztworze albuminy surowicy bydlęcej w 0,9% solance i mechanicznie zerwano do uzyskania lizatów komórek. Supematanty te (podłoża 2) i lizaty komórek (komórki) gromadzono również w szczelnie zamkniętych płytkach z wieloma wgłębieniami w temperaturze 4°C, po czym scyntylacyjnie zliczono. 200 μ 1 próbki podłoży lub I00 μ l próbki komórek zliczono stosując jako scyntylator 2 ml OPTIPHASE 'HIGH SAFE (znak towarowy LKB).

Obliczanie wyników

Stosując średnie wartości dla każdej grupy 4 wgłębień, następującym równaniem obliczono procent uwalniania kwasu arachieonowego.

% , . . cpm w po^ża^ 2 p uwalnioma = ---£.- _x χοθ cpm w poróożm;łi 2 + cpm w hzaci^ómt^rek cpm p impulsy na minutę

Wartość uwalniania kwasu arachidonowego przy braku bodźca (spontanicznie, cpm podłoży 2) z komórek, które nie były poddawane działaniu bodźca ani leku, odejmowano od całkowitych wartości równoważnych (cpm podłoży 2, stymulowanych lekiem lub bez leku) co dało stymulowane uwalnianie netto. Procent hamowania uwalniania kwasu arachidonowego spowodowanego przez lek można następnie obliczyć z następującego równania.

stymulowane uwalnianie przy obecności leku x I00 % hamowania = I00 — stymulowane uwalnianie przy braku leku

Związki o wzorze I testowano w sześciu stężeniach (I00, 50, 20, i0, 5 i i μM) i obliczono wartości IC50. Związki, których wartości IC50 < I00 μM uważa się za skuteczne. Korzystne związki mają wartość IC50 < 50 μM.

Podłoże A (do płukania otrzewnowego)

Do jałowego cylindra pomiarowego o pojemności I00 ml dodano: 40 ml TCI99 z solami Earle’a (stężenie dziesięciokrotne) (iCN); 4 ml inaktywowanej surowicy świńskiej (ICN); I0 ml wodorowęglanu sodowego (7,5% w jałowej wodzie); 0,4 ml roztworu antybiotyku (60 mg/ml benzylopenicyliny + I00 mg/ml streptomycyny) i 0,72 ml heparyny (5000 jedn./ml). Mieszaninę tę przeniesiono do jałowej kolby i uzupełniono jałową wodą do 400 ml.

Podłoże B (do hodowli komórek)

Do jałowego cyl^^^^^n pomiarowego o pojemności 250 ml dodano: 65 ml TC I99 (dziesięciokrotne stężenie) z solami Earle’a (ICN); 6,5 ml gorącej ^aktywowanej surowicy świńskiej; i6,25 ml wodorowęglanu sodowego (7,5% w jałowej wodzie); 0,65 ml roztworu antybiotyków, jak wyżej, i 65 ml glutaminy. Mieszaninę tę przeniesiono do jałowej zlewki z dziobkiem i uzupełniono sterylną wodą do 650 ml.

Podłoże C p podłoże B + bodziec (zymozan)

Bodziec zymozanu sporządzono następująco:

174 497

Do PBS (20 ml) dodano zymozan (200 mg) (dostarczony przez firmę Sigma). Mieszaninę gotowano przez 30 minut i objętość uzupełniono wodą do 20 ml. Zymozan zebrano przez odwirowanie przy 500 Xg w ciągu 5 minut, przemyto dwa razy drogą przeprowadzenia w zawiesinę w PBS (10 ml) i odwirowanie. Po końcowym rozdzieleniu, zymozan ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 20 ml PBS i przechowywano w postaci 1 ml próbek w temperaturze - 20°C.

Sporządzono 650 ml podłoża B zawierającego 15 ml zymozanu = 12,5 cząstek na komórkę i następnie przechowywano w lodówce w postaci 3 ml próbek.

Test B wywołania karegeniną obrzęku łapy szczura

Samice szczurów o wadze 125 - 150 g głodzono przez całą noc. Jedną z tylnych łap każdego zwierzęcia oznaczono linią przy połączeniu między kością sześcienną/kością łódkową i kością piętową/kością skokową. Grupom składającym się z sześciu szczurów dawkowano, w losowym porządku, doustnie 10 ml/kg testowanego związku w postaci roztworu lub zawiesiny w 10% (wagowo/objętościowo) wodnym roztworze gumy arabskiej.

Jedną godzinę po podaniu dawki w powierzchnię podeszwy tylnej oznakowanej kończyny szczura wstrzyknięto 0,1 ml 1% (wagowo/objętościowo) roztworu jałowej karageniny w normalnej solance. Natychmiast po wstrzyknięciu, dokonując podwójnych odczytów na wodomierzu wyporowym, mierzono objętość kończyny (aż do zaznaczonej linii). Trzy godziny po wstrzyknięciu ponownie zmierzono objętość stopy i obliczono względny procentowy wzrost objętości kończyny.

Wzrost objętości kończyny (tj. stopień obrzęku) u traktowanych lekiem zwierząt w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi nie traktowanymi lekiem, stanowi stopień hamowania obrzęku kończyny przez lek.

Związki, które dają 20% lub większy stopień hamowania obrzęku kończyny, w co najmniej dwóch, trzech testach po doustnym podaniu 100 mg/kg uważane są za związki aktywne w tym teście. Stosując test Studenta dla pojedynczych badań dawkowanych i test Dunnett’a dla wielokrotnych badań dawkowanych oceniono statystyczną istotność.

172 497

Tabela 1

Końcowy związek z przykładu	Test A ICso, μΜ	Test B % hamowania przy 100 mg/kg
1 i 67	8	27
2	31	27
3	12	63
4	32	45
5 i 95	16	57
6 i 94	20	48
7	55	79
8 i 17	35	65
9	9	59
10	70	—
11	21	42
12	7	—
13	18	30
14	18	27
15	13	13
16	18	42
17 (2)	43	70
18	11	—
19	11	21
20	25	10
21	26	18
22	49	8
23	70	-

172 497 Tabela 1 (c.d.)

Końcowy związek z przykładu	Test A IC50, μΜ	Test B % hamowania przy 100 mg/kg
24	47	42
25	15	31
26	82	23
27	20	7
28	85	—
29	54	52
30	14	—
31	16	38
32	28	—
33	24	19
34	45	0
35	78
36	12	-
37	60	6
38	40	51
39	4	—
41	55	59
42	39	37
43	60	—
44	95	-
45	12	5
46	92	—
47	94	48
48	92	55

172 497

Tabela 1 (c.d.)

Związek końcowy z przykładu	Test A	Test B % hamowania przy 100 mg/kg
IC50,	pM
49	22	78
50	40	49
51	45	34
52	36	—
53	13	70
54	60	60
55	72	—
56	8	9
57	90	—
58	50	—
59	12	27
60	70	—
61	65	—
62	21	17
63	22	—
64	11	34
65	19	34
66	56	40
68	11	48
69	34	36
70	24	39
71	10	25
72	6	35
73	10	2

172 497

Tabela 1 (c.d.)

Związek końcowy z przykładu	Test A	Test B % hamowania przy 100 mg/kg
IC50,	gM
74	32	47
75	21	47
76	90	—
77	75	—
78	80	—
79	10	35
80	50	31
81	58	29
82	8	—
83	49	33
84	30	8
85	8	6
86	86	—
87	7	35
88	15	—
89	45	0
90	31	0
91	20	1
92	62	—
93	62	58
96	20	—
97	75	—
98	60	—
99	45	4

172 497 Tabela 1 (c.d.)

Końcowy związek z przykładu	Test A	Test B % hamowania przy 100 mg/kg
IC50,	μΜ
100	14	-
101	20	-
103	51	-

Najbardziej korzystne związki o wzorze I były aktywne w testach A i B oraz również w poniższym teście. Indukowanie karageniną zapalenia opłucnej u szczurów prowadzono w sposób opisany przez Ackermana i wsp. w J. Pharmacol. Exp. Therap. I980, 2is, 588-595. Migrujące leukocyty zbierano przez płukanie jamy klatki piersiowej w 72 godziny po iniekcji 0,3 ml i% roztworu karageniny w jałowej izotonicznej solance. Testowane związki podawano doustnie w czasie prowokacji i w 24 godziny oraz 48 godzin później.

Szczególnie korzystne związki o wzorze I były aktywne w trzech testach, jak również w późniejszej fazie w następującym teście. Wcześniejszą i późniejszą fazę zwężenia oskrzeli spowodowaną prowokacją antygenową określono za pomocą odmiany metody opisanej przez Hustona i wsp. w Am. Rev. Respir. Dis. I988, I37, 348-337. Świnki morskie uczulono przez pojedynczą iniekcję dootrzewnową I0 μ g albuminy jaja kurzego i prowokowano U do I7 dni, później przez natryskiwanie antygenem (4%) w postaci aerozolu w ciągu ó minut, po czym wstępnie traktowano mepiraminą w celu zapobieżenia anafilaksji. Zmiany w funkcjonowaniu płuc określono za pomocą pletyzmografii całego ciała w różnych okresach czasu po prowokacji. Testowane związki podawano doustnie w 24 godziny i 2 godziny przed prowokacją.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Składy mieszanych rozpuszczalników podano objętościowo. Nowe związki scharakteryzowano jedną lub większą liczbą następujących analiz: analiza elementarna, magnetyczny rezonans jądrowy, spektroskopia masowa i w podczerwieni. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. W przykładach użyto następujących skrótów HPLC 9 chromatografia cieczowa wysokosprawna, THF (tetrohydrofuran), DMF (dwumetyloformamid), Temp. (temperatura), IMS (przemysłowy spirytus skażony metanolem), c (stężenie w gramach próbki na I00 ml roztworu), s (singlet), d (dublet), t (triplet), br (szeroki), m (multiplet).

Przykład i. a) Mieszaninę 4'-chloroacetofenonu (*i03,3 g), formamidu (98%, I23 g) i kwasu mrówkowego (97%, 8,3 ml) mieszano i ogrzewano do I80°C. Wytworzoną podczas reakcji wodę usuwano przez destylację z pewną ilością wyjściowego acetofenonu, który oddzielano i zawracano do naczynia reakcyjnego. W ciągu ponad 8 godzin, w małych próbkach, dodano kwas mrówkowy (całkowita objętość 70 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wyczerpująco wyekstrahowano toluenem. Połączone ekstrakty toluenowe przemyto wodą, wysuszono, przesączono, a przesącz odparowano. Do pozostałości dodano stężony kwas solny (70 ml) i mieszaninę przez i godzinę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono, wyekstrahowano toluenem, warstwę wodną zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (s M). Roztwór oddestylowano z parą wodną, aż zgromadzono i,4 l destylatu, który wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu wysuszono, przesączono, a przesącz odparowano do uzyskania oleju, który oddestylowano

172 497 do uzyskania (±)-1-(44chlorofenylo)etyloammy o temperaturze wrzenia 120-122°C 25,3 Pa. Małą porcję destylatu rozpuszczono w eterze i dodano równą objętość nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez odsączenie i wysuszono uzyskując chlorowodorek (±)-1-(4-chlorofenylo)etyloaminy o temperaturze topnienia 186-189°C.

b) Do poddawanego mieszaniu roztworu (±)-1-(4-chlorofenylo)etyloaminy (40 g) w dwuchlorometanie (260 ml) z trójetyloaminą (28,4 g) w temperaturze 0-5°C przez 45 minut dodano kroplami roztwór chlorku 3-chloropropionylu (32,7 g) w chlorku metylenu (40 ml). Dopuszczono do wzrostu temperatury do 25°C i całość mieszano przez dalsze 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (260 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z benzyną, oddzielono przez przesączenie i rekrystalizowano z octanu etylu do uzyskania 3-chloro-N-[1-(4-chlorofenylo)etylojpropionamidu o temperaturze topnienia 86-91°C. Produkt ten otrzymano jako mieszaninę z N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]akryloamidu, ale był on wystarczająco czysty do celów dalszej syntezy. Akryloamid nie oddziaływał i został usunięty w następnym etapie podczas obróbki.

c) W atmosferze suchego azotu, do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku sodowego (1,54 g; 60% dyspersja w oleju) w THF (65 ml) dodano przez 1 minutę roztwór 2-metyloimidazolu (2,64 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (40 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, następnie ogrzano w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin i dopuszczono do ochłodzenia. Dodano roztwór 3-chloro-N-[1-(4-chlorofenylo)etylo]propionoamidu (5,7 g) w THF (25 ml) i całość mieszano przez 16 godzin ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ochłodzono i porcjami, podczas mieszania dodano wodę (100 ml) (100 ml), po czym dodano octan etylu (200 ml). Kwasową warstwę oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu, połączone warstwy octanu etylu wyekstrahowano kwasem solnym (5M). Połączone ekstrakty kwasowe zanalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano octanem etylu i uzyskano olej. Olej roztarto z eterem i przesączono, otrzymano N-[1-(2-chlorofenylo)etylo]-3-(2-metyloimidazolilo-1) propionoamid o temperaturze topnienia 135-137°C.

d) Do poddawanej mieszaniu zawiesiny amidu wytworzonego w etapie (c) (3,21 g, w bezwodnym THF (80 ml), w atmosferze azotu, dodano przez 5 minut borowodór/THF (1M; 55 ml). Całość mieszano przez 5 godzin i odstawiono na 18 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość ogrzewano w atmosferze azotu w 100°C przez 1 godzinę. Dodano kwas solny (1M; 40 ml) i mieszaninę ogrzewano przez dalsze 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną alkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (5M) i ekstrahowano octanem etylu, otrzymano N[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2-metyloimidazolilo-1)propyloaminę w postaci oleju.

