KR100248676B1 - 1-(아릴알킬-아미노알킬) 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소염제 및 알레르기 치료제인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염에 대한 것이다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 페녹시, 페닐, 알콕시카보닐, -NR13R14, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬, 벤질옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, (C2-6알콕시카보닐)비닐, -S(O)nR7, 카바모일알킬, 알콕시카보닐알킬, -CONR11R12이거나 또는 R1및 R2는 페닐환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며; R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐이거나 또는 R4및 R5가 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로 알킬 그룹을 나타내고; R6은 수소, 알킬 또는 ω-하이드록시알킬, 벤질 또는 페닐이며; R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 알콕시, 페닐, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 니트로, -NR30R31, 알카노일옥시알킬 또는 아미노메틸이다. 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이들을 함유하는 조성물 및 이들을 제조하는 방법이 또한 기술되어 있다.

Description

1-(아릴알킬-아미노알킬) 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 염증 또는 알레르기와 관련된 질환 치료에 유용한 치료활성을 갖는 1-(아릴알킬-아미노알킬)이미다졸 화합물, 이들 화합물을 함유하는 치료 조성물 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
염증성 자극에 대한 반응에 있어서, 포스포리파제 효소는 활성화되어 인지질로부터 아라키돈산의 방출을 유도하는 것으로 믿어진다. 기존 비스테로이드성 소염제(NSAIA)는 이러한 방출된 아라키돈산의 프로스타글란딘으로 전환을 아라키돈산의 다단계 사이클로-산소 효소 경로를 통해 차단함으로써 작용하는 것으로 믿어진다. 기존의 많은 NSAIA는 천식환자에게 사용하기에는 부적합하다. 본 발명자들은 인지질로부터 아라키돈산의 방출을 차단하는 일련의 화합물을 밝혀냈다. 이들 화합물은 활성 스펙트럼이 기존의 NSAIA보다 잠재적으로 광범위하며 위장 부작용도 잠재적으로 더 적은 유용한 소염 화합물인 것으로 보인다. 또한, 이 화합물들은 천식 치료에 유용할 수 있다.
시험관에서 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 갖는 화합물(A)가 문헌에 기술되어 있다[참조: Ⅰl Farmaco, 44(5), 495-502, 1989].
화합물(B)는 EP 제0230035호에 화학적 중간체로서 기술되어 있다. 이 화합물에 대한 약리학적 활성은 기술되어 있지 않다.
GB 제2088888호에는 일반식(C)의 이미다졸을 포함하는 사진 현상액용 감감제 조성물이 기술되어 있다.
상기식에서, R1은 수소원자, C1-20알킬 그룹 또는 C6-20아릴 그룹이며; R2는 수소원자, C1-20알킬 그룹, C6-20아릴 그룹, 아미노 그룹 또는 C1-20알킬티오 그룹이고; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, C1-4알킬 그룹 또는 C6-20아릴그룹인데; R1, R2, R3및 R4는 치환될 수 있다.
1-(6-벤질아미노헥실)-2-메틸이미다졸이 기술되어 있다. 이 화합물에 대한 약리학적 활성은 기술되어 있지 않다.
보다 간접적으로 연관된 일반식(D)의 화합물이 문헌[참조: Indian Journal of Pharmacology 1973, 5, 428 및 Pfl. Krankh. 1975, 3, 149]에 기술되어 있다.
상기식에서, 환은 N을 포함하며, Z은 디알킬아미노, 모르폴리노 또는 피페리디노이다.
이들 화합물은 중추신경계의 잠재적 진정제로서 기술되어 있다. N-[2-(4-모르폴리노)프로필)-α-에틸-3,4-디클로로벤질아민을 소염활성을 갖는 것으로 단언하고 있으나, 이는 마우스에서는 바람직하지 못한 다양한 부작용을 갖는다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹, 페녹시(C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 임의로 치환된), 페닐 (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 임의로 치환된), C2-6알콕시카보닐 그룹, 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이거나 또는 R13및 R14가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 환, 모르폴린 환 또는 피페리딘 환을 형성한다), 할로겐화 C1-4알콕시 그룹, 할로겐화 C1-4알킬 그룹, 벤질옥시(C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 임의로 치환된), 하이드록시, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C2-6알콕시카보닐) 비닐 그룹, 일반식 -S(O)nR7의 그룹(여기서, R7은 C1-4알킬 그룹이며, n은 0,1 또는 2이다), C2-4카바모일알킬 그룹, C2-6알콕시 카보닐 C1-2알킬 그룹 또는 일반식 -CONR11R12의 카바모일 그룹(여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 그룹이다)이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며; R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 페닐(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된)이거나 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고; R6은 수소, C1-4알킬 그룹 또는 ω-하이드록시 C1-4알킬 그룹이며; A는 직쇄 또는 측쇄의 C2-9알킬렌 그룹이고; R8은 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, C1-4하이드록시알킬 그룹, 페닐(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된) 또는 벤질(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된)이며; R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, 페닐(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된), C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로, 일반식 NR30R31의 아미노 그룹(여기서, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), C1-6알카노일옥시 C1-4알킬 그룹 또는 아미노메틸 그룹이고; 단, A가 (CH2)2이고 R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 및 R10이 수소인 경우 R1은 수소 또는 4-클로로가 아니며, A가 (CH2)5이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9및 R10이 수소인 경우 R8은 메틸이 아니다.
탄소수 3이상의 쇄를 함유하는 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 것으로, 예를 들면 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고 부틸은 n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로(예: 브로모, 클로로 또는 플루오로), C1-4알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), C1-4알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시), 페녹시, 페닐, C2-6알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 또는 펜톡시 카보닐), 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서 R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬 그룹(예: 아미노, 메틸 아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 또는 디에틸아미노), 폴리할로 C1-2알콕시 그룹(예: 트리플루오로 메톡시 또는 펜타플루오로 에톡시), 폴리할로 C1-2알킬 그룹(예: 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸), 벤질옥시, 하이드록시, (C2-6알콕시카보닐) 비닐 그룹, C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬 그룹이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며; R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 페닐이거나 또는 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클록헥실)을 나타내고; R6은 수소 또는 C1-4알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이며; A는 직쇄 또는 측쇄의 C2-7알킬렌 그룹(예: 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌 또는 헵타메틸렌)이고; R8은 수소, C1-4알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 펜틸(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된) 또는 벤질(C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된)이고; R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸), 할로(예: 브로모, 클로로 또는 플루오로), C1-4하이드록시알킬 그룹(예: 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필), C2-6알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐), 니트로 또는 C1-6알카노일옥시 C1-12알킬 그룹(예: 포밀옥시에틸, 아세톡시메틸, 프로파노일옥시메틸 또는 부타노일옥시메틸)이다.
일반식(Ⅰ)의 보다 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 한 그룹은 일반식(Ⅱ)으로 표시된다.
상기식에서, R1은 할로, C1-4알킬 그룹, C2-4알콕시 그룹, 페녹시, 페닐, C2-4알콕시카보닐 그룹, 퍼할로 C1-2알콕시 그룹, 퍼할로 C1-2알킬 그룹, 벤질옥시, 일반식 NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), (C2-4알콕시카보닐)비닐 그룹, C2-6알콕시 카보닐 C1-2알킬 그룹이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 페닐환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며; R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹, 퍼할로 C1-2알킬 그룹 또는 하이드록시이고; R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 페닐이거나 또는 R4및 R5가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고; R6은 수소 또는 C1-3알킬 그룹이며; A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 헵타메틸렌이고; R8은 수소, C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 벤질이고; R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹, 할로, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로 또는 C1-6알카노일옥시 C1-2알킬 그룹이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R1은 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 부톡시, 페녹시, 페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 디메틸아미노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 또는 2-에톡시 카보닐비닐이거나 또는 R1및 R2가 이들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타낸다. 보다 바람직하게는 R1은 브로모, 클로로, 3급-부틸, 부톡시, 페녹시, 페닐, 메톡시 카보닐, 프로폭시카보닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤질옥시, 2-에톡시카보닐비닐 또는 R1및 R2가 이들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타낸다. 가장 바람직하게는 R1은 브로모 또는 클로로이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 잇어서, R2는 수소, 3-클로로, 2-클로로, 3-플루오로, 2-메틸, 3-메틸, 2-메톡시, 2-에톡시, 2-하이드록시 또는 3-트리플루오로메틸이고, R3은 수소, 2-클로로 또는 3-클로로이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소, 3-클로로, 2-클로로, 3-플루오로, 2-메틸, 3-메틸, 2-에톡시, 2-하이드록시 또는 3-트리플루오로메틸이고, R3은 수소이다. 가장 바람직하게는 R2는 수소 또는 2-클로로이고, R3은 수소이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나 또는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹이다. 보다 바람직하게는 R4및 R5는 모두 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 R4및 R5는 모두 메틸이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R6은 수소 또는 메틸이다. 보다 바람직하게는 R6은 수소이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, A는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다. 보다 바람직하게는 A는 에틸렌 또는 트리메틸렌이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R8은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이다. 보다 바람직하게는 R8은 수소 또는 메틸이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹에 있어서, R9및 R10은 수소, 메틸, 클로로, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐, 니트로 또는 아세톡시메틸이다. 보다 바람직하게는 R9및 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 아세톡시메틸 또는 에톡시카보닐이다. 가장 바람직하게는 R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일반식(Ⅰ)의 보다 바람직한 화합물의 제2그룹은 R1, R2및 R3이 수소이고; R4및 R5가 에틸이며; R6이 수소이고; A가 에틸렌이며; R8이 수소 또는 C1-4알킬이고; R9및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 아세톡시메틸인 일반식(Ⅱ)으로 표시된다.
일반식(Ⅰ)의 보다 바람직한 화합물의 제3그룹은 R1은 클로로이며; R2는 수소 또는 3-클로로이고; R3은 수소이며; R4, R5및 R6은 각각 수소이고; A는 에틸렌이며; R8은 수소 또는 메틸이고; R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸인 일반식(Ⅱ)으로 표시된다.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 개개의 에난티오머, 라세미체 또는 에난티오머의 기타 혼합물 형태인 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염이다.
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(3-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(2-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]프로필아민;
N-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(2,3,4-트리클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(2,5-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]프로필아민;
N-[1-(4-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로-2-에톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-3급-부틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
에틸 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]에틸]벤조에이트;
N-[1-(4-에틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-부톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-페닐이미다졸-1-일)-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-4-(이미다졸-1-일)-부틸아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)-프로필아민;
N-[α-(4-클로로페닐)벤질]-3-(이미다졸-1-일)-프로필아민;
5-클로로-2-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]에틸]-페놀;
N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-프로필아민;
3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로필아민;
3-(2-벤질-5-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(5-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민;
N-벤즈하이드릴-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(3,4-디클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-브로모벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-페녹시벤질)프로필아민;
N-(4-클로로-2-메틸벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(2,4-디클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로-(4-클로로벤질)-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-4-(이미다졸-1-일)부틸아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(5-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민;
메틸 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]벤조에이트;
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시-2,6-디메틸벤질)프로필아민;
에틸 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]신나메이트;
(-)-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜틸아민;
(+)-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-8-(이미다졸-1-일)옥틸아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,4,5-트리메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(2-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-니트로이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]프로필아민;
1-(4-클로로페닐)-1-에틸-3′-(이미다졸-1-일)디프로필아민;
1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노프로필}이미다졸-4-일메탄올;
N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
에틸 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]-1-메틸에틸}벤조에이트;
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로프-1-일]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
에틸 1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}-4-메틸이미다졸-5-카복실레이트;
N-[1-(2-나프틸)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
1-{3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-5-일메탄올;
1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-5-일메탄올;
1-{3-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-4-일메탄올;
1-[3-(1-에틸-1-페닐프로필아미노)프로필]이미다졸-4-일메탄올;
N-[1-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(이미다졸-1-일)부틸아민;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민;
3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)프로필아민;
3-(2-벤질-5-메틸이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐-1-메틸에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜틸아민;
프로필 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]벤조에이트;
N-(4-클로로벤질)-5-(2-메틸이미다졸-1-일)펜틸아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민;
N-(4-클로로벤질)-N-메틸-3-(2-메틸이미다졸-1-일)-프로필아민;
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민;
프로필 4-{[1-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노]-1-메틸에틸}페닐아세테이트;
1-{3-[1-(4-클로로페닐-1-메틸에틸아미노]프로필}-5-메틸이미다졸-4-일메틸아세테이트; 및
2-(4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]-1-메틸에틸}페닐에탄올.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기 또는 무기염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 황산, 요오드화수소산, 인산, 말레산, 아세트산, 석신산, 벤조산, 파모산, 팔미트산, 도데카노산 및 산성 아미노산(예: 글루탐산)과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 몇몇 화합물은 염기 부가염, 예를 들어 알칼리금속(예: 수산화나트륨)과의 염기 부가염 또는 아미노산(예: 라이신 또는 아르기닌)과의 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용가능한 한 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물 대신에 치료요법에 사용될 수 있다. 이러한 염들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상의 방법으로 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조한다. 이러한 염들은 또한 용매화물(예: 수화물)형태로 존재할 수도 있다.
당해 기술분야의 숙련인들은 일반식(Ⅰ)의 특정 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유함을 인지할 것이다. 따라서, R4및 R5가 동일하지 않은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 키랄 중심을 함유한다. 특정의 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 및 R10은 예를 들어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 또는 R10이 2급-부틸인 경우 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 단일 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 2개의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 에난티오머 및 이들 에난티오머의 혼합물을 포함한다. 이 에난티오머는 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법에는 전형적으로는 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성체 염 또는 착화합물의 형성을 통한 분해, 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 착화합물의 형성을 통한 분해, 에난티오머-특이 시약과의 반응, 예를 들면 효소 에스테르화, 산화 또는 환원반응 후 개질 및 비개질 에난티오머의 분리에 의한 한 에난티오머의 선택적 반응; 또는 키랄 환경하의, 예를 들어 결합 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체상에서 또는 키랄 용매의 존재하의 기체-액체 또는 기체 크로마토그래피법이 포함된다. 목적하는 에난티오머가 전술한 하나의 분리방법에 의해 또다른 화학물질로 전환되는 경우 후속적으로 추가의 단계가 목적하는 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 필요할 것이다. 또는, 특정 에난티오머가 목적하는 에난티오머 형태를 유리시키기 위해 필요할 것이다. 또는, 특정 에난티오머를 광학적 활성 시약, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성시킴으로서 또는 한 에난티오머를 다른 에난티오머로 비대칭 변환에 의해 전환시킴으로써 합성시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성체 쌍은 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리시킬 수 있으며, 각각의 쌍내에서 개개의 에난티오머는 전술한 바와 같이 분리시킬 수 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 각각의 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 또한 용매화물, 예를 들면, 수화물 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 치료학적 유효량과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 제제는 염증 및/또는 알레르기 질환 치료에 사용될 수 있다.
본원에서 이후에 사용되는 바와 같이, 용어“활성 화합물”은 일반식(Ⅰ)의 1-(아릴알킬아미노알킬)이미다졸 유도체를 나타낸다. 치료학적 용도에 있어서, 활성 화합물은 경구, 직장내, 비경구, 국소, 눈내, 귀내, 비강내, 질내 또는 구강내 투여되어 국소효과 및/또는 전신효과를 제공할 수 있다. 활성 화합물은 예방법으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료학적 조성물은 이러한 투여방법에 대해 공지된 약제학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 화합물의 조성물은 당해 기술분야의 숙련이들에게 공지된 방법으로 제형화하여 조절된 방출속도, 예를 들면 속방성 또는 서방성을 수득할 수 있다. 이러한 조성물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제약업계에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 적합하게는 0.1 내지 90중량%의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조될 수 있다.
경구투여용 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이며, 이들은 이러한 투여에 대해 공지된 약제학적 형태, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 입제 시럽제 및 수성 또는 오일성 현탁액이다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약업계에 공지된 부형제이다.
정제는 활성 화합물과 충전제(예: 락토오즈 또는 칼슘 포스페이트), 붕해제(예: 옥수수 전분), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트), 결합제(예: 미세결정성 셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈) 및 공지된 방법에 의해 혼합물을 타정하도록 할 수 있는 당해 기술분야에 공지된 기타의 임의 성분과의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 필요한 경우, 정제는 공지된 방법을 사용하여 피복시킬 수 있으며, 부형제를 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트를 사용하는 장용 피복물에 포함시킬 수 있다.
