BG98812A

BG98812A - 1-(арилалкил-аминоалкил)имидазоли,метод за получаване и използване като терапевтични средства

Info

Publication number: BG98812A
Application number: BG98812A
Authority: BG
Inventors: Lawrence Clegg; Ian Hunneyball; Colin Jones; Paul Rafferty; Leslie Steele
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 1995-05-31
Also published as: ZA929914B; NO942374D0; CN1096781A; JP2633087B2; AU656839B2; ES2131574T3; DE69229057D1; ATE179416T1; CZ153394A3; NZ246336A; MX9207491A; NO942374L; RU2118957C1; JPH07502519A; RU94030470A; FI943020A; AU3256393A; PH30660A; CN1037511C; HUT67372A

Abstract

Средствата имат противовъзпалително и антиалергично действие. Те съдържат като активна част съединения с формула в която r1, r2 и r3 означават поотделно водород, халоген, алкил, алкокси, фенокси, фенил, алкоксикарбонил, -nr13r14, халогениран алкокси, халогениран алкил, бензилокси, хидрокси, хидроксиалкил, (с2-6алкоксикарбонил)винил, -s(0)nr7, карбамоилалкил, алкоксикарбонилалкил, -соnr11r12, или r1 и r2 заедно с фениловия пръстен образуват нафтилова група; r4 и r5означават поотделно водород, алкил, фенилили заедно с въглеродния атом представляват с3-6циклоалкил; r6 означава водород, алкил или -хидроксиалкил; а означава с2-9алкилен; r8 означава водород, алкил, хало, алкокси, хидроксиалкил, бензил или фенил; r9 и r10 означават поотделно водород, алкил, халоген, алкокси, фенил, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, нитро, -nr30r31, алканоилоксиалкил или аминометил. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съединенията, както и до методите за получаването им.

Description

ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА ι Изобретението се отнася до нови 1-(арилалкиламиноалкил)-имидазолови съединения с терапевтична активност, полезни залечение на състояния, свързани с възпаление или алергия, дотерапевтични състави, съдържащи тези нови съединения, както и до методи за получаването им. Предполага се, че В отговор на възпалително раздразнение сеактивират фосфолйпазни ензими, което води до освобождаване наарахидонова киселина от фосфолипиди. Предполага се, чесъществуващите нестероидни противовъзпалителни средства (Ν5ΑΙΑ)действат, първоначално, чрез ' блокиране на превръщането наосвободената арахидонова киселина в простагландини чрезциклооксиназния ход на каскадата на архидоновата киселина. Многоот съществуващите нестероидни противовъзпалителни средства не саподходящи за употреба от астматици. Ние намерихме серии отсъединения, които блокират освобождаването на арахидоновакиселина от фосфолипиди. Тези съединения са посочени като полезнипротивовъзпалителни съединения с възможно по-широк спектър наактивност, отколкото съществуващите нестероидни противовъзпалителни средства и с възможно по-малко стомашно-

I чревни странични ефекти. Освен това, тези съединения са полезни и за лечение на астма. Съединение А е описано в II Гагшасо, 44 (5), 495-502,1989,като притежаващо инхибиращ ефект върху тромбоцитната агрегация*ин витро". СН. ΡΗΟΗ^ΗΟΗΟΗ,ΟΗ,-Ν Съединение В е описано като междинно в ЕР 0230035. РЬСН/^Н (СНа) 3-Ν

\^ГЧ В ОВ 2088888 са описани -десенсибилизиращи състави нафотографски проявители, съдържащи имидазоли с формула С

-30 в която Κχ означава водороден атом, С3 а0алкилова група или С

, I арилова група; Ка означава водороден атом, Сх а0алкилова група,С<.„арилова група, амино група, или С3 аоалкилтио група; и Ка и Я4,които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделноводороден атом, Сг 4алкилова група цли С4 а0арилова група; като Κχ,Ка, К3 и К4 могат да бъдат заместени. Описано е съединението 1-(6-бензиламинохексил)-2-метилимидазол.’ За това съединение не епосочена фармакологична активност. В ’ 1псНап СГоигпа1 о£ РЪагтасо1оду" , 1973, £, 428 и в ’Р£1.КгапкЬ.",1975, 2, 149 са описани по-далечни съединения с формулаΌ ' I* ?» {/ СИ— Ν—Ч— |/ в която пръстенът, включващ N и Ζ, представлява диалкиламино,морфолино или пиперидино. Тези съединения са описани катопотенциални депресанти на централната нервна система. За N-[2-(4-морфолино)пропил]-алфа-етил-3,4-дихлорбензиламин се твърди, чепритежава противовъзпалително действие, но има широк спектър отнежелани странични ефекти при мишки.

Обект на изобретението са нови съединения с формула I

I 3

ъ. '40 "? и техни фармацевтично^ приемливи, соли, в която формула Εχ, Еа и Εχозначават поотделно водород, халоген, С1балкокси група, фенокси(по желание заместена с Сх 4алкилова група, Сх 4алкокси група или ' ί ' халоген), фенил (по желание заместен с Сх 4алкилова група, С -алкокси група или халоген), Са 4алкоксикарбонилна група, амино група с формула -ΝρχχΕχ4 (в която Εχχ и Εχ4 означават поотделно ! водород или Сх 4алкилова група илиЕхх и Εχ4 заедно с азотния атом,към който са присъединени, образуват пиролидинов, морфолинов илипиперидинов пръстен), халогенирана^ Сх 4алкокси група, халогениранаСх 4алкипова група, бензилокси (по желание заместен с Сх 4алкиловагрупа, Сх 4алкокси група или халоген), хидрокси, Сх 4хидрокси-алкилова група, (Са «алкоксикарбонил)винилова група; група сформула -3(О)пК7, (в която' Е? означава Сх 4алкилова група и η е 0,1или 2), Са 4карбамоилалкйлова група, Са 4алкоксикарбонилСх аалкиловагрупа, карбамоилна група с формула -ΌΟΝΕχχΕχχ (в която Εχχ и Ехаозначават поотделно водород или Сх 4алкилова група) или Εχ и Еазаедно с фениловия пръстен, към който са свързани, означаватнафтилова група; Е4 и Е5 поотделно означават водород, СХ4алкиловагрупа, фенил (по желание заместен с Сх 4алкилова група, Сх 4алкоксигрупа или халоген) или Е4 и Е5 заедно с въглеродния атом, къмкойто са присъединени, означават Сх 6циклоалкилова група; Е4означава водород, СХ 4алкилова група или омега-хидроксиСх 4алкиловагрупа; А означава Са 9алкиленова група с права или разклоненаверига; Е# означава водород, Сх «алкилова група, халоген, Сх 4-алкокси' група, Сх 4хидроксиалкилова група, фенил (по желаниезаместен с Сх 4алкилова група, Сх 4алкокси група, или халоген) илибензил (по желание заместен с Сх 4алкипова група, Сх 4алкокси група _ 4.-

I или халоген); В9 и Βχθ означават.поотделно водород, С балкиловагрупа, халоген, СХ4алкокси група, фенил (по желание заместен сС14алкилова група, СХ4алкокси група или халоген), С 4хидрокси-алкилова група, С3 6алкоксикарбонилна група, нитро, амино група сформула ΝΕχοΒχχ (в която В}0 и Βχχ означават поотделно водород или Сх_4алкилова група), С^алканоилоксиС^алкилова група, или амино-метилова група; при условие, че когато А означава (СН,), и В, до В,и В8 до В10 означават водород, тогава Βχ не е водород или 4-хлор иче когато А означава (СН_) _ и В,, В,, В,, Е,, ВК, В,, Ва и В,„означават водород, тогава В8 не е метил. Разбираемо е, че група, съдържаща верига с 3 или повечевъглеродни атома, може да бъде разклонена или права, катонапример терминът пропил включва н.-пропил и изопропил, а бутилвключва н.-бутил, вт.-бутил, изобутил и трет.-бутил. В предпочитана група от съединения с формула I, Βχ, В3 и В3 означават поотделно водород, халоген (например, бром, хлор или ) флуор), Сх 4алкилова група (като например, метил, етил, пропил илибутил), Сх 4алкокси група (като например, метокси, етокси,пропокри или бутокси),фенокси, фенил, С3 6алкоксикарбонилна група(като например, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, пропокси-карбоНилна, бутоксикарбонилна или пентоксикарбонилна), аминогрупа с формула -ΝΒχχΒχ4, в която Е и Βχ4 означават поотделноводород или Сх Залкилова група (като например, амино, метиламино,диметиламино, етиламино или диетиламино), полихалоСх Залкоксигрупа (като например, трифлуорметокси . или пентафлуоретокси),полихалоСх 2алкилова група '.(като например, трифлуорметил илипентафлуоретил), бензилокси; хидрокси, Сзв(алкоксикарбонил)вини-лова група; Сз балкоксикарбонилС'х Залкилова група, или Βχ и В3 заеднос фениловия пръстен, към който са присъединени, означаватнафтилова група; В4 и В5 означават поотделно водород, СХ4алкилова група (като например, метил ,· етил, бутил или пропил), фенил илиК4 и К5 заедно с въглеродния атом, към който са присъединени,образуват С} «циклоалкилова група, (като например, циклопропил,циклобутил, циклойентил или циклохексил); Е6 означава водород илиСх «алкилова група (като например, метилова, етилова, пропилова или бутилова); А означава Са 7алкиленова група, която може да бъде 1 с права или с разклонена верига· (като например, етилен, три-метилен, тетраметилен,' 1,1-диметилетилен, 2,2-диметилетилен, илихептаметилен); Εθ означава водород, С14алкилова група (катонапример, метилова, етилова, пропилова или бутилова), фенил (пожелание заместен с Сх «алкилова група, С14алкокси група илихалоген) или бензил (по желание заместен с Сх 4алкилова група, Сх_4алкокси група или халоген) ; и Е10 означават поотделно водород,С14алкилова група (катр например, метилова, етилова, пропиловаили бутлова), халоген (като например, бром, флуор или хлор), С14-хидроксиалкилова, група (като например, хидроксиметил, 2-хидрок-сиетил или 3-хидроксипропил), Са 4алкоксикарбонилна група (катонапример, метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, пропоксикарбо-нилна или бутоксцкарбонилна), нитро или Сх <алканоилоксиС1 а-алкилова група (като например, формилоксиетил, ацетоксиметил,пропанолоксиметил или бутаноилоксиметил). Една група предпочитани съединения с формула I са тези с 1'