Przykłady 2-6. a) W podobny sposób do opisanego w przykładzie lb, pośrednie amidy o wzorze V, w którym R1 = 4-chloro; R2, R3, R5 i Ró = H; R4 = CH3; A = (CH2)n, a Z = chlor, stosowane w przykładach 4-6, wywarzano poddając reakcji związek o wzorze IX, w którym R1 = 4-chloro; R2, R3, R5 i Ró = H, a R4 = CH3 z odpowiednim chlorkiem acylu, jak to przedstawiono w poniższej tabeli E (przykład lb włączono dla porównania).

b) W podobny opoyób do opioanpgo ne przykładzie lc, związki owzorze OOI, w którym R1 = 4-chloro; R2, R3, Rs i Ró = H; R4 = CH3; A = (CH2)n, a n podano w tabeli F, otrzymano poddając reakcji odpowiedni chloroamid o wzorze V, w którym Z = chlor, R1, R2, R3, R4, Rs, Ró i A mają znaczenia podane bezpośrednio wyżej, z solą sodową o wzorze Na⁺Y, utworzoną przez reakcję związku o wzorze YH, w którym Y oznacza grupę o wzorze VI, z wodorkiem sodowym, jak to przedstawiono poniższej tabeli F (przykład lc włączono dla porównania).

172 497

c) W podobno opnsób oo o pisanogo n pezkkładziu I^c^, ζ^ψΟσ wz oozw I wy tworzono redukując amidy o wzorze III wytworzone w etapie (b), w którym to wzorze A p (CH2)n, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane w punkcie (b) powyżej, borowodorem, jak to przedstawiono w poniższej tabeli G (przykład li włączono dla porównania).

Tabela E

Przykład	Związek o wzorze IX	Chlorek acylu C1CO(CH2)zC1	NEt3 Ilość/g	CH2C12 całkowita objętość/ml	Uwagi	Tempe- ratura topnienia °c
Enan- cjomer	Ilość/g	z	Ilość/g
lb	(±)	40	2	32,7	28,4	300
4a	(±)	9,9	4	9,9	7,0	75	(1)	70-71
5a	(+)	18,1	2	14,8	12,9	140	(2)
6a	(-)	19,7	2	16,1	14,0	150	(2)

Uwagi:

(1) Produkt ogrzewano w benzynie w temperaturze wrzenia. Zeekantpwaną benzynę ochłodzono, substancję stałą zgarnięto i oddzielono) przez przesączenie.

(2) Produkt roztarto z benzyną (40-60°C) i otrzymano mieszaninę żądanego chloroproparoamidu i akryloamidu, który stosowano bez dodatkowego oczyszczania.

Tabela F

Związek o wzorze YH		Związek o wzorze V
Przy- kład	YH	Ilość/g	NaH Ilość/g	Obję- tość THF/ml	z	Enan	Ilość/g	THF/ml	Temp. topn. °c	Uwagi
lc	2-metyloimidazole	2,64	1,54	105	2	(±)	5,7	25	135-137	(1)
2b	2-etyloimidazole	2,62	1,2	70	2	(±)	7,38	30		(1)
3b	4(5)-metyloimidazole	2,64	1,54	105	2	(±)	5,7	25	jasno- zółty olej	(2)
4b	imidazol	3,97	2,74	160	4	(±)	10,7	60	olej	(3)
5b	imidazol	8,3	5,73	335	2	(+)	20	65	subst. stała	(4)
6b	imidazol	6,2	4,3	250	2	(-)	15	100	126-128	(5)

NaH = 60% dyspersja wodorku sodowego w oleju mineralnym Enan = eeaecjomer, (±) = związek racemiczny

Uwagi (do tabeli F) (1) Substancję stałą otrzymaną po odparowaniu przesączu octanu etylu stosowano bez dalszego oczyszczania.

(2) Przemywki eterowe po rozcieraniu odparowano do uzyskania jαinożółtego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.

(3) Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, mieszaninę przesączono na gorąco przez krzemionkowy środek filtracyjny. Pozostałość przemyto gorącym tetrchydrofurαnem, a następnie eterem. Połączone przesącze przemyto wodą i wodą ponownie ekstrahowano eterem, otrzymano olejową pozostałość. Pozostałość

172 497 olejową eluowano przez kolumnę wypełnioną krzemionką, stosując układ metanohdwuchlorometan (1:9) jako ruchomą fazę. Krzemionkę przemyto metanolem i uzyskano olej, który stosowano bez dalszego oczyszczania.

(4) Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, mieszaninę reakcyjną przesączono i otrzymaną substancję stałą przemyto gorącym tetrahydrofuranem. Połączone przesącze i przemywki odparowano i otrzymano olejową pozostałość. Pozostałość eluowano przez kolumnę wypełnioną krzemionką, stosując układ metaro(:dwuch(krometan (1:9) jako ruchomą fazę. Otrzymaną substancję stałą stosowano bez dalszego oczyszczania.

(5) Jak w (4) powyżej, ale frakcję z kolumny krzemionkowej o Rf 0,30 odparowano, otrzymano substancję stałą o temperaturze topnienia 126-128°C.

Tabela G

Przykład	Amid z etapu (b) Ilość/g	THF Objętość/ml	BH3/THF(1M) Objętość/ml	HCl (1M) Objętość/ml	Uwagi
ld	3,21	80	55	40
2c	7,4	125	104	75	(1)
3c	5,2	100	71	65	(2)
4c	3,77	75	61,4	40	(3)
5c	12	220	175	68	(4)
6c	5,7	130	105	68	(5)

Uwagi (tabela G) (1) Pozostałość destylowano w temperaturze 160°C (0,13 Pa), rozpuszczono w eterze i poddano działaniu eterowego roztworu chlorowodoru. Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem i rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu. Roztwór ochłodzono, wytrącono osad eterem i dalej ochłodzono do 0°C, otrzymano oleistą żywicę. Wysuszono ją i kilkakrotnie roztarto z eterem, otrzymano substancję stałą.

(2) Produkt w postaci żółtego oleju oddestylowano w 190°C (0,13 Pa), otrzymano bezbarwny olej.

(3) Jasny produkt oleisty rozpuszczono w eterze i zakwaszono eterowym roztworem chlorowodoru. Eter zdekantowano i lepką substancję stałą ponownie rozpuszczono w eterze. Pozwolono żeby eter odparował i otrzymano olej, z którego uwolniono wolną zasadę poddając działaniu 5M roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrakcja eterem dała olej. Olej rozpuszczono w eterze i zakwaszono eterowym roztworem kwasu szczawiowego. Utworzoną substancję stałą oddzielono drogą przesączania i rekrystalizacja z IMS dała sól w postaci substancji stałej.

(4) Oleisty produkt oddestylowano w temperaturze 135°C (0,13 Pa) rozpuszczono w eterze i zakwaszono eterowym roztworem chlorowodoru. Utworzoną substancję stalą oddzielono przez przesączenie i przeprowadzono w zawiesinę w eterze. Pozwolono żeby eter odparował do uzyskania substancji stałej, którą rekrystalizowano z propanolu©.

(5) Oleisty produkt rozpuszczono w eterze i zakwaszono eterowym roztworem chlorowodoru. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez przesączenie i przeprowadzono w zawiesinę w eterze. Pozwolono żeby eter odparował i otrzymano substancję stałą, którą rekrysta(izkwano z propanolu©.

W przykładach 2-6 wytworzoono następujące związki o wzorze I:

172 497

Przykład 2

Dwuchlorowodorek N^i-^-chlorofenylojetylop-Oetyloimidazolilo-ijpropyloaminy, temperatura topnienia ii2 - ii3°C.

Przykład 3

N-[i-(4-chlorofenylo)etylo] - 3 -(a/5-m etylo imid azolilo-i)propyloamina, temperatura wrzenia i90°C (0,i3 Pa).

Przykład a

Dwuzczawian N-[i-(a-chlorofenylo)etylo]-5-(imidazolilo-i)pentyloaminy, temperatura topnienia 93 - 9a°C.

Przykład 5

Dwuchlorowodorek (+)N-[1.-(4-chlorofenyk))etylo]-3-(imidazolilOc1)propyk)aminy, temperatura topnienia i22 - i23°C. Chiralna HPLC wykazała enancjomeryczną czystość 98,2%.

[a]_D ²² = +2i,9°C (c = 0,9, EtOH).

Przykład 6

Dwuchlorowodorek (-)N-[1-(4cchlorofenylo)ely)o]-3-(imida:olilo-1)propyloaminy, temperatura topnienia i80^oC (niewyraźne burzenie w i24 - i27°C). Chiralna HPLC wykazała enancjomeryczną czystość 86,8%.

[α ]²² = -2i,5⁰C (c = 0,9, EtOH).

Przykład 7. a) Do poddawanego mieszaniu roztworu i-(a-chlorofenylo)etyloaminy (7,0 g) i trójetyloaminy (6,3 ml) w dwuchlorometanie (i00 ml), w temperaturze 0 - 5°C, w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór chlorku 3-chloro-2,2-dwumetylopropionylu (7,0 g) w dwuchlorometynie (50 ml). Po dodaniu całość mieszano w temperaturze 0°C przez pół godziny i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto 5M kwasem solnym i następnie wodą. Mieszaninę wysuszono i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z eteru naftowego (frakcja ropy naftowej o temperaturze wrzenia 60 - 80°C) i otrzymano 3-chloro-N-[1-(4-chlorofenykóetylo]-2,2-dwumetyk)prop.i(onoamid o temperaturze topnienia 95 - 96°C.

b) Mieszaninę 3-chloro-N-[gc(4-chlorofenylα)etulo]2,2-dwumetylopropionoamidu (5 g) i imidazolu (6,2 g) ogrzewano w temperaturze i25°C mieszając przez 6 godzin. Nadmiar imidazolu usunięto drogą destylacji azeotropowej z toluenem pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 5M kwasie solnym i przemyto dwuchlorometanem. Warstwę kwasową zalkalizowano 5M wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i odparowano otrzymując N-jd-^-chlorofenylo^tylo^-^midazolilo-ij^^-dwumetylopropionoamid, który stosowano bezpośredni w poniższym etapie (c).

c) W podobny sposób do przykładu id, N-[1-(4cchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo1)-2,2-d\wunetylopropionoamid (a,0 g) w THF (i00 ml) poddano działaniu BH3/THF (52,i ml, iM), otrzymano olej, który oddestylowano w temperaturze i65°C (6,65 i0’i Pa) i niżej wrzącą frakcję ponownie oddestylowano otrzymując N-[1c(4-chlorofenylo)etylo]-3-imidazolilo-i)-2,2-dwumetylopropyloaminę o temperaturze wrzenia i60°C (3,99 · i0'² Pa).

Przykład 8. a) W podobny sposób do przykładu ib, chlorowodorek i(a-chlorofenylo)-i-metyloetyloaminy (20,0 g) poddano reakcji z chlorkiem 3-chloropropionylu (i2,3 g) w dwuchlorometanie (250 ml) zawierającym trójetyloaminę (27,0 ml). Po zalkalizowaniu nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, produkt ekstrahowano dwuchlorometanem, otrzymano mieszaninę 3-chloro-N-[i-(a-chlorofenylo)-i(metyloetylo)jpropionoamidu (26%) i N-[i-(a-chlorofenylo)-i-metyloetyko']akryloamidu (7a%), którą stosowano w po części (b) poniżej.

b) W podoboy opoyób do brzykładu Ii, mieszaninz nnidazoid zi,05 g) i wodorku sodowego (0,63 g, 60% dyspersja) w THF (35 ml) poddano działaniu 3-chłoro-N-[i(a-chlorofeoulo)-1-metyloetylo]propionamidu (4j0 g) w THF (i5 ml) i otrzymano

172 497

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propionamid, który stosowano bezpośrednio w części (c).

c) Propippramid a etapu (b) powyżej g) w THF (100 m1)poddano działadiu

BH3/THF (43,8 ml, 1M) w podobny sposób do przykładu ld, otrzymano N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloet3lo]-3-(imidzzolilo-1)propyloaminę o temperaturze wrzenia 180°C (6,65 · 10‘² Pa).

Przykład 9. a) W podobny sposób do przykładu 1c, mieszaninę 2-metyloimidazolu (1,3 g) i wodorku sodowego (0,63 g, 60% dyspersja) w THF (35 ml) poddano działaniu mieszaniny 3-chloro-N-[1-(4-chlorofen3lo)-1-metyloetylo]propionamidu (4,0 g) w THF (15 ml), otrzymano N-[1-(4-chlorofen3lo)-1-metyloetylo]-3-(2-met3loimidazolilo-1)propionamid w postaci oleju, który stosowano bezpośredni w części (b) poniżej. b) Do zawiesiny wodorku glinowego (8,27 mmola) w THF (18 ml) w temperaturze

- 5°C, w atmosferze azotu, dodano kroplami podczas mieszania propionamid z części (a) powyżej (1,9 g) w THF (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Podczas chłodzenia mieszaniny reakcję ostrożnie przerwano THF/H2O, 1:1 (25 ml). Po zalkalizowaniu 5M roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrakcji dwuchlorometanem, otrzymany produkt jeszcze zawierał trochę substancji wyjściowej. Mieszaninę rozpuszczono w THF (5 ml) i dodano do zawiesiny wodorku glinowo-litowego (0,25 g) w THF (5 ml) podczas mieszania (atmosfera azotu). Mieszaninę przez 4 godziny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, następnie ochłodzono i reakcję przerwano octanem etylu i następnie wodą. Mieszaninę przesączono i przesącz ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano. Pozostałość oddestylowano i otrzymano N-[T)4-chlorofen3lo)-1-metyloet3lo]-3-(2-metylαimidazolilo-1)prop3loaminę o temperaturze wrzenia 160°C (6,65 · 10'² Pa).