정제는 본 발명의 서방성 화합물을 제공하기 위해 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이러한 정제에 필요한 경우 공지된 방법으로, 예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 사용함으로써 장용 피복물을 제공할 수 있다.
유사하게, 부형제의 첨가하에 또는 이를 첨가하지 않고 활성 화합물을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캅셀제를 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 필요한 경우, 공지된 방법으로 장용 피복물을 제공할 수 있다. 캅셀제는 서방성의 활성 화합물을 제공하기 위해 공지된 방법을 사용하여 제형할 수 있다. 본 발명의 장용 피복 조성물은 활성 화합물의 특성에 따라 유리할 수 있다. 정제 및 캅셀제는 편리하게는 각각 활성 화합물 1 내지 1000㎎(예를 들면, 10㎎, 50㎎, 100㎎, 200㎎, 400㎎ 또는 800㎎)을 함유한다. 경구 투여용 기타 조성물은 예를 들어 수성매질중 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈와 같은 무독성 현탁제의 존재하에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 수성 현탁액 및 적합한 식물성유, 예를 들어, 해바라기 오일중 본 발명의 화합물을 함유하는 오일성 현탁액을 포함한다.
활성 화합물은 추가의 부형제의 존재하에 또는 부재하에 입제로 제형할 수 있다. 입제는 환자에 의해 직접 섭취될 수 있거나 또는 섭취전에 적합한 액체 담체(예를 들어, 물)에 가할 수 있다. 입제는 액체 매질중 분산을 용이하게 하기 위해 붕해제(예를 들어, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 약제학적으로 허용가능한 발포성 커플)를 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여에 대해 공지된 약제학적 형태, 예를 들면 경유, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 기제를 갖는 좌제이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여용으로 공지된 약제학적 형태, 예를 들어 수성 및 오일성 매질중 멸균 현탁액 또는 적합한 용매중 멸균 용액이다.
국소 투여용 조성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경피적으로 투여하기 위해 피부와 접촉되도록 내부에서 활성 화합물이 분산 유지되는 매트릭스를 포함할 수 있다. 또는, 활성 화합물을 크림, 젤 또는 연고 기재에 분산시키거나 또는 분무 형태로 적용시킬 수 있다.
입 및/또는 코를 통한 흡입용으로 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여에 공지된 약제학적 형태, 예를 들어, 에어로졸, 분무 용액 또는 산제이다. 당해 기술분야에 공지된 계량된 투여 시스템이 사용될 수 있다.
구강 투여에 적합한 조성물은 서서히 용해되는 정제, 트로키제, 츄잉검, 젤, 페이스트제, 산제, 구강 세척액 또는 세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 정맥내 주입에 의한 외부 공급원으로부터 또는 체내에 위치한 화합물의 공급원으로부터 연속주입에 의해 투여될 수도 있다. 내부 공급원에는 예를 들어 삼투압 및 주입에 의해 연속 방출되는 주입될 화합물을 함유하는 주입된 저장고가 포함되며, 이는 a) 예를 들어 도데카노에이트염과 같은 난수용성 유도체 형태로 주입될 화합물의 오일성 용액 또는 현탁액과 같은 액체 또는 b) 주입된 지지체 형태인 고체, 예를 들어 화합물을 주입시키기 위한 합성 수지 또는 왁스 물질일 수 있다. 지지체는 모든 화합물을 함유하는 단일물질 또는 각각 수송될 화합물의 일부를 함유하는 일련의 다수개의 물질일 수 있다.
몇몇의 제형에 있어서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 유체 에너지 밀링에 의해 수득한 바와 같은 크기가 매우 작은 입자형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 활성 화합물은 필요한 경우, 혼화성인 기타의 약리학적 활성 성분들, 예를 들어, a) 진통제(예: 류머티스성 관절염 치료시), b) β2작용제(예: 천식 치료시) 및 c) 비진정성 항히스타민제(예: 기타 알레르기 질환 치료시)와 혼합되어 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 치료학적 유효한 양으로 함유하는 약제학적 조성물은 사람의 염증 및/또는 알레르기 질환 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 1일 0.1 내지 3000㎎의 양으로 투여된다. 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있는 특정 화합물은 전술된 신규 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 치료학적 활성 화합물은 표준실험 동물에 대한 표준시험에 의해 증명될 수 있다. 이러한 시험의 예에는 염증 질환이 유발된 래트에 화합물을 경구 투여하는 방법이 포함된다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 포유동물의 염증 질환 치료에 유용하다. 투여된 활성 화합물의 정확한 양은 예를 들어 환자의 연령, 중증도 및 지난 병력과 같은 다수의 요인에 따라 달라지며, 사람을 포함하는 포유동물에 대한 장내 투여에 적합한 투여량의 범위는 항상 담당의사와 적절한 판단하에 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로서 0.01 내지 80㎎/㎏/일, 보다 통상적으로 0.2 내지 40㎎/㎏/일이다. 비경구 투여에 적합한 투여량의 범위는 단일 또는 분할 투여량으로서 또는 연속 주입에 의해 0.01 내지 80㎎/㎏/일, 보다 통상적으로는 0.2 내지 40㎎/㎏/일이다. 경구투여가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 염증 및/또는 알레르기 질환, 예를 들면 근골격 장애(예: 류머티스성 관절염, 골관절염, 전신계 홍반성 낭창, 근외상, 통풍, 강직성 척추염, 건염 및 활액낭염); 호흡계 질환(예: 천식 및 비염); 위장관 질환(예: 위염, 크론병, 궤양성 대장염 및 기타 염증성 장 질병(; 구강내 질환(예: 치근막병과 및 치은염); 피부 질환(예: 건선, 두드러기, 알레르기성 피부질병, 화상, 안염 및 홍채염) 치료에 사용하기 위한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 진통제 및/또는 해열제로서 사용하기에 유용할 수도 있다.
따라서, 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여함을 포함하여 염증 및/또는 알레르기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 작용의 정확한 메카니즘은 현재 공지되어 있지 않지만, 약리학적 효과는 아라키돈산의 인지질로부터의 방출을 억제하는 이들 화합물의 능력에 기인하는 것으로 믿어진다. 따라서, 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 아라키돈산 방출 억제제를 치료학적으로 유효한 양으로 투여함을 포함하여 염증 및/또는 알레르기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 염증 및/또는 알레르기 질환 치료에 사용하기 위한 약제 제조용으로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도를 제공한다.
이제 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법이 기술될 것이다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 양태를 구성할 것이다.
R5및 R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 이민을 불활성 유기 액체, 바람직하게는 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대한 용매, 예를 들면 알콜 존재하에 0 내지 150℃ 온도에서 대기압하에 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물을 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃의 온도범위에서, 임의로 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 가열함으로써 축합시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물을 0 내지 200℃ 온도에서 가열하여 반응시킨 후 수득된 중간체를 예를 들면 수소화붕소나트륨을 사용하여 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체(예: 알콜)의 존재하에 0 내지 150℃, 대기압하에서 직접 환원시킴으로써 2단계 원 폿(one-pot)공정으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 및 불활성 유기 액체, 바람직하게는 반응물에 대한 용매(예: 알콜) 존재하에 0 내지 150℃, 대기압하에 반응시킴으로써 1단계 공정으로 제조할 수 있다.
R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 이민을 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨과 바람직하게는 일반식(Ⅵ)의 화합물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 0 내지 200℃ 및 대기압하에 반응시켜 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 대기압하에 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃의 온도범위에서, 임의로 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체(예: 알콜)의 존재하에 가열함으로써 축합시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃ 온도에서, 임의로 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체(예: 알콜)의 존재하에 가열하여 반응시킨 후 수득된 중간체를 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨을 사용하여 0 내지 150℃, 대기압하에서, 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체(예: 알콜)의 존재하에 직접 환원시킴으로써 2단계 원 폿 공정으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 환원제, 예를 들면 수소화 시아노붕소나트륨 및 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체(예: 알콜) 존재하에 0 내지 150℃, 대기압하에 반응시킴으로써 1단계 공정으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원제, 예를 들면, 붕소 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 임의로 바람직하게는 일반식(Ⅸ)의 화합물에 대한 용매인 불호라성 유기 액체(예: 에테르)의 존재하에 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃, 대기압하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R4및 R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅹ)의 화합물을 임의로는 불활성 유기 액체인 일반식(Ⅹ)의 화합물에 대한 용매(예: 에테르)의 존재하에 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃의 온도에서 대기압하에 환원제, 예를 들면, 붕소 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, R16이 수소인 일반식(XI)의 화합물과 Z가 이탈그룹(예: 클로로 또는 브로모)인 일반식(XII)의 화합물을 0 내지 200℃의 온도에서, 임의로 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체 및 염기(예: 트리에틸 아민)의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R16이 가수분해성 아실그룹(예: 포밀 또는 아세틸)인 일반식(XI)의 화합물과 일반식(XII)의 화합물을 임의로 강염기(예: 수소화나트륨) 존재하에 반응시킨 후 가수분해하여 제조할 수 있다.
R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 PG가 아민 보호 그룹인 일반식(XIII)의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다.
아민에 대한 적합한 보호그룹(예: 포밀 또는 아세틸), 이의 부가 및 제거방법의 예는 문헌[참조;“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.]에 나타나 있다.
R5가 수소원자가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식 R5MgX 또는 R5Li[여기서, R5는 C1-4알킬 또는 페닐 그룹(임의로 C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹으로 치환된다)이고, X는 할로를 나타낸다]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R6이 C1-4알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 환원제, 예를 들면, 수소화 붕소나트륨 존재하에, 예를 들면, 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원적 알킬화시키는 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
R6이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(XXIX)의 화합물을 R30이 리튬 또는 일반식 MgX의 마그네슘 할라이드인 일반식(XXX)의 화합물과 50 내지 150℃의 온도범위에서, 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 유기 액체(예: 에테르)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 L이 이탈그룹(예: 할로)인 일반식(XXXI)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물을 예를 들면 0 내지 150℃ 온도에서, 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 유기 액체 존재하에 가열하여 반응시켜 제조할 수 있다.
임의로, 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(XXXI)의 화합물 반응하기 전 개질되어 예를 들면 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 보호시키고 반응후 탈보호시킴으로써 모노알킬화를 촉진시킬 수 있다.
R1, R2, R3, R6, R8, R9, 또는 R10이 하이드록시 알킬 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1, R2, R3, R6, R8, R9또는 R10이 각각 알콕시카보닐 그룹 또는 알콕시보닐알킬 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 붕소를 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 시판되어 입수가능하거나 문헌[예: Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 1, (Edited by J.F. Stoddart) Published by Pergammon Press, 1979]의 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(XIV)의 화합물을 수성 염산 존재하에 가수분해 시키거나, 일반식(XIV)의 화합물을 히드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 예를 들면 문허[참조; Comprehensive Organic Chemstry, Vol. 2, (Edited by I.O.Sutherland) Published by Pergammon Press, 1979]에 기술된 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나 시판되어 입수가능하다. 바람직하게는 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 예를 들면 호프만 재배열에 의해 일반식(XXV)의 아미드를 재배열하여 제조할 수 있다.
달리는 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(XXVI)의 화합물을 환원제, 예를 들면 촉매 존재하에 수소와 또는 산 존재하에 철과 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 -(CH2)2-인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 아크롤레인을 일반식 YH(여기서, Y는 일반식(XXVII)의 그룹을 나타낸다)의 화합물과 임의로 촉매, 예를 들면 아세트산 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은, Z가 이탈그룹, 예를 들면, 할로, 바람직하게는 브로모 또는 클로로인 일반식(XV)의 화합물을 일반식 YH 또는 M+Y-[이때, M+는 알칼리 금속 양이온이고, Y-는 일반식 YH(여기서, Y는 상기 일반식(XXVII)의 그룹이다)의 화합물로부터 유도된 음이온이다]의 화합물과 예를 들면, 가열에 의해 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 -(CH2)2-인 일반식(Ⅸ)의 화합물은 일반식(XVI)의 화합물을 일반식 YH[이때, Y는 상기 일반식(XXVII)의 그룹을 나타낸다]의 화합물과 촉매(예: N-벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드) 및 임의로 출발물질에 대한 용매로 바람직한 유기 액체, 예를 들면 피리딘 또는 1,4-디옥산 존재하에, 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 150℃에서 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은, 일반식(XVII)의 화합물을 일반식 NC-A-Y[이때, Y는 일반식(XXVII)의 그룹이다]의 화합물과, 예를 들면 강산(예: 황산) 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 NC-A-Y의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 X.CO.A.Y[여기서, X는 클로로와 같은 이탈그룹이고, Y는 일반식(XXVII)의 그룹이다]의 화합물과 임의로 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 X.CO.A.Y의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(X)의 화합물은 Z가 이탈그룹, 예를 들면 할로, 바람직하게는 클로로인 일반식(XVIII)의 화합물을 일반식 R6-NH-CH2-A-Y(당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 제조됨)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XI) 및 (XII)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 Z가 이탈그룹(예: 할로)인 일반식(XIX)의 화합물을 일반식 YH 또는 일반식 M+Y-(상기 정의)의 화합물과 예를 들면 가열에 의해 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은, R17이 수소 또는 포르밀인 일반식(XX)의 화합물을 이미다졸-형성 신톤과 예를 들면 문헌[참조; Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 12, 103(1970) published by Academic Press]에 기술된 바와 같이 반응시켜 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 수소이외의 그룹인 일반식(XIII)의 화합물은 PG가 활성화 보호그룹(예를 들면 차단된 아실 그룹 또는 포름아미딘)이고 R4또는 R5가 각각 수소인 일반식(XIII)의 화합물을 일반식 R4-Z 또는 R5-Z[여기서, Z는 이탈 그룹(예: 할로)이다]의 시약과 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화 나트륨)의 존재하에 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R4및 R5가 둘다 수소이외의 그룹이면서 상이한 일반식(XIII)의 화합물은 PG가 활성화 보호그룹(예를 들면 차단된 아실 그룹 또는 포름아미딘)이고 R4및 R5가 모두 수소인 일반식(XIII)의 화합물을 일반식 R4-Z의 시약과, 이후 R5-Z의 시약과 또는 그 반대로 염기(예: n-부틸리튬)의 존재하에 연속 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 동일하고 수소를 나타내지 않는 일반식(XIII)의 화합물은 PG가 활성화 보호그룹(예를 들면 차단된 아실 그룹 또는 포름아미딘)이고 R4및 R5가 둘다 수소인 일반식(XIII)의 화합물을 일반식 R4-Z의 화합물과 염기(예: n-부틸 리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는 2몰 이상의 R4-Z 및 염기를 사용한다.
일반식(XIII)의 화합물은 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 X-CH2-A-Y[여기서, X는 할로와 같은 이탈그룹이고, Y는 일반식(XXVII)의 그룹이다]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 X-CO-A-Y의 화합물과 반응시킨 후 환원시켜 제조할 수 있다. 일반식 X-CH2-A-Y 및 X-CO-A-Y의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(XIV)의 화합물은, Z가 이탈그룹, 예를 들면 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 일반식(XXI)의 화합물을 일반식 YH 또는 일반식 M+Y-의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XV)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 X.CO.A.Z[여기서, Z는 이탈 그룹, 예를 들면 할로, 바람직하게는 클로로이고, X는 이탈그룹, 예를 들면 할로이다]의 아실 할라이드와 염기(예: 트리에틸아민) 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XVI)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을, Z가 이탈그룹, 예를 들면 할로, 바람직하게는 클로로인 일반식(XXII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물은 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 X-CH2-A-Z[여기서, X 및 Z는 이탈그룹을 나타내는데, 단 X는 Z보다 불안정하다]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 X-CH2-A-Z의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물은 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 X-CO-A-Z의 화합물과의 반응후 환원시켜 제조할 수 있다. 일반식 X-CO-A-Z[여기서, X 및 Z는 이탈그룹(예: 할로)이다]의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R17이 포르밀인 일반식(XX)의 화합물은 R17이 수소인 일반식(XX)의 화합물로부터 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R17이 수소인 일반식(XX)의 화합물은 일반식(XXIV)의 화합물을 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 가수분해하여 제조할 수 있다.