формула II

и техните фармацевтично приемливи соли, като във формула II Εχ означава халоген, Сх 4алкилова група, Са 4алкокси група, фенокси, фенил, Са 4алкоксикарбонилна група, перхалоСх аалкокси група, перхалоС13алкилова група, бензилокси, амино група с формула ΝΕ Е14 6 .- (в която Кп и К14 означават поотделно водород или Сх 4алкиловагрупа) , (Са_4алкоксикарбонил) винилова група , Са (.алкоксикарбонилС1 а-алкилова група или Εχ и Еа заедно с фениловия пръстен, с който сасвързани, означават нафтилова група; Еа и Е3 означават поотделноводород, С14алкило.ва група, С14алкокси група, перхалоС1аалкиловагрупа или хидрокси; Е4и Е5 означават поотделно водород, С -алкилова група, фенил или Е4 и Е5 заедно с въглероднйя атом, къмкойто са свързани, означават С3 6циклоалкилова група; Е6 означававодород или Са Залкилова група; А означава етилен, триметилен,тетраметилен, 1,1-диметилетилен или хептаметилен; Ев означава водород, С14алкилова ' група, фенил или бензил; Е9 и К поотделноозначават водород, С3 4алкилова група, халоген, Сх 4хидроксиал-килова група, Са 6алкоксикарбонилна група, нитро, или С1(.-алка-ноилоксиС, ,алкилова група. В предпочитана група от съединения с формула II Е3 означавабром, хлор, метил, етил, трет.-бутил, бутокси, фенокси, фенил,метоксикарбонил, етоксикарбонил, про-поксикарбонил, диметиламино,трифлуорметокси, бензилокси, 2-етоксикарбонилвинил или Е3 и Еазаедно с фениловия пръстен, към който са свързани, образуватнафтилова група. По-специално, Е представлява бром, хлор, трет.-бутил, бутокси, фенокси, фенил, метоксикарбонил, пропокси-карбонил, трифлуорметокси, трифлуор-метил, бензилокси, 2-етокси-карбонилвинил 15Ли‘Е1 и Еа заедно с фениловия пръстен, към който саприсъединени, представляват нафтилова група. В най-предпочитаниявариант ,Е1 означава бром или хлор. В предпочитана група отсъединения с формула II Еа означава водород, З-хлор, 2-хлор, 3-флуор, 2-метил, 3-метил, 2-метокси, 2-етокси, 2-хидрокси или 3-трифлуорметил и Е} означава водород, 2-хлор или З-хлор. Запредпочитане Еа означава водород, З-хлор, 2-хлор, 3-флуор, 2-метил, 3-метил, 2-етокси, 2-хидрокси или 3-трифлуорметил и К3 е водород. В най-добрия случай Еа означава водород или 2-хлор и К3означава водород. В предпочитана група от съединения с формула II К( и К5 поотделноозначават водород, метил, етил или К4 и К5 заедно с въглероднияатом, към който са присъединени, означават циклопропилова група.За предпочитане, К4 и К5 едновременно означават водород или метил.В предпочцтана група от съединения с формула II,' К означава водород или метил, като особено се предпочита да бъде водород. В предпочитана група от съединения с формула I I, А означава етилен, триметилен или тетраметилен. Предпочита се А да означава етилен или триметилен. В предпочитана група от съединения с формула II, К8 означававодород, метил, етил, изопропил, фенил или бензил. За предпо-читане Ка.означава водород или метил. ! В предпочитана група от съединения с формула II, В9 и К10означават поотделно водород, метил, хлор, хидроксиметил, еток-сикарбонйл, нитро или ацетоксиметил. За предпочитане, К9 и Козначават поотделно водород, метил, хлор, ацетоксиметил илиетоксикарбонил, като особено предпочитани значения са тези на водород или метил. Втора група от предпочитани съединения с формула I сапредставени с формула II, в която Κχ, Ка и К3 означават водород,К4 и К5 означават етил, К6 е водород, А е етилен, К8 е водород илиС14алкил и К9 , и К поотделно означават водород, метил, хидрок-симетил или ацетоксиметил. Трета група от предпочитани съединения с формула I е тази,_представена с формула II, в която К1 означава хлор; означававодород или З-хлор; К3 е водород·; К4, К5 и К6 означават едно-временно водород; А е етилен; К8' е водород или метил и К9 и К10поотделно означават водород или метил. 8 Конкретни съединения с формула I са: Ν-[1—(4-хлорфенил)етил]- 3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [1-(2,4-дихлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(3,4-дихлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-флуорфенил)етил]- 3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-бензилоксифенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; N - [ 1 - (4-диметиламинофенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(3-хлорфенил)етил]-3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [1-(4-хлор-З-трифлуорметилфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)про- I· пиламин; Ν-[1-(2-хлорфенил)етил]-3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4тхлор-3-флуорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; 3-(имидазол-1-ил)-N-[1-(4-трифлуорметилфенил)етил]пропиламин; Ν- [1-(4-хлор-З-метилфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(2,3,4-трихлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-бромфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(2,5-дихлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; 3 - (имидазол-1 -ил)-Ν- [ 1 - ( 4 -феноксифенил ) етил ] пропиламин; Ν- [1-(4-хлор-2-метоксифенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин;Ν-[1-(4-хлор-2-етоксифенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν - [1-(4-трет.-бутилфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Етил 4-{1-[3-(имидазол-1-ил)пропиламино]етил}бензоат; Ν-[1-(4-етилфенил)етил]-3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-бутоксифенил)етил]- 3 -(имидазол-1-ил)пропиламин;

I 3-(имидазол-1-ил)-Ν-[1-(4-трифлуорметоксифенил)етил]пропиламин; 1 N-[1-(4-хлорфенил)етил )-3-(4,5-диметилимида зол-1-ил)пропиламин;Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]- 3-(2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[-(4-хлорфенил)етил]- 4-(имидазол-1-ил)бутиламин; Ν - [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин; N-[алфа-(4-хлорфенил)бензил]- 3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; 9 5-хлор-2-{ 1- [ 3- ('имидазол -1 -ил )пропиламино ] етил}фенол; N - [ 1 - ( 4-хлорфенил)пропил]-3-(имида з о л -1 -ил)пропиламин; Ν- [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пропиламин;3-(2-бензил-4-метилймидазол-1-ил)-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]про-пил амин ; 3-(2-бензил-5-метилимидазол-1-ил)-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]про- пиламин; - Ν- [ 1-(4-хлорфенил)етил]-3-(4-метил-2-фенилимидазол-1. -ил)пропил- амин; Ν-(1-(4-хлорфенил)етил]-3-(5-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропил- амин; N-бензхидрил-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(3,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- ( 4-бромбензил) -3- (имидазол-1-ил·) пропиламин; 3- (имидазол-1-ил) -Ν-·( 4-трифлуорметилбензил)пропиламин; 3- (имидазол-1-ил) -Ν- ( 4-феноксибензил)пропиламин; Ν-(4-хлор-2-метилбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(2,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-ил)пропиламин ? Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(4-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(5-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν- (4-хлорбензил) -4- (имидазол -1 -ил ),бутиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(5-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин;Метил 4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил]бензоат; 3-(имидазол-1-ил)-Ν-(4-метокси-2,6-диметилбензил)пропиламин;Етил 4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил]цинамат; (- )Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; N-[1- ( 4-хлорфенил ) етил ] -3- ( 2--етилимидазол-1-ил ) пропиламин; 10 N-[1- (4-хлорфенил)етил] - 3 - ( 4-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν - [1-(4-хлорфенил)етил]- 3-(5-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-5-(имидазол-1-ил)пентиламин; ( + )Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [ 1 - (4-хлорфенил)етил] - 3- (имидазол-1-ил)-2,2-диметилиропиламинΝ-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил-амин ; Ν-(4-хлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)-2,2-диметилпропиламин; Ν- [1-(4-хлорфенил)-1-метилетил ]-8-(имидазол-1-ил)октиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3 - (4,5-дихлоримидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-изопропилимидазол-1.-ил)пропиламин;Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2,4,5-триметилимидазол-1-ил)про- пиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(4·, 5-дихлоримидазол-1-ил)пропиламин;Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетилЬ-З - {4-метилимидазол-1-ил)пропил-амин; Ν- [1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(5-метилимидазол-1-ил)пропил-амин ; Ν-[1-(4-хлорфенил)-ί-метилетил]-3-/4,5-диметилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-етилимидазол-1-ил)пропиламин; 3-(2-метилимидазол-1-ил)-Ν-[1-метил-1-(р-толил)етил]пропиламин;Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4-нитроимидазол-1-ил)пропил-амин ; 3-(имидазол-1-ил)-Ν-[1-метил-1-(р-толил)етил]пропиламин; 1-(4-хлорфенил)-1-етил-З'-(имидазол-1-ил)дипропиламин; 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}имидазол-4-илме- танол; 11 Ν-(1-етил-1-фенилпропил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Етил 4-{1-[3-(имидазол-1-ил)пропиламино]-1-метилетил}бензоат; Ν-[1-(4-бифенилил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-{1-(4-хлорфенил)циклопроп-1-ил] -3 -(имидазол-1-ил)пропиламин;Етил |-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}- 4-метилими- дазол-5-карбоксилат; Ν-[1-(2-нафтил)-1-метилетил]- 3 -(имидазол-1-ил)пропиламин; 1-{3-[1-(3,4-дихлорфенил)-1-метилетиламино]пропил]имидазол-5-ил- метанол; 1 - {3 - [1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}имидазол-5-илмета- нол ; 1-{3-[1-(4-бифенилил)-1-метилетиламино]пропил}имидазол-4-илмета- нол ; 1-[3-(1-етил-1-фенилпропиламино)пропил]имидазол-4-илметанол; Ν- [1-(4-бензилоксифенил)-1-метилетил]- 3-(имидазол-1-ил)пропил-амин ; N-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-4-(имидазол-1-ил)бутиламин; 1 Ν- [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-Ν-метилпропиламин;