Przykład 10. a) W podobny sposób do przykładu 1b, do 4-chlorobenzylo aminy (25,0 g) i trójetyloaminy (24,6 ml) w dwuchlorometanie (400 ml) dodano chlorku

3-chloro-2,2-dwumetylopropionylu (27,4 g) w dwuchlorometanie (100 ml) i otrzymano

3-<^łhίlł’cł--^-()^-ch^loł(łbt^rn^^i^lli)^’^,i^^(^l·Furoat^t^llł^l^(^ipίonamid o temperaturze topnienia 97-98°C.

b) W podobny sposób do przykładu 1c, 3-chloropropionbmid (8,0 g) z etapu (a) poddano reakcji z imidazolem (10,5 g) i otrzymano N-(4-chlorobenzΛΊo)-3-(imidazolilo-^-Z^-dwumetylopropionamid, który stosowano bezpośrednio w części (c) poniżej.

c) W podobny sposób do przykładu 1d, propionamid z części (b) powyżej, poddano działaniu roztworu BH3/THF (27,4 ml, 1M) i otrzymano N-^-chlorobenzyloj^-^midbzolilo-1)-2,2-dwumetylopropylobminę o temperaturze wrzenia 180°C.

Przykład 11. a) Chlorowodorek 1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyloamin3 (4,0 g) poddano reakcji z chlorkiem 5-chloropentbnoilu (3,0 g) w dwuchlorometanie (15 ml) zawierającym trójetyloaminę (8,1 ml) i w podobny sposób do przykładu 52b otrzymano’ 5-chlor-N-[1-(4-chlorofenylo)-.1-metyloetylo]pentanamid.

b) Chloroamid z części (a) (6,0 g) i imidazol (7,1 g) ogrzewano w temperaturze 125°C przez 6 godzin w trakcie mieszania. Mieszaninę rozcieńczono dwuchlorometanem 1 ekstrahowano 5M kwasem solnym. Ekstrakty kwasowe połączono, zalkalizowano 5M roztworem wodorotlenku sodowego i produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono i odparowano, otrzymano N[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloet3lo]-5-(imidazolilo-1)pentbnamid, który stosowano bezpośrednio w części c).

c) W podobny sposób do przykładu ld, roztwór N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloet3lo]-5-(imidazolilo-1)pentanamidu (5,1 g) w THF (125 ml) poddano redukcji BH3H/THF (63,7 ml 1M roztworu), otrzymano N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloet3lo|-5-(inodazolilo-'1)pentylaminę w postaci oleju o temperaturze wrzenia 195°C (6,65 · 10’² Pa).

172 497

Przykład 12. a) Mieszaninę kwasu 8-bromooktanowego (26,4 g), chlorku tionylu (40 ml) i acetonitrylu (40 ml) ogrzewano w 95°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji pod próżnią, a pozostałość oczyszczono drogą destylacji azeotropowej z zastosowaniem acetonitrylu i otrzymano chlorek 8-bromooktanoilu.

b) W podobny sposób do przykładu 11b chlorowodorek 1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyloaminy (4,7 g) poddano reakcji z chlorkiem 8-bromooktanoilu (4,7 g) w dwuchlorometanie (50 ml) zawierającym trójetyloaminę (8,1 ml), otrzymano 8 -bromoN4[l4(4-chlorofenylo)-l4metyloety]o]oktanamid, który stosowano bezpośrednio w części c).

c) W podobny sposób do przykładu llb mieszaninę bromoamidu z części b) (8,1 g) i imidazolu (7,9 g) poddano reakcji otrzymując N-[l4(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-84 (imidazohlo-1)oktanamid, który stosowano bezpośrednio w części d).

d) W podobny sposób do przykładu Uh, roztwór N-[l4(44chlorofenylo)4l-metyloetylo^imidazolilo-^oktanamid (5,9 g) w THF (130 ml) poddano redukcji BH3/THF (64,5 ml, 1M roztwór) i otrzymano N4[l4(44chlorofenylo)4l-mety]oetylo]-8-(imidazolilo-1)oktyloaminę o temperaturze 210°C (6,65 · 10'² Pa).

Przykład 13. a) Mieszaninę N-(4-c^lorobenzylo)akrylamidu (przykład 5) (3,9 g), 4,5-dwuchłoroimidazolu (2,7 g), wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego (Triton B) (0,20 ml 40% roztworu w metanolu) i pirydyny (13 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (100 ml). Roztwór ten przemyto wodą (3 x 100 ml) i następnie wyekstrahowano 5M kwasem solnym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty kwasowe zalkalizowano 5M roztworem wodorotlenku sodowego i produkt wyekstrahowano dwuchlometanem, otrzymano żółty olej, który roztarto z gorącym eterem naftowym (temperatura wrzenia 60 - 80°C) i otrzymano N-^-chlorobenzylo^-^^-dwuchloroimidazolilo-^propionamid w postaci substancji stałej, która była wystarczająco czysta w ocenie spektroskopią NMR do stosowania w części (b) poniżej.

b) Substaucję n powyższej części(A) (4,2 g4 w atmosferze erotUa rozpuszczono w bezwodnym THF (70 ml) i dodano kompleks borowodór/THF (51 ml 1M roztwór) w jednej porcji, w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano do suchości. Pozostałość w atmosferze azotu ogrzewano w 95°C przez 45 minut, ochłodzono, po czym dodano 1M kwas solny (60 ml). Mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1,5 godziny. Podczas chłodzenia mieszaninę zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodowego (12M) i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wyekstrahowano 5M kwasem solnym i połączone ekstrakty kwasowe zalkalizowano 5M roztworem wodorotlenku sodowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu, otrzymano olej, który zawierał małe ilości substancji stałej. Olej rozpuszczono w eterze i przesączono w ceiu usunięcia substancji stałej. Przesącz odparowano i uzyskano olej, który poddano działaniu eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymano dwuchlorowodorek N-(4-chloroCenovlo)43-(4,5-4lwuc)ιloroimidaoo]ilo--)-żropyloaminy o temperaturze topnienia 185 - 187yC.

Przykład 17a (alternatywny tok postępowania). Mieszaninę N-IT-^-chlorofeny]o)4l-metyloetylo]akrylamido (200 g), imidazolu (60,9 g), Tritonu B (20 ml) i

1,4-dioksanu (1600 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (2000 ml). Mieszaninę wyekstrahowano 2M kwasem solnym. Połączone warstwy wodne zalkalizowano 2M roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dwuchlorometanem, otrzymano N-^-^-chlorofeny]o)4l-metyloetylo]-3-4imidazol]io)prozionamid o temperaturze topnienia 154 - 155°C.

Przykłady 14-37. Związki o wzorze VII, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia podane w tabelach H1 i H2, a Ró oznacza atom wodoru poddawano reakcji ze związkami o wzorze YH, w którym Y oznacza grupę imidazolową o wzorze VI,

172 497 w którym Rs, R9 i Ri0 mają znaczenia podane w tabelach Hi i H2, w podobny sposób do przykładów i3a i i7a (alternatywny tok postępowania), jak to zostało podsumowane odpowiednio w tabelach Hi i H2, otrzymano związki o wzorze III, w którym A oznacza (CH2)2, a Ri - Ró mają wyżej podane znaczenie. W przypadkach gdy tworzy się mieszanina dwóch regioizomerów^ składniki mieszaniny rozdzielano i ich struktury oznaczano z widm NMR Ή i/lub ^I3C przez porównanie chemicznych przesunięć i powiązanie stałych wielkości ze znanymi podstawionymi imidazolami. Produkty redukowano w podobny sposób do przykładu i3b, jak to podsumowano w tabeli i, otrzymano związki o wzorze I. W przykładach 28, 33, 34, 3ó i 37 również występowała redukcja innych grup funkcyjnych.

Tabela HI

Przy- kład	Akryloamid VII	Imidazol	Pirydyna obję tość/ml	Triton obję- tość/ml	Uwagi
R1R2R3	R4	R5	Ilość/g	R5	R9	R10	Ilość/g
14a	4-Cl	CH3	H	8,4	i-C3H7	H	H	4,4	26	0,4
15a	4-Cl	CH3	H	3,7	CH3	CH3	CH3	2,0	12	0,2	(1)
16a	4-Cl	CH3	H	8,4	H	Cl	Cl	5,5	26	0,5
17a	4-Cl	CH3	CH3	0,15	H	H	H	0,045	1,5	0,005	(2)
18a	4-Cl	CH3	CH3	4,0	H	H/CH3	CH3/H	1,5	10	0,14
19a	4-Cl	CH3	CH3	2,8	H	CH3	CH3	1,7	10	0,10
20a	4-Cl	H	H	7,8	i-CPI-L	H	H	4,4	25	0,44
21a	4-Cl	H	H	7,8	C2H5	H	H	3,8	25	0,44
22a	4-CH3	CH3	CH3	4,8	CH3	H	H	1,9	15	0,26
23a	4-Cl	CH3	CH3	4,0	H	NO2	H	2,0	12	0,16
24a	4-CH3	CH3	CH3	4,8	H	H	H	1,6	15	0,26
25a	4-Cl	C2H5	C2H5	11,6	H	H	H	3,14	40	0,51
26a	4-CO2Et	CH3	CH3	0,37	H	H	H	0,96	4	0,33
27a	4-Cl	CH3	CH3	4,0	H	CH3	CO2Et	2,76	12	0,16	(3)

* Objętość 40% roztworu w metanolu. Et = C2H5

172 497

Tabela H2

Przy- kład	Akryloamid VII	Imidazol	1,4- dio- ksan obję- tość/ml	Triton B* obję- tość/ml	Uwagi
R1R2R3	R4	R5	Ilość/g	Rs	R9	R10	Ilość/g
28a	4-Cl	CH3	CH3	22,3	H	CHO/H	H/CHO	9,6	112	2,24	(4)
29a	H	C2H5	C2H5	8,7	H	H	H	2,7	50	0,9
30a	4-Ph	CH3	CH3	5,0	H	H	H	1,3	23	0,45
31a	4-Cl	-CH2CH2-	6,6	H	H	H	2,2	75	0,5
32a	3,4-NAP	CH3	CH3	5,0	H	H	H	1,4	26	0,5
33a	3,4-Cl2	CH3	CH3	16,0	H	CHO/H	H/CHO	9,2	250	2,8	(5)
34a	4-Ph	CH3	CH3	4,8	H	CHO	H	2,6	40	0,8
35a	H	C2H5	C2H5	8,0	H	CHO/H	H/CHO	6,0	120	2,6
36a	4-OCH2Ph	CH3	CH3	26,2	H	H	H	6,6	250	2,0

NAP = -CH=CH-CH=CHUwagi do tabel HI i H2 (1) 2,4,5-Trójmetyloimidazol wytworzono w sposób opisany w Chem. Ber. 86, 96 (1953).

(2) Pozostałość poddawano rekrystalizacji z octanu etylu.

(3) Do reagentów dodawano ksylen (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Po obróbce opisanej w przykładzie 11a, mieszaninę rozdzielono w kolumnie chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako ruchomą fazę układ octan etylu/trójetyloaminę (9:1). Jako pierwszą frakcję otrzymano produkt 1-{N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-2-earbamoildetzlo}-4-metzloimidazolokarboksylan-5 etylu w postaci oleju, którego nie destylowano (przykład 27a). Kolumnę przepłukano metanolem i otrzymano 1-{N-[1(4-chlorofenylo)-1-metzloetZlo]-2-karbamoiloetzlo}-5-metyloimidazoloearbokszlanu-4 etylu, w postaci oleju, którego nie destylowano.

(4) Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 18 godzin i następnie substancję stałą oddzielono przez przesączenie i poddano rekrystalizacji dwa razy z octanu etylu, otrzymano N-[1-(4-chlorofenzlo)-1-metzloetylo]-3-(4-formyloimidakolilo-1)propionamid o temperaturze topnienia 151 - 153°C (28a), który stosowano w przykładzie 28b roztwory macierzyste z rekrystalizacji połączono i odparowano do suchości. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę tą wyekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakty dwuchlorometanowe wyekstrahowano 5M kwasem solnym. Ekstrakty kwasowe połączono, zalkalikowano i wyekstrahowano dwuchloorometanem, otrzymano pozostałość, którą roztarto z octanem etylu i przesączono w celu usunięcia powyższego izomera. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na krzemionce, stosując jako ruchomą fazę układ octan etylu/trójetyloaminę (9:1), otrzymano N-[1-(4-chlorofenzlo)-1-metzloetzlo]-3-(5-for·myloimidazolilo-1)propionamid o temperaturze topnienia 127 - 129°C (przykład 37a), który stosowano w przykładzie 37b.