일반식(XXIII)의 화합물은 당해분야의 공지방법으로 R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(XXIV)의 화합물은 당해분야의 공지된 알킬화 방법으로 일반식(XXIII)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(XXV)의 화합물은 예를 들어 (a) 산 또는 (b) 염기를 사용하여 임의로 산화제(예: 과산화수소)의 존재하에 일반식(XXVIII)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 수소 이외의 그룹인 일반식(XXVI)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4또는 R5가 각각 수소인 일반식(XXVI)의 화합물을 각각 일반식 R4-Z 또는 R5-Z(여기서 Z는 이탈 그룹(예: 할로)이다)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 서로 상이하고 수소 이외의 그룹인 일반식(XXVI)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4와 R5둘 모두가 수소인 일반식(XXVI)의 화합물을 일반식 R4-Z의 시약과 반응시킨 후 일반식 R5-Z의 시약과 반응시키거나 이와는 반대의 순서로 연속 반응시켜 제조할 수 있다.
R4및 R5가 동일하고 수소가 아닌 일반식(XXVI)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4와 R5둘 모두가 수소인 일반식(XXVI)의 화합물을 일반식 R4-Z의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 2몰 이상의 R4-Z 및 2몰 이상의 염기가 사용된다.
Y가 일반식(XXVII)의 그룹인 일반식 YH의 화합물은 시판되거나 당해분야의 공지방법으로 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 수소 이외의 그룹인 일반식(XXVIII)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4또는 R5가 각각 수소인 일반식(XXVIII)의 화합물을 각각 일반식 R4-Z 또는 R5-Z(여기서 Z는 이탈 그룹(예: 할로)이다)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
R4와 R5둘 모두가 수소 이외의 그룹인 일반식(XXVIII)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4과 R5둘 모두가 수소인 일반식(XXVIII)의 화합물을 일반식 R4-Z의 시약과 반응시킨 후 일반식 R5-Z의 시약과 반응시키거나 이와는 반대의 순서로 연속 반응시켜 제조할 수 있다.
R4및 R5가 동일하고 수소가 아닌 일반식(XXVIII)의 화합물은 염기(예: n-부틸리튬 또는 수소화나트륨)의 존재하에 R4와 R5둘 모두가 수소인 일반식(XXVIII)의 화합물을 일반식 R4-Z의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는 2몰 이상의 R4-Z 및 2몰 이상의 염기가 사용된다.
일반식(XXIX)의 화합물은, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(XXXII)의 화합물과 예를 들어 임의로 반응물용 용매로 바람직한 유기 액체의 존재하에서 0 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는, 물 제거용 수단(예: 탈수제 또는 물과 공비물을 형성하는 액체)의 존재하에서 가열시키는 당해 분야의 공지방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XV),(XVII),(XVIII),(XXI),(XXII) 및 (XXXI)의 화합물을 당해 분야의 공지방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 특정 화합물은 공지의 화합물이나, 당해 분야의 전문가들에 있어서 상기 일반식의 공지 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 신규한 화합물에 제조될 수 있다는 것이 명백하다.
일반식(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(XI),(XII) 및 (XII)의 특정 중간체 화합물은 신규한 화합물로 믿어진다. 본원에서의 모든 신규 화합물은 본 발명의 또다른 양상으로 청구된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 소염제이며, 표준 실험 동물에서 200㎎/㎏이하의 투여량에서 치료 활성을 나타낼 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 치료 활성은 하기 시험A 및 B중 하나 또는 둘 모두에 의해 입증되었다.
시험 A는 하기 방법으로 수행된다:
[지모산으로 자극된 대식구로부터의 아라키돈산 방출 억제]
암컷 MF1 마우스(체중 20 내지 20g)을 CO2농도를 증가시켜 죽인다. 마우스를 등이 닿게 눕히고 복부를 70% 알콜로 닦은 후, 피부를 당겨 복막벽을 노출시킨다. 배지 A(5ml)(하기 참조)를 각각의 마우스의 복강에 주입한 후 21Gx40㎜ 바늘이 달린 20ml 주사기로 공기 약 1ml를 주입하여 대식구 현탁액을 형성한다. 이어서 배지 및 세포를 19Gx40㎜ 바늘로 제거시킨다. 생성된 현탁액을 얼음상의 멸균 비이커에 옮긴다. 모든 마우스로부터의 추출물을 모아 이렇게 모아진 세포 현탁액을 쿨터(Coulter) 계수기로 계수하여 [3H]-아라키돈산으로 표지시키기 전의 최종 세포수를 1 내지 1.3x106세포/ml로 조절한다. 통상 5마리의 마우스가 각각의 다수 웰 플레이트에 충분한 수의 세포를 제공한다.
최종 농도가 1.6μCi/ml(40μCi/플레이트에 상응)이 되기에 충분한 [3H]-아라키돈산(에탄올중)을 질소하에 송풍 건조시킨다. 이어서 아라키돈산을 세포 현탄액 1 또는 2ml에 재현탁시킨 후 원심분리 바틀중의 나머지 세포 현탁액과 합한다. 이어서 표지된 세포 현탁액을 멸균 플라스틱 평저 96개 웰 플레이트에 도말하고(250μl/웰), 5% CO2+95% 공기의 습윤 대기하에 37℃에서 밤새 배양한다.
다음날, 비-부착 세포를 멸균 인산염 완충 염수(PBS)로 3회 세척하여 떼어낸다. 이어서 부착된 복막 대식구를 5% CO2대기중 37℃에서 배지 B(하기 참조)중의 약물 존재 또는 부재하에 추가의 24시간 동안 배양하여 자극제 없이 아라키돈산의 자발적 방출에 대한 약물의 효과를 측정한다. 이러한 배양기간 후, 상등액을 분리시켜 배지 1을 수거하고 섬광 계수하기 전까지 4℃에서 밀봉된 다수-웰 플레이트에 보관한다. 아라키돈산의 자발적 방출을 증강시키는 약물(대조군의 125%)은 이러한 현상이 발생하는 농도에서 독성이 있는 것으로 생각된다. 상등액을 새로운 약품 및 자극제를 함유하는 신선한 배지 C로 대체시킨다. 3개의 약물을 6가지의 농도(100, -50, 20, 10, 5 및 1μM)로 각각의 플레이트에 대해 4회 시험한다. 기타 웰은 양성 대조물(예: 덱사메타손), 배지(B) 단독 및 배지 C 단독으로 이루어진 대조물을 포함한다.
이어서 추가의 5시간 동안 계속 배양하고, 상등액을 수거하여 배지 2를 얻고, 부착 세포를 PBS로 세척한다. 이어서 세포를 0.9% 염수중 소혈청 알부민 0.1% 용액중에서 0.1% TRITON×100 100μl로 용해시키고 기계적으로 붕해시켜 세포 용해물을 얻는다. 이들 상등액(배지 2) 및 세포 용해물(세포) 모두를 섬광 계수하기 전에 4℃에서 밀봉된 다수-웰 플레이트에 보관한다. 배지 200μl 분취량, 또는 세포 100μl 분취량을 섬광물로서 OPTIPHASE“HIGH SAFE”(LKB의 상표명) 2ml을 사용해 계수한다.
[결과치의 계산법]
방출된 아라키돈산의 백분율(%)은 하기식에 따라서 4개의 웰의 각각의 그룹에 대해 평균값을 사용해 계산한다:
자극제 및 약물에 노출되지 않은 세포로부터 자극제 부재하에서의 아라키돈산 방출 값(자발적, 배지 2의 cpm)을 모든 상당값(배지 2의 cpm, 약물 존재 또는 부재하에 자극)에서 감하여 순수하게 자극된 방출값을 구한다. 약물에 의해 야기된 아라키돈산 방출 억제율(%)은 하기식에 따라 계산할 수 있다:
일반식(Ⅰ)의 화합물을 6가지 농도(100, 50, 20, 10, 5 및 1μM)에서 시험하고, IC50값을 계산한다. IC50값이 100μM 미만인 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
IC50값이 50μM 미만인 화합물이 유리하다.
[배지 A(복막 세정용]
100ml 용량의 계량용 멸균 실린더에 얼리(Earle) 염을 함유한 TC 199(10배 농축)(ICN) 40ml; 열로 불활성화시킨 돼지 혈청(ICN) 4ml; 중탄산나트륨(멸균수중 7.5%) 10ml; 항생제 용액(60㎎/ml 벤질페니실린＋100㎎/ml 스트렙토 마이신) 0.4ml 및 헤파린(5000U/ml) 0.72ml을 가한다. 혼합물을 멸균 플라스크에 옮기고 멸균수로 400ml이 되게한다.
[배지 B(세포 배양용]
250ml 용량의 계량용 멸균 실린더에 얼이 염을 함유한 TC 199(10배 농축)(ICN) 65ml; 열 불활성화시킨 돼지 혈청 6.5ml; 중탄산나트륨(멸균수중 7.5%) 16.25ml; 상기한 항생제 용액 0.65ml 및 글루타민 65㎎을 가한다. 이 혼합물을 멸균 비이커에 옮기고 멸균수로 650ml이 되게 한다.
[배지 C=배지 B＋자극제(지모산)]
지모산 자극제를 하기와 같이 제조한다: 지모산(200㎎)(공급원: Sigma)을 PBS(20ml)에 가한다. 혼합물을 30분동안 비등시키고 용적을 물로 20ml이 되게 한다. 지모산을 5분동안 500xg에서 원심분리시켜 수거하고 PBS(10ml)에 재현탁 시키고 원심분리시켜 2회 세척한다. 최종분리 후, 지모산을 PBS 20ml중에 재현탁시키고, -20℃에서 1ml 분취량으로 보관한다.
지모산 15ml을 함유한 배지 B(12.5개 입자/세포) 650ml을 만든 후 냉동기에 3ml 분취량으로 보관한다.
시험 B는 하기 방식으로 수행한다:
[카라기난-유도된 래트 발 부종 시험]
체중이 125 내지 150g이 암컷 래트를 밤새 단식시키고, 각 동물의 뒷다리중 하나의 입방골/주사골과 종골/거골 사이의 연결부에 선으로 표시한다. 6마리의 래트로 구성된 그룹들에 임의 순서로 10%(w/v) 수성 아카시아 용액중의 용액 상태 또는 현탁액 상태로 시험 화합물의 지정량을 갖는 10ml/㎏의 투여량을 경구 투여한다.
투여한지 1시간 후, 일반 염수중의 1%(w/v) 멸균 카라기난 λ0.1ml을 각각의 래트의 표시된 뒷다리의 발바닥 표면으로 깊숙히 주사한다. 주사 후 즉시(표시선 까지의) 발의 용적을 이중 물 이동 측정으로 측정한다. 주사한지 3시간 후, 발의 용적을 재측정하고, 초기 측정치와 비교한 발 용적 증가율(%)을 계산한다.
약물 처리되지 않은 대조군과 비교하여 약물 처리된 동물에서의 발 용적의 증가(즉, 부종 정도)는 약물 처리에 의한 발 부종의 억제 정도를 나타낸다.
화합물을 100㎎/㎏의 투여량으로 경구 투여한 후 3회의 시험중 2회 이상에서 발 부종이 20%이상 억제되는 경우, 이 화합물은 이러한 시험에서 활성이 있는 것으로 간주된다. 단일 투여량 조사용 스튜던트(Student) t시험과 수회 투여량 조사용 두네트(Dunnett) 시험으로 통계학적 유의를 평가한다. 시험 A와 B 모두에서 활성인 화합물이 보다 유리한 화합물이다.
[표 1]
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
시험 A와 B 및 또한 하기 시험에서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 가장 유리한 활성 화합물이었다. 래트에서 카라기난-유도된 늑막염은 문헌[참조: Ackerman et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1980, 215, 588-595]에 기술된 바와 같이 수행한다. 멸균 등장 염수중의 1% λ카라기난 0.3ml을 주사한 지 72시간 후 흉강을 세정하여 이동 백혈구를 수거한다. 처리 당시 및 24시간 후와 48시간 후, 시험 화합물을 경구 투여한다.
상기 3가지 시험 및 또한 하기 시험에서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 특히 유리한 활성 화합물이었다. 기니아-피그를 항원 처리한 후 초기 및 후기 기관지 수축을 문헌[참조: Hutson et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 548-557]에 기술된 방법을 변형시켜 측정한다. 기니아-피그를 아나필락사를 예방하기 위해 메피라민으로 전 처리한 후, 오브알부민 10㎍을 복강내 단일 주사하여 감작화시키고, 노출시킨 지 15 내지 17일 후 5분동안 에어로졸 상태의 항원(4%)으로 처리한다. 처리한 후 다양한 시간에서 전신의 혈량 측정법으로 폐 기능의 변화를 측정한다. 시험 화합물은 처리 24시간 및 2시간전에 경구 투여한다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명되며, 실시예에서 혼합 용매의 조성은 용적에 의한 것이다. 신규한 화합물은 원소분석, 핵자기공명, 적외선 및 질량 분광학중 하나 이상으로 특징지워진다. 온도는 섭씨이다. 실시예에서 다음 약어가 사용된다: HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), THF(테트라하이드로푸란), DMF(디메틸포름아미드), Amt(양) Vol(용적), Temp(온도), Ex(실시예), IMS(산업적 메틸 알콜), c(용액 100ml당 g으로 표시한 샘플 농도), s(단일 피크), d(이중 피크), t(삼중 피크) br(브로드), 및 m(다중 피크).
a) 4-클로로아세토페논(15.5g)과 1-(3-아미노프로필) 이미다졸(12.5g)의 혼합물을 질소하에 16시간동안 110℃에서 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시킨다.
b) 반응 혼합물을 무수 에탄올(250ml)중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(7.6g)을 가한 후, 혼합물을 7시간동안 환류 가열한다.
c) 용매를 증발시키고, 잔사를 물(220㎎)에 용해시킨다. 수성 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 5M 염산으로 추출한다. 합한 염산 추출물을 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 이어서 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과시키고, 여액을 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 처리한다. 흡습성 고체를 여과로 수거한다. 이 고체를 에테르중에 현탁시키고, 용매가 증발될 때까지 정치시킨다. 생성된 고체를 40℃에서 진공하에 건조시켜 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 이염산염(융점 182 내지 183℃)을 수득한다.
[실시예 2 내지 23]
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 표 A에 요약된 바와 같이 (a) R4가 CH3인 일반식(Ⅳ)의 아세토페논을 1-(3-아미노프로필) 이미다졸(표 A의 아민)과 반응시키고 (b) 에탄올중의 생성물을 환류하에 수소화붕소나트륨과 함께 가열하여 제조한다(표 A에서 실시예 1은 비교를 위해 포함시켰다). 일반식(Ⅳ)의 화합물의 치환체(R1, R2, R3)는 달리 언급이 없는 한 수소이다.
실시예 2 내지 6에서 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다.
[실시예 2]
N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 155 내지 165℃(0.01㎜Hg).
[실시예 3]
N-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 180℃(0.05㎜Hg).
[실시예 4]
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 160℃(0.05㎜Hg).
[실시예 5]
N-[1-(4-벤질옥시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 200℃(0.04㎜Hg). 오일을 에테르로 분쇄시켜 고체(융점 45 내지 51℃)를 수득한다.
[실시예 6]
N-[1-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 155 내지 160℃(0.05㎜Hg).
[표 A]
[표 A1]
주 (표 A)
(1) 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출에서 얻어진 잔류물을 에테르에 용해시켜 목탄으로 처리하고 여과한 후, 여액을 증발시켜 오일을 수득한다.
(2) 실시예 1에서와 동일하되, 단, 염산염은 흡습성이며, 이를 수산화나트륨을 사용하여 유리 염기로 전환시킨다. 수득된 오일을 증류에 의해 추가로 정제한다.
(3) 추출 용매로 디클로로메탄을 사용한다. 디클로로메탄을 제거한 후 수득한 잔류물을 진공하에 증류한다.
(4) 반응(b)를 주변 온도에서 교반하면서 수행하고 혼합물은 같은 온도에서 64시간 동안 방치한다.
(5) 추출 용매(에틸 아세테이트)의 증발후 수득한 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 혼합물이 산성이 될 때까지 에테르성 옥살산 용액으로 처리한다. 침전된 고체를 여과 수집하고 건조한다.