I Ν- [1-(4-хлорфенил)пропил]-3-(имидазол-1-ил)-Ν-метилпропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пропиламин; 3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)-Ν-(4-хлорбензил)пропиламин; 3-(2-бензил-5-метилимидазол-1-ил)-Ν-(4-хлорбензил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-5-(имидазол-1-ил)пентиламин;Пропил 4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил]бензоат; Ν-(4-хлорбензил)-5-(2-мртилимидазол-1-ил)пентиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)-Ν-метилпропил-амин; Ν-(4-хлорбензил)-Ν-метил-3 -(2-метилимида зол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)про- пиламин ; 12 Пропил 4-{[1-(З-имидазол-1-ил)пропиламино]-1-метилетил}фенилаце-тат; 1 1- {3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}-5-метилимидазол-4- илметил ацетат? и 2- (4-(имидазол-1-ил)пропиламино]-1-метилетил}фепил)етанол или техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери. Съединенията с формула I могат да ·образуват органични илинеорганични соли, като например, присъединителни с неорганична

I или органична киселина соли, такива като солна, бромоводородна,фумарова, винена, лимонена,, сярна, йодоводородна, фосфорна,малеинова, оцетна, янтарна, бензоена, памоева, палмитинова, до-деканова и аминокиселини, като глутаминова киселина. Някои съ-единения с формула I могат да образуват присъединителни с основасоли, като например с алкални метали, като натриев хидроксид или

I с аминокиселини, като лизин или аргинин. Разбираемо е, че такивасоли, при условие, че са фармацевтично приемливи, могат да сеизползват при лечение вместо съответните съединения с формула I.Такива соли се получават чрез взаимодействие на съединенията сформула I с подходяща киселина или основа по известен начин. Тезисоли могат да съществува и под формата на солвати (като например,хидрати). За специалистите в тази област е ясно, че някои съединения сформула I съдържат един или повече хирални центъра. Таканапример, съединения с формула I, в които К4 и К5 са различни,съдържат хирален център. Някои от заместителите , Н3, К5, К4, К5,К6, Кв' и Кю могат' също, да съдържат поне един хирален център,като например, когато един от изброените заместители е вторичен бутил.

I 13 Когато съединение с формула I съдържа един хирален център,то може. да съществува в две енантиомерни форми. Обект нанастоящето изобретение са отделните енантиомери и смеси от тезиенантиомери. Енантиомерите се получават по известни на спе-циалиста методи. Такива методи, обикновено, включват разделянечрез образуване на диастереоизомерни соли или комплекси, които могат да се разделят, като например, чрез кристализация; 1 разделяне чрез образуване на диастереоизомерни производни иликомплекси, които могат да се .разделят, например, чрез крис- тализация, газово-течна или течна хроматография; селективнареакция на енантиомер чрез взаимодействие с енантиомер-специфиченреагент, например, ензимна естерификация, окисление или редукция,следвани от разделяне на модифицираните и немодифициранитеенантиомери; или газово-течна, или течна хроматография в хиралнасреда, например, върху хирален носител като силициев диоксид със свързана хирална лиганда или в присъствието на хирален раз-творител. Разбираемо е, че когато желаният енантиомер е превърнатв друга химическа единица чрез един от методите за разделяне,описани по-горе, се налайа провеждането на допълнителен етап заосвобождаване на . желаната енантиомерна форма. Алтернативно, определени енантиомери могат да се синтезират чрез асиметричен синтез, като се' използват оптично активни реагенти, субстрати,катализатори или раз-творители, или чрез на един енантиомер вдруг чрез асиметрична трансформация. Когато съединение с формула I съдържа повече от един хираленцентър, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диа-стереоизомерните двойки могат да се разделят като се използватизвестни на специалистите в тази област методи, например,хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всякадвойка могат да се разделят както е описано по-горе. Настоящето

I 14 изобретение обхваща всички ди-астереоизомери на съединенията сформули I или II, както и смеси от тях. Някои съединения с формула I могат да съществуват в повечеот една кристална форма, като изобретението включва всяка крис-тална форма и смеси от тях. Някой съединения с формула I могат дасъществуват под формата на солвати, като например хидрати, коитосъщо са обект на изобретението, както и смесите от тях. Изобретението се отнася, също, и до фармацевтични състави,съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с фор- I . мула I, заедно с фармацевтично прцемлив разредител или носител.Такива фармацевтични състави могат да се използват при лечение навъзпаления и/или алергични заболяванИя. г Както е използван тук терминът "активно съединение" означавапроизводно на 1-(арилалкиламиноалкил)имидазол с формула I. Притерапевтична употреба активното съединение може да се прилагаорално, ректално, парентерално, локално, в очите, в ушите, в но-са, интравагинално или в устната кухина, като се получава местенили общ ефект. Активното съединение може да се прилага и запрофилактика. Така, терапевтичните състави, съгласно изобре-тението, могат да бъдат под формата на който и да е от известнитефармацевтични препарати, прилагани по описаните начини. Съставитемогат да се формулират по известен начин така, че да се осигуряваконтролирано освобождаване на съединенията съгласно изобре-тението, например, бързо или продължително освобождаване. Фарма-цевтично приемливите носители, подходящи за употреба в такива )· форми, са добре известни във фармацията. Съставите, съгласноизобретението, съдържат от 0.1 до 90 тегловни процента активносъединение. Съставите, съгласно изобретението, обикновено, сеприготвят в стандартна дозирана форма /стандартна доза/. 15 Предпочитани състави, съгласно изобретението, са тези заорално приложение и това са известните фармацевтични форми затози вид приложение, като например, таблетки, капсули, гранули,сиропи и водни или маслени суспензии. Пълнителите, които се използват в приготвянето на тези състави са известните за целта във фармацията. Таблетките мог!ат да се приготвят от смес На активното ί съединение с пълнители, например,' лактоза или калциев фосфат,дезинтегриращи агенти, например царевично брашно, мазилни ве- г шества, като магнезиев стеарат, свързващи вещества, като микро-кристална целулоза или поливинилпиролидон и други евентуалниингредиенти, които позволяват таблетирането на сместа по из-вестните методи. Таблетките могат да бъдат покрити, по желание,

I като се използват известните методи и пълнители, които могат давключват ·ентеросолвентно покритие, като се използва, например,фталат на хидроксипропилметилцелулоза. Таблетките се приготвят по известен на специалистите начин,така че да се осигурява продължително освобождаване на съеди-ненията, съгласно изобретението. Такива таблетки могат да сеполучат, като се използват ентеросолвентни покрития, прилагайкиизвестните методи за това, например, като се използва фталат на целулозен ацетат. Подобни капсули, например, твърди или меки желатиновикапсули, съдържащи активното съединение с или без добавка на пълнители, могат да се приготвят по известните методи и по желание, да бъдат покрити с ентеросолвенгни покрития, също, поизвестен начин. Капсулата се приготвя като се използват из-вестните методи за това, така че да се осигурява продължителноосвобождаване на активното съединение. Таблетките и капсулите, заудобство, съдържат от 1 до 1000 мг (например, 10 мг, 50 мг, 100 16 мг, 200 мг, 400 мг или 800 мг) активно вещество, съответно, за таблетка или капсула. Други състави за орално приложение са, например, водни суспензии, съдържащи съединението с формула I във водна среда в присъствието на нетоксичен суспендиращ агент, като1 натриева карбоксиметилцелулоза или маслени суспензии, съдържащисъединение, съгласно изобретението, в подходящо растително масло,като например слънчогледово. Активното съединение може да се приготви във вид на гранулис или без допълнителни пълнители. Гранулите могат да се приематнаправо от пациента или могат да се прибавят към подходящ теченносител (например, вода), преди приемането. Гранулите могат дасъдържат дезинтегратори. (например, фармацевтично приемлива ефер-весцентна' двойка, получена от киселина и карбонат или бикар-бонатна сол) за улесняване диспергирането в течната среда. Подходящи състави, съгласно изобретението, за ректално при-лагане, са известните фармацевтични форми за тази цел, например, супозитори на база твърди мазнини, полусинтетични глицериди или * полиетиленгликол. Подходящи състави, съгласно изобретението, за парентералноприлагане, са известните фармацевтични форми за тази цел, на- пример, стерилни суспензии във водна или маслена среда или сте-рилни разтвори в подходящ разтворител. Съставите за локално прилагане могат да съдържат матрица, вкоято активното съединение е диспергирано така, че то се намира вконтакт с кожата, с което се осигурява възможност съединението сформула I да се прилага през кожата (трансдермално). Алтер-нативно, активното съединение може да се диспергира в крем, гелили мазилна основа, или да се приложи под формата на спрей. Подходящи състави, съгласно изобретението, за инхалации през устата и/или носа са известните фармацевтични форми за целта. - 17 - като например аерозоли, аерозолни разтвори или пудри. Прилагат сеизвестните система за дозиране.

I Подходящи състави за прилагане в устаиа кухина са бавно 1 < разтварящи се таблетки, пастили, дъвки, телове, прахове, води заизплакване на устата или за промивки. Съединенията съгласно изобретението, могат да се прилагат ичрез непрекъсната инфузия или от външен източник, например,интравенозна инфузия, или от източник на съединението, раз-положен в тялото. Към вътрештьшите източници се отнасят имплан-тирани резервоари, съдържащи съединението, което ще се прилагачрез инфузия и което трябва да се освобождава непрекъснато,например, чрез осмоза и импланти, които могат да бъдат: а) течни,като маслен разтвор или суспензия На съединението, което подлежина инфузия, под формата на много слабо разтворимо във водапроизводно,като додеканоатна сол или б) твърди, под формата наимплантиран носител на съединението, което подлежи на инфузия,като например синтетична смола или восъчно вещество. Носителятможе да бъде единично тяло, съдържащо цялото количество отсъединението или серия от няколко тела, всяко съдържащо част отсъединението, .което ще се прилага. В 'някои фармацевтични форми е по-добре, съединениятасъгласно изобретението да бъдат под формата на частици с многомалки размери, например, получени мрез смилане във флуидна мел-ница . В съставите, съгласно изобретението, активното съединениеможе, по желание, да бъде смесено с други фармакологично съв-местими активни вещества, като например: а) аналгетици (например/ при лечение на ревматични артрити);б) бета2 агонисти (например, при. лечение на астма); и в) не- 18 седативни антихистамини {например,- за лечение на други алергичнисъстояния). ' Фармацевтичните състави, съдържащи терапевтично ефективноколичество от съединение с формула I, могат да се използват залечение на възпалителни процеси и/или алергични състояния прихората. При такова лечение дневната доза от съединението сформула I е в границите от 0.1 до 3000 мг. Конкретни съединения,които могат да бъдат включени в съставите, съгласно изобре-тението, са тези описани ,по-горе. I „ Терапевтичната активност на съединения с формула I е до-казана чрез опити върху стандартни лабораторни животни. Такиваопити включват, например, орално прилагане на съединенията приплъхове, в които е предизвикан възпалителен процес.Следователно,съединения с формула I са полезни за лечението на възпалителнипроцеси при бозайници. Доколкото точната концентрация на при-лаганото активно съединение зависи от редица фактори, например отвъзрастта на пациента, остротата на заболяването и историята наболестта и винаги се съобразява с указанията на лекуващия лекар,