(5) Mieszaninę ochłodzono w wodzie, dopuszczono do ogrzania do temperatury otoczenia, substancję stałą odsączono i poddano rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymano N-[1-(3,4-dwuchloooί'enylo)-1-metzlo)etzlo]-3-(4-formyloimidazol·ilo-1)proopionamid o temperaturze topnienia 161 - 163°C. Przesącz dioksanowy odparowano do suchości i pozostałość podzielono między wodę i dwuchlorometan. Połączone ekstrakty dwuchlorometanowe ekstrahowano 5M kwasem solnym. Połączone kwaśne ekstrakty zalkalikowano

172 497 stężonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano dwuchlorometanem, do otrzymania pozostałości, którą roztarto z octanem etylu i przesączono. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu i przepuszczono przez kolumnę z krzemionką, stosując jako ruchomą fazę octan etylu. Wytworzono N-[1-(3,4-dwuch(orofenylo)-1-metyloetylo]-3-(5-formyloimidazoli(o-l)propioramid o temperaturze topnienia 180 181,5°C, który stosowano do wytwarzania w przykładzie 33b.

Tabela I

Przy- kład	Związek o wzorze III	Ilość/g	BH3/THF	THF Objętość/ml	Uwagi
R1 R2 R3	R4	R5	R5	R9	R10
14b	4-Cl	CH3	H	I-C3H7	H	H	6,4	80	100	(1)
15b	4-Cl	CH3	H	CH3	CH3	CH3	2,3	29	50
16b	4-Cl	CH3	H	H	Cl	Cl	5,7	65	80
17b	4-Cl	CH3	CH3	H	H	H	3,2	43,8	100	(2)
18b	4-Cl	CH3	CH3	H	H/CH3	CH3/H	3,5	45,5	90	(2)
19b	4-Cl	CH3	CH3	H	CH3	CH3	2,0	24,9	50	(2)
20b	4-Cl	H	H	i-C3H7	H	H	10,7	145	250
21b	4-Cl	H	H	C2HS	H	H	11,0	157	270
22b	4-CH3	CH3	CH3	CH3	H	H	2,0	50	50
23b	4-Cl	CH3	CH3	H	NO2	H	1,7	20,5	40
24b	4-CH3	CH3	CH3	H	H	H	2,7	44,1	70
25b	4-Cl	C2H s	C2H s	H	H	H	5,0	65	110
26b	4-CO2C2H5	CH3	CH3	H	H	H	10,5	126	250	(3)
27b	4-Cl	CH3	CH3	H	CH3	CO2C2H 5	0,37	3,9	6,0
28b	4-Cl	CH3	CH3	H	CHO	H	3,2	62	70
29b	H	C2H s	C2H 5	H	H	H	4,2	58,4	100
30b	4-Ph	CH3	CH3	H	H	H	4,7	56	97
31b	4-Cl	-CH2-CH2-	H	H	H	6,0	83	150
32b	3,4-NAP	CH3	CH3	H	H	H	2,26	29,5	51
33b	3,4-Cl2	CH3	CH3	H	H	CHO	1,9	33,3	38
34b	4-Ph	CH3	CH3	H	CHO	H	1,6	28,0	30
35b	H	C2H s	C2H 5	H	CHO	H	5,7	117	130
36b	4-OCH2Ph	CH3	CH3	H	H	H	3,0	32,9	70
37b	4-Cl	CH3	CH3	H	H	CHO	1,5	29	33

NAP = -CH = CH-CH=CH172 497

Uwagi do tabeli I (1) Produkt (wolna zasada) wyekstrahowano dwuchlorometanem.

Otrzymana sól chlorowodorkowa była bardzo higroskopijna i ponownie przeprowadzono ją w wolną zasadę przez poddanie działaniu 12M roztworu wodorotlenku sodowego. Uwolnioną zasadę wyekstrahowano dwuchlorometanem, ekstrakty połączono, wysuszono i odparowano do otrzymania produktu.

(2) Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem po zalkalizowaniu, a następnie oddestylowano.

(3) Otrzymany po obróbce olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na krzemionce, stosując jako ruchomą fazę układ octan etylu/trójetyloaminę (99:1).

Związki wytworzone w tabelach H są następujące:

Przykład 14a

N-[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2-izopropyloimidazolilo-l)propionamid, w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład 15a

N-[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2,4,5-trójmetyloimidazolilo-l)propionamid, temperatura topnienia 141 - 143°C.

Przykład 16a

N-[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4,5-dwuchloroimidazolilo-l)propionamid, w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład 17a

N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid, temperatura topnienia 154 - 155°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).

Przykład 18a

Mieszanina N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-3-(4-metyloimidazolilo-l)propionamidu i N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-3-(5-metyloimidazolilo-l)propionamidu. Przykład 19a

N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-3-(4,5-dwumetyloimidazolilo-l)propionamid. Przykład 20a

N - (4-chlorofenylo)-3 - (2-izopropyloimidazolilo-1 )propionamid (olej).

Przykład 21a

N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-etyloimidazolilo-l)propionamid (olej).

Przykład 22a

3-(2-Metyloimidazolilo-l)-N-[l-metylo-l-(p-tolilo)-etylo]propionamid, temperatura topnienia 133 - 135°C.

Przykład 23a

N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-3-(nitroimidazolilo-l)propionamid, temperatura topnienia 165 - 166°C.

Przykład 24a

3-(Imidazolilo-l)-N-[l-metylo-l-(p-tolilo)etylo]propionamid, temperatura topnienia 120 - 121°C.

Przykład 25a

N-[l-(4-chlorofenylo)-l-etylopropylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid, w postaci oleju. Przykład 26a l-[3-(imidazolilo-l)propionamido]-l-metyloetylo benzoesan etylu, temperatura topnienia 118 - 119°C.

Przykład 27a l-{N-[l-(4-chlorofenylo)-l-metyloetylo]-2-karbamoiloetylo}-4-metyloimidazolokarboksylan-5 etylu, w postaci oleju, którego nie destylowano.

172 497

Przykład 28a

NHI-(4-chlorofenylo)-I-metyloetylo]-3-(4-fcrmyloimidazoli]o-i)propionamid, temperatura topnienia IŚi - is3°C.

Przykład 29a

N-(I-etylo-I-fenylopropylo)-3-(imidazolilo-I)propionamid, w postaci oleju. Przykład 30a

N-[i-(4-bifenylilo)-i-metyloetylo]-3-(imidazolilo-i)propionamid, w postaci oleju. Przykład 3ia

N-[I-(4-chlorofenylo)cyklopropylo-i]-3-(i^idazolilo-i)propio-namid, temperatura topnienia - i36,Ś°C.

Przykład 32a

3-(Imidazolilo-I)-N-[I-metylo-I-(2-naftylo)etyło]propionamid.

Przykład 33a

N^i-p^-dwuchlorofenyloj-i-metyloetylo^-^-formyloimida-zolilo-^propionamid, temperatura topnienia I80 - Iei^C (patrz tabela H2, uwaga ó).

Przykład 34a

N-[1-(4-bifenylilo)-1-metyloetylo]-3-(4-formyloimidazoiilo-1)propionαmid, temperatura topnienia i7i - I72°C.

Prz ykład s5a

N-(i-etylo-i-fenylopropylo)-3-(4-formyloimidazolilo-I)propionamid, temperatura topnienia I42 Przykład 36a

N-[i-(4-benzyloksyfenylo)-i-metyloetylo]-3-(imidazolilo-I)propionamid, temperatura topnienia I87 - i89°C.

Związki wytworzone w tabeli I są następujące:

Przykład i4b

N-[I-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2-izopropyloimidazolilo-I)propyloamina, w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład isb

N-Ci-^-chlorofenyk^etyk^A-^As-trójmetyloimidazolilo-I) propyloamina, w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład i6b

Półtorachlorowodorek N-[i-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4,5-dw]chloroimidazolilo-I)propyloaminy, w temperaturze topnienia 248 - 2s0°C, (z rozkładem).

Przykład i7b

N-[I-(4-chlorofenylo)-I-metyloetylo]-3-(imidazoliło-i)propyloamina, w postaci oleju, temperatura wrzenia I80°C (6,6s · i0- Pa [Przykład i7(i)]. Próbkę tego oleju rozpuszczono w eterze i dodano eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez przesączenie, wysuszono i rekrystalizowano z propanolu-2, otrzymano dwuchlorowodorek N-[i-(4-chlorofenylo)-I-metyloetylo]-3-(imidazolilo-i)propyloaminy, temperatura topnienia 2i6 - 2I8°C, [Przykład i7(2)].

Przykład i8b

Mieszanina N-[i-(4-chlorofenylo)-i-metyloetylo]-3-(4-metyloimidazolilo-I)propyloaminy i N-[1-(4-chiorofenylo)-1-metyloetyio]-3-(5-metyloimidazolilo-1)propyloaminy w postaci oleju, temperatura wrzenia i60 - I70°C 0,i3 Pa. Spektroskopia NMr i³C wykazała, że stosunek izomeru 4-metylo:izomeru s-metylo wynosi 2:i.

Przykład i9b

N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-44,5·dWu]metyloimidazolilo-)propylołminα, temperatura wrzenia ió.s^C (6,6d · i0’2 Pa).

Przykład 20b

Dwuchlorowodorek N-(4-chlorobenzylo)-3-(2-izopropyloimidazolilo-I)propyloaminy, temperatura topnienia I89 - i92°C.

172 497

Przykład 2ib

N-(4-chlorobenzylp)-3-(2-etyloimidcąolilo-i)propyloαmma, temperatura wrzenia I55 - 165^oC 0,i3 Pa.

Przykład 22b

Dwuchlorowodotek 3-(2-metyloimidazolilo-I)-N-[I-metylo-I-(p-tolilo)etylo]propyloaminy, temperatura topnienia 255°C (z rozkładem).

Przykład 23b

N-[i-(4-chlorofenylo)-I-metyloetylo]-3-(4-nitroimieazolilo-I) propyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano. Substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, faza ruchoma - układ octan etylu/metanol).

Przykład 24b

Dwuchlorowodorek 3-(imieczolilo-1)-N-[1-metylo-1-(p-tolilo)etylo]propyloaminy, temperatura topnienia 206°C (z rozkładem).

Przykład 25b

DwuchlorowodoreU 1-(chlorofenylo)-1-utylo-3’-(imidazolilo-1) dwupropyloaminy, temperatura topnienia 208 - 2ii°C.

Przykład 26b

4-1-[3-(Imidαzolilo-1)propyloαmmo]-1-metyloetylobenąoeian etylu w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład 27b

1-3-[1-(4-chlorofunylo)-1-metyloetylocmino]propylo-4-metyloimidazploUarbokiylan-5 etylu w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład 28b

1-3-[1-(4-Chlorofenylo)-1-metyloetylocmino]propyloimidazolilo-4-metαnol, temperatura topnienia I03 - I04,C.

Przykład 29b

N-(1-etylo-1-fenylopropylo)-3-(imieczolilo-1)propyloαmina, temperatura wrzenia I40 - i50°C 2,66 · i0- Pa.

Przykład 30b

Dwuchlorowodorek N-[1-(4-bifenylilo)-1-metyloetylo]-3-(imieczolilo-1)prpnyloαminy, temperatura topnienia 222 - 226°C.

Przykład 3ib

Dwuchlorowodorek N-[1-(4-chlorofenylo)cyklopropylo-1]-3-(imieaąolilo-1)propyloaminy, temperatura topnienia I88 - i89°C.

Przykład 32b

Półwodzian ewuchlprpwodorku N-[I-(2-naftylo)-I-metyloetylo]-3-(imieazolilo-I) propylocmmy, temperatura topnienia 2i9 - 222°C.

Przykład 33b

1-{3-[1-(3,4-Dwychlorofunylp)-1-metyloetyloαmino]propylo}imidazolilo-5-metanol, temperatura topnienia ii7 - ii8°C.

Przykład 34b

Pozostałość otrzymaną w obróbce poddano rekrystalizacji z mieszaniny cyklohekicn/octan etylu (5:7), otrzymano 1-{3-[1-(4-bifeny]lZo)-1-metyloetyloamino]propylo}imieczolilp-4-metcnol, temperatura topnienia I28 - I29,5°C.

Przykład 35b

Pozostałość otrzymaną w obróbce poddano rekrystalizacji z cykloheksanu, otrzymano 1-[3-(i-rtylo-i-fenylopropyloαmino)nropylo]imieazolilo-4-metanol, temperatura topnienia 82 - 84°C.

Przykład 36b

Dwyc^^(^p^(^p^<^p^(^preU N-[I-(4-benzyloksyfenylo)-i-metyloetylo]-3-(imieazolilo-I)propyloaminy, temperatura topnienia i86 - i87°C.

117 449

Przykład 37b

Dwuchlorowodorek 1-{3-[1-(4-chlorofenzlo)-l4metyloetyloamino0pr^opylo}imidazolilo-5-metanol, temperatura topnienia 165 - 169°C.

Przykład 38

a) W podobny sposób dd przykładu 1b, dwιlchkorowodoree-l4(4-chlorofent'ko)-1metyloetyloaminy (2,5 g) poddano działaniu chlorku 4-chlordbutyrylu (1,7 g) w dwuchlorometanie (30 ml) zawierającym trójetyloaminę (3,4 ml), otrzymano

4-chloro-N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyld]butyramid, który stosowano bezpośrednio w części (b) poniżej.

b) Chlorobutyramid (3,1 g) z części (a) powyżej i imidazol (3,8 g) ogrzewano w 125°C przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczono w 5M kwasie solnym i przemyto dwuchiorometanem. Fazę wodną zalkalizowano 5M roztworem wodorotlenku sodowego i następnie ekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty odparowano, otrzymano N-[1-(4-chlorofenzlo)-1-metyloetylo]-4-(imidakolilo-1)butyamid, który bezpośrednio stosowano w części (c) poniżej.

c) Butyramid (2,9 g) z powyższej części (b) redukowano wodorem/THF (37,1 ml, IM) w podobny sposób dd przykładu ld, otrzymano N-[1-(4-chlorofenzlo)-1-metyloetylo]-4-(imidazdlilo-1)-butyloaminę o temperaturze wrzenia 160°C (1,33 · 10'2 Pa). Przykład 39

W podobny sposób do przykładu 19, 5-chloro-N-(4-chloro0nenz.ylo)waleramid (10,3 g, wytworzony z 4-chlorobenkyloaminy i chlorku 5-chlorowalerylu) i 2-metyloimidazol (6,5 g) poddano reakcji i otrzymano N-4-chlorabenzy!o)-5-(2-metyloimidazoliko-1)4waleramid (6,5 g) o temperaturze topnienia 72 - 75°C, który poddano redukcji borowodorem/THF (86 ml, 1M), otrzymanod N-(4-chloroben^lo)-5-(2-^etyloi:midazolilo-1)pentyloaminę o temperaturze 170 - 185°C (0,13 Pa).