(6) 에탄올을 제거한 후, 물(75ml)을 진한 수산화나트륨 용액(10ml, 20M)을 가한다.생성물을 에틸 아세테이트내로 추출한다. 혼합된 추출물을 증발시켜 오일(3.9g)을 수득하고 이를 에테르(20ml)중에 용해시키고 무수 에탄올(50ml)중의 시트르산(1.9g)을 가한다. 혼합물을 5분동안 95℃에서 가열한 후 냉각시켜 스크래칭한다. 상등액을 반- 고체로부터 가만히 따라낸다. 반고체를 에테르로 분쇄하고 여과한다. 곧바로 잔류물을 60℃의 진공오븐 내에 24시간동안 방치한 후 80℃에서 12시간동안 건조하여 고체 흡습성 생성물을 수득한다.
실시예 7 내지 23에서 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다:
[실시예 7]
N-[1-(3-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 180 내지 185℃(0.45㎜Hg).
[실시예 8]
N-[1-(2-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 130 내지 140℃(0.02㎜Hg).
[실시예 9]
N-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 142 내지 146℃(0.02㎜Hg).
[실시예 10]
N-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 에탄올에서 재결정화한 후, 융점 199 내지 201℃.
[실시예 11]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 12]
N-[1-(4-클로로-3-메틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 13]
N-[1-(2,3,4-트리클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 고온의 프로판-2-올로 분쇄후, 융점 211 내지 214℃.
[실시예 14]
N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 153 내지 158℃(0.01㎜Hg).
[실시예 15]
N-[1-(2,5-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 170 내지 175℃(0.5㎜Hg).
[실시예 16]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-페녹시페닐)에틸]프로필아민, 비점 220℃(0.5㎜Hg).
[실시예 17]
N-[1-(4-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 180℃(0.4㎜Hg).
[실시예 18]
N-[1-(4-클로로-2-에톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 185℃(0.5㎜Hg).
[실시예 19]
N-[1-(4-3급-부틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 130℃ 내지 140℃(0.01㎜Hg).
[실시예 20]
에틸 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]에틸}벤조에이트, 비점 180℃(0.1㎜Hg).
[실시예 21]
N-[1-(4-에틸페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 헤미옥살레이트, 융점 201 내지 202℃.
[실시예 22]
N-[1-(4-부톡시페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디옥살레이트, 융점 114 내지 116℃.
[실시예 23]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]프로필아민 세스퀴시트레인트, 융점 143 내지 149℃.
실시예 1에서 기술한 방법과 유사하게, A가 일반식(CH2)n의 그룹인 일반식(Ⅴ)의 아민을 표 B에 요약한 바와 같은 4′-클로로아세토페논(케톤)과 반응시킨다. 표 B에서 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대한 치환체 R8R9R10는 다른 언급이 없는 한 수소이다. n값은 표 B에 기재한다.
[표 B]
주
(1) 추출용매로서 에틸 아세테이트를 사용한다. 이 용매를 증발시킨후 수득된 잔류물을 증류시킨다. 비점 185 내지 190℃(0.06mmHg). 이 오일을 실시예 1에서와 같이 처리하여 디하이드로클로라이드를 수득한다.
(2) 추출후 수득된 오일을 진공하에 증류한다.
실시예 24 내지 27에서 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다:
[실시예 24]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 프로판-2-올 및 에테르로 분쇄후, 융점 205 내지 207℃.
[실시예 25]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드 하이드레이트, 융점〈100℃(흡습성).
[실시예 26]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-4-(이미다졸-1-일)부틸아민, 비점 180 내지 185℃(0.4㎜Hg).
[실시예 27]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 239 내지 241℃.
[실시예 28]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-클로로벤조페논(8.0g)과 1-(3-아미노프로필)이미다졸(4.6g)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 무수 에탄올(100ml)중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(2.8g)으로 처리한 후 혼합물을 환류하에서 8시간동안 비등한다. 추출용매로 디클로로메탄을 사용하여 후처리한 후 오일을 수득하고 이를 증류하여 비점이 240℃(0.3㎜Hg)인 N-[α-(4-클로로페닐)벤질]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 29]
a) 진한 황산(5방울)을 주변 온도에서 3-클로로페놀(74g) 및 아세트산 무수물(64.6g)의 교반 혼합물에 주의하여 가한다. 혼합물을 18시간동안 방치한 후 물(300ml)에 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 혼합 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 감압하에 건조 증발시킨다. 수득된 오일을 진공하에 증류하여 비점 116 내지 118℃(2㎜Hg)인 3-클로로페닐 아세테이트를 수득한다.
b) (a)에서의 아세테이트(74g)을 무수 염화알루미늄(85g)과 혼합하고 2시간동안 150℃까지 가열한다. 혼합물을 얼음 및 5M 염산의 혼합물로 급냉하고 증기 증류한다. 증류물을 디에틸 에테르로 추출하여 오일로서 4′-클로로-2′-하이드록시아세토페논을 수득하고 다음 (c)과정에 곧바로 사용한다.
c) (b)에서의 아세토페논(3.3g) 및 1-(3-아미노프로필) 이미다졸(7.1g)을 메탄올(30ml)중에 용해시킨다. 포화 메탄올성 염화수소(3ml))을 이용액에 가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.84g)를 가한다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 48시간동안 교반한 후 64시간동안 방치한다. 진한 염산(6ml) 및 물(30ml)을 가하고 혼합물을 10분동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조 증발시켜 오일을 수득하고 이를 디에틸 에테르중에 용해시켜 에테르성 염화수소로 산성화한다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 융점〉300℃인 5-클로로-2-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]에틸}페놀 디하이로클로라이드를 수득한다.
[실시예 30]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4′-클로로프로피오페논(8.4g) 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸(6.3g)의 혼합물을 120℃에서 9시간동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 무수 에탄올(100ml)중에 용해시키고 수소화붕소나트륨(3.9g)으로 처리하고 환류하에서 16시간동안 비등한다. 후처리 후 수득된 오일을 에테르중에 용해시키고 혼합물이 산성이 될 때까지 에테르성 옥살산으로 처리한다. 고체를 여과 분리하고 에탄올로부터 재결정화하여 융점 189 내지 190℃의 N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 옥살레이트를 수득한다.
[실시예 31]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4′-클로로아세토페논(4.0g) 및 1-(3-아미노프로필)-2,4-디메틸이미다졸(4.0g)의 혼합물을 115℃내지 120℃에서 7시간동안 가열한 후 18시간에 걸쳐 에탄올(70ml)중의 수소화붕소나트륨(2.0g)으로 환원시킨다. 수득된 고체를 프로판-2-올로 분쇄하고 여과하여 융점 218 내지 220℃의 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 32]
실시예 3과 유사한 방법으로, 4′-클로로아세토페논(7.9g) 및 3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민(11.7g)의 혼합물을 120 내지 130℃에서 6시간동안 가열한 다음 16시간동안 IMS(200ml)중의 수소화붕소나트륨(2.0g)으로 환원한다. 비점 185 내지 195℃의 3-[2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일]-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로필아민이 생성된다. 생성물은 glc에 의하면 3-(2-벤질-5-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로필아민 12.7%를 함유한다.
[실시예 33]
3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민(5.3g) 및 4′-클로로아세토페논(3.8g)의 혼합물을 120 내지 125℃에서 7시간동안 가열한다. 냉각시키면서 오일을 무수 알콜(70ml)중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(7.0g)의 부가후 혼합물을 16시간동안 환류하에 비등한다. 실시예 3에서 기술한 바와 같이 후처리하여 오일을 수득하고 이를 185 내지 205℃(0.06㎜Hg)에서 증류한다. 주요 분획을 재증류하여 비점이 205℃(0.04㎜Hg)인 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4-메틸-2-페닐-이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다. glc에 의하면 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(5-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민이 14%임을 알 수 있다.
[실시예 34]
실시예 1과 유사한 방법으로, 벤조페논(10.0g) 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸(6.9g)은 융점이 243 내지 244℃인 N-벤질하이드릴-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로 클로라이드를 제공한다.
[실시예 35]
a) 1-(3-아미노프로필)이미다졸(6.3g)을 주변 온도에서 질소하에 무수 에탄올(100ml)중의 3,4-디클로로벤즈알데히드(8.75g) 교반 용액에 가하고 혼합물을 6시간동안 추가로 교반한다.
b) 수소화붕소나트륨(1.9g)을 가하고 혼합물을 16시간동안 환류하에 비등한다. 혼합물을 감압하에 증발 건조하고 잔류물을 물(대략 100ml)에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하고 혼합 추출물을 5M 염산(2×100ml)으로 세척한다. 혼합 산 세척물을 10M 수산화나트륨으로 염기성화하고 빙냉하면서 생성물을 에틸 아세테이트(3×100ml)내로 역추출한다. 혼합 추출물을 물(100ml)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 증발하여 미증류 오일의 N-(3,4-디클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 36 내지 41]
실시예 36 내지 41의 화합물을 실시예 35에 기술한 바와 유사한 방법으로 R4가 수소인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 표 C에 요약한 바와 같은 3-(이미다졸-1-일)프로필아민(아민)과 반응시킴으로써 제조한다. 표 C에서 R1R2R3는 다른 언급이 없는 한 수소이다.
[실시예 36]
N-(4-브로모벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 185 내지 200℃(0.075㎜Hg).
[실시예 37]
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)프로필아민 디하이드로클로라이트, 융점 185 내지 186℃.
[실시예 38]
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)프로필아민 디하이드로클로라이트, 융점 160 내지 163℃.
[실시예 39]
3-(이미다졸-1-일)-N-(4-페녹시벤질)프로필아민, 비점 190℃(0.02㎜Hg).
[실시예 40]
N-(4-클로로-2-메틸벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 212 내지 214℃.
[실시예 41]
N-(2,4-디클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 140 내지 150℃(0.02㎜Hg).
[표 C]
주
(1) 추출후 수득된 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리하여 염을 수득하고 이를 여과에 의해 수집한다.
(2) 추출용매로 디클로로메탄을 사용한다.
(3) 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디하이드로클로라이드를 프로판-2-올로부터 재결정화한다.
[실시예 42]
실시예 35와 유산한 방법으로, 에탄올(70ml)중의 4-클로로벤즈알데히드(3.8g) 및 1-(3-아미노프로필)-2,4-디메틸이미다졸(4.1g)의 혼합물을 교반한 후 수소화붕소나트륨(2.0g)으로 환원한다. 염산염을 프로판-2-올로 분쇄하고 여과하고 이어서 잔류물을 에테르로 세척한 다음 45℃에서 진공하에 건조하여 융점 208 내지 210℃의 N-(4-클로로벤질)-3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 43 내지 46]
실시예 35에서 기술한 바와 유사한 방법으로 A가(CH2)n인 일반식 Ⅴ의 아민을 4-클로로벤즈알데히드(알데히드)와 반응시켜 표 D에 요약한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 표 D에서 다른 언급이 없는한 R8R9R10은 수소이다.
[표 D]
주
1) 출발 아민은 4-메틸 및 5-메틸 이성체의 혼합물이다 (참조 : 출발물질 제조)
생성물을 에탄올로부터 3회 결정화하고 대조 화합물과 대조후1H 및13C nmr분광법에 의해 구조를 분석한다[참조: Arch. Pharm. 308 795(1975)].
실시예 43 내지 46에서 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다.
[실시예 43]
N-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 150 내지 155℃(0.02㎜Hg).
[실시예 44]
N-(4-클로로벤질)-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 186 내지 188℃(에탄올로부터).
[실시예 45]
N-(4-클로로벤질)-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 212 내지 214℃.
[실시예 46]
N-(4-클로로벤질)-4-(이미다졸-1-일)부틸아민 디하이드로클로라이드, 융점 162 내지 165℃(프로판-2-올로부터).
[실시예 47]
실시예 35와 유사한 방법으로, 에탄올(100ml)중의 4-클로로벤즈알데히드(5.6g) 및 1-(3-아미노프로필)-2-벤질-4-메틸이미다졸(9.2g)의 혼합물을 교반한 후 수소화붕소나트륨(1.6g)으로 환원하여 비점 190 내지 200℃(0.04㎜Hg)의 3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)프로필아민을 수득한다. glc 및1H nmr에 의해 생성물이 3-(2-벤질-5-메틸이미다졸-1-일)-N-(4-클로로벤질)프로필아민을 21% 함유함을 알 수 있다.
[실시예 48]
3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민(5.5g) 및 4-클로로벤즈알데히드(3.6g)을 16시간 동안 무수 에탄올(70ml)중에서 교반한다. 수소화붕소나트륨(2.0g)을 가하고 혼합물을 7시간 동안 환류하에 가열한다. 실시예 42에서 기술된 바와 같은 후처리를 하여 N-(4-클로로벤질)-3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다. glc에 의해 생성물이 N-(4-클로로벤질)-3-(5-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민을 대략 13% 함유함을 알 수 있다.
[실시예 49]
실시예 35와 유사한 방법으로, 메틸 4-포밀벤조에이트(8.2g) 및 1-(3-아미노프로필)-2-메틸이미다졸(5.9g)로써 미증류 오일인 메틸 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]벤조 에이트를 수득한다.
[실시예 50]
실시예 37과 유사한 방법으로, 4-메톡시-2,6-디메틸벤즈알데히드 및 1-(3-아미노프로필)이미다졸의 등몰로써 수성 프로판 -2-올로부터 융점이 212 내지 213℃인 3-(이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시-2,6-디메틸벤질)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 51]
4-포밀신남산(1.76g) 및 1-(3-아미노프로필)-2-메틸이미다졸(2.78g)을 주변 온도에서 5시간 동안 메탄올(100ml)중에서 교반한다. 수소화붕소나트륨(1.14g)을 가하고 혼합물을 주변 온도에서 2일동안 교반한다. 반응 생성물을 증발 건조한다. 잔류물을 물(60ml)에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한다. 수용액을 5M 염산으로 중화하고 디클로로메탄으로 세척한다. 수성층을 증발 건조하여 조 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]신남산을 얻어 20시간동안 교반하면서 무수 에탄올(50ml) 및 진한 황산(1.5ml)중에서 환류하에 비등한다. 혼합물을 고온 여과하고 잔류물을 물에 용해시키고, 2M 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 얻어 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 고체를 여과로 수집하고 프로판-2-올로부터 재결정화하여 융점 109 내지 110.5℃의 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]신나메이트 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 52]
a) 4′-클로로아세토페논(103.3g), 포름아미드(98%; 123g) 및 포름산(97%; 8.3ml)의 혼합물을 교반하고 180℃에서 가열한다. 반응중에 생성된 물을 분리되어 반응기내로 재투입된 출발아세토페논의 일부와 함께 증류함으로써 제거한다. 포름산(총 70ml)을 8시간에 걸쳐 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 냉각하고 톨루엔으로 완전히 추출한다. 톨루엔 혼합 추출물을 물로 세척하고 건조 여과한 후 여액을 증발시킨다. 진한 염산(70ml)을 잔류물에 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류하에 비등한다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔으로 추출하고 수성층을 수성 수산화나트륨(5M)으로 염기성화한다. 1.4ℓ의 증류액이 수집될 때까지 용액을 증기 증류하고 증류액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 혼합 추출물을 건조하고, 여과한 후 여액을 증발시켜 오일을 수득한 다음 증류하여 비점 120 내지 122℃(19㎜Hg)인 (±)-1-(4-클로로페닐)에틸아민을 수득한다. 증류액중 소량을 무수 에테르에 용해시키고 동일한 용적으 포화 에테르성 염화수소를 가한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 건조하여 융점 186 내지 189℃인 (±)-1-(4-클로로페닐) 에틸아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
b) 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드(32.7g) 용액을 디클로로메탄(260ml)중의 (±)-1-(4-클로로페닐)에틸아민(40g)의 교반 용액에 트리에틸아민(28.4g)과 함께 0 내지 5℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 온도를 25℃까지 올리고 혼합물을 2시간동안 추가로 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(260ml)으로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조하고 여과한 후 여액을 증발시킨다. 잔류물을 페트롤로 분쇄하고, 여과로 수집하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 86 내지 91℃인 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로피온아미드를 수득한다. 이 생성물은 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]아크릴아미드와의 혼합물로서 수득되나 합성과정중에 충분히 정제된다. 아크릴아미드는 반응하지 않고 다음단계에서의 후처리중에 제거된다.