I то подходящите дози за въипно прилагане при бозайници,включително, хора, са обикновено в границите от 0.01 до 80мг/кг/дневно, по-често от 0.2 до 40 мг/кг/дневно, приложениеднократно или разделно. Подходящата доза за парентерално при-лагане е, обикновено, в тропиците'от 0.01 до 80 мг/кг/дневно, по-често от 0.2 до 40 мг/кг/дневно, приложена еднократно или раз-делно, или чрез непрекъсната,инфузия. Предпочита се оралното при-лагане . Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливисоли са предназначени за лечение на възпалителни процеси и/йлиалергични състояния, като например, мускулно-скелетни болести,като ревматични артрити, остеоартрити, обща кожна туберкулоза, 19 - мускулна травма, подагра, болест на Бехтерев, тендинити и бур-сити; нарушения в дихателната система, например, астма и ринити;стомашно-чревни разстройства, като например, гастрити, болест наКрон, язвени колитй и други възпаления на червата; болести наустната кухина, като периодонтити и гингивити; кожни болести,като псориазис, уртикария, алергични кожни болести, изгаряния, г очни възпаления и ирит. Съединения'с формула I и техйи соли могатда се използват, също, като аналгетици и/или антипиретици. Друг аспект на изобретението включва метод за лечение навъзпалителни процеси и/или алергични състояния чрез прилагане на

I терапевтично ефективно количество от съединение с формула I. Тъй като точният механизъм на действие на съединенията сформула I не е известен понастоящем, допуска се, че фарма-кологичното им действие се дължи на способността на тези съе-динения да инхибират освобождаването на арахидонова киселина отфосфолипиди. Оттук следва, че предпочитан аспект на изобре-тението е метод за лечение на възпалителни процеси и/илиалергични състояния, включващ прилагане на терапевтично ефективноколичество от инхибитор на освобождаването на арахидонова' ки-селина с формула I. Друг аспект на изобретението се отнася до използването насъединение с формула I за приготвяне на лекарство за лечение навъзпалителни процеси и/или алергични състояния. Методите за получаване на съединенията с формула I са другаспект на настоящето изобретение и са описани по-долу.

Съединенията с формула I, в която К5 и К6 означават водород,се получават чрез редуциране на имин с формула III

III - 2,0 - в която Ηχ , К3, К3, $4, К8, К9, К10 и А имат вече определените зна-чения, например с натриев борхидрид, в присъствието на инертен органичен разтворител, за предпочитане разтворител на съеди- нението с формула III', например, алкохол, при температура от 0 до150°С при атмосферно налягане.

Съединения с формула III могат да се получат чрез кон-дензация на съединение с формула IV

със съединение с’ формула V

посредством нагряване на двете съединения при температура от 0 до200°С, за предпочитане в границите от 15 до 150°С, по желание в присъствието ца инертен органичен разтворител, за предпочитане разтворител на участващите реагенти. Съединения с формула I могат да се получат двуетапно, в един

I съд, чрез взаимодействие на съединение с формула IV със съе-динение с формула V при нагряване при температура от 0 до 200°С иследващо' директно редуциране на полученото междинно съединение,например, с натриев борхиДрид, в присъствието на инертен ор-ганичен разтворител, който за предпочитане е разтворител на ре-агентите, например алкохол, при температура от 0 до 150°С, приатмосферно налягане. Съединения с формула I могат да се получат и в един етапчрез взаимодействие на съединение с формула IV със съединение сформула V в присъствието на редуктор, например натриев циано-

I борхидрид и на инертен органичен разтворител, за предпочитане 21 разтворител на реагентите, като алкохол, при температура от 0 до150°С и при атмосферно налягане.

Съединения с формула I, в които К6 означава водород, могатда се получат чрез редуциране на имин с формула VI

VI посредством взаимодействие с редуктор, например натриев бор-хидрид, в присъствието на инертен органичен разтворител, който еза предпочитане разтворител на съединенията с формула VI, притемпература от 0 до 200°С и при атмосферно налягане. Съединения с формула VI могат да се получат чрез кондензация

VII

в която К означава водород със съединение с формула VIII

VIII например, чрез нагряван^ на двете съединения при температура от 0до 200°С, за предпочитане от 15 до 150°С, по желание, в при-

I съствието на инертен органичен разтворител, който за предпочитанее разтворител на реагентите, като алкохол, при атмосферно на- лягане.

I Съединения с формула I могат да се получат в два етапа, ведин съд, чрез взаимодействие на съединение с формула VII, в коя-то Кв означава водород, със съединение с формула VIII, например,при нагряване на двете съединения· при температура от 0 до 200°С, 22 за предпочитане от 15 до 150°С, по желание, в присъствието наинертен органичен разтворител, който за предпочитане е раз-творител на реагентите,, например, алкохол и следваща директнаредукция на полученото междинно съединение с редуктор, катонатриев борхидрвд, в присъствието на инертен органичен раз-творител, който за предпочитане е разтворител на реагентите, катонапример алкохол, при температура от 0 до 150°С и при атмосферно налягане. Съединения с формула I могат да се получат едноетапно чрезвзаимодействие на съединение с формула VII, в която К6 означававодород, със съединение с формула VIII в присъствието на ре-дуктор, като например натриев цианоборхидрид и на инертенорганичен разтворител, който за предпочитане е разтворител нареагентите, като алкохол, при температура от 0 до 150°С и приатмосферно налягане. Съединения с формула I могат да се получат чрез взаи-

IX с редуктор, например боран' или литиево-алуминиев хидрид, пожелание, в присъствието на инертен органичен разтворител, койтоза предпочитане е разтворител на съединението с формула IX, на-пример етер, при температура от ·0 до 200°С, за предпочитане от 15до 150°С и при атмосферно налягане. Съединения с формула I, в които К и К означават водород, 1 * 5

могат да се получат чрез взаимодейбтвие на съединение с формула X

X 23 с редуктор, например боран или литиево-алуминиев хидрид, по желание, в присъствието на инертен органичен разтворител, който за предпочитане е разтворител на съединението с формула X, на-\ ' ' · пример етер, при Температура от 0 до 200°С, за предпочитане от 15до 150°С и при атмосферно налягане. Съединения с формула I могат да се получат чрез взаи- модействие на съединение с формула XI V 1 К. I4 н-С- г XI 1 К5 в която

I

със съединение с формула XII означава водород,

XII в която Ζ е отцепваща се група, като например, хлор или бром, пожелание, в присъствието . на база, като триетиламин и в присъс-твието на инертен органичен разтворител, който е за предпочитане

I разтворител на реагентите, при температура от 0 до 200°С. Съединения с формула I, в'която Кв означава водород, могат да се получат чрез отстраняване на защитата в съединения с формула XIII |

в която РС означава защитна аминогрупа. Примери за подходящизащитни групи за амини и методи за тяхното добавяне иотстраняване могат да се намерят в ръководството ’ΡΓθϋβο£ϊνβСгоирз ϊη Огдапгс ЗупЬЬезгз", Τ.Ν. Огеепе, СГоЬп МИеу апд. Зопз,1981, например формилна или ацетилна група. 24 Съединения с.. формула I, в които К5 не означава водород, » могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула III със съединения с формула К.МдХ или Κ.Ι,ΐ, в които означава. ' \ ' ' . · . С14алкилова група или\фенилоВа група (по желание заместена с С1и_алкилова група, халоген или С14алкокси група) и X означава ха-логен. ' Съединенйя С1формула I, в които Кв е С14алкилова'група, могатда се получат чрез алкилиране на съответно съединение с формулаI, в което Кв е водород, например, ; чрез редукционно алкилиране при използване, например на алдехид или кетон в присъствието наредуктор, например натриев борхидрид,.

Съединения с формула I, в които Кв означава водород, могатда се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XXIX

със съединение с формула XXX

XXX в която К30 означава литий или магнезиев халид с формула МдХ, вприсъствието 'на органичен разтворител, който за предпочитане еразтворител на реагентите, например етер, при температура от 50до 150°С. !>

Съединения с формула I могат да се получат чрез взаимо-действие на съединение с формула XXXI

XXXI 25 в която Ь означава отцепваща се група, например халоген, със съединение с формула V, например при нагряване, в присъствието на4 1 органичен разтворител, който е за предпочитане разтворител нареагентите, при температура от. 0 до 150°С. По желание съе- I ' динението с формула V може да бъде модифицирано преди реакциятасъс съединение XXXI, за да се. провокира моноалкилиране. Моди-фицирането може да ' се осъществи чрез защита и Следващо от-страняване на защитата след реакцията по известни методи.

I Съединения с формула I, в които К. К,, К., Е,, Ка, Кв илиозначава хидроксиалкилова група, Могат да се получат чрез ре-дуциране на съединения с формула I, в които някой от изброенитезаместители, съответно, означава алкоксикарбонилна група илиалкоксикарбонилалкилова група, по известни методи, например като се използва боран.. ' « Съединенията с формула IV са търговски достъпни продукти илимогат да се получат по известни на специалистите в тази областметоди, например по тези, описани в *СошргеЬепзίνβ Огдапгс СЪет18£гу7 том 1, (под редакцията на СГ.Р.ЗЬос1с1агЪ) , 1979. ' »

Съединения с формула V могат да се получат чрез хидролиза насъединение с формула XIV

XIV например, . ί взаимодействие· на съединение с формула XIV с хидразин. Съединения с формула VII са търговски достъпни продукти или могат да се получат по известни методи, например, тези описани в

I "СотргеНепзхче Огдапгс СЬетгвЬгу, том 2, (под редакцията на 1.0.5и£Ьег1апс1) , 1979. За предпочитане, съединения с'формула VII, в 2б които Кб означава водород, могат да се получат чрез прегрупировка »

на амида с формула XXV Е.