Przykład 40

a) W podobny sposób do przykładu 17a (alternatywny tok postępowania), z mieszaniny N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetzlo]aeIylamidu (6,7 g), 2-izopropzloimidazolu (3,3 g) 1,4-dioksanu (100 ml) i wodorotlenku benzyl(^otrójmetzloamoniowego (Triton B) (5 ml 40% roztworu w metanolu) otrzymano N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetyld]-3-(2izopropzloimidazolilo-1)propionamid w postaci oleju, którego nie destylowano.

b) W podobny sposób do przykładu 13b, mieszanina amidu z powyższej części a) (5,8 g) i kompleksu borowodór/THF (70 ml, 1M roztwór) dała dwuchlorowodorek N-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(2-izopropzloimidazolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 156°C.

Sposobem według wynalazku wytworzono ponadto następujące związki: Przykład 41

Dwuchlorowodorek N-[1-chlorofenylo)etzlo]-3-(iInidazolilo-1)propyloammy o temperaturze topnienia 182 - 183°C;

Przykład 42

N-[1-(2,4-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)prdpyloamina o temperaturze wrzenia 155 - 165°C (1,33 · 10- Pa);

Przykład 43

N-[1-(3,4-dwuchlorofenzlo)etylol-3-(imidazolilo-1)prdpyloamina o temperaturze wrzenia 180°C (6,65 · 10^ Pa);

Przykład 44

N-[1-(4-fluorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)propzloamina o temperaturze wrzenia 160°C (6,65 · 10'2 Pa);

Przykład 45

N-[1-(4-benzzloesyenzlo)etylo]-3-(imidazolilo-1)prdpyloamina o temperaturze wrzenia 200°C (5,32 · 102 Pa). Olej roztarto z eterem i uzyskano substancję stałą o temperaturze topnienia 45 - 51°C;

172 497

Przykład 46

N-[1-(4-dwumetyloaminofen3lo)etylo]-3-(imidazolilo-1)proρylobminb o temperaturze wrzenia 155 - 160°C (6,6 · 10'² Pa);

Przykład 47

N-[1-(3-chlorofen3lo)et3lo]-3-(imidazolilo-1)propylobmina o temperaturze wrzenia 180 - 185°C (5,99 10² Pa);

Przykład 48

N-[1-(2-chlorofenylo)et3lo]-3-(imidazolilo-1)prop3loamina o temperaturze wrzenia 130 - 140°C (2,66 · 10’² Pa);

Przykład 49

N-[1-(4-chloro-3-trójfluorometyk)fenylo)-etylo]-3-(imidbzoliLlo-1)prop3loamina o temperaturze wrzenia 142 - 146°C (2,66 · 10'2 Pa);

Przykład 50

Dwuchlorowodorek N-[1-(chloro-3-fluorofenylo)et3lo]-3-(imidbzolilo-1)pΓop3loaminy o temperaturze topnienia 199 - 201°C po krystalizacji z etanolu;

Przykład 51

3-(imidbzolilo-1)-N-[1-(4-trójfluoromet3lofenylo)etylo]-propylobmina, olej nie destylowano;

Przykład 52

N-[1-(4-chloro-3-met3lofenylo)etylo]-3-(imidbzolilo-1)propylobminb, olej nie destylowano;

Przykład 53

Dwuchlorowodorek N-[1-(2,3,4-trójchloro-fen3lo)etylo]-3-(imidbzolilo-1)propyloamina o temperaturze wrzenia 211 - 214°C, po roztarciu z gorącym propanolem-2; Przykład 54

N-[1-(4-bromofenylo)et3lo]-3-(imidazolilo-1)propylobminb o temperaturze wrzenia 153 - 158°C (1,33 · 10‘² Pa);

Przykład 55

N-[1-(2,5-dF^chlorofenylo)et3lo]-3-(imidbzolilo-1)propyloamina o temperaturze wrzenia 170 - 175°C (6,65 · 10’ Pa);

Przykład 56

3- )imidazolilo-1)-N-[1-(4-fenoks3fenylo)-etylo]propylobmina o temperaturze wrzenia 220’C (6,65 10'2 Pa);

Przykład 57

N-['1-(4-chloro-2-metiiks3fenylo)etylo]-3-(imidbzolilo-1)propyloboιinb o temperaturze wrzenia 180°C (5,32 · 10'2 Pa);

Przykład 58

N-[1-(4-chloro-2-etoks3fenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)propyloamina o temperaturze wrzenia 185°C (6,65 · 10-² Pa);

Przykład 59

N-[1-(4-III-rzęd. butylofenylo)et3lo]-3-(imidazolilo-1)prop3loamina o temperaturze wrzenia 130 - 140°C (1,33 · 10- Pa);

Przykład 60

4- 1-[3-(imidazolilo-1)prop3loamino]etylobenzoesan etylu o temperaturze wrzenia 180°C (1,33 10’2 Pa);

Przykład 61

Półszczawian N-[1-(4-etylofenylo)et3lo]-3-(imidazolilo-1)prop3loamin3 o temperaturze topnienia 201 - 202°C;

Przykład 62

Dwuszczawian N-[1-(4-butoksyfenylo)etylo]-3-(imidazolilo-1)propylobmin3 o temperaturze topnienia 114 - 116°C;

172 497

Przykład 63

Półtoracytryoiao 3-(imidadolilo-g)-N-[1-(4--trójfluorometoksyfeoylo)etylo]propyloaminy o temperaturze topnienia 143 - 149oC;

Przykład ó4

Dwuchlorowodorek N-[i-(4-chlorofeoulo)-etulo]-3-(4,5-dwumetuloimidazolilo-g) propy^am^ o temperaturze topnienia 205 - 207°C, po roztarciu z propanolem-2 i eterem;

Przykład 65

Wodzian dwuchlorowodorku N-[i-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(2-fenyloimidazolilo-g) propyloaminy o temperaturze topnienia < 100°C (higroskopijny);

Przykład 66 [gc(a-chlorofenulo)etylo]-4-(imidazolilo-g)butuloamina o temperaturze wrzenia 180 - 185°C (0,53 Pa);

Przykład 67

Dwuchlorowodorek N-[1-(a-chlorofenulo)etylo]-3-(2-metyloimidazolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 239 - 2ai°C;

Przykład 68

N-[a-(4-chlorofenylo)-beozylo]-3-(imidazolilo-1)propuloamina o temperaturze wrzenia 240°C (040 Pa);

Przykład 69

Dwuchlorowodorek 5-chloro-2-{1-[3-imidazolilo-1)propyloamioo]etulo}fenol o temperaturze topnienia > 300°C;

Przykład 70

Szczawian N-[i-(a-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-i)propyloaminu o temperaturze topnienia 189 - 190°C;

Przykład 71

Dwuchlorowodorek N-[g-(a-chlorofenylo)etulo]-3-(2,a-dwumetyloimidazolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 218 - 220°C;

Przykład 72

3-[2-benzylo-acmetuloimidazolilo-1]-N-[g-(a-chlorofenylo)etulo]propuloamioa o temperaturze wrzenia 185 - 195°C (5,32 · 10'2 Pa);

Przykład 73

N-[g-(a-chloro)etylo]-3-(4-metylo-2-fenuloimidazolilo-1)propuloamma o temperaturze wrzenia 205° (5,32 · 10^ Pa);

Przykład 7a

Dwuchlorowodorek N-Peodhydrylo-3-(imidazolilo-g)propyloaminy o temperaturze topnienia Σ34 - 244°C;

Przykład 75

N-(3,a-dwιlchlorobendylo)-3-(imidadolilOci.)propyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano;

Przykład 76

N-(a-PromoPendulo)-3-(imidazolilo-1)propyloamina o temperaturze wrzenia 185 200°C (9,98 · 10‘2 Pa);

Przykład 77

Dwuchlorowodorek 3-(imidadolilo-1-)-N-(4-trójfluorometyloPenzulo)propyloammy o temperaturze topnienia 185 - 186°C;

Przykład 78

Dwuchlorowodorek 3-(imidazolilo-1)-N-(4-trójfluorometoksuPenzulo)propyloaminy o temperaturze topnienia 160 - 163°C;

Przykład 79

3-(imidazolilo-1)-N-(a-feooksybenzylo)propuloamina o temperaturze wrzenia 190°C (2,66 · 10-2 Pa);

172 497

Przykład 80

Dwuchlorowodorek N-(4-chloro-2-metyloCen(ylo)43-(imidaooli]o-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 212 - 214°C;

Przykład 81

N-(2,4-dwuchlσrobenzylo)-3-(imidaoolilo4l)propyloamina o temperaturze wrzenia 140 - 150°C (2,66 · 10’² Pa);

Przykład 82

N-(44chloroCenoylo)-3-(W-metyloimidazolilo-1)propyloamina o temperaturze wrzenia 150 - 155°C (2,66 · 10- Pa);

Przykład 83

Dwuchlorowodorek N-(4-chloroCenoylo)-3-(44metyloimidaoolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 186 - 188°C (z etanolu);

Przykład 84

Dwuchlorowodorek N-(44chloroCenzylo)434(4,5-dwumetyloimidaoolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 212 - 214°C;

Przykład 85

Dwuchlorowodorek N-(4-chloroCenzylo)-44(imidaoolilo-1)-Coty]oaminy o temperaturze topnienia 162 - 165°C (z propanolu4W);

Przykład 86

3-(24benzylo-5-metyloimidazo]i]o-1)-N4(4-chlorobenoylo)proż^yloamina o temperaturze wrzenia 190 - 200°C;

Przykład 87

Dwuchlorowodorek N4(44chloroCenzylo)-3-(W,4-dwumetyloimidaoolilo-1)propyloaminy o temperaturze topnienia 208 - 210°C;

Przykład 88

N-(44chloroCenoylo)-3-(4-metylo424fenyloimidaoolilo-1)propyloamma (GLC wykazała, że produkt zawierał 13% N-(44chloroCeI(zylo)-34(5-mety]o-24feny]o-imidaoolilo-1)zΓopyloaminy;

Przykład 89

44[3-(2-metyloimidaoolilo-1)propyloamino-metylo]benzoesan metylu w postaci oleju, którego nie destylowano;

Przykład 90

Dwuchlorowodorek 3-(imidazolilo-1)4N-(44metoksy-W,6-d\eLlmetylobenoylo)propyloaminy o temperaturze topnienia 212 - 213°C (z wodnego roztworu propanolu-2); Przykład 91

Dwuchlorowodorek 4-[3-(2-metyloimidazolilo-l)propyloaminome1ylo]cynamoniano etylu o temperaturze topnienia 109 - 110,5°C;

Przykład 92

N-^-^-chlorofenylojetylo^-^midazohlo-ty-N-metylopropyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano;

Przykład 93

N4[l4(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-1)4N4metylopropyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano;

Przykład 94 (-)dwuwinian (4)-N-[1-(4-ch]orofeny]o)ety]o]-34(imidazo]i]o-i)propy]oamina o temperaturze topnienia 180 - 183°C (z rozkładem), chiralna HPLC wykazała enancjomeryczną czystość 98,1%.

Przykład 95 (+)dwuwinian (+)4N-[1-(44chlorofenylo)etylo]-34(imidazolilo-1)propyloamina o temperaturze topnienia 181 - 183°C, chiralna HPLC wykazała enancjomeryczną czystość 94,1%;

172 497

Przykład 96

4-[3-^(2^i^^ty]^^imi^azolilo-I)propyloaminometylo]benzoesan propylu o temperaturze wrzenia 18ś - I9§°C (6,6δ · I0'² Pa);

Przykład 97

N-[i-(4-c]hl^rofenylo)-i-metyloetylo]-3-(i^i^azolilo-I)-N-metyl^propyloamina o temperaturze wrzenia i70°C (3,99 · I0‘² Pa);

Przykład 98

N-(4-chlorcbkyzzko)-N-metylo-6-(2-metyloimidaąoiila-1)propyioamina o temperaturze wrzenia i60 - i66°c (0,27 Pa);

Przykład 99 (a)

1-{3-[1-(4-chlorofenylo)-1-metyioetyloamino]propylo}-5-metyloimidazoli]o-Φ-metanol o temperaturze topnienia 97 - 99°C;

Przykład 99 (b)

Dwuchlorowodorek octanu I-{3-[I-(4-chlorofenylo)-I-metyloetyloamino]propylo}s-metyloimidazolilo^-metylu o temperaturze topnienia I88 - I89°C;

Przykład I00

Cytrynian N-[I-(4-chlorofenylo)-i-metyloetylo]-3-(imidazolilo-i)propyloamina o temperaturze topnienia I43 - I4s°C;

Przykład i0i

Dwuwodzian (+)winianu N-[i-(4-cih^^:rofenyl^)-I-metyloetylo]-3-(i^dazolilo-i)propyloamina o temperaturze topnienia 76 - 78°C;

Przykład I02

4-{i-[3^(^^<dazol^o-I)pro^yloamino]-i-metyloetylo}fenylooctan propylu, NMR Ή (2!0 MHz) (CDCi₃): 0,9i (3H, t), 1,22 (6H, s), 1,^ (113, s, bri, 1-65 (2H, seestet), i,83 (2H, pentuplet), 2,32 (2H, t), 3,61 12H,s), 3,98 (2H, t), 6,83 (1H, s), 7,02 (1H, s) i 7,2 - 7,4s (sH, m);

Przykład I03 i-[3-(a,α-dwuetyk)benzyloamino)propyio]iπlidazoiilo-4-metylu w postaci oleju. Przykład I04

Przy wytwarzaniu kapsułek I0 części wagowych zzyneeoo wiląkku i 200 częćci wagowych laktozy rozdrabnia się i miesza.