c) 무수 테트라하이드로푸란(THF)(40ml)중의 2-메틸이미다졸(2.64g) 용액을 무수 질소하에 THF(65ml)중의 수소화나트륨 교반 현탁액(1.54g; 오일중의 60% 분산액)에 1분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 주변온도에서 1시간동안 교반한 후 환류하에 가열 비등하고 냉각한다. THF(25ml)중의 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]프로피온아미드(5.7g) 용액을 가하고 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고 물(100ml)을 교반하면서 나누어 가한 후 에틸아세테이트(200ml)를 가한다. 산성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 에틸 아세테이트 혼합 추출물을 염산(5M)으로 추출한다. 혼합 산성 추출물을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 얻는다. 이 오일을 에테르로 분쇄하고 여과하여 융점이 135 내지 137℃인 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득한다.
d) 보란/THF(1M; 55ml)를 질소하에 무수 THF(80ml)중의 (c)에서 제조된 아미드(3.21g) 교반 현탁액에 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고 주변온도에서 18시간동안 방치한다. 용매를 증발로 제거하고 잔류물을 100℃에서 1시간 동안 질소하에 가열한다. 염산(1M; 40ml)을 가하고 혼합물을 1.5시간동안 추가로 가열한다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨(5M)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하여 오일로서 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 53 내지 57]
a) 실시예 52b에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 55 내지 57에서 사용되는 일반식(XV)의 중간체 아미드(여기서, R1이 4-클로로이고; R2, R3, R5및 R6가 H이고; R4가 CH3이고; A가(CH2)n이고; Z가 클로로이다)는 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기서, R1이 4-클로로이고; R2, R3, R5및 R6가 H이고; R4가 CH3이다)을 하기 표 E에 요약된 바(대조를 위해 실시예 52b를 포함한다)와 같은 적절한 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다.
b) 실시예 52c에서 기술된 바와 같은 방법으로, 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기서, R1이 4-클로로이고; R2, R3, R5및 R6가 H이고; R4가 CH3이고; A가 (CH2)n이고; n이 표 F에 주어진 바와 같다)은 일반식(XV)의 적절한 클로로아미드(여기서, Z가 클로로이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A가 상기 정의한 바와 같다)를 하기 표 F에 요약한 바(대조를 위해 실시예 52c를 포함한다)와 같이 YH(여기서, Y는 일반식(XXVII)의 그룹이다)와 수소화나트륨과의 반응에 의해 생성된 일반식 Na+Y-의 나트륨염과 반응시킴으로써 제조한다.
c) 실시예 52d에서 기술된 바와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 (b)에서 제조된 일반식(Ⅸ)의 아미드(여기서, A가 (CH2)n이고; 기타 치환체가 상기 (b)에서 정의한 바와 같다)를 하기 표 G에 요약한 바(대조를 위해 실시예 52d를 포함한다)와 같은 보란으로 환원시킴으로써 제조한다.
[표 E]
주
(1) 생성물을 페트롤내에서 비등한다. 페트롤을 따라낸후 냉각시켜 스크래칭하고 고체를 여과로 수집한다.
(2) 생성물을 페트롤(40-60℃)로 분쇄하여 목적하는 클로로프로판아미드 및 아크릴아미드의 혼합물을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용한다.
[표 F]
주 (표 F)
(1) 에틸 아세테이트 여액을 증발시킨 후에 수집된 고체를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(2) 분쇄한 후에 에테르 세척물을 증발시켜 담황색 오일을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(3) 환류하에 비등한 후에 반응 혼합물을 이산화규소 여과제를 통하여 고온 여과한다. 잔류물을 고온의 테트라하이드로 푸란으로 세척하고 에테르로 세척한다. 혼합 여액을 물로 세척하고 물을 에테르로 재추출하여 오일성 잔류물을 얻는다. 오일성 잔류물을 유동상으로 메탄올:디클로로메탄(1:9)을 사용한 실리카 컬럼을 통해 용출한다. 실리카를 메탄올로 세척하여 오일을 수득하고 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(4) 환류하에 비등한 후에 반응 혼합물을 여과하고 수집된 고체를 고온의 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 혼합 여액 및 세척물을 증발시켜 오일성 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 유동상으로 메탄올:디클로로메탄(1:9)을 사용한 실리카 컬럼을 통하여 용출한다. 생성된 고체를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(5) 상기 (4)와 같이 수행하되, 단, Rf가 0.30인 실리카 컬럼 분획을 증발시켜 융점 126 내지 128℃의 고체를 수득한다.
[표 G]
주 (표 G)
(1) 잔류물을 160℃(0.1㎜Hg)에서 증류하고, 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 생성 고체를 에테르로 분쇄하고 고온의 에탄올 최소량에 용해시킨다. 용액을 냉각하고 에테르로 침전시키고 0℃까지 추가로 냉각하여 오일성 검(gum)을 얻는다. 이를 건조하고 에테르로 수회 분쇄하여 고체를 수득한다.
(2) 황색 오일 생성물을 190℃(0.1㎜Hg)에서 증류하여 무색 오일을 수득한다.
(3) 투명한 오일 생성물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화 수소로 산성화한다. 에테르를 따라내고 검상의 고체를 에테르에 재용해시킨다. 에테르를 증발시켜 오일을 얻고 이로부터 유리 염기를 5M 수산화나트륨으로 처리하고 에테르로 추출함으로써 유리시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 옥살산으로 산성화한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 IMS로부터 재결정화하여 고체염을 수득한다.
(4) 오일 생성물을 135℃(0.1㎜Hg)에서 증류하고, 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 산성화한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 에테르중에 현탁시킨다. 에테르를 증발시켜 고체를 수득하고 프로판-2-올로부터 재결정화한다.
(5) 오일 생성물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 산성화한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 에테르중에 현탁시킨다. 에테르를 증발시켜 고체를 수득하고 프로판-2-올로부터 재결정화한다.
실시예 53 내지 57에서 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같다:
[실시예 53]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 112 내지 113℃.
[실시예 54]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4/5-에틸이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 190℃(0.1㎜Hg).
[실시예 55]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜틸아민 디옥살레이트, 융점 93 내지 94℃.
[실시예 56]
(+) N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 122 내지 123℃. 키랄 HPLC 분석으로 에난티오머의 순도가 98.2%임. [α]D 22=+21.9°(c=0.9, EtOH).
[실시예 57]
(-) N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 180℃(124 내지 127℃에서 약하게 발포함). 키랄 HPLC 분석으로 에난티오머의 순도가 86.6%임. [α]D 22=-21.9°(c=0.9, EtOH).
[실시예 58]
a) 디클로로메탄(50ml)중의 3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드(7.0g) 용액을 디클로로메탄(100ml)중의 1-(4-클로로페닐)에틸아민(7.08g) 및 트리에틸아민(6.3ml)의 교반 용액에 질소하에 0 내지 5℃에서 적가한다. 부가후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하고 주변 온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 5M 염산으로 세척하고 물로 세척한다. 혼합물을 건조 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르로부터 재결정화(비점 60 내지 80℃)하여 융점 95 내지 96℃의 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2,2-디메틸프로피온아미드를 수득한다.
b) 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2,2-디메틸프로피온아미드(5.0g) 및 이미다졸(6.2g)의 혼합물을 6시간동안 교반하면서 125℃에서 가열한다. 과량의 이미다졸을 감압하에 톨루엔으로 공비 증류함으로써 제거한다. 잔류물을 5M 염산에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한다. 산성층을 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 물로 세척하고 건조 증발하여 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 수득하고 아래 (c)에 바로 사용한다.
(c) 실시예 52d에서와 유사한 방법으로, THF(100ml)중의 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로피온아미드(4.9g)을 BH3/THF(52.1ml, 1M)로 처리하여 오일을 얻어 165℃(0.05㎜Hg)에서 증류하고 저비점의 분획을 재증류하여 비점 160℃(0.03㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로필아민을 수득한다.
[실시예 59]
a) 실시예 52b에서와 유사한 방법으로 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드(20.0g)을 트리에틸아민(27.0ml)을 함유한 디클로로메탄(250ml)중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드(12.3g)와 반응시킨다. 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화한 후 생성물을 디클로로메탄내로 추출하여 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로피온아미드(26%) 및 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]아크릴아미드(74%)의 혼합물을 수득하고 아래 (b)에서 사용한다.
b) 실시예 52c에서와 유사한 방법으로, THF(35ml)중의 이미다졸(1.05g) 및 수소화나트륨(0.63g, 60% 분산액)의 혼합물을 THF(15ml)중의 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로피온아미드(4.0g)로 처리하여 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득하고 (c)에 바로 사용한다.
c) THF(100ml)중의 상기 (b)로부터의 프로피온아미드(3.2g)을 실시예 52d에서와 유사한 방법으로 BH3/THF(43.8ml, 1M)로 처리하여 비점 180℃(0.05㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아미드를 수득한다.
[실시예 60]
a) 실시예 52c에서와 유사한 방법으로 THF(35ml)중의 2-메틸이미다졸(1.3g) 및 수소화나트륨(0.63g, 60% 분산액)의 혼합물을 THF(15ml)중의 3-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로피온아미드(4.0g)의 혼합물로 처리하여 오일상의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득하고 아래 (b)에 바로 사용한다.
b) THF(10ml)중의 상기 (a)로부터의 프로피온아미드(1.9g)을 THF(18ml)중의 수소화알루미늄 현탁액(8.27mmol)에 질소하에 0 내지 5℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 THF/H2O, 1:1(25ml)로 주의하여 급냉한다. 5M 수산화나트륨으로 염기성화하고 디클로로메탄내로 추출한 후 생성물에는 일부 출발물질이 포함되어 있다. 혼합물을 THF(5ml)에 용해시키고 교반하면서(질소하에) THF(5ml)중의 수소화리튬알루미늄(0.25g)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 4시간동안 환류하에 비등한 후 에틸 아세테이트로 급냉하고 물로 급냉한다. 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합 추출물을 건조 증발한다. 잔류물을 증류하여 비점 160℃(0.05㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 61]
a) 실시예 52b에서와 유사한 방법으로, 디클로로메탄(100ml)중의 3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐클로라이드(27.4g)을 디클로로메탄(400ml)중의 4-클로로벤질아민(25.0g) 및 트리에틸아민(24.6ml)에 가하여 융점 97 내지 98℃의 3-클로로-N-(4-클로로벤질)-2,2-디메틸프로피온아미드를 수득한다.
b) 상기 (a)로부터의 3-클로로프로피온아미드(8.0g)을 실시예 52c에서와 유사한 방법으로 이미다졸(10.5g)과 반응시켜 N-(4-클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 수득하고 아래(c)에 바로 사용한다.
c) 상기 (b)로부터의 프로피온아미드(2.0g)을 실시예 52d에서와 유사한 방법으로 BH3/THF 용액(27.4ml, 1M)으로 처리하여 비점 180℃(0.4㎜Hg)의 N-(4-클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)-2,2-디메틸프로필아민을 수득한다.
[실시예 62]
a) 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드(4.0g)을 실시예 52b에서와 유사한 방법으로 트리에틸아민(8.1ml)을 함유한 디클로로메탄(15ml)중의 5-클로로펜타노일 클로라이드(3.0g)와 반응시켜 5-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]펜탄아미드를 수득한다.
b) a)로부터의 클로로아미트(6.0g) 및 이미다졸(7.1g)을 125℃에서 6시간동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 5M 염산으로 추출한다. 산 추출물을 혼합하고, 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 생성물을 디클로로메탄내로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 증발시켜 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜탄아미드를 수득하고 c)에 바로 사용한다.
c) 실시예 52d에서와 유사한 방법으로, THF(125ml)중의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜탄아미드(5.1g) 용액을 BH3/THF(63.7ml, 1M 용액)로 환원시켜 오일인 비점 195℃(0.05㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜탄아민을 수득한다.
[실시예 63]
a) 8-브로모옥탄산(26.4g), 티오닐 클로라이드(40ml) 및 아세토니트릴(40ml)의 혼합물을 95℃에서 3시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류하여 제거하고 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 공비 증류함으로써 정제하여 8-브로모옥타노일 클로라이드를 수득한다.
b) 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드(4.0g)을, 실시예 52b에서와 유사한 방법으로, 트리에틸아민(8.1ml)을 함유한 디클로로메탄(50ml)중의 8-브로모옥타노일 클로라이드(4.7g)와 반응시켜 8-브로모-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]옥탄아미드를 수득하고 c)에 바로 사용한다.
c) 실시예 62b에서와 유사한 방법으로, b)로부터의 브로모아미드(8.1g) 및 이미다졸(7.9g)의 혼합물을 반응시켜 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-8-(이미다졸-1-일)옥탄아미드를 수득하고 d)에 바로 사용한다.
d) 실시예 52b에서와 유사한 방법으로, THF(130ml)중의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-8-(이미다졸-1-일)옥탄아미드(5.9g) 용액을 BH3/THF(64.5ml, 1M 용액)로 환원시켜 비점 210℃(0.05㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-8-(이미다졸-1-일)옥틸아민을 수득한다.
[실시예 64]
a) N-(4-클로로벤질)아크릴아미드(실시예 V)(3.9g), 4,5-디클로로이미다졸(2.7g), 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)(메탄올중의 40% 용액 0.20ml) 및 피리딘(13ml)의 혼합물을 환류하에 8시간동안 비등한다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고(3x100ml) 그후 5M 염산(3x50ml)으로 추출한다. 혼합 산성 추출물을 5M 수산화나트륨으로 염기성화하고 생성물을 디클로로메탄내로 추출하여 황색 오일을 얻고 고온의 석유 에테르(비점 60 내지 80℃)로 분쇄하여 고체 N-(4-클로로벤질)-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득하고1H nmr 분광분석법으로 충분히 정제하여 아래 b)에 사용한다.
b) 상기 (a)로부터의 물질(4.2g)을 질소하에 무수 THF(70ml)에 용해시키고 보란/THF 착화합물(51ml, 1M 용액)을 주변온도에서 한번에 가한다. 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 비등하고 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 진소하에 95℃에서 45분동안 가열하고 급냉한 다음 1M 염산(60ml)를 가한다. 혼합물을 95℃에서 1.5시간동안 가열한다. 급냉하면서 혼합물을 진한 수산화나트륨 용액(12M)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 5M 염산으로 추출하고 혼합 산 추출물을 5M 수산화나트륨으로 염기성화하고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하여 소량의 고체물질을 함유한 오일을 얻는다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 여과하여 고체를 제거한다. 여액을 증발시켜 오일을 얻고 에테르성 염화수소로 처리하여 융점 185 내지 187℃의 N-(4-클로로벤질)-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 68a(대체방법)]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]아크릴아미드(200g), 이미다졸(60.9g), 트리톤 B(20ml) 및 1,4-디옥산(1600ml)의 혼합물을 교반하고 환류하에 20시간동안 비등한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 디클로로메탄(2000ml)에 용해시킨다. 혼합물을 2M 염산으로 추출한다. 혼합 수성 추출물을 2M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하여 융점 154 내지 155℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득한다.
[실시예 65 내지 88]
R1,R2,R3,R4및 R5가 표 H1 및 표 H2에서 정의한 바와 같도 R6가 수소인 일반식(XVI)의 화합물을 Y가 일반식(XXVII)의 이미다졸 그룹(여기서, R8, R9및 R10은 표 H1 및 표 H2에서 정의한 바와 같다)인 일반식 YH의 화합물과, 실시예 64a 및 68a(대체방법)에서와 유사한 방법으로, 표 H1 및 표 H2에서 각각 요약한 바와 같이 반응시켜 A가 (CH2)2이고 R1내지 R6가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다. 두개의 레지오이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 혼합물의 성분을 분리하고 화학적 이동 및 결합상수를 공지의 치환된 이미다졸과 비교함으로써 이의1H nmr 및/또는13C nmr 스펙트럼으로부터 그 구조를 지정한다. 실시예 64b에서와 유사한 방법으로 표 I에 요약한 바와 같이 생성물을 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다. 실시예 79,84,85,86 및 88에서는 다른 작용성 그룹의 환원반응도 일어난다.
[표 H1]
[표 H2]
주(표 H1 및 H2)
(1) 2,4,5-트리메틸이미다졸을 문헌[참조: Chem. Ber. 86, 96(1953)]에 기술된 바와 같이 제조한다.