С-ΟΟΝΗ. Е,

XXV например чрез Хофманова прегрупиро,вка. Алтернативно, съединения с формула VII, в които Ев означава водород, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с Г »

формула XXVI

-Ν0, Е.

XXVI с редуктор, например водород в присъствието на катализатор илижелязо в присъствието на киселина.

I Съединения с формула VIII, в които А означава -(СНа)2-, могат I ;

да се получат чрез взаимодействие на акролеин със съединение сформула ΫΗ, в която Υ означава група с формула XXVII

'40

XXVII по желание в присъствието на катализатор, например оцетна ки-селина.

Съединения с формула IX се получават чрез взаимодействие насъединение с формула XV Е. Е, О

-Α-Ζ XV

в която Ζ означава отлепваща се група, например халоген, за предпочитане хлор или бром, със съединение с формула ΥΗ или ΜΎ' - 27:-1 където Μ* означава катион на алкален метал и У означава анион, ; I ' ( получен от съединение с формула ΥΗ, където Υ означава група сформула XXVII, както е определена· по-горе, като взаимодействиетопротича, например при нагряване. 1 Съединения с формула IX, в които А означава групата -(СН3)а-

I могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула

XVI К. Е, със съединение с·формула ΥΗ, вXXVII, определена по-горе, в 0

II

С-СН=СН2 XVI която Υ означава група с формулаприсъствието на катализатор (на- пример, Ν-бензилтриметиламониев хидроксид) и по желание в при-съствието на органичен разтворител, който за предпочитане еразтворител на цзходните продукти, например пиридин или 1,4-диоксан, при температура в границите от 50 до 200°С, за пред-почитане оТ 80 до 1$0°С.

Съединения с формула IX могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула XVII

със съединение с формула ЛС-А-Υ, в която

XVII Уозначава група скиселина, като сяр- формула XXVII, например в присъствие на силна

I на киселина. Съединенията с формула ИС-А-Υ се получават по из-вестни методи. Съединения с формула IX могат да се получат чрез взаи- модействие на съединение с формула VII със съединение с формула Х.СО.А.У, в която X означава отцепваща се група, например хлор и Υ означава група с формула XXVII, по желание, в присъствието на 28 база, като триетиламин. Съединения с формула Х.СО.А.У се полу-чават по известни методи. Съединения с формула X могат да се получат чрез взаи- \ ’ ·'

модействие на съединения с формула XVIII

XVIII в която Ζ е отцепваща се група, например халоген, за предпочитане

I хлор, със съединение с формула Кв-ИН-СНа-А-У, което съединениеможе да се получи от съединения с формула V по известни методи. Съединения с формули XI и XII се получават по известни наспециалистите в тази област методи.

Съединения с> формула XIII могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула XIX С -Ν-ΟΗ,-Α-Ζ

XIX к5 РС Яз в която Ζ отцепваща се група (например, халоген), със съе-динение с. формула ΥΗ или с формула ΜΎ', която е определена по-

I горе, например при нагряване.

Съединения с формула XIII могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула XX

XX в която К17 означава водород или формилна група, с имидазол- образуващ синтон, например така, както е описано в 'Абллапсез ίη НеЪегосусПс СЪет1з£гу' , том 12, '103 (1970). 29 Съединения с формуламодействие на съединение с Е. Съединения с формула XIII, в , които един от К4 и КБ означава » група, различна от . водород, могат да се получат чрез взаи-модействие на съединения с формула XIII, в които РС означаваактивираща защитна група (например, запречена ацилна група илиформамидин) и Н4 или Е5 означава водород, съответно, с реагент сформула Κ4-Ζ, или Κ5-Ζ, в които Ζ е отцепваща се група (например,

I халоген), в присъствието на основа, като н.-бутиллитий или на-триев хидрид. Съединения с формула XIII, в които К4 и Е6 са различнипомежду си и същевременно означават група, различна от водород,могат:да с,е.получат чрез следваща ракция на съединение с формулаXIII, в което РС означава активираща защитна група (например,запречена ацилна група или формамидин), а К4 и К5 едновременноозначават водород, с реагент с формула Κ4-Ζ и след това с реагентс формула Κ4-Ζ или обратно, в присъствието на основа, като- н.-бутиллитий. |> Съединения с формула XIII, в които Е4 и К5 са еднакви и неозначават водород, могат да се получат чрез взаимодействие насъединение с формула XIII, в което РС означава активираща защитнагрупа (например, запречена ацилна група или формамидин) и К4 и К5едновременно означават водород, със съединение с формула Κ4-Ζ вприсъствието на основа, като н.-бутиллитий или натриев хидрид. Запредпочитане се използват най-малко два мола от съединението Е -Ζ и от основата.

I

Х;ш могат да се получат чрез взаи-формула XXIII

I 1

ΝΗ-Ρβ XXIII

Е. 3 - 30' - със съединение с формула Х-СНа-А-У·, в която X означава отцепващасе група, например халоген, и Υ означава група с формула XXVII.Съединения с формула ХШ могат да се получат чрез взаимодействиена съединение с формула XIII със съединение с формула Х-СО-А-Υ,

I следвано от редукция. Съединения с формули Х-СН3-А-У и Х-СО-А-Υмогат да се получат по известни методи.

Съединения с формула XIV могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула XXI

в която Ζ е отцепваща се група, като халоген, за предпочитанехлор или бром ,р със съединение с формула ΥΗ или с формула ΜΎ'. Съединения с формула XV могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула VII с ацилхалид с формулаХ.СО.А-Ζ, в която Ζ е отцепваща се група, като например халоген,за предпочитане хлор и X' означава отцепваща се група, напримерхалоген, в плрисъствието на база, като триетиламин. Съединения с формула XVI .могат да се получат чрез вза-имодействие на съединение с формуЛа VII със съединение с формула

XXII

; ‘ I г-с(о)-сн=сна, - ххи в която Ζ е отцепваща се група{ като например халоген, за пред-почитане хлор.,, ' Съединения с формула XIX могат да се получат чрез взаимо-действие на съединение с формула XXIII със съединение с формулаХ-СНа-А-г, в която х; и Ζ са отцепващи се групи, при условие, че - 31 - X е по-подвижна от Ζ. Съединенията с формула Х-СНа-А-г могат дасе получат по известни на специалистите в тази област методи. Съединения с формулД XIX могат да се получат чрез взаи-модействие на съединейие с формула XXIII със съединение с формулаХ-СО-А-Ζ й следваща редукция. Съединенията с формула Х-СО-А-Ζ, вкоито X и Ζ означават отцепваща се група, като халоген, могат дасе подучат по известни методи. Съединения с формула XX, в които К17 означава формилна група,могат да се получат ' от съединения с формула XX, в които К17 оз-начава водород по известни методи.

Съединения с формула XX, в които К17 означава водород, могатда се получат чрез хидролиза на съединения с формула XXIV

XXIV по известни методи. Съединения с формула XXIII могат да се получат от съединенияс формула VII, в която означава водород, по известни методи. Съединения с формула XXIV модат да се получат от съединенияс формула XXIII чрез алкилиране до известните начини за това.

Съединения с формула XXV могат да се получат чрез хидролизана съединения с формула XXVIII

т« -С-СИ

I К

XXVIII например, като се използва а) киселина или б) основа, по желание,в присъствието на окислител, например водороден пероксид. 32 :- Съединения с формула XXVI, в които или К,,или означавагрупа, различна от водород, могат да се получат чрез взаимо-действие на съединение с формула XXVI, в което К4 или К5 оз-начававодород, съответно, С- реагент с формула Κ4-Ζ или Κ5-Ζ, в които Ζозначава отцепваща се група (например, халоген), в при-съствиетона основа, като например н.-бутиллитий или натриев хидрид. Съединения с формула XXVI, в които Н4 и К5 са различни и. ед-новременно означават група, различна от водород, могат да се получат чрез следващо взаимодействие на съединение с формула XVI,в което Н4 и К5 означават едновременно водород, със съединение сформула Κ4-Ζ и след това със съединение с формула Κ5-Ζ илиобратно, в присъствието на основа, като н.-бутиллитий или натриев хидрид. Съединения с формула XXVI, в които К4 и К5 са еднакви и неозначават водррод, могат да се получат чрез взаимодействие насъединение с формула XXVI, в което К4 и К5 едновременно означаватводород, със съединение с формула Κ4-Ζ, в присъствието на основа,като например н.-бутиллитий или натриев хидрид. За предпочитанесе използват най-малко по два мола от основата и от съединениетос формула Κ4-Ζ. Съединения с формула ΥΗ, в които Υ означава група с формулаXXVII са търговски достъпни .или могат да'се получат по известни методи. Съединения с формула XXVIII,· в които Н4 и К5 едновременно означават група, различна от водород, могат да се получат чрез следващо взаимодействие на съединение с формула XXVIII, в което К4 и К5 означават едновременно водород, със съединение с формула Κ4-Ζ и след това със съединение с формула Κ5-Ζ или обратно, в при-1 съствието на основа, като н.-бутиллитий или натриев хидрид. 33 Съединения с формула XXVIII, в които К4 и К5 са еднакви, но неозначават водород, могат да се получат чрез взаимодействие насъединение с формула^ XXVIII, в което К4 и К5 едновременно озна-чават .водород, със съединение с формула Κ4-Ζ в присъствието наоснова# като н.-бутиллитий или натриев хидрид. За предпочитане сеизползват най-малко по два мола от съединението с формула Κ4-Ζ иот основата. Съединения с формула XXIX могат да се получат чрез взаи-модействие на съединение с формула V със съединение с формулаXXXII ,