Mieszaniną tą wypełnia się twarde żelatynowe kapsułki, każda kapsułka zawiera I0 mg czynnego związku.

Przykład i0s

Tabletki sporządza się z następujących składników.

	Części wagowe
Związek czynny	10
Laktoza	190
Skrobia kukurydziana	22
Poliwinylopirołidon	10
Stearynian magnezowy	3

Związek czynny, laktozę i trochę skrobi rozdrabnia się, miesza i otrzymaną mieszaninę granuluje roztworem poiiwiyzlαpirolidonu w etanolu. Suchy granulat miesza się z stearynianem magnezowym i resztą skrobi. Mieszaninę prasuje się w tabletkarce w celu otrzymania tabletek zawierających I0 mg czynnego związku.

Przykład I06. Tabletki wytwarza się metodą z poprzedniego przykładu. Tabletki pokrywa się powłoką rozpuszczalną w jelitach w znany sposób stosując roztwór 20% octanoftalanu celulozy w mieszaninie etanolidwuchlorometan (i:i).

172 497

Przykład i07. Przy wytwarzaniu czopków, I00 części wagowych czynnego związku łączy się z I300 częściami półsyntetycznych glicerydów, które stanowią podstawę czopka i mieszaninę tę formuje się w czopki, z których każdy zawiera I00 mg składnika czynnego.

Przykład I08. Przy wytwarzaniu kapsułek, 50 części wagowych czynnego związku, 300 części wagowych laktozy i 3 części wagowe stearynianu magnezowego rozdrabnia się i miesza. Mieszanina ta wypełnia twarde żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera 50 mg składnika czynnego.

Przykład I09. Czynny związek łączy się z podłożem przez staranną homogenizację aż lek będzie równomiernie rozprowadzony. Maść pakuje się do I0 g bursztynowych słoiczków z nakrętkami i wykładziną.

Związek czynny	0,1 g
Biała miękka parafina	do 10 g

Niżej nrzuditcwione przykłady dotyczą wytwarzania substancji wyjściowych. O ile nie podano inaczej, stosowane w przykładach związki wyjściowe są dostępne w handlu i można je otrzymać przez odwołanie się do Fine Chemicals Directρry (Informator 0 chemikaliach).

2.4- D’wymetyloimieazol i 2-0enąylo-4(5)-metyloimieazpl otrzymano z firmy Pplyorganix Inc. MA.

4(5)-Metylo-2-fenyloimidαąol otrzymano z firmy TCI (Tpkyo Kasei Co. Ltd.).

4-Formyloimidazol otrzymano z firmy MαyOriege Chemical Co. Ltd.

Następnie związki wytworzono zgodnie z metodami podanymi w literaturze:

4.5- dwLimetyloiIoi<ecąol [Chem. Ber. 86, 88, (I953)], 2,4,5-trójmetylpimidczol [(Chem. Ber. 86, 96 (I953)] i 2-benzoiloimieazpl [Synthesis I978, 675].

Przykład A. a) W temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu roztworu wodorku sodowego (8,0 g, 60% dyspersja w wodzie) w bezwodnym DMF (250 ml) dodano kroplami roztwór imidazolu (i3,6 g) w bezwodnym DMF (50 ml). Dodano zawiesinę N-(4-bromobytylo)ftalimieu (53,6 g) w bezwodnym DMF (80 ml) i mieszaninę ogrzewano w 95°C przez I6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość wyekstrahowano gorącym toluenem. Połączone ekstrakty toluenowe odparowano do suchości, pozostałość roztarto z eterem i wysuszono, otrzymano N-[4-(imidαzolilo-1)0ytylo]ftalimid o temperaturze topnienia 76 - 79°C.

b) Mieszaninę ftalimieu (i9,5 g) i kwasu solnego (6M, 226 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin i następnie pozostawiono w temperaturze otoczenia przez I8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C przez 2 godziny i tworzącą się substancję stałą usunięto przez przesączenie. Przesącz odparowano do suchości i pozostałość podzielono między octanem etylu i wodą. Warstwę wodną ąclUalizowcno stężonym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano dwychlorometcnem. Połączone ekstrakty ewuchlorometanowe wysuszono, przesączono i przesącz odparowano, otrzymano 4-(imieazolilo-1)bytyloaminę w postaci oleju, który oddestylowano w 120^oC 0,93 Pa.

Przykład B. a) W temperaturze otoczenia, w atmosferze azotu do poddawanej mieszaniu zawiesiny wodorku sodowego (4,0 g, 60% dyspersja w oleju) w bezwodnym DMF (i25 ml) dodano kroplami w ciągu 2 godzin roztwór 2-fenyloimidaąolu (i4,4 g) w bezwodnym DMF (25 ml). Dodano zawiesinę N-(3-bromopronylo)ftclimieu (25,5 g) w bezwodnym DMF (40 ml) i następnie mieszaninę ogrzewano w i00°C przez I6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wyekstrahowano gorącym toluenem. Połączone ekstrakty toluenowe odparowano do suchości, a pozostałość roztarto z eterem i wyuszono, otrzymano N-[3-(2-fenyloimidazollio-l)propylo]ftaliImd o temperaturze topnienia I09 - ii0,5°C.

172 497

b) MieszMieiz N-[3-(2-fenyloimicl4zalikl-l)propyloOfta(imiί1u (17J) g), wodoyy4lenku sodowego (1,1 g) i wody (5,4 ml) ogrzewano w 95°C przez 48 godzin. Podczas chłodzenia dodano mieszaninę stężonego kwasu solnego (66 ml) i wody (33 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po odstaniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano wodą (16 ml), następnie ochłodzono i dodano w porcjach wodorotlenek sodowy (24 g). Roztwór wyekstrahowano eterem etylowym i następnie dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano, otrzymano olej, który oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 3-(2-fenyloimidazolilo-1)propy(oaminę o temperaturze wrzenia 128°C 6,65 · 10- Pa.

Przykład C. W temperaturze 5°C, w atmosferze azotu do poddawanej mieszaniu mieszaniny wodorku sodowego (0,235 g, 60% dyspersja) w bezwodnym DMF (5 ml) dodano roztwór 4’-ch(ork-2’-hydroksyaα^tofenonu (1,0 g) w bezwodnym DMF (5 ml). Po dodaniu całość mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Do mieszaniny utrzymywanej w temperaturze poniżej 10°C dodano kroplami roztwór jodometanu (0,92 g w bezwodnym DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin i następnie odstawiono na 16 godzin. W celu zalkalizowama mieszaniny dodano roztwór węglanu potasowego i produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto wodą, następnie wysuszono i odparowano, otrzymano 4’-chloro-2’-metoksyacetofenor.

Przykład D. W podobny sposób do przykładu C, 4’-chloro-2’-hydroksyacetofenon (1,0 g) poddano działaniu wodorku sodowego (0,235 g, 60% dyspersja) i następnie jodoetanu (1,0 g) w DMF (15 ml, całość), otrzymano 4’-chloro-2’-etoksyacetofenon o temperaturze topnienia 92 - 93°C po rekrystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60 - 80°C).

Przykład E. W atmosferze azotu do podawanego mieszaniu w temperaturze -15 do -20°C roztworu N,N,N-trójetyloetylenodwuammy (7,9 g) w bezwodnym THF (150 ml) dodano kroplami roztwór n-butylolitu w heksanie (30,4 ml, 2,5 M). Po dodaniu całość mieszano w -23°C przez 15 minut, a następnie dodano kroplami 4-chłorobenzaldehyd (10,0 g) w temperaturze -15 do -20°C. Po dodaniu całość mieszano w -23°C przez 15 minut, po czym w -15°C dodano kroplami jeszcze trochę n-butylolitu w heksanie (85,4 ml, 2,5M). Całość mieszano w -23°C przez 3 godziny, ochłodzono do -40°C i w temperaturze -40 do -20°C dodano jodometan (60,6 g). Po dodaniu całość mieszano w -40°C przez 5 minut i następnie dopuszczono do ogrzania się mieszaniny do temperatury otoczenia, po czym mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę ostrożnie wlano do lodowato zimnego kwasu solnego (2 l) i odstawiono na 64 godziny. Mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym i otrzymano olej, który dwa razy destylowano pod próżnią, otrzymano 4-chloro-2-metyloberzaldehyd o temperaturze wrzenia 105 - 110°C 19,95 Pa. Przykład F. 1) W podobny sposób do przykładu A, mieszaninę 2,4dwumetyloimidazolu (24,0 g) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (10,0 g, 60% dyspersja) w DMF (300 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godziny dodano DMF (80 ml), po czym dodano zawiesinę N-^-bromopropylo^alimid (63,8 g) w DMF (100 ml). Mieszaninę poddawano reakcji i obróbce jak w przykładzie A i pozostałość roztarto z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60 - 80°C, a następnie z eterem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymano N-[3-(2,4-dwumetyloimidazolilo-typropylojftalimid o temperaturze topnienia 191 - 122°C. NMR Ή wykazało obecność w przybliżeniu 10% N-^-^S-dwumetyloimidazolilo-typropylojftalimidu.

2) FtalinFd z mzę ści 1) (i 8,2 g1 rozpusoczono w nMw (600 ml0 ) w temperatura» otoczenia podczas mieszania poddano działaniu wodzimu hydrazyny (19,3 g). Całość mieszano przez 3 dni i mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto IMS. Połączony

172 497 przesącz i przemywki odparowano do suchości. Pozostałość poddano działaniu roztworu 10M wodorotlenku sodowego i mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano, otrzymano 3-(2,4-dwumetyloimidazolilo-l)propyloaminę w postaci oleju. NMR wykazało obecność 10% 3-(2,5-dwumetyloimidazolilo-l)propyloaminy.

Przykłady G-J. W podobny sposób do przykładu F(l), związki o wzorze XXI, w którym A oznacza (CH2)2, a Z oznacza atom bromu poddaje się reakcji z imidazolami o wzorze YH, w którym Y oznacza grupę o wzorze VI, w którym Rs, R9 i Rio mają niżej podane znaczenie z wytworzeniem związków o wzorze XIV, jak to zostało przedstawione w tabeli J. Następnie związki o wzorze XIV poddano działaniu wodzianu hydrazyny w podobny sposób do przykładu F(2) z wytworzeniem związku o wzorze V, w którym A oznacza -(CH2)2-, jak to zostało przedstawione w tabeli K.

Związki wytworzone w tabeli J były następujące:

Przykład G(l)

N-[3-(2-metyloimidazolilo-l)propylo]ftalimid, temperatura topnienia 119 - 121°C.

Przykład H(l)

N-[3-(4,5-dwumetyloimidazolilo-l)propylo]ftalimid, temperatura topnienia 119 121°C po rekrystalizacji z octanu etylu.

Przykład 1(1)

N-[3-(4-metyloimidazolilo-l)propylo]ftalimid, temperatura topnienia 82 - 90°C.

Przykład J(l)

N-[3-(2-benzylo-4-metyloimidazolilo-l)propylo]ftalimid w postaci oleju.

Związki wytworzone w tabeli K były następujące:

Przykład G(2)

3-(2-Metyloimidazolilo-l)propyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład H(2)

3-(4,5-Dwumetyloimidazolilo-l)propyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano.

Przykład 1(2)

3-(4-Metyloimidazolilo-l)propyloamina w postaci oleju, którego nie destylowano. NMR Ή wykazało obecność 33% 3-(5-metyloimidazolilo-l)propyloaminy.

Przykład J(2)

3-(2-Benzylo-4-metyloimidazolilo-l)propyloamina, temperatura wrzenia 160 165°C przy 0,47 Pa GLC wykazało obecność w przybliżeniu 20% 3-(2-benzylo-5-metyloimidazolilo-1 )pr opyloaminy.

O (XIV)

172 497

Ο

Tabela J

Przykład	YH	NaH Ilość/g	XXI Ilość/g	Całkowite DMF Objętość/ml	Czas godz.	Uwagi
R8R9R10	Ilość/g
G(l)	2-CH3	41,0	20,0	127,3	980	16
H(l)	4,5-(CH3)2	7,7	4,6	14,8	115	16	(1)
1(1)	4-CH3	24,6	12,0	76,4	480	16
J(l)	2-CH2C6H5, 4-CH3	43,0	10,0	64,5	475	18	(1)

Uwagi (1) Olej po odparowaniu toluenu roztarto z gorącym eterem (3 x 400 ml). Nierozpuszczalny olej odrzucono Produkt otrzymano przez odparowanie eteru.