(2) 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
(3) 크실렌(20ml)을 반응물질에 가하고 혼합물을 환류하에 7시간동안 비등한다. 실시예 62a에 기술한 바와 같이 후처리한 후, 혼합물을 유동상으로 에틸 아세테이트/트리에틸아민(9:1)을 사용하여 실리카상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로서 분리한다. 첫번째 생성물 분획에서 미증류 오일의 에틸 1-{N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-카바모일에틸}-4-메틸이미다졸-5-카복실레이트를 수득한다(실시예 78a). 컬럼을 메탄올로 플러싱하여 미증류 오일의 에틸 1-{N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-카바모일에틸}-5-메틸이미다졸-4-카복실레이트를 수득하고 실시예 98에서 출발물질로 사용한다.
(4) 반응 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 방치하고 고체를 여과로 수집하고 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화하여 융점 151 내지 153℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드(79a)를 수득하고 실시예 79b에 사용한다.
재결정화하여 수득한 모액을 혼합하고 증발 건조시킨다. 물을 잔류물에 가하고 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 5M 염산으로 추출한다. 산성 추출물을 혼합하고, 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하여 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하여 상기 이성체를 제거한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 이동상으로 에틸 아세테이트/트리에틸아민(9:1)을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 융점 127 내지 129℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드(실시예 88a)를 수득하고 실시예 88b에 사용한다.
(5) 혼합물을 빙냉하고 주변온도까지 승온한 다음 고체를 여과분리하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 161 내지 163℃의 N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득한다. 디옥산 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배한다. 디클로로메탄 혼합 추출물을 5M 염산으로 추출한다. 혼합 산성 추출물을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하여 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과한다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 유동상으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 컬럼을 통해 통과시킨다. 생성물은 융점 180 내지 181.5℃의 N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드이며 실시예 84b의 제조에 사용한다.
[표 I]
[표 I1]
주(표 1)
(1) 생성물(유리 염기)을 디클로로메탄내로 추출한다. 수득된 염산염은 흡습성이 크며 따라서 12M 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 염기로 다시 전환된다. 유리된 염기를 디클로로메탄내로 추출하고 추출물을 혼합하고, 건조 증발하여 생성물을 수득한다.
(2) 생성물을 염기성화한 후에 디클로로메탄내로 추출하고 나서 증류한다.
(3) 후처리하여 수득된 오일을 유동상으로 에틸 아세테이트/트리에틸아민(99:1)을 사용하여 실리카상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
표 H에서 제조하는 화합물은 다음과 같다:
[실시예 65a]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로피온아미드, 미증류 오일.
[실시예 66a]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,4,5-트리메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 141 내지 143℃.
[실시예 67a]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로피온아미드, 미증류 오일.
[실시예 68a]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 154 내지 155℃(에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후)
[실시예 69a]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드 및 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드의 혼합물.
[실시예 70a]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로피온아미드.
[실시예 71a]
N-(4-클로로벤질)-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로피온아미드(오일).
[실시예 72a]
N-(4-클로로벤질)-3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로피온아미드(오일).
[실시예 73a]
3-(2-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]프로피온아미드, 융점 133 내지 135℃.
[실시예 74a]
N-{1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-니트로이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 165 내지 166℃.
[실시예 75a]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]프로피온아미드, 융점 120 내지 121℃.
[실시예 76a]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-에틸프로필]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드, 오일.
[실시예 77a]
에틸{1-[3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드]-1-메틸에틸}벤조에이트, 융점 118 내지 119℃.
[실시예 78a]
에틸 1-{N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸 에틸]-2-카바모일에틸}-4-메틸이미다졸-5-카복실레이트, 미증류 오일.
[실시예 79a]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 151 내지 153℃.
[실시예 80a]
N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-(이미다졸-1-일)-프로피온아미드, 오일.
[실시예 81a]
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드, 오일.
[실시예 82a]
N-[1-(4-클로로페닐)사이클로프로프-1-일]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 135.5 내지 136.5℃.
[실시예 83a]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(2-나프틸)에틸]프로피온아미드.
[실시예 84a]
N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 180 내지 181.5℃(표 H2 주(5) 참조).
[실시예 85a]
N-{1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸]-3-(4-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 171 내지 172℃.
[실시예 86a]
N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-(4-포밀이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 142 내지 143.5℃.
[실시예 87a]
N-[1-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로피온아미드, 융점 187 내지 189℃.
표 I에서 제조하는 화합물은 다음과 같다:
[실시예 65b]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 66b]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(2,4,5-트리메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 67b]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4,5-디클로로이미다졸-1-일)프로필아민 세스퀴하이드로클로라이드, 융점 248 내지 250℃(분해).
[실시예 68b]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 오일, 비점 180℃(0.05㎜Hg)[실시예 68(1)]. 이 오일의 샘플을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가한다. 수득된 고체를 여과로 수집하고 건조하고 프로판-2-올로부터 재결정화하여 융점 216 내지 218℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다[실시예 68(2)].
[실시예 69b]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민 및 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민의 혼합물, 오일, 비점 160 내지 170℃(0.1㎜Hg).13C nmr 분광 분석법에 의해 4-메틸 이성체: 5-메틸이성체의 비는 2:1이다.
[실시예 70b]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 165℃(0.05㎜Hg).
[실시예 71b]
N-(4-클로로벤질)-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 189 내지 192℃.
[실시예 72b]
N-(4-클로로벤질)-3-(2-에틸이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 155 내지 165℃(0.1㎜Hg).
[실시예 73b]
3-(2-메틸이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 255℃(분해).
[실시예 74b]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(4-니트로이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일, 섬광 크로마토그래피(실리카, 유동상 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제된 물질.
[실시예 75b]
3-(이미다졸-1-일)-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 206℃(분해).
[실시예 76b]
1-(4-클로로페닐)-1-에틸-3′-(이미다졸-1-일)디프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 208 내지 211℃.
[실시예 77b]
에틸 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]-1-메틸에틸}벤조에이트, 미증류 오일.
[실시예 78b]
에틸 1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}-4-메틸이미다졸-5-카복실레이트, 미증류 오일.
[실시예 79b]
1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-4-일메탄올, 융점 103 내지 104℃.
[실시예 80b]
N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민, 비점 140 내지 150℃(0.02㎜Hg).
[실시예 81b]
N-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 222 내지 226℃.
[실시예 82b]
N-(1-(4-클로포페닐)사이클로프로프-1-일]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 188 내지 189℃.
[실시예 83b]
N-[1-(2-나프틸)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드 헤미하이드 레이트, 융점 219 내지 222℃.
[실시예 84b]
1-{3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-5-일메탄올, 융점 117 내지 118℃.
[실시예 85b]
후처리하여 수득된 잔류물을 사이클로 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 128 내지 129.5℃의 1-{3-[1-(4-비페닐릴)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-4-일메탄올을 수득한다.
[실시예 86b]
후처리하여 수득된 잔류물을 사이클로 헥산으로부터 재결정화하여 융점 82 내지 84℃의 1-[3-(1-에틸-1-페닐프로필아미노)프로필]이미다졸-4-일메탄올을 수득한다.
[실시예 87b]
N-[1-(4-벤질옥시페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드, 융점 186 내지 187℃.
[실시예 88b]
1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}이미다졸-5-일메탄올 디하이드로클로라이드, 융점 165 내지 169℃.
[실시예 89]
a) 실시예 52b에서와 유사한 방법으로, 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드(2.5g)를 트리에틸아민(3.4ml)을 함유한 디클로로메탄(30ml)중의 4-클로로부티릴 클로라이드(1.7g)로 처리하여 4-클로로-N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]부티르아미드를 수득하고 아래 (b)에 바로 사용한다.
b) 상기 (a)로부터의 클로로부티르아미드(3.1g) 및 이미다졸(3.8g)을 125℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 급냉하고 5M 염산에 용해시킨후 디클로로메탄으로 세척한다. 수성 상을 5M 수산화나트륨으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 건조 증발시켜 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(이미다졸-1-일)부티르아미드를 수득하고 아래 (c)에 바로 사용한다.
c) 상기 (b)로부터의 부티르아미드(2.9g)을 실시예 52d에서와 유사한 방법으로 보란/THF(37.1ml, 1M)로 환원시켜 비점 160℃(0.01㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(이미다졸-1-일)부틸아민을 수득한다.
[실시예 90]
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드(1.7g, 실시예 1에서 제조한 것)를 0℃에서 포름산(1.2g, 97%)에 소량씩 가한다. 포름알데히드(0.96g, 37%)를 가하고 혼합물을 6시간동안 95℃까지 가열한다. 급냉후, 진한 염산(0.6ml)을 가하고 이 용액을 감압하에 증발 건조한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 생성물을 에테르로 추출한다. 혼합 추출물을 건조 증발시킨다. 수득된 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 수득된 염산염은 흡습성이며 5M 수산화나트륨으로 염기성화하여 미증류 오일의 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민을 수득한다.
[실시예 91]
N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(13.9g, 실시예 30의 유리 염기)을 0℃에서 포름산(11.75g, 98 내지 100%)에 소량씩 가한다. 포름알데히드(9.6g, 37%)를 가하고 혼합물을 95℃에서 6시간동안 가열한다. 실시예 90에서 기술한 바와 같이 후처리하여 미증류 오일의 N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민을 수득한다.
[실시예 92]
a) 에탄올(10ml)중의 실시예 1에서와 같이 제조한 (±)N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(5.3g) 용액을 에탄올(50ml)중의 D(-)타타르산(3.0g) 용액과 혼합하고 무색 고체가 침전될 때까지 교반하면서 환류하에 가열한다. 혼합물을 급냉하고, 고체를 여과로 수집하고, IMS로 세척하고 IMS로부터 3회 재결정화하여 융점 180 내지 183℃(분해)의 (-)N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(-)-디타타레이트를 수득한다. 키랄 HPLC 분석에 의한 에난티오머의 순도는 98.1%이다.
[실시예 93]
a) IMS(50ml)중의 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 (±)N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(15.8g)의 용액을 IMS(100ml)중의 L(+)타타르산(9.0g)의 용액과 혼합한다. 혼합물을 IMS로 용적이 300ml가 되도록 하고 고체가 침전될 때까지 서서히 교반하면서 환류 가열한다. 혼합물을 급냉하고, 고체를 여과로 수집하고, IMS로 세척하고 IMS로부터 2회 재결정화하여 융점 181 내지 183℃(분해)의 (+)N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 (+)디타타레이트를 수득한다. 키랄 HPLC 분석에 의한 거울상 이성체의 순도는 94.1%이다.
[실시예 94]
실시예 49의 생성물(4.0g), 프로판-1-올(50ml) 및 진한 황산(2.0ml)을 22시간동안 환류하에 비등한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물(50ml)에 용해시키고 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출한다. 증류하여 비점 185 내지 195℃(0.05㎜Hg)의 프로필 4-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아미노메틸]벤조에이트를 수득한다.
[실시예 95]
실시예 70에서와 유사한 방법으로, 5-클로로-N-(4-클로로벤질)발레르아미드(10.3g, 4-클로로벤질아민 및 5-클로로발레릴 클로라이드로부터 제조한 것) 및 2-메틸 이미다졸(6.5g)을 함께 반응시켜 융점 72 내지 75℃의 N-(4-클로로벤질)-5-(2-메틸이미다졸-1-일)발레르아미드를 얻고 보란/THF(86ml, 1M)로 환원하여 비점 170 내지 185℃(0.1㎜Hg)의 N-(4-클로로벤질)-5-(2-메틸이미다졸-1-일)펜틸아민을 수득한다.
[실시예 96]
실시예 90에서와 유사한 방법으로, N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민을 포름알데히드 및 포름산과 반응시켜 비점 170℃(0.03㎜Hg)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민을 수득한다.
[실시예 97]
실시예 90에서와 유사한 방법으로 N-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민을 포름알데히드 및 포름산으로 처리하여 비점 160 내지 166℃(0.2㎜Hg)의 N-(4-클로로벤질)-N-메틸-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 98]
a) 실시예 64b에서와 유사한 방법으로, 에틸 1-{N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-2-카바모일에틸}-5-메틸이미다졸-4-카복실레이트(28.8g, 실시예 78로부터의) 및 보란/THF(303.4ml, 400ml THF, 1.0M 용액)을 혼합하여 융점 97 내지 99℃의 1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}-5-메틸이미다졸-4-일메탄올을 수득한다.
b) 디클로로메탄(35.5ml)중의 아세틸 클로라이드(8.7g)의 용액을 트리에틸아민(11.1g)을 함유한 디클로로메탄(88.8ml)중의 1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아미노]프로필}-5-메틸이미다졸-4-일메탄올(3.55g)의 용액에 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 후 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 5M 수산화나트륨 용액으로 세척하고 건조 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 산성화한다. 고체를 여과로 수집하고 수성 프로판-1-올로부터 재결정화하여 융점 188 내지 189℃의 1-{3-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸 아미노]프로필}-5-메틸이미다졸-4-일메틸 아세테이트 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 99]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(1.25g) 및 시트르산(0.95g)을 온난한 IMS(10ml)에 용해시키고 급냉한다. 가끔 스크래칭하며 방치한 후 염을 결정화한다. 염을 여과로 수집하고 여과된 에틸 아세테이트/메탄올(1:1)로 분쇄하고 건조하여 융점 143 내지 145℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 시트레이트를 수득한다.
[실시예 100]
N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민(2.57g) 및 L-(+)-타타르산(1.39g)을 온난한 IMS(10ml)에 용해시키고 급냉한다. 스크래칭화면서 염을 결정화한다. 염을 여과로 수집하고 IMS로부터 재결정화하여 융점 76 내지 78℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필아민 (+)타타레이트 디하이드레이트를 수득한다.
[실시예 101]
a) 실시예 68a(대체방법)에서와 유사한 방법으로 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]아크릴아미드(6.7g), 2-이소프로필이미다졸(3.3g), 1,4-디옥산(100ml) 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)(메탄올중의 40% 용액 5ml)를 혼합하여 미증류 오일의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로피온아미드를 수득한다.
b) 실시예 64b에서와 유사한 방법으로, 상기 a)로부터의 아미드(5.8g) 및 보란/THF 착화합물(70ml, 1M 용액)을 혼합하여 융점 156℃의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 102]
a) 나트륨(26.7g)을 메탄올(600ml)에 용해시키고 용액을 -45℃까지 급냉한다. 브롬(65.3g)을 -45℃로 유지시키면서 활발히 교반하면서 적가한다. 일단 색상이 변하면, 1,4-디옥산(257ml)중의 2-메틸-2-(p-톨릴)프로피온아미드(69.3g) 및 메탄올(350ml)의 용액을 -45℃에서 20분에 걸쳐 천천히 가한다. 혼합물을 20℃까지 점차적으로 승온시키고 이때 발열하여 50℃까지 온도가 올라간다. 외부 급냉으로 발열을 조절한다. 혼합물을 4.5시간동안 환류하에 비등하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 5M 수산화나트륨 용액으로 희석하고 에테르로 추출하여 융점 42 내지 43℃의 메틸-N-[1-메틸-1-(p-톨릴)에틸]카바메이트를 수득한다.
b) a)로부터의 카바메이트(4.0g), N-브로모석신이미드(3.8g), 사염화탄소(80ml) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.12g)의 혼합물을 18시간동안 환류하에 비등한다. 혼합물을 급냉하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에 증류함으로써 제거하여 융점 74 내지 76℃의 메틸 N-[1-(4-브로모메틸페닐)-1-메틸에틸]카바메이트를 수득한다.
c) 물(70ml)중의 시안화칼륨(24.4g)의 용액을 아세토 니트릴(500ml)중의 b)로부터의 생성물(60.0g)의 혼합물에 50℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1시간동안 환류하에 비등한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물로 희석하고 에테르로 추출하여 잔류물을 얻고 비점 60 내지 80℃의 석유 에테르/프로판-2-올로부터 재결정화하여 융점 88 내지 90℃의 메틸 N-[1-(4-시아노메틸페닐)-1-메틸에틸]카바메이트를 수득한다.
d) 트리메틸실릴 요오다이드(24.0g)을 클로로포름(200ml)중의 c)로부터의 생성물(28.0g) 용액에 주변온도에서 질소하에 교반하면서 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 60℃에서 2.5시간동안 교반한 후 빙수중에 급냉하고 포화 메탄올성 염화수소(20ml)로 급냉하고 주변온도에서 추가로 1시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에테르(250ml)로 희석하고 주변온도에서 64시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아세토니트릴을 수득한다.
e) d)로부터의 생성물(8.0g) 및 6M 염산(100ml)을 6시간동안 환류하에 비등한다. 상등액을 일부 불용성 물질로부터 가만히 따라내어 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 16시간동안 오산화인상에서 진공하에 정치한다. 잔류물을 95℃에서 64시간동안 진한 황산(5ml)을 함유한 프로판-1-올(300ml)중에서 환류하에 비등한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물로 희석하고 에테르로 세척한다. 수성 산층을 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 에테르로 추출하여 오일상의 프로필 4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐아세테이트를 수득한다.
f) 디클로로메탄(15ml)중의 아크릴로일 클로라이드(1.7g)의 용액을 e)로부터의 생성물(4.32g), 트리에틸아민(2.6ml) 및 디클로로메탄(50ml)의 혼합물에 질소하에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 주변온도에서 2.5시간동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 유기층을 건조 증발시켜 오일성 잔류물을 얻는다. 이 오일을 유동상으로 2:1의 비점 60 내지 80℃의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 융점 71 내지 72℃의 프로필 4-(1-아크릴아미도-1-메틸에틸)페닐아세테이트를 수득한다.
g) f)로부터의 생성물(1.7g), 이미다졸(0.4g), 벤질트리 메틸암모늄 하이드록사이드(Triton B)(메탄올중의 40% 용액 4.9㎎) 및 1,4-디옥산(20ml)의 혼합물을 95℃에서 18시간동안 가열한다. 실시예 68a(대체방법)에서와 같이 후처리하되, 추출용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 오일상의 프로필 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로피온아미도]-1-메틸에틸}페닐 아세테이트를 수득한다.1H nmr로 구조를 확인한다.
h) g)로부터의 생성물(460㎎), 보란/THF(1M 용액, 3.9ml) 및 THF(20ml)를 주변온도에서 6시간동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 염화수소기체로 포화된 프로판-1-올(20ml)을 가한다. 이 혼합물을 95℃에서 1시간동안 가열한 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물에 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 산층을 분리한 후 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하여 오일을 얻는다. 오일을 유동상으로 1:1의 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일상의 프로필 4-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필아미노]-1-메틸에틸}페닐 아세테이트를 수득한다.