С=0 XXXII К5 по известни методи, например чрез нагряване, по желание, в при-съствието на органичен разтворител, който е за предпочитанеразтворител на реагентите, при( температура от 0 до 150'С, запредпочитане в присъствието на средство за отстраняване на во-дата, като например дбхидратиращо средство или средство, об-разуващо ацеотроп с водата. ' Съединения с формули XV, XVII, XVIII, XXI, XXII и XXXI могатда се получат по известни методи. ’ Някои съединения с формули IV, V, VI, VII и VIII са из-вестни и за специалиста в тази' област е ясно, че новите съе-динения могат да се получат по' подобен начин на известните съе-динения . 1 Предполага се, че някои от междинните съединения с формулиIII, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Χ,'ΧΙ, XII и XIII са нови. Всички нови съединения са още един аспект'на изобретението. Съединенията с формула I са противовъзпалителни средства и проявяват терапевтично действие при доза 200 мг/кг или по-ниска от тази при стандартни лабораторни животни. Терапевтичното дей-ствие на съединения с /формула I е доказано чрез единия или и двата следващи теста А и В. Тест А се провежда по следния начин: ИНХИВИРАНЕ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА ЛРАХИДОНОВЛ КИСЕЛИНА ОТ МАКРО- ФАГИ, СТИМУЛИРАНИ ОТ ЦИМОЗАН Женски мишки ΜΡΪ (с тегло от 20 до 25 г) се умъртвяват, катосе използва нарастваща концентрация на въглероден диоксид.Мишките се поставят легнали по гръб и коремните им области се из-триват със 70%-ен алкохол. Кожата се изтегля, като се открива пе-ритонеалната стена. 5 мл от среда А (виж по·долу) се инжектират вкоремната кухина на всяка мишка, след което се вкарва при-близително 1 мл въздух, като се използва 20-милилитрова сприн-цовка и игла 210 х 40 мм, за да се получи суспензия от мак-рофагни клетки. След това, средата и клетките се отделят като сеизоползва игла 19С х 40 мм. Получената суспензия се връща встерилна чаша, която се държи върху лед. Събират се екстрактитеот всички мишки и събраната клетъчна суспензия се отчита като сеизползва брояч. на СодЮег. 'Крайната клетъчна концентрация седовежда до 1 до 1.3 х 106 клетки/мл преди белязането на ара-хидоновата киселина с [Ή]. Обикновено, пет мишки осигуряват до-статъчно клетки за всяка многогне-здова плочка.

с I

I Достатъчно количество [Ή]-арахидонова киселина в етанол, зада се получи крайна концентрация, от 1.6 μΟΐ/πιΙ (еквивалентна на40 дС1/т1/плочка), ре продухва до сухо под азот. Арахидоноватакиселина, след това, се суспендира'повторно в 1 или 2 мл клетъчнасуспензия, която се смесва с остатъка от клетъчната суспензия вцентрофужна бутилка. Белязаната клетъчна суспензия се посява встерилни пластмасови плочки с 96 плоскодънни гнезда (250мкл/гнездо) и се инкубира в продължение на една нощ при тем- 35 пература 37'С във влажна атмосфера от 5% въглероден диоксид и 95%въздух, На следващия ден, несвързаните клетки се отстраняват чрезтрикратно промиване сЪс стерилен фосфатно-солен буферен разтвор.Свързаните перитонеални макрофаги, след това, се култивират впродължение на 24 часа в присъствието или в отсъствието на ле-карства, в среда Б (виж по-долу) при температура 37’С в атмосфераот 5% въглероден диоксид, за да се определят ефектите от ле-карствата върху спонтанното освобождаване на арахидонова киселина

в отсъствието на дразнител. След това инкубиране се отделят суп-I ернатанти, които дават среда 1 и се съхраняват в запечатанимногогнездови плочки при температура 4'С преди, сцинтилационнотоотчитане. Лекарства, които потенцират спонтанно освобождаване наарахидонова киселина (125% от контролите), се считат токсични приконцентрацията, при която се наблюдава освобождаването. Суп-ернатантите се заместват със свежа среда В, съдържаща лекарство идразнител. Изследват се три лекарства при шест концентрации (100,50, 20, 10, 5 и 1 мкМ) в .четири повторения за всяка плочка.Останалите гнезда съдържат контроли, състоящи се от положителнаконтрола (например, дексаметазон), само среда (Б) и само среда(В) . Инкубирането продължава още 5 часа, след което супер-натантите се събира!’ и дават среда 2, а свързаните клетки сепромиват с фосфорно-солен буферен разтвор. След това, клетките селизират със 100 мкл 0.1% ΤΚΙΤΟΝ ® Х100 в 0.1%-ен разтвор наволски серумен албумин в 0.9%-ен солен разтвор и се деструктиратмеханично, като се получават клетъчни лизати. Тези супернатанти(среда 2) и клетъчните лизати (клетки), също, се съхраняват взапечатани многогнездови плочки при температура 4' С преди сцин-тилационното отчитане. 200 микролитрови проби от средата или 100 36 микролитрови проби от клетките се отчитат като се използват 2 млΟΡΤΙΡΗΑ8Ε ’ΗΙΟΗ 5АРЕ” (търговска марка на ЬКВ) като сцин-тилиращо вещество. ОТЧИТАНЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ Процентът освободена арахидонова киселина се изчислява, катосе използват средните стойности за всяка група от 4 гнезда и като се прилага следното уравнение: срш в среда 2 % освобождаване = _ х 100 срш в среда 2 + срш в клетъчен лизат срш = брой сцинтилации в минута Стойността за освободената арахидонова киселина, в от- съствието на дразнител (спонтанно, срш на среда 2),от клетки,които не са подложени на действието нито на дразнител, нито налекарство, се изважда от всички еквивалентни стойности (срш всреда 2, стимулирана с или без лекарство), за да се получи общотостимулирано (предизвикано) освобождаване. Процентът на инхибиранена освобождаването на арахидонова киселина, причинено от лек-арство, може да се изчисли, като се използва следното уравнение. общо стимулирано освобождаване вприсъствие на лекарство х 100 % инхибиране = 100 - _ общо стимулирано освобождаване вотсъствие на лекарство Съединения с формула I се изследват в шест концентрации (100, 50, 20, 10, 5 и 1 мкМ) и се изчисляват стойностите за 1Сс„.Съединения със стойности за 1С под 100 мкМ се считат като ак- 50 тивни. Преимущество имат съединенията със стойност за 1Сс„ под 50 50 мкМ. Среда А (за перитонеален лаваж) 37 В стерилен 100 милилитров мерителен цилиндър се прибавят: 40мл ТС 199 и соли на Еаг1е (десетократен концентрат) (ΙΟΝ); 4 млзатоплен инактивиран свински серум (ΙΟΝ); 10 мл натриев бикар-бонат (7.5% в стерилна вода); 0.4 мл разтвор па антибиотици (60

мг/мл бендилпеницилин + 100 мг/мл стрептомицин) и 0.72 мл хепаринI (5000 ед./мл) . . Тази смес се прехвърля в стерилна колба и седолива до 400 мл със стерилна вода. Среда Б (за клетъчна култура) В стерилен 250 милилитров мерителен цилиндър се прибавят: 65мл ТС 199 (десетократен концентрат·) и соли на Еаг1е (ΙΟΝ) ; 6.5 млзатоплен инактивиран свйнски серум; 16.25 мл натриев бикарбонат(7.5% в стерилна вода); 0.65,мл разтвор на антиби-отици, както едаден по-горе и 65 мл глутамин. Тази смес се прехвърля в стерилначаша и се долива до 650 мл със стерилна, вода. Среда В = среда Б + стимулатор (цимозан) Стимулаторът цимозан се приготвя както следва: цимозан (200мг) (доставен от 31дша) се прибавя към фосфорно-солен буференразтвор (20 мл). Сместа се загрява до кипене в продължение на 30

I минути и обемът се довежда отново ,до 20 мл с вода. Цимозанът сесъбира чрез центрофугиране при 500Хд за 5 минути, промива се

I двукратно чрез повторно суспендиране във фосфорно-солен буференразтвор (10 мл) ιέ се центрофугира. След последното разделяне,цимозанът се суспендира отново в 20 мл фосфорно-солен буференразтвор и се съхранява като 1 милилитрови проби при -20'С. 650 мл от среда Б, съдържаща 15 мл цимозан = 12.5 частици вклетка, се доливат, след което се съхраняват като 3 милилитровипроби във фризер. Тест Б се провежда по следния начин: Опит с индуциране с карагенин на оток върху лапа на плъх 38 Женски плъхове с тегло от 125 до 150 г се оставят без хранав продължение на една нощ. Един от задните крака на всяко животносе маркира с линия в мястото на свързване на кубовидна-та/навикулярна и глезенната кости. На произволно избрани групи отпо ше0т плъха се прилагат орално дози от 10 мл/кг, като при-ложената доза от опитното съединение е под формата на разтвор илисуспензия в 10% (т./об.) воден разтвор на акация. Един час след дозирането, се инжектира (в дълбочина) върху повърхността на ходилото на маркирания заден крак на всеки плъх 0.1 мл от 1% (т./об.) стерилен карагенин λ в нормален солен 1 разтвор. Обемът на крака (до' маркиращата линия) се измерва непо-средствено след инжекцията, като се използват удвоените показанияза изместената воДа. Три часа след инжекцията обемът на крака сеизмерва отново и се изчислява процентното нарастване на обема на крака по отношение на началното показание.

I Нарастването на' обема на крака (т.е., степента на отока) приживотни, третирани с лекарство, в сравнение с това при нетрети-раните контроли (без прилагане на, лекарство), дава степента наинхибиране на отока на лапата от лекарството. Счита се, че съединенията са активни, съгласно този тест,ако те осигуряват 20% или повече инхибиране на отока върху лапатав поне два от три опита,, след орално прилагане на доза от 100мг/кг. Статистическата .значимост се определя, като се използватеста на ЕЬисЗепЪ (Стюдънт) за изследване на еднократна доза итеста на ОиппеСД (Дюнет) за изследване на многократна доза.Преимущество имат съединенията, които са активни и в двата теста. 39 - ι Таблица 1 краен продукт тест Л тест П съгласно пример Ι(15θ мкМ % инхибиране при 1 55 59 2 39 37 3 60 4 95 ' - 5 12 5 6 ί 92 . ' - 7 94. ' 48 8 92 55 9 22 78 10 40 49 11 45 34 12 36 - 13 13 70 14 60 60 15 72 - 16 8 9 17 90 - 18 50 19 12 27 20 70 - 21 65 - 22 21 17 23 22 - 24 11 34 25 1 19 34 26 56 40