Tabela K

Przykład	Związek o wzorze XIV	Wodzian hydrazyny Dość/g	Etanol Objętość/ml	Czas (godz.)	Uwagi
R8R9R10	Ilość/g
G(2)	2-CH3	30,0	44,8	900	24
H(2)	4,5-(CH3)2	8,8	9,3	250	24
1(2)	4-CH3	40,0	44,8	1200	24
J(2)	2-CH2C6H5, 4-CH3	70,0	48,8	1500	36	(1)

Uwagi (1) Otrzymany olej oddestylowano

Przykład K.

a) (±)l-(±-Chlorofenytojetyloaminę wirtwckzoko zon tj opRane w prtykładzie la (Τ^Επ^^ο^ (substancja wyjściowa w przykładzie 5) wytworzono w zwykły następujący sposób. Mieszaninę (±)I-(4-chlorofenylo)etyloaminy (73 g) i kwasu Dywanowego (70 g) w skażonym spirytusie przemysłowym (IMS) (4,2 i) pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez przesączenie, przemyto IMS i poddano rekrystalizacji z IMS, otrzymano (-)winian (+)i(4-chlorofenylp)etyloaminy o temperaturze topnienia i95 - i99°C. Sól przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie i zalUalizowano wodnym roztworem amoniaku (ciężar właściwy 0,88). Mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym, otrzymano (m)i-(4-chlorofenylp)etyloaminę, którą oddestylowano w i20 - I25°C 39,9 Pa. Chiralna HPLC wykazała 97,4% czystość enancjomeryczną.

(-)-Enancjomer (substancja wyjściowa w przykładzie 6) wytworzono w zwykły następujący sposób. Ciepły roztwór (±)1-(4-chloIΌferylo)etyloamiry (101 g) i kwasu L(+)winowego.) (97,3 g) w IMS (7 1) pozostawiono do powolnego ochłodzenia i odstawiono przez 3 dni w temperaturze otoczenia. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez przesączenie, przemyto IMS i podano dwukrotnej rekrystalizacji z IMS, otrzymano (+)winian (-)1.-(4-chloroferyko)etylkawmy o temperaturze topnienia 195 - 196°C. Sól przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie i zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku (ciężar właściwy 0,88). Mieszaninę wyekstrahowano) eterem etylowym, otrzymano (-)1-(4-chloroferylo)etyloamirę (wolna zasada), którą oddestylowano w 122 - 124°C 37,24 Pa. Chiralna HPLC wykazała czystość enarcjomesyczrą 96,8%.

Przykład L.

a) Podczas mieszania do zawiesiny wodorku sodowego (39,7 g, 60% dyspersji) w wrzącym THF (100 w() wobec powrotu skroplin, w atmosferze azotu dodawano roztwór 4-chłorofenyloacetonitrylu (70 g) w bezwodnym THF (50 ml) z taką szybkością, że wrzenie utrzymywało się bez ogrzewania kolby. Po dodaniu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano jeszcze trochę THF (100 ml) i mieszaninę ochłodzono do 10°C. Podczas utrzymywania temperatury poniżej 10°C do mieszaniny tej dodano kroplami w ciągu 2 godzin roztwór jodometa^ (139 g) w THF (50 ml). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a następnie podczas dodawania kroplami metanolu (30 ml) utrzymywano temperaturę poniżej 10°C, po czym dodano wodę (150 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF. Pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano, otrzymano olej, który oddestylowano pod próżnią do uzyskania 2-(4-chkoroferylo)-2-wetylopskpioritry(u o temperaturze wrzenia 90 - 94°C (0,67 Pa).

b) Roztwór propionitrylu (10 g) z części (a) powyżej, w IMS (30 ml) poddano działaniu roztworu wodorotlenku sodowego (0,67 g) w wodzie. Mieszanina ogrzała się do 50°C i podczas mieszania dodano kroplami nadtlenek wodoru (14 w(, 60% (wagowo/objętkścikwo). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchości. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Mieszaninę rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto, wysuszono i odparowano, otrzymano 2-(4-chlorofenylo)-2-metylopropionamid o temperaturze topnienia 125°C.

c) Do poddawanej mieszaniu, ciepłej (w przybliżeniu 50°C) zawiesiny hydroksy(tosyloksyjjodobenzenu (165,3 g) w acetonitrylu (800 ml) dodano w jednej porcji wrzący roztwór amidu z części b) (68,3 g) w acetonitrylu (500 ml). Otrzymany efekt egzotermiczny kontrolowano przez zewnętrzne chłodzenie. Mieszaninę energicznie mieszając ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość starannie zmieszano z octanem etylowym (500 ml) i wodą (500 ml). Substancję stałą oddzielono przez przesączenie przez środek filtracyjny (95% dwutlenek krzemu, przemyty kwasem, Celite® 521). Pozostałość dodano do gorącej wody (150 w() w celu utworzenia zawiesiny, którą zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym w postaci stałej, zewnętrznie chłodząc. Mieszaninę tę wyekstrahowano eterem etylowym, połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zakwaszono eterowym roztworem chlorowodoru, utworzoną substancję stałą oddzielono przez przesączenie i poddano rekrystalizacji z uwodnionego acetonitrylu, otrzymano chlorowodorek

1-mety(oety(oawiny o temperaturze topnienia 246°C.

d) Podczas mieszania, do roztworu chlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)-1-metyloety(oawiry (2,0 g) i trójetyloaminy (2,07 ml) w dpuchlorowetanie (10 ml) w temperaturze -15 do -20°C, w atmosferze azotu, dodano kroplami chlorek akryloilu (0,88 g). Po dodaniu, całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny.

172 497

Mieszaninę rozcieńczono 5M roztworem wodorotlenku sodowego i następnie wodą. Warstwę dwuchlorometanową oddzielono, otrzymano N-[1-(4-chlorofenzlo)-1-metzloetylojakryloamid o temperaturze topnienia 114 - 117°C (po rekrystalizacji temperatura topnienia wynosiła 122 - 123°C).

α ,α-Dwualkilopodstawione benzyloaminy, potrzebne jako substancje wyjściowe w tabeli H wytwarzano w podobny sposób do przykładu L, jak to zostało przedstawione w tabelach L - O, które podsumowują kolejno odpowiednie etapy a, b, c oraz d przykładu L.

W tabeli L, związki o wzorze XXVIII, w którym R4 i R 5 oznaczają atom wodoru alkilowano w celu otrzymania związków o wzorze XXVIII, w którym R4 = R5. W tabeli M, związki o wzorze XXVIII przeprowadzano w związki d wzorze XXV.

W tabeli N, związki o wzorze XXV przeprowadzano w związki o wzorze IX, w którym Ró = atom wodoru.

W tabeli O, związki o wzorze IX, w którym R& = atom wodoru przeprowadzano w związki o wzorze VII, w którym R oznacza atom wodoru.

R

:-CONH, (XXV) l·

C— CN I (XXVIII)

Ll lub MgX (X oznacza atom chlorowca) (XXX)

Tabela L

Przykład	XXVIII	THF obję- tość/ml	NaH Ilość/g	THF obję- tość/ml	R4I	Tem. wrz. związku o wzorze XX
R1R2R3	Ilość/g	R4	Ilość/g
M	4-CH3	100	100	65,5	250	CH3	230	102-10613,3 Pa
O	4-CO2CH3	5	20	2,4	20	CH3	8,4	120 1,06 Pa
P	4-Ph	50	175	22,4	175	CH3	78,3	t.t. 83-85°C
Q	4-Cl	70	75	40	225	C2H5	156	88-94 0,80 Pa
R	-(CH:CH)2-	50,3	200	25,9	234	CH3	90,6	138-142 2,00 Pa+
S	3,4-CH	200	120	92,4	700	CH3	323	114-116 0,53 Pa
T	4-OCH2Ph	74,4	200	28,6	100	CH3	100	tt. 51-52°C

+ Przed destylacją olej przemyto benzyną w celu usunięcia oleju mineralnego, który w przeciwnym przypadku współdestyluje

172 497

Tabela M

Przy- kład	Związek o wzorze XXVIII	Ilość/g XXVIII	NaOH (g)	H2O (ml)	IMS (ml)	H2O2 (ml)	tem. topn. związku o wzorze XXV (°C)
R1R2R3	R4
M	4-CH3	CH3	100	7,6	28	350	158	140-142
P	4-Ph	CH3	45,4	2,5	12	300	51,6	201-203
R	-(CH:CH)2-	CH3	51,2	3,2	15,5	125	66	144-146
S	3,4-Cl2	CH3	208,5	11,7	58	650	245	116-117
T	4-OCH2Ph	CH3	2,0	0,095	0,47	10	2,0	150-151

Tabela N

Przykład	Związek o wzorze XXV	Ilość/g XXV	CH3CN	Phl(OH) OTos	CH3CN	temp. topn. związku o wzorze IX. HCl
R1R2R3	R4
M	4-CH3	CH3	49,8	400	134	650	239-241
N	H	C2H5	32,9	240	82,0	390	265-266 (1)
O	4-CO2C2H5	CH3	0,44	10	0,74	10	208-209
P	4-Ph	CH3	5,0	60	8,3	32	310
Q	4-Cl	C2H5	20,9	130	44,3	210	300
R	-(CH:CH)2-	CH3	8,2	32	4,46	50	244-248
T	4-OCH2Ph	CH3	5,0	70	8,9	70	223-224

(1) Wytwarzanie substancji wyjściowej patrz J. Pharm. Pbarmacol. 1957,9,20

Tabela O

Przykład	Związek o wzorze IX	Ilość zw. o wzorze IX HCl (g)	Et3N (ml)	CH2Cl2 (ml)	CH2=CHCOC1 Ilość (g)	Uwagi
R1R2R3	R4
M	4-CH3	CH3	11,0	16,4	60	5,4	(1)
N	H	C2H5	20,0	27,8	160	9,1
O	4-CO2C2H5	CH3	7,9	5,3	80	3,5
P	4-Ph	CH3	16,5	13,4	170	6,0
Q	4-Cl	C2H5	10,8	12,8	50	4,2
R	-(CH:CH)2-	CH3	26,5	33,3	170	10,8
S	3,4-Cl2	CH3	190	159	1100	71,5	(2)
T	4-OCH2Ph	CH3	25,0	14,4	250	9,6	(3)
U	4-C1	-CH2CH2-	20,4	32,0	200	91	*

* Wytwarzanie substancji wyjściowej patrz Chem Ber. 1979, 112, 3914

Uwagi.

(1) temp. topn 131-134°C (2) temp. topn 138-140°C (3) temp topn 116-117°C

172 497

Przykład S, etap c

Podczas mieszania, w temperaturze 0°C do 3 molarnego roztworu wodorotlenku sodowego (1712 ml) dodano kroplami brom (139 g). Gdy cały brom rozpuścił się, dodano w porcjach o temperaturze 0°C 2-)3,4-dwιlchlorofenylo)-2-metylopropionamid (201 g). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin i następnie odstawiono w 0°C na 18 godzin. Mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę, następnie ochłodzono i wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 5M kwasem solnym, po czym wytrąciła się substancja stała. Substancję stałą oddzielono przez przesączenie, otrzymano chlorowodorek 2-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-met.ylopropyloaminy o temperaturze topnienia 238 - 239°C.

Przykład Q, etap b

Podczas mieszania, do wrzącego roztworu wodorotlenku potasowego (40,3 g) w pentanolu-1 (450 ml) dodano Z-^-chlorofenylo^-etylobutyronitrylu (104,9 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono i wlano do równej objętości wody. Mieszaninę przemyto eterem i następnie warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem, otrzymano olej, który zestalił się podczas stania. Substancję stałą roztarto z cykloheksanem i przesączono, otrzymano 2-(4-ehlorofenylo)-2-etylobut^amid o temperaturze topnienia 107 - 109°C.

Przykład O, etap b

a) Podczas mieszania, mieszaninę 4-(1-cyano-1-metyloet3lo)benzoesbnu metylu (1,0 g) wodorotlenku sodowego (0,4 g), wody (2 ml) i IMS (5 ml) ogrzewano do 50” C. Dodano nadtlenek wodoru (60% wagowo/objętościowo, 1,23 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchości. Do pozostałości dodano wodę (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, przemyto dwuchlorometanem, zakwaszono 5M kwasem solnym i przesączono, otrzymano kwas 4-(1-karbbmoilo-1-met3loetylo)benzoesowy o temperaturze topnienia 218 - 219°C.

b) Kwas z części a) (0,70 g), bezwodny etanol (7 ml) i stężony kwas siarkowy (2 krople) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Etanol usunięto pod zmniejszonym cisrneniem i do pozostałości dodano wodę. Ekstrakcja dwuchlorometanem dała 4-(1-kbrbbmoilo-1-met3loetylo)benzoesbn etylu o temperaturze topnienia 104 - 109°C (GLC wykazała 10% 4-(1-etoksykarbon3lo-1-met3loetylo)benzoesanu etylu).

Przykład V.

a) W atmosferze azotu, w temperaturze -15 do -20°C do roztworu 4-chlorobenzykoiminy (135,8 g) i trójetyloaminy (133,5 ml) w dwuchlorometanie dodano podczas mieszania chlorek akryloilu (86,9 g). Po dodaniu całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny. Mieszaninę przemyto rozcieńczonym, wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i następnie wodą. Roztwór dwuchlorometanowy wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymano N-(4-chlorobenzylo)bkrylbmid o temperaturze topnienia 103 - 104°C.