1H nmr (250 MHz) (CDCl3), 0.91 (3H, t), 1.42 (6H, s), 1.5 (1H, s, br), 1.65 (2H, sextet), 1.83 (2H, pentuplet), 2.32 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.98 (2H, t), 6.83 (1H, s), 7.02 (1H, s) 및 7.2-7.45 (5H, m).
[실시예 103]
디클로로메탄(6ml)중의 아세틸 클로라이드(0.24ml) 용액을 트리에틸아민(0.46ml)을 함유한 디클로로메탄(18ml)중의 1-[3-(1-에틸-1-페닐프로필아미노)프로필]이미다졸-4-일메탄올(10g, 실시예 86b로부터의) 용액에 0℃에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 주변온도에서 2시간동안 교반한다. 에테르성 염화수소로 처리하는 것을 제외하고는 실시예 98b에서와같이 후처리하여 오일상의 1-[3-(α,α-디에틸 벤질아미노)프로필]이미다졸-4-일메틸 아세테이트를 수득한다.
[실시예 104]
캅셀의 제조에서 10중량부의 활성 화합물 및 240중량부의 락토오즈를 탈응집하고 블렌딩한다. 혼합물을 각각 10㎎ 활성 화합물을 함유하는 경질의 젤라틴 캅셀내로 충전한다.
[실시예 105]
아래 성분으로부터 정제를 제조한다.
활성 화합물, 락토오즈 및 전분의 일부를 탈응집, 블렌딩하고, 생성 혼합물을 에탄올중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 잔여 전분과 블렌딩한다. 혼합물을 정제화 기계에서 압착시켜 10㎎의 활성 화합물을 함유하는 정제를 수득한다.
[실시예 106]
상기 실시예의 방법으로 정제를 제조한다. 정제를 에탄올:디클로로메탄(1:1)중의 20% 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트 용액을 사용하는 통상적인 방법으로 장용피한다.
[실시예 107]
좌제의 제조에서, 100중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 좌제 기제로서의 반-합성 글리세라이드중에 혼합하고 혼합물을 각각 100㎎의 활성성분을 함유하는 좌제로 제조한다.
[실시예 108]
캅셀의 제조에서, 50중량부의 활성 화합물, 300중량부의 락토오즈 및 3중량부의 마그네슘 스테아레이트를 탈응집하고 블렌딩한다. 혼합물을 각각 50㎎의 활성 성분을 함유하는 경질의 젤라틴 캅셀내로 충전한다.
[실시예 109]
활성 화합물을 약제가 균일하게 배분될 때까지 충분히 균질화함으로써 기제내로 혼합한다. 연고를 나사모양으로 캡핑된 뚜껑이 내장된 10g의 갈색병내로 포장한다.
활성 화합물 0.1g
백색 연질 파라핀 10g
[출발물질의 제조]
다른 언급이 없는 한, 실시예에서 사용하는 출발물질은 상업적으로 시판되고 있으며 정밀 화학물질 목록(Fine Chemicals Directory)을 참조하여 입수할 수 있다.
2,4-디메틸이미다졸 및 2-벤질-4(5)-메틸이미다졸을 폴리오가닉스 인코포레이티드 엠에이(Polyorganix Inc MA)로부터 입수한다.
4(5)-메틸-2-페닐이미다졸을 TCI(Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd)에서 입수한다. 4-포밀이미다졸을 메이브리지 케미칼 코포레이션 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd)에서 입수한다.
문헌의 방법에 따라 다음을 제조한다: 4,5-디메틸 이미다졸[Chem Ber 86, 88(1953)], 2,4,5-트리메틸이미다졸[Chem Ber 86, 96 (1953)] 및 2-벤조일이미다졸[Synthesis 1978, 675].
[실시예 A]
a) 무수 DMF(50ml)중의 이미다졸(13.6g) 용액을 무수 DMF(250ml)중의 수소화나트륨(8.0g, 오일중의 60% 분산액) 교반 현탁액에 주변온도에서 질소하에 2.5시간동안 적가한다. 무수 DMF(80ml)중의 N-(4-브로모부틸)프탈이미드 슬러리(53.6g)를 가하고 혼합물을 95℃에서 16시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 고온의 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 혼합 추출물을 증발 건조하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 건조하여 융점 76 내지 79℃의 N-[4-(이미다졸-1-일)부틸]프탈이미드를 수득한다.
b) 프탈이미드(19.5g) 및 염산(6M; 226ml)의 혼합물을 8시간동안 환류하에 가열한 후 주변온도에서 18시간동안 방치한다. 혼합물을 2시간동안 0℃까지 급냉하고 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 증발 건조하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배한다. 수성층을 진한 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 혼합 추출물을 건조, 여과하고 여액을 증발시켜 오일인 4-(이미다졸-1-일)부틸아민을 수득하고, 이를 120℃(0.45㎜Hg)에서 증류한다.
[실시예 B]
a) 무수 DMF(25ml)중의 2-페닐이미다졸(14.4g) 용액을 무수 DMF(125ml)중의 수소화나트륨(4.0g, 오일중의 60% 분산액) 교반 현탁액에 주변온도에서 질소하에 2시간동안 적가한다. 무수 DMF(40ml)중의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 슬러리(25.5g)를 가하고 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 고온의 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 추출물을 증발 건조하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 건조하여 융점 109 내지 110.5℃의 N-[3-(2-페닐이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드를 수득한다.
b) N-[3-(2-페닐이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드(17.0g), 수산화나트륨(1.1g) 및 물(5.4ml)의 혼합물을 95℃에서 48시간동안 가열한다. 급냉하면서, 진한 염산(66ml) 및 물(13ml)의 혼합물을 가하고 혼합물을 6시간동안 환류하에 비등한다. 주변온도에서 16시간동안 방치한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발 건조한다. 잔류물을 물(16ml)로 처리한 후 급냉하고 수산화나트륨(24g)을 소량씩 가한다. 용액을 디에틸에테르로 추출한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 건조 증발시켜 오일을 얻고 감압하에 증류하여 비점 128℃(0.05㎜Hg)이 3-(2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.
[실시예 C]
무수 DMF(5ml)중의 4′-클로로-2′-하이드록시아세토페논(1.0g) 용액을 무수 DMF(5ml)중의 수소화나트륨(0.235g, 60% 분산액) 교반 혼합물에 5℃에서 질소하에 가한다. 부가후 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고 주변온도에서 1시간동안 교반한다. 무수 DMF(5ml)중의 요오도메탄(0.92g) 용액을 혼합물에 온도를 10℃이하로 유지시키면서 동안 적가한다. 반응 혼합물을 주변온도에서 5시간동안 교반하고 16시간동안 방치한다. 탄산칼륨 용액을 가하여 혼합물을 염기성화하고 생성물을 디클로로메탄내로 추출한다. 혼합 추출물을 건조 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고 건조 증발시켜 실시예 17에서의 합성에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 4′-클로로-2′-메톡시아세토페논을 수득한다.
[실시예 D]
실시예 C에서와 유사한 방법으로, 4′-클로로-2′-하이드록시아세토페논(1.0g)을 수소화나트륨(0.235g, 60% 분산액)으로 처리하고 DMF(15ml, 총량)중의 요오도에탄(1.0g)으로 처리하여 융점 92 내지 93℃의 4′-클로로-2′-에톡시아세토페논을 수득한다(비점 60 내지 80℃의 석유 에테르로부터 재결정화 후).
[실시예 E]
헥산(30.4ml, 2.5M)중의 n-부틸리튬 용액을 무수 THF(150ml)중의 N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민(7.9g) 용액에 -15 내지 -20℃에서 질소하에 교반하면서 적가한다. 적가후, 혼합물을 -23℃에서 15분동안 교반하고 4-클로로벤즈알데히드(10.0g)을 -15 내지 -20℃에서 적가한다. 적가후, 혼합물을 -23℃에서 15분동안 교반하고 헥산(85.4ml, 2.5M)중의 n-부틸리튬을 -15℃에서 추가로 적가한다. 혼합물을 -23℃에서 3시간동안 교반하고 -40℃까지 급냉하고 요오도메탄(60.6g)을 -40 내지 -20℃에서 가한다. 부가후, 혼합물을 -40℃에서 5분동안 교반한 후 주변온도가지 승온시키고 주변온도에서 30분동안 교반한다. 혼합물을 빙냉된 10% 염산(2ℓ)내로 주의하여 붓고 64시간동안 방치한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하여 오일을 얻고 진공하에 2회 증류하여 실시예 40에서의 합성에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 비점 105 내지 110℃(15㎜Hg)의 4-클로로-2-메틸벤즈알데히드를 수득한다.
[실시예 F]
1) 실시예 A에서와 유사한 방법으로, 2,4-디메틸이미다졸의 혼합물(24.0g)을 DMF(300ml)중의 수소화나트륨(10.0g, 60% 분산액)의 현탁액에 가한다. 1.5시간동안 교반한 후, DMF(80ml)를 가한후 DMF(100ml)중의 N-(3-브로모 프로필)프탈이미드(63.8g)의 슬러리를 가한다. 혼합물을 반응시키고 실시예 A에서와 같이 후처리하고 잔류물을 비점 60 내지 80℃의 석유 에테르로 분쇄한 후 에테르로 분쇄한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 191 내지 122℃의 N-[3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드를 수득한다.1H nmr에 의해 분석하면 N-[3-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드가 대략 10% 존재한다.
2) 1)로부터의 프탈이미드(18.2g)을 IMS(600ml)에 용해시키고 주변온도에서 교반하면서 히드라겐 하이드레이트(19.3g)으로 처리한다. 3일동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 잔류물을 IMS로 세척한다. 혼합 여액 및 세척물을 증발 건조한다. 잔류물을 10M 수산화나트륨으로 처리하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 증발시켜 오일상의 3-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민을 수득한다.1H nmr에 의해 분석하면 3-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민이 대략 10% 존재한다.
[실시예 G 내지 J]
실시예 F(1)에서와 유사한 방법으로 A가(CH2)2이고 Z가 브로모인 일반식(XXI)의 화합물을 Y가 일반식(XXVII)의 그룹(여기서, R8, R9및 R10이 아래 주어진 바와 같다)인 일반식 YH의 이미다졸과 반응시켜 표 J에 요약된 바와 같은 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다. 일반식(XIV)의 화합물을 실시예 F(2)에서와 유사한 방법으로 히드라진 하이드레이트로 처리하여 표 K에 요약된 바와 같은 A가 -(CH2)2-인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.
표 J에서 제조되는 화합물은 다음과 같다.
[실시예 G(1)]
N-[3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드 융점 119 내지 121℃.
[실시예 H(1)]
N-[3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드, 에틸 아세테이트로부터 재결정후 융점 119 내지 121℃.
[실시예 I(1)]
N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드, 융점 82 내지 90℃.
[실시예 J(1)]
N-[3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]프탈이미드, 오일상.
[표 J]
[표 K]
표 K에서 제조되는 화합물은 다음과 같다.
[실시예 G(2)]
3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 H(2)]
3-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.
[실시예 I(2)]
3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 미증류 오일.1H nmr에 의해 분석하면 3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민이 대략 33% 존재한다.
[실시예 J(2)]
3-(2-벤질-4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민, 0.35㎜Hg에서 비점 160 내지 165℃. glc에 의해 분석하면 3-(2-벤질-5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민이 대략 20% 존재한다.
[실시예 K]
a) (±) 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 실시예 52a에서 기술한 바와 같이 제조한다.
(±)-에난티오머(실시예 56의 출발물질)를 아래와 같은 통상적인 방법으로 제조한다. 공업용 메틸 알콜(IMS)(4.2ℓ)중의 (±) 1-(4-클로로페닐)에틸아민(73g) 및 D(-)타타르산(70g)의 혼합물을 주변온도에서 2일동안 방치한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 IMS로 세척하고 IMS로부터 재결정화하여 융점 195 내지 199℃의 (+) 1-(4-클로로페닐)에틸아민 (-)타타레이트를 얻는다. 이 염을 물중에 현탁시키고 수성 암모니아(비중 0.88)로 염기성화한다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하여 (+) 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 수득하고 120 내지 125℃(30㎜Hg)에서 증류한다. 키랄 HPLC에 의해 분석하면 에난티오머의 순도가 97.4%이다.
(-)-에난티오머(실시예 57의 출발물질)을 아래와 같은 통상적인 방법으로 제조한다. IMS(7ℓ)중의 (±) 1-(4-클로로페닐)에틸아민(101g) 및 L(+)타타르산(97.3g)의 온난 용액을 서서히 급냉하고 주변온도에서 3일동안 방치한다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, IMS로 세척하고 IMS로부터 2회 재결정화하여 융점 195 내지 196℃의 (-) 1-(4-클로로페닐)에틸아민 (+)타타레이트를 얻는다. 이 염을 물중에 현탁시키고 수성 암모니아(비중 0.88)로 염기성화한다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하여 (-) 1-(4-클로로페닐)에틸아민(유리염기)을 수득하고 122 내지 124℃(28㎜Hg)에서 증류한다. 키랄 HPLC에 의해 분석하면 에난티오머의 순도가 96.8%이다.