I - 40 - краен продукт тест А, тест Б съгласно пример ,1С „ мкМ ' % инхибиране при 100 мг/кг 27 и 52 8 27 28 11 48 29 3.4 ' 36 30 24 , 39 ' 31 10 · 25 32 6 35 33 10 2 34 32 47 35 21 47 36 90 37 75 - 38 80 - 39 10 35 40 50 1 31 41 58 29 42 8 - 43 49 33 44 30 8 : 45 8 6 46 06 - 47 7 35 48 15 - 49 45 0 50 31 0 51 20 1 53 1 31 27 54 12 63 41 тест Б краен продукт ' тест А съгласно пример_1С5б мкМ '_% инхибиране при 100 мг/кг 55 32 ' 45 56 и 93 16 , ' 57 57 и 92 20 48 58 55 79 и 68 (1) 35 ' 65 60 9 59 61 70 - 62 21 42 63 7 - 64 18 30 65 18 27 66 13 1 13 6 7 1 8 42 68 (2) 43 70 69 1 1 1 - 70 11 21 71 25 10 72 ,26 18 73 49 8 74 70 - 75 47 42 76 " 15 31 77 82 23 78 1 20 7 . 79 85 - 80 5 4 52 81 14 — 42 краен продукт » тест А тест Б съгласно пример 1С50 мкМ % инхибиране при 100 мг/кг 82 16 · 38 83 28 · - 84 1 24 19 85 45 0 ' 86 78 87 12 - 88 60 6 89 40 51 90 62 - 91 • 6 2 58 94 20 - 95 4 - 96 75 - 97 60 - 98 45 4 99 '14 - 100 20 - 103 51 - Най-предпочитаните съединения с формула I са активни, съг-ласно тестове· А и Б, както и съгласно следващия тест. Ин-дуцирането на плеврит с карагенин при плъхове се провежда както еописано от Аскегтап и др. в ’Л. РЬагтасо! . Ехр. ТЬегар.", 1980,215, 588-595. Мигриращи левкоцити се събират чрез лаваж нагръдния кош, направен 72 ч след инжектиране на 0.3 мл 1%-ен λ-карагенин в стерилен изотоничен .физиологичен разтвор. Опитните - ,43 - съединения се прилагат орално по време на провокацията, както и24 и 48 часа след това. Особено предпочитани съединения’.с формула I са тези, които1. са активни в трите теста по-горе; както и в крайната фаза наследващия тест. Началната и крайна фаза на бронхостеноза в морскисвинчета, следваща въвеждането на антиген, се определят като сеприлага вариант на метода, описан от Никзоп и др. в "Ат. Κβν.Кезр1Г. 0Ϊ3.", 1988, 137, 548-557. Морски свинчета се сенси-билизират чрез единична интраперитонеална инжекция с 10 мкг яйченалбумин (овалбумин) и се провокират 15 до 17 дни по-късно чрезантигенна стимулация с дерозолен антиген (4%) в продължение на 5минути, която се провежда след предварително третиране с ме-пирамин, за да се предотврати анафилаксия. Промени във функциятана белия дроб се установяват чрез плетизмография на цялото тяло вразлични моменти след провокацията. Опитните съединения се при-лагат орално 24 ч и 2 ч преди провокацията. Изобретението се илюстрира със следващите неограничаващипримери, в които съставите на смесените разтворители са дадени обемно. Новите съединения са охарактеризирани чрез един или 1' повече от следващите анализи: елементен анализ, ядрено-магнитен резонанс, инфрачервена и масова спектроскопия. Температурите сададени В градуса целзиеви. В примерите се използват следнитесъкращения: ВЕТХ (високоефективна течна хроматография), ТХФ (тет-рахидрофуран), ДМФ (диметилформамид), к-во (количество), об.(обем), пр. (пример), ПМА , (промишлено метилиран алкохол), к.(концентрация в грама проба на 100 мл разтвор), з (синглет), ά(дублет), к (триплет), Ьг (широк) и т (мултиплет). - .44 - Пример 1 а) Смес от 4-хлорацетофенон (15.5 г) и 1-(З-аминопро-

I пил)имидазол (12.5 г) се нагрява .при 110’С в продължение на 16часа под азот, след което се охлажда до стайна температура. б) Реакционната смес се разтваря в абсолютен етанол (250 мл)и се прибавя натриев борхидрид (7.6 г) . Сместа се нагрява с об-ратен хладник 7 часа. в) Разтворителят се 'изпарява и остатъкът се разтваря въввода (220 мл) . Водната" смес се екстрахира с етер и събранитеекстракти се екстрахират с 5М солна киселина. Събраните сол-нокисели екстракти се алкализират с воден натриев хидроксид, следкоето ,се екстрахират с етер. Събраните етерни екстракти се про-миват с вода, сушат се, филтруват се и филтратът се изпарява,като се получава масЛо. Маслото се разтваря в етер и се обработвас етерен хлороводород. Събира се хигроскопично твърдо веществочрез филтруване. То се суспендира в етер и се оставя да престоидо изпаряване на разтворителя. Полученото твърдо вещество се сушис вакуум при 40'С, като се получава хидрохлорид на Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин с т.т. 182-183*С. Примери 2 до 23 По подобен начин на този, описан в пример 1, се получава съединение с формула I като; а) ацетофенон с формула IV, в коятоН4 е СН3, взаимодейства с I-1 (3-аминопропил)имидазол (амин в таб-лица А) и б) продуктът се нагрява в етанол, заедно с натриевборхидрид, с обратен хладник така, както е обобщено в таблица А,по-долу (пример 1’ е включен :за сравнение) . Ако не е казано нищодруго, заместителите в съединението с формула IV, Н1# и оз-начават водород. Съгласно примери от 2 до 6 се получават следните съединенияс формула I: 45 ΠΡ-χ-2. Ν—[1-(2,4 -дихлорфенил) етил ] - 3-( имидазол -1 -ил) пропиламин,т.к. 155-165’С (0.01 мм Нд).' ПхъЛ Ν - [1-(3,4-дихлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 180’С (0.05 мм Нд). Пр_._4 N-[1-(4-флуорфенил)етил]-3-(имидазол-1 -ил)пропиламин, т.к. 16 0 ’ С (0.05 мм Нд). Пр.5 Ν-[1-(4-бензшюксифенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 200’С (0.04 мм Нд). Маслото се обработва с етер, като

I се получава твърдо вещество с т.т. 45-51’С. Пр.6 Ν-[I1- (4-дйметиламинофенил)етил]-3 - (имидазол-1-ил)пропил- амин, т.к. 155-160'С (0.05 мм Нд).

I Реакция (а) Реакция (б) 1 я ф 40 53 (Й ф и ч Я я Ф я 'х. Я я ф сй ч X а сй ф 40 н а о X я Я д и 0 (Й 0) Й 1 ,М ч £ 0 я сй Я Ф X ф 40 0 СМ СМ СМ СМ СМ СМ см со

40ΐ—I 40 40 40 40 40

40ΐ—I 40 40 40 40 40 [-> 00 00 оо 00 00 со го см σ> 00 00 ГО го го го го го го см см гЧ ГО го о о ю о о о о о о ю о о см см см см см <—1 гЧ т“Ч 1—( ϊ—I ι—! о [> о 40

О ОСМ СМ<—ί т—I я ф

X ф а и о я

I Д{ о мг 40 40 О ГО

I ю см 1Л 40 40 40 40 40 40 40 40·^ о го

I 1Л

смτ—I 1Л 1 о о о СЛ 1Л о гЧ гЧ ’φ I ,—I ί—1 1 СМ I см 1 о см Т—1 1Л ю ио 1 о 1 о 1 (Ло_1 го 1-4 о т—( о гЧ см τ—3 см <-ч о

I 1Л о Я 0 Я Ф Θ* о Я Ф п <Й о я

I Λί 1Л 40 го го го ΓΝ сЧ ю 40 40 40 1Л ю 1Л ГО ю гЧ со СТ4 40 τ—( <—1 сч сч гЯ «—1 ί—1 Д гЧ и и и 1 Д СМ д I и о см ГО гЧ см го МГ ио СМ 00 Д и

I 40 ГО υ

I го ГО 00 40 го го 00 40 1Л 00 О

I см и

I ЧР д о

I го О

I ч д

I го о

I МИ д и

I го О ! ’Φ ГО (Ν 00 сп см гЧ ГО гЧ я 8 8 Д! (Й ф ж

Таблица А (продължение)

(Й я § « ф (8 1 ф ю Я а см см го го го го ίο 1Г) г~ (Й а ф я го

кО 40 40 40 40 40 40 40 ж д (Й г о й

I Д) 00 го ю <0 ζΤι го см о <т> 00 го 6Ν см I—1 ч—1 тЧ Ч—1 го ч—1 о я о Я (Й Е-ι Ф Σ Ф Ό О Я Ф

X ф а а о я

I Д) о (Ν * о го тЧ О 1Л о 1> о 1Л о оо оа—I аН о 1Л 00 40 40 40 о <Ν

I о о г-Ч 40 см 40 ч-Ч о о о о о о о о 1 (Ν см см (Ν см сч сч ю чЧ а—1 а—1 ч—1 а—1 ч-Ч чЧ а—1 о 00 <0 40 СМ СМ С0 СМ о см о 1Л см го 1Л см Я О я ф о Е· Ф Я (Й о ш