Przykład W.

a) W podobny sposób do przykładu 11a, mieszaninę chlorku akryloilu (58,2 g) dodano do 1-)4-chlorofenylo)et3loaminy (100 g) i trójetyloaminy (65,2 g) w dwuchlorometanie (400 ml), otrzymano N-[1-(4-chlorofen3lo)et3lo]akr3lamid o temperaturze topnienia 103 - 104°C.

Przykład X.

a) W podobny opcyó^ os) brzokłady A, 4(5)-metylo-2-3enyloimidauol (25,0 g) poddano reakcji z wodorkiem sodowym (6,3 g, 60% dyspersja) w DMF i następnie z N-(3-bromopropylo)ftbllmidem (40,4 g), otrzymano N-{3-[(4/5-metylo-2-fenyloimidazolllo-1)prop3lo}ftbllmid, który stosowano bezpośrednio w części (b).

b) Ftalimid i50,0 gsz części z) p oddano działaniu wndziand hacłrazynr zyny g) w IMS (I400 ml) i w podobny sposób do przykładu F otrzymano 3-(4-metylo-2-feyzloiminazolila-1)propylaamiyę w postaci oleju o temperaturze wrzenia H6 - I60°C (ϋ,^ Pa), który oczyszczono przez przekształcenie w chlorowodorkową sól, stosując eterowy roztwór chlorowodoru, po czym przekształcono z powrotem w wolną zasadę, stosując sM roztwór wodorotlenku sodowego. GLC wykazała, że produkt zawierał i2% (w przybliżeniu) 3-(1-metyio-2-feyyioiminacoliio-1)propylkaminz.

172 497

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 6,00 zł

Claims (34)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych i-(aryloalkiloaminoalkilo)imidazoli o wzorze (I) w którym Ri, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ct-ąalkilową, grupę Ci-talkoksylową, fenoksyl, fenyl, grupę C2-6alkoksykarbonylową, grupę aminową o wzorze -NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę C^alkilową, grupę wielochlorowco-C1 ^alkoksylową, grupę wielochlorowcoC1-2alkilową, benzyloksyl, hydroksyl, grupę (C2-6alkoksy-karbonylo)winylową; grupę C2-6alkoksykarbonylo-C1-2alkilową, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

   R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci-talkilową, fenyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3-6cykloalkilową;

   Ró oznacza atom wodoru lub grupę Ci-aalkilową;

   A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-7alkilenową,

   Rs oznacza atom wodoru, grupę Ci ^alkilową, fenyl, ewentualnie podstawiony grupą Ci-aUkiową, atomem chlorowca lub grupą Ci-aalkoksylową albo benzyl, ewentualnie podstawiony grupą Ci-aHdiową, atomem chlorowca lub grupą Ci-4alkoksylową;

   R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci-jalkilową, atom chlorowca, grupę Ci-thydroksyalkilową, grupę C2-,alkoksykarbonylową, grupę nitrową lub grupę Cióalkanoiloksy-Ci^alkilową, z tym, że gdy A oznacza (CH2)5 i R2, R3, R4, R5, Ró, Re, R9 i Rio oznaczają atomy wodoru, to wówczas Ri ma z wyjątkiem atomu wodoru albo 4-chloro wyżej podane znaczenie, a gdy A oznacza (CH₂)5 i Ri, R2, R3, R4, R5. Ró, R-9 i Rio oznaczają atom wodoru, to wówczas Re ma z wyjątkiem grupy metylowej wyżej podane znaczenie; oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego związku, znamienny tym, że związek o wzorze III

   172 497 w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Rć, Rs, R9, R10 i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, ewentualnie w obecności obojętnej cieczy organicznej, która korzystnie jest rozpuszczalnikiem związku o wzorze (III), w temperaturze w zakresie 0 - 200°C, korzystnie 15 - 150°C, pod ciśnieniem atmosferycznym.
2. 2. Sposób) według zastrz. 1, znamienny iym, że reżukcjiuoddaje sia zwięzek ą wzorze III, w którym Ri oznacza atom chlorowca, grupę Ci-alkilową, grupę Cz-alkokseleką, fenoksyl, fenyl, grupę C2-4alkokslkarboyylo'ką, grupę pecchlecowco-Cl-2alkekseleką, grupę pecchlocewce-Cl-2alkiiową, benzylok^syl, grupę aminową o wzorze NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci^alkilową, grupę (C2-4alkoksykarboyylo)wlnylewą, grupę C2..6alkkksykarbonylo-Cl-2alkllewą, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

   R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-4aUkiową, grupę Ci.4alkeklylową, grupę perchlorowco-Cl-2alkiiową lub hydroksyl;

   R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Ci-tahkiową, fenyl, względnie R4 i R5 razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę C3^cykloalkilową;

   Ró oznacza atom wodoru lub grupę Ci-3alkilową;

   A oznacza etylen, trójmetylen, czteromet^^^ 1,1-dkumetyloutelun lub siedmiometylen;

   Rs oznacza atom wodoru, grupę C^-alkilową, fenyl lub benzyl;

   R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Cl-4alkilową, atom chlorowca, grupę Ci-hycisoksy a kilową, grupę CA-óalkoksykarbonylową, grupę nitrową lub grupę Cl.-6l^.r^πceice^!śl^^-^bl-^clll<iiteką; z wytworzeniem związku o kzeczu II (II) w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9, Rio i A mają wyżej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Ri oznacza atom bromu, atom chloru, metyl, etyl, III-rzęd butyl, butoksyl, fenoksyl, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, grupę dwumetyloaminową, trójfluorometoksyl, trójfluorometyl, benzyloksyl, 2-etoksykarbonylowinyl, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową, a R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9, Rio i A mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R2 oznacza atom wodoru, 3-chloro, 2-chloro, 3-fluoro, 2-metyl,

   2-metoksyl, 2-etoksyl, 2-hydroksyl lub 3-trójfluorometyl, R3 oznacza atom wodoru, 2chloro lub 3-chloro, a Ri, RA, Rs, Ró, Rs, R9, Rio i A mają podane w zastrz. 1 znaczenie.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R4 i Rs niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, względnie

   172 497

   R.4 i Rs razem z atomem węgla do którego są one przyłączone oznaczają grupę cyklopropylową, a Ri, R2, R3, Ró, Rs, R9, Rio i A mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Ró oznacza atom wodoru lub metyl, a Ri, R₂, R3, R4, Rs, Rs, R9, Rio i A mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
7. 7. Sposób wedhig zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym A oznacza etylen, trójmetylen lub czterometylen, a Ri, R₂, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9, i Rio mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Rs oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, fenyl i benzyl, a Ri, R₂, R3, R4, Rs, Ró, R9, Rio i A mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, atom chloru, hydroksymetyl, etoksykarbonyl, grupę nitrową lub acetoksymetyl, a Ri, R₂, R₃, R₄, R₅, Ró, Rs i A mają podane w zastrz. 1, znaczenie.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Ri, R₂ i R3 oznaczają atom wodoru, R4 i R5 oznaczają etyl, Ró oznacza atom wodoru, A oznacza etylen, Rg oznacza atom wodoru lub Ci^alkil, a R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, hydroksymetyl lub acetoksymetyl.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (III), w którym Ri oznacza atom chloru; R₂ oznacza atom wodoru lub 3-chloro; R3 oznacza atom wodoru; każdy R4, R5 i Ró oznacza atom wodoru; A oznacza etylen; Rs oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 i Rio niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(2,4-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazoliIo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l(2,4-dwuchlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid.
14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(3-chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(3chlorofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(4-bromofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4bromofenylo)etylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(4-chlorofenylo)etylo]-4-(imidazolilo-l)butyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4-chlor ofenylo)etylo] -4- (imidazolilo-1 )butyr amid.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-[l-(4chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-l)propionamid.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N(3,4-dwuchlorobenzylo)-3-imidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-(3,4-dwuchlorobenzylo)-3-imidazolilo-l)propionamid.
19. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N(4-chlorobenzylo)-3-(2-metyloimidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N-(4chlorobenzylo)-3-(2-metyloimidazolilo-l)propionamid.
20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[l-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(4-metyloimidazolilo-l)propyloaminy redukcji poddaje się N[ 1 -(4-chlorofenylo) etylo] -3- (4-metyloimidazolilo-1 )propionamid.

    172 497
21. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(5-metyloimidazolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N[1-(4-chlorofenylo)etylo]-3-(5-metyloimidazolilo-1)propionamid.
22. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[1-(4-chlorofenylo)etylo]-5-(imidazolilo-1)pentyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(4chlorofenylo)etylo]-5-(imidazolilo-1)pentanoamid.
23. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-3-(imidazolilo-1)propionamid.
24. 24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N(1-etylo-1-fenylopropylo)-3-(imidazolilo-1)propyloaminy redukcji poddaje się N-(1-etylo-1-fenylopropylo)-3-(imidazolilo-1)propionamid.
25. 25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-4-(imidazo]ilo-1)butyloaminy redukcji poddaje się N[1-(4-chlorofenylo)-1-metyloetylo]-4-(imidazolilo-1)butyramid.
26. 26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N[1-(4-chlorofenylo)propylo]-3-(imidazolilo-1)-N-metylopropyloaminy redukcji poddaje się N-[1-(4-chlorofenylo)propy]o]-3-(imidazo]i]o-1)-N-metylopropionamid.
27. 27. Sposób wytwarzania nowych 1-(ary]oalkiloaminoalkilo)imidazo]i o wzorze (I) w którym R1, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę Cioalk iłową, grupę C^alkoksylową, fenok^syl, fenyl, grupę C2-6a]koksy.ka.rbonylową, grupę aminową o wzorze -NR13R14, w którym R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę G ^alkilową, grupę wielochłorowco-G-zalkołsylową, grupę wielochlorowcoG^alkilową, benzyloksyl, hydroksyl, grupę (C2-6alkoksykarbonylo)winylową; grupę G-jalkoksykarbonyio-G-zalkilową, względnie R1 i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową;

    R4 i Rs oznaczają atom wodoru;

    Ró oznacza atom wodoru, grupę C^alkilową; A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-7a]ki]enową;

    Rs oznacza atom wodoru, grupę C1-^4^1ldioi^ją, fenyl, ewentualnie podstawiony grupą Ci-4alldlową, atomem chlorowca lub grupą G^alkoksylową albo benzyl, ewentualnie podstawiony grupą G-talkilową, atomem chlorowca lub grupą G-talkoksylową;

    R9 i R10 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę G-44Bdiową, atom chlorowca, grupę G-4hydroksyalkilową, grupę C2-6alkoksykarbonylową, grupę nitrową, grupę G-jalkanoiloksy-G-aUkiową; z tym, że gdy A oznacza (CH2)2 i R2, R3, R4, Rs, Ró, Rs, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru, to wówczas R1 ma z wyjątkiem atomu wodoru albo 4-chloro wyżej podane znaczenie, a gdy A oznacza (CH2)5 i Rb R2, R3, R4, Rs, Ró, R9 i R10 oznaczają atom wodoru, to wówczas Rs ma z wyątkiem grupy metylowej

    172 497 wyżej podane znaczenie; oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tego związku, znamienny tym, że związek o wzorze IV (IV) w którym Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9, R10 i A mają wyżej podane, znaczenie poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, ewentualnie w obecności obojętnej cieczy organicznej, która korzystnie jest rozpuszczalnikiem dla związku o wzorze (IV), w temperaturze w zakresie 0 - 200°C, korzystnie 15 - 150°C.
28. 28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym Ri oznacza atom bromu, atom chloru, metyl, etyl, III-rzęd.butyl, butoksyl, fenoksyl, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, grupę dwumetyloaminową, trójfluorometoksyl, trójfluorometyl, benzyloksyl, 2-etoksykarbonylowinyl, względnie Ri i R2 razem z pierścieniem fenylowym do którego są one przyłączone oznaczają grupę naftylową, a R2, R3, R4, R5, Ró, Rs, R9, R10 i A mają podane w zastrz. 27 znaczenie.
29. 29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym R2 oznacza atom wodoru, 3-chloro, 2-chloro, 3-fluoro, 2-metyl,

    2-metoksyl, 2-etoksyl, 2-hydroksyl lub 3-trójfluorometyl, R3 oznacza atom wodoru,

    2-chloro lub 3-chloro, a Ri, R4, R5, Ró, Rs, R9, R10 i A mają podane w zastrz. 27, znaczenie.
30. 30. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, ee redukcji pdddaje się wiąązek o wzorze (IV), w którym Ró oznacza atom wodoru lub metyl, a Ri, R2, R3, R4, R5, Rs, Ry, Rio i A mają podane w zastrz. 27, znaczenie.
31. 31. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym A oznacza etylen, trójmetylen lub czterometylen, a Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R5, R9 i Ri0 mają podane w zastrz. 27, znaczenie.
32. 32. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym R8 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, fenyl i benzyl, a Ri, R2, R.3, R.4, R.5, Ró, Ry, Rio i A mają podane w zastrz. 27, znaczenie.
33. 33. Sposób według zastrz. 27, znemienne tym, ży :r eduki^ei poddajo dię związek o wzorze (IV), w którym R9 i Ri0 πΐε^ΐε^ε oznaczoją atom wodoru, metyl, atom chloru, hydroksymetyl, etoksykarbonyl, grupę nitrową lub acrtoUsymrtyl, a Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, Rs i A mają podane w zastrz. 27, znaczenie.
34. 34. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze (IV), w którym Ri oznacza atom chloru; R2 oznacza atom wodoru lub 3-chloro; R3 oznacza atom wodoru; każdy R4, R5 i Ró oznaczają atom wodoru; A oznacza etylen; Rs oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 i Ri0 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl.

    172 497