[실시예 L]
a) 무수 THF(50ml)중의 4-클로로페닐아세토니트릴(70g) 용액을 교반하면서 플라스크를 가열하지 않고도 비등상태를 유지하기 위하여 환류하, 질소하에 비등 THF(100ml)중의 수소화나트륨(39.7g, 60% 분산액) 현탁액에 가한다. 부가후 혼합물을 환류하에 2시간동안 비등한다. 추가의 THF(100ml)를 가하고 혼합물을 10℃까지 급냉한다. THF(50ml)중의 요오도메탄(139g) 용액을 혼합물에 2시간에 걸쳐 온도를 10℃이하로 유지하면서 적가한다. 혼합물을 주변온도에서 18시간동안 교반하고 온도는 10℃이하로 유지시키면서 메탄올(30ml)을 적가한 후 물(150ml)를 적가한다. 혼합물을 주변온도까지 승온시키고 감압하에 농축하여 THF를 제거한다. 잔류물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합 추출물을 건조 증발시켜 오일을 수득하고 이를 진공하에 증류하여 비점 90 내지 94℃(0.5㎜Hg)의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피오니트릴을 수득한다.
b) IMS(30ml)중의, 상기 (a)로부터의 프로피오니트릴(10g) 용액을 물(3.3ml)중의 수산화나트륨(0.67g) 용액으로 처리한다. 혼합물을 50℃까지 승온시키고 과산화수소(14ml, 60% w/v)를 교반하면서 적가한다. 혼합물을 주변온도까지 3시간동안 교반한 후 감압하에 증발 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분배한다. 혼합물을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합 유기층을 세척하고 건조 증발시켜 융점 125℃의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로핀온 아미드를 수득한다.
c) 아세토니트릴(500ml)중의 (b)로부터의 아미드(68.3g)의 비등 용액을 아세토니트릴(800ml)중의 하이드록시(토실옥시)요오도벤젠(165.3g)의 온난(약 50℃) 교반 현탁액에 일시에 가한다. 발생되는 열을 외부급냉으로 조절한다. 혼합물을 1시간동안 활발히 교반하면서 환류하에 비등한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(500ml) 및 물(500ml)과 충분히 혼합한다. 고체를 여과제(95% 이산화규소, 산세척, Celite521)를 통한 여과로 수집한다. 이 잔류물을 고온의 물(150ml)에 가하여 현탁액을 생성시키고 이를 외부를 냉각하면서 고체 수산화나트륨으로 염기성화한다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 혼합 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한다. 여액을 에테르성 염화수소로 산성화하고 생성된 고체를 여과로 수집하고 수성 아세토 니트릴로부터 재결정화하여 융점 246℃의 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
d) 아크릴로일 클로라이드(0.88g)을 교반하면서 디클로로메탄(10ml)중의 1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸아민 하이드로클로라이드(2.0g) 및 트리에틸아민(2.07ml) 용액에 -15 내지 -20℃에서 질소하에 적가한다. 적가후, 혼합물을 주변온도에서 2.5시간동안 교반한다. 혼합물을 5M 수산화나트륨 용액으로 희석하고 물로 희석한다. 디클로로메탄층을 분리하여 융점 114 내지 117℃(재결정화후 융점 122 내지 123℃)의 N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]아크릴아미드를 수득한다.
표 H의 출발물질로 필요한 α,α-디알킬치환된 벤질아민을 표 L 내지 표 O에 요약된 바와 같이(여기서, 실시예 L의 상응하는 단계 a, b, c 및 d가 각각 요약되어 있다) 실시예 L에서와 유사한 방법으로 제조한다.
표 L에서는, R4및 R5가 수소인 일반식(XXVIII)의 화합물을 알킬화하여 R4=R5인 일반식(XXVIII)의 화합물을 수득한다. [표 M]에서는, 일반식(XXVIII)의 화합물을 일반식(XXV)의 화합물로 전환시킨다.
표 N에서는 일반식(XXV)의 화합물을 R6가 수소인 일반식(XVII)의 화합물로 전환시킨다.
표 O에서는 R6가 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 R6가 수소인 일반식(XVI)의 화합물로 전환시킨다.
[표 L]
[표 M]
[표 N]
[표 O]
[실시예 S 단계 c]
브롬(139g)을 0℃에서 교반하면서 3M의 수산화나트륨 용액(1712ml)에 적가한다. 브롬이 전부 용해되면 2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로피온아미드(201g)을 0℃에서 몇회에 나누어 가한다. 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반하고 0℃에서 18시간동안 방치한다. 혼합물을 95℃에서 1시간동안 가열한 후 급냉하고 에테르로 추출한다. 에테르 혼합 추출물을 5M 염산으로 세척하여 고체를 침전시킨다. 고체를 여과로 수집하여 융점 238 내지 239℃의 2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸프로필아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 Q 단계 b]
2-(4-클로로페닐)-2-에틸부티로니트릴(104.9g)을 펜탄-1-올(450ml)중의 수산화칼륨(40.3g) 비등 용액에 교반하면서 가한다. 혼합물을 24시간동안 환류하에 비등한다. 혼합물을 급냉하고 등적의 물내로 붓는다. 혼합물을 에테르로 세척하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하여 방치시 고화되는 오일을 얻는다. 고체를 사이클로헥산으로 분쇄하고 여과하여 융점 107 내지 109℃의 2-(4-클로로페닐)-2-에틸부티르아미드를 수득한다.
[실시예 O 단계 b]
a) 메틸 4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조에이트(1.0g), 수산화나트륨(0.4g), 물(2ml) 및 IMS(5ml)의 혼합물을 교반하면서 50℃까지 가열한다. 과산화수소(60% w/v, 1.23ml)를 적가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한 후 주변온도에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조한다. 물(10ml)을 잔류물에 가하고 이 혼합물을 95℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 급냉하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 5M 염산으로 산성화하고 여과하여 융점 218 내지 219℃의 4-(1-카바모일-1-메틸에틸)벤조산을 수득한다.
b) a)로부터의 산(0.70g), 무수 에탄올(7ml) 및 진한 황산(2방울)을 환류하에 4시간동안 비등한다. 에탄올을 감압하에 제거하고 물을 잔류물에 가한다. 디클로로메탄으로 추출하여 융점 104 내지 109℃의 4-(1-카바모일-1-메틸에틸)벤조에이트를 수득한다. glc에 의해 분석하면 에틸 4-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)벤조에이트가 약 10%이다.
[실시예 V]
a) 아크릴로일 클로라이드(86.9g)을 디클로로메탄(500ml)중의 4-클로로벤질아민(135.8g) 및 트리에틸아민(133.5ml)의 용액에 -15 내지 -20℃에서 질소하에 교반하면서 적가한다. 적가후 혼합물을 주변온도에서 2.5시간동안 교반한다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 희석 용액으로 세척한후 물로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 감압하에 건조 증발시킨다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 103 내지 104℃의 N-(4-클로로벤질)아크릴아미드를 수득한다.
[실시예 W]
a) 실시예 62a에서와 유사한 방법으로 아크릴로일 클로라이드(58.2g)의 혼합물을 디클로로메탄(400ml)중의 1-(4-클로로페닐)에틸아민(100g) 및 트리에틸아민(65.2g)에 가하여 융점 103 내지 104℃의 N-[1-(4-클로로페닐)에틸]아크릴아미드를 수득한다.
[실시예 X]
a) 실시예 A에서와 유사한 방법으로, 4(5)-메틸-2-페닐이미다졸(25.0g)을 DMF중의 수소화나트륨(6.3g, 60% 분산액)과 반응시킨 후 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(40.4g)과 반응시켜 N-{3-[(4/5)-메틸-2-페닐이미다졸-1-일]프로필}프탈이미드를 수득하고 (b)에 바로 사용한다.
b) a)로부터의 프탈이미드(50.0g)을 실시예 F에서와 유사한 방법으로 IMS(1400ml)중의 히드라진 하이드레이트(43.7g)로 처리하여 비점 156 내지 160℃(0.4㎜Hg), 오일상의 3-(4-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민을 수득하고 에테르성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시킨 후 5M 수산화나트륨을 사용하여 유리 염기내로 재전환시킴으로써 정제한다. glc에 의해 분석하면 생성물은 3-(5-메틸-2-페닐이미다졸-1-일)프로필아민을 12%(대략) 함유한다.

Claims (17)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹,(C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페녹시,(C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C2-6알콕시카보닐 그룹, 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이거나 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 환, 모르폴린 환 또는 피페리딘 환을 나타낸다), 할로겐화 C1-4알콕시 그룹, 할로겐화 C1-4알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질옥시, 하이드록시, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C2-6알콕시카보닐)비닐 그룹, 일반식 -S(O)nR7의 그룹(여기서, R7은 C1-4알킬 그룹이며, n은 0,1 또는 2이다), C2-4카바모일알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬 그룹 또는 일반식 -CONR11R12의 카바모일 그룹(여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 그룹이다)이거나, R1및 R2는 이들이 결합된 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고, R6은 수소, C1-4알킬 그룹 또는 ω-하이드록시 C1-4알킬 그룹이며, A는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C2-9알킬렌 그룹이고, R8은 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질이며, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로, 일반식 NR30R31의 아미노 그룹(여기서, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), C1-6알카노일옥시 C1-4알킬 그룹 또는 아미노메틸 그룹이고, 단, A가 (CH2)2이고 R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9및 R10이 수소인 경우 R1은 수소 또는 4-클로로가 아니며, A가 (CH2)5이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9및 R10이 수소인 경우 R8은 메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3이 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹, 페녹시, 페닐, C2-6알콕시카보닐 그룹, 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서 R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬 그룹을 나타낸다), 폴리할로 C1-2알콕시 그룹, 폴리할로 C1-2알킬 그룹, 벤질옥시, 하이드록시, (C2-6알콕시카보닐)비닐 그룹 또는 C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬 그룹이거나, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며, R4및 R5가 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 페닐이거나, R4및 R5가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고, R6이 수소 또는 C1-4알킬 그룹이며, A가 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C2-7알킬렌 그룹이고, R8이 수소, C1-4알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은)벤질이며, R9및 R10이 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹, 할로, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로 또는 C1-6알카노일옥시 C1-2알킬 그룹인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 할로, C1-4알킬 그룹, C2-4알콕시 그룹, 페녹시, 페닐, C2-4알콕시카보닐 그룹, 퍼할로 C1-2알콕시 그룹, 퍼할로 C1-2알킬 그룹, 벤질옥시, 일반식 NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), (C2-4알콕시카보닐)비닐 그룹 또는 C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬 그룹이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹, 퍼할로 C1-2알킬 그룹 또는 하이드록시이고, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹또는 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고, R6은 수소 또는 C1-3알킬 그룹이며; A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 헵타메틸렌이고; R8은 수소, C1-4알킬 그룹, 페닐 또는 벤질이며, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹, 할로, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시 카보닐 그룹, 니트로 또는 C1-6알카노일옥시 C1-2알킬 그룹이다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 브로모, 클로로, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 부톡시, 페녹시, 페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 디메틸아미노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 또는 2-에톡시카보닐비닐이거나, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2가 수소, 3-클로로, 2-클로로, 3-플루오로, 2-메틸, 3-메틸, 2-메톡시, 2-에톡시, 2-하이드록시 또는 3-트리플루오로메틸이고 R3이 수소, 2-클로로 또는 3-클로로인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R4및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 나타내는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R6이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, A가 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R8이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐 또는 벤질인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R9및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 하이드록시메틸, 에톡시카보닐, 니트로 또는 아세톡시메틸인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, R1, R2및 R3이 수소이고, R4및 R5가 에틸이며, R6이 수소이고, A가 에틸렌이며, R8이 수소 또는 C1-4알킬이고 R9및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시메틸 또는 아세톡시메틸인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, R1이 클로로이며, R2가 수소 또는 3-클로로이고, R3이 수소이며, R4, R5및 R6이 각각 수소이고, A가 에틸렌이며, R8이 수소 또는 메틸이고, R9및 R10이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필-아민; N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필-아민; N-[1-(3-클로로페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필-아민; N-[1-(4-브로모페닐)에틸]-3-(이미다졸-1-일)프로필-아민; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-4-(이미다졸-1-일)부틸-아민; N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)프로필-아민; N-(3,4-디클로로벤질)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민; N-(4-클로로벤질)-3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필아민; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)프로필아민; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-3-(5-메틸이미다졸-1-일)프로필아민; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-5-(이미다졸-1-일)펜틸-아민; N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-3-(이미다졸-1-일)-프로필아민; N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-(이미다졸-1-일)-프로필아민; N-[1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(이미다졸-1-일)-부틸아민 및 N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-3-(이미다졸-1-일)-N-메틸프로필아민으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약젝학적으로 허용가능한 이의 염.
  14. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 염증 또는 알레르기 질환 치료용 약제학적 조성물.
    상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹,(C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페녹시, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C2-6알콕시카보닐 그룹, 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 환, 모르폴린 환 또는 피페리딘 환을 나타낸다), 할로겐화 C1-4알콕시 그룹, 할로겐화 C1-4알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질옥시, 하이드록시, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C2-6알콕시카보닐)비닐 그룹, 일반식 -S(O)nR7의 그룹(여기서, R7은 C1-4알킬 그룹이며, n은 0,1 또는 2이다), C2-4카바모일알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬 그룹 또는 일반식 -CONR11R12의 카바모일 그룹(여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 그룹이다)이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고, R6은 수소, C1-4알킬 그룹 또는 ω-하이드록시 C1-4알킬 그룹이며, A는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C2-9알킬렌 그룹이고, R8은 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질이며, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로, 일반식 NR30R31의 아미노 그룹(여기서, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), C1-6알카노일옥시 C1-4알킬 그룹 또는 아미노메틸 그룹이고, 단, A가 (CH2)2이고 R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9및 R10이 수소인 경우 R1은 수소 또는 4-클로로가 아니다.
  15. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 염증 또는 알레르기 질환 치료용 약제학적 조성물.
  16. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 천식 치료용 약제학적 조성물.
  17. a) 일반식(Ⅲ)의 이민을 불활성 유기 액체, 바람직하게는 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대한 용매의 존재하에 0 내지 150℃ 및 대기압에서 환원제와 반응시킴으로써 환원시키거나, b) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 0 내지 200℃에서 가열하여 반응시킨 후 수득된 중간체를 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 0 내지 150℃ 및 대기압에서 환원제와 반응시킴으로써 직접 환원시키거나, c) 일반식(Ⅵ)의 이민을 불활성 유기 액체, 바람직하게는 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대한 용매의 존재하에 0 내지 150℃ 및 대기압에서 환원제와 반응시킴으로써 환원시키거나, d) R6이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃에서, 임의로 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 가열하여 반응시킨 후 수득된 중간체를 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 0 내지 150℃ 및 대기압에서 환원제와 반응시킴으로써 직접 환원시키거나, e) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃ 및 대기압에서 임의로 바람직하게는 일반식(Ⅸ)의 화합물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 환원제와 반응시키거나, f) 일반식(Ⅹ)의 화합물을 0 내지 200℃, 바람직하게는 15 내지 150℃ 및 대기압에서 임의로 바람직하게는 일반식(Ⅹ)의 화합물에 대한 용매인 불활성 유기 액체의 존재하에 환원제와 반응시키거나, g) 일반식(XI)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물과 반응시키거나, h) 일반식(XIII)의 화합물을 탈보호하거나, i) 일반식(XXIX)의 화합물을 바람직하게는 반응물에 대한 용매인 유기 액체의 존재하에 -50 내지 150℃에서 일반식(XXX)의 화합물과 반응시키거나, j) 일반식(XXXI)의 화합물을 0 내지 150℃에서 불활성 유기 액체의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 화합물과 가열하여 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페녹시, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C2-6알콕시카보닐 그룹, 일반식 -NR13R14의 아미노 그룹(여기서, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이거나, R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘 환, 모르폴린 환 또는 피페리딘 환을 나타낸다), 할로겐화 C1-4알콕시 그룹, 할로겐화 C1-4알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, C1-4알콕시 그룹 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질옥시, 하이드록시, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C2-6알콕시카보닐)비닐 그룹, 일반식 -S(O)nR7의 그룹(여기서, R7은 C1-4알킬 그룹이며, n은 0,1 또는 2이다), C2-4카바모일알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 C1-2알킬그룹 또는 일반식 -CONR11R12의 카바모일 그룹(여기서, R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬 그룹이다)이거나, R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께 나프틸 그룹을 나타내며, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬 그룹 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐이거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알킬 그룹을 나타내고, R6은 수소, C1-4알킬 그룹 또는 ω-하이드록시 C1-4알킬 그룹이며, A는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C2-9알킬렌 그룹이고, R8은 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, C1-4하이드록시알킬 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐 또는 (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 벤질이며, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬 그룹, 할로, C1-4알콕시 그룹, (C1-4알킬 그룹, 할로 또는 C1-4알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은) 페닐, C1-4하이드록시알킬 그룹, C2-6알콕시카보닐 그룹, 니트로, 일반식 NR30R31의 아미노 그룹(여기서, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 그룹이다), C1-6알카노일옥시 C1-4알킬 그룹 또는 아미노메틸 그룹이고, 단, A가 (CH2)2이고 R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9및 R10이 수소인 경우 R1은 수소 또는 4-클로로가 아니며, A가 (CH2)5이고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9및 R10이 수소인 경우 R8은 메틸이 아니며, R16은 수소이고, L은 이탈 그룹이며, Z은 이탈 그룹, 예를 들면, 클로로이고, PG는 아민 보호 그룹이고, R30은 리튬 또는 일반식 MgX의 마그네슘 할라이드이다.
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