I Д4 М ΡΊ

I го о тЧ гЧ О 1 1П ч л рц о

I 40 σ\ η и

I ж" и о

I см о 1Л о

I чР 1Л ж са о О

I см со σι см о со <п 1Л 00 о ж о о

I мГ ж см Λ 1 и см Е СМ < ж о о и и 1 1 о I м· 1 мГ ь и о

I •ΪΡ о см см см см со см Използва се метанол 4 Разбъркване при 20"С 4 часа 48 Забележки (Таблица Δ) (1) Реакционната смес се екстрахира с дихлорметан. Получениятостатък се разтваря в етер, обработва се с активен въглен, фил-трува се и филтратът се-изпарява като се получава масло. (2) Както е описано в пример 1, но хидрохлоридът е хигроскопичени се превръща отново в свободната основа като се използва натриевхидроксид. Полученото масло се пречиства чрез дестилация. (3) Като екстрахиращ разтворител се използва дихлорметан. По-лученият остатък, след отделяне на дихлорметана, се дестилира подвакуум. (4) Реакция (б) се провежда при температура на околната среда сразбъркване и сместа се оставя да престои при тази температура 64 часа. (5) Полученият остатък, след отстраняване на екстрахиращия раз-творитеЯ (етилацетат), се разтваря в диетилов етер и се обработвас етерей разтвор на оксалова киселина докато сместа стане кисела. Утаенототвърдо вещество се събира чрез филтруване и се суши. (7) След отстраняване на етанола се прибавят вода (75 мл) иконцентриран разтвор на натриев Х11дроксид (10 мл, 2ОМ). Продуктътсе екстрахира с етилацетат. След изпаряване на събраните ек-стракти се получава масло (3.9 г), което се разтваря в етер (20мл) и се прибавя лимонена киселина (1.9 г) в абсолютен етанол (50мл) . Сместа се нагрява при 95‘С впродължение на 5 минути, следкоето се охлажда и се разрохква. Супернатантната течност се I ’ отдекантира от полутвърдото вещество. Полутвърдото вещество сеобработва с етер и се филтрува. Непосредствено след това, ос-татъкът се поставя във вакуумпещ при 60 'С в продължение на 24 1 часа, суши се при 80 "С 12 часа и се получава твърдо хигроскопично вещество. 49 Следните съединения с формула I са получени, съгласно при-мери от 7 до 23: ПХЬ-7 Ν-[1-(3-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, т.к.180-185'С (0.45 ммНд) Пр_ Л N - [ 1 - (2 -хлорфенил) етил ] - 3 - (имидазол -1 - ил) пропиламин, т. к . 130-140‘С (0.02 ммНд) Ν-[1-(4-хлор-3-флуорметилфенил)етил]- 3-(имидазол-1-ил)-пропила.мин, т.к. 142-146 ’С (0.02 ммНд) Πρ_ιΛ£ N - [ 1 - ( 4 - хлор - 3 - флуорфенил) етил ] - 3 - (имида з ол -1 - ил) пропил - амин, дихидрохлорид, т.т. 199-201‘С, след прекристализация от етанйл Пр. 11 3-(имидазол-1-ил)-Ν-[1-(4-трифлуорметилфенил)етил]пропил- амин, недестилирано масло

I Пр.12 N-[1-(4-хлор-3-метилфенил)етил 1-3-(имидазол-1-ил)пропил- ,амин, недестилирано масло Пр. 13 Ν-[1-(2,3,4-трихлорфенил)етил 1-3-(имидазол-1-ил)пропил-амин, дихидрохлорид, т.т. .211-214‘С, след обработване с горещ пропан-2-ол , Пр . 14 N - [ 1 - ( 4 - бромфенил) етил ] - 3 - (имида з о л -1. - ил) пропиламин, т.к.153-158‘С (0.01 ммНд) Пр. 15 Ν-[1-(2,5-дихлорфенил)етиЛ]-3 -(имидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 170-175’С (0.5 ммНд), Пр. 16 3-(имидазол-1-ил) -Ν-[1-(4 -феноксифенил)етил]пропиламин, т.к. 220*С (0.5 ммНд) Пр.17 Ν-[1-(4-хлор-2-метоксифенил)етил]- 3 -(имидазол-1-ил)пропил-амин , т.к. 180'С (0.4 ммНд) Пр. 18 Ν-[1-(4-хлор-2-етоксифенил)еФил]- 3-(имидазол-1-ил)пропил-амин , т.к. 185'С (0.5 ммНд) Пр. 19 Ν-(1-(4-трет.-бутилфенил)етил]-3-(имидазол-1 · ил)пропил-амин, т.к. 130-140‘С (0.01 ммНд) 50 Пп.д.20 етил 4-{ 1- [ 3-(имидазол-1ил )пропиламино]етил}бензоат, т.к,180'С (0.1 ммНд) Пе.л-21 Ν-[ 1-( 4-фехгил )етил]- 3- (имидазол-1 -ил)пропиламин, хемиокса-лат, т.т. 201-202‘С ПВ.» 2 2 N - [ 1 - ( 4 - бу токсифеншх) етил ] - 3 - (имидазол 1 - ил) пропил амин,диоксалат, т.т. 114-116‘С Пр.2 3 3-(имидазол-1-ил)-Ν-[1-(4-трифлуорметоксифениЛ)етил]-3 - (имидазЬл-1 -ил ) пропшхамин, сескитдитрат , т.т. 143-149’С. По подобен начин на този, описан в пример 1, амин с формулаV, в която А означава група с формула (СН^)п, взаимодейства с 4'-хлорацетофенон (кетон), както е обобщено в таблица В. Замес-тителите в съединение с формула V, Κθ, К9 и Κ1θ, означават водород,ако не е казано друго в таблица В. Стойността на η е дадена в таблица В.

I 1Л 8 8 8 Λί Φ φ а 8 8 8 Λί (6 Φ Ри

I Φ Ю (ϋ ω СЧ

Й Φ 5» Ο 03

I Λ! 40 40 40 Г-Ч 40 1Л СЧ 1Л ΙΠ 4 Ο 8 (6 8 Φ 8 Φ Ό Ο Φ 8 Φ Λ 0) υ Ε8 Ο ιπ ο ιη ιη 40 ο Г- τΗ φ 8 φ 8 Φ 01 8 а φ 8 σ> 8 « Φ 8 Φ Λί 8 Η Φ 8 Φ 0 8 8 Φ 8 >ι 8 Ο Ε ιη ιτ) 40 ΙΠ 1Л 1Л ιη

I ο η ΙΠ

I ο (Ν ο ν—1 0Ί ο 8 Φ 8 8 Λ 0 03 8 η φ а и ο 8 Д5 Φ Λί Φ 03 8 0 Ю φ а Ю ο φ φ ο 8 φ φ 8 Φ 03 ο Η 40 Ο 8 Ο Η φ >1 ο 03

I Д4 (8 е « ο « (Ν ГП гЧ Ο > СЧ Μ1 Π φ а 8 φ φ ο 8 Φ Λί ο ο σι »4 ι 1Л

00ϊ—I Λί 03 03 η 03 «Ο ο

I (Ν Κ ο ι 03 (Ν 1Л <4 40 03 θ' 03 8 $ Φ 8 Φ ο φ η Φ 8 Φ 8 Φ 8 Φ Φ Φ (Φ 03 ω 8 Ο Π σι 3 а ο 8 8 Ο а 8 Φ Φ « Φ Φ 8 8 Φ 8 8 а Ο 01 8 ω Φ а >1 8 0 8 Φ Φ Φ « Φ ω масло след екстракция се дестилира под вакуум. 0 8 Ο 8 Φ 8 ί>1 8 Ο Ε 03 52 ДР_лЛ1 Ν- [ 1 - ( 4 -хлорфенил) етил 1-3(4,5 -диметилимидазол 1 - ил) про- пиламин, дихидрохлорид, т.т. 205-207'С, след обработване спропан-2-ол и етер. Пр_.^2_5 Ν- [ 1 - ( 4 -хлорфенил ) етил ] - 3 - ( 2 -фенилимидазол -1 - ил ) пропил -амин, дихидрохлорид хидрат, т.т. под 100Ό (хигроскопич-но) . Пр. 26 Ν- [ ,1- ( 4-хлорфенил)етил] -4 - (имидазол-1-ил) бутиламин,т.к .180-185‘С (0.4 ммНд). Пр,27 Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]- 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил- 1 амин, дихидрохлорид,т.т. 239-241’С. Пример 28 Аналогично на пример 1, смес от 4-хлорбензофенон (8.0 г) и 1-(3-аминопропил)имидазол (4.6 г) се нагрява при 130’С в про-дължение на 12 часа. Сместа се охлажда, разтваря се в абсолютенетанол (100 мл), обработва се с натриев хидроксид (2.8 г) и тазисмес се кипи с обратен хладник в' продължение на 8 часа. По-лученото масло,, след обработване', при което се използва дихло-рметан като екстрахиращ разтворител, се дестилира и се получаваΝ-[а- (4-хлорфенил)бензил]-3-(имПдазол-1-ил)пропиламин, т.к. 240*С(0.3 ммНд). | Пример 29 (а) Към смес от 3-хлорфенол (74 г) и оцетен анхидрид (64.6 г г) внимателно се прибавя, при разбъркване и стайна температура,концентрирана сярна киселина (5 капки). Сместа се оставя да пре-стои 18 часа и се прибавя към вода (300 мл). Сместа се екстрахирас дихлорметан и събраните екстракти се промиват с разтвор нанатриев бикарбонат, сушат се и се изпаряват при понижено на- I к лягане. Полученото масло се подлага на вакуумдестилация, прикоето се получава 3-хлорфенилацетат, т.к. 116-118‘С (2 ммНд). 53 (б) Лцетатът от етап (а) (74 г) се смесва с безводен алу-миниев хлорид (85 г) и се нагрява при 150 *С в продължение на 2 I1 часа. Сместа се охлажда, залива се със смес от лед и 5М солнакиселина и се дестилира с пара. Дестилатът се екстрахира с ди-етилетерI и се получава 4'-хлор-2'-хидроксиацетофенон във вид намасло, което се използва директно в етап (в) по-долу. (в) Ацетофенонът от етап (б) (3.3 г) и 1-(3-амино-про- пил)имидазол (7.1 г) се разтварят в метанол (30 мл). Към този разтвор се прибавя наситен метанолен разтвор на хлороводород (3 мл) и натриев цианоборхидрид (0.84 г). Получената смес се раз-» бърква при стайна, температура 48 часа, след което се оставя дапрестои 64 часа. Прибавя се концентрирана солна киселина (6 мл) и

I вода (30 мл) и сместа се разбърква·10 минути. Сместа се разреждас вода, промива се с дихлорметан, алкализира се с 5М разтвор нанатриев хидроксид й се екстрахира с дихлорметан. Събраните екс-тракти се сушат и се изпаряват като се получава масло, което серазтваря в диетилетер и се подкиселява с етерен хлороводород.

- I Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, суши се под

I вакуум и се получава дихидрохлорид на· 5 -хлор 2-{1 ·[3-(имидазол-1- ил)пропиламино]етил}фенол с т.т. >300’С. » Пример 30 Аналогично на пример . 1, смес от 4'-хлорпропиофенон (8.4 г) и1-(3-аминопропил)имидазол (6.3 г) се нагрява при 120'С в про-дължение на 9 часа. Охладената смес се разтваря в абсолютенетанол (100 мл) , обработва се с натриев борхидрид (3.9 г) и секипи с обратен хладник 16 часа. Полученото масло, след обра-ботване, се разтваря в етер и се обработва с етерна оксаловакиселина докато сместа стане кисела. Твърдото вещество се от-филтрува и се прекрйстализира от етанол, при което се получава 54 оксалат на Ν-[1-(4-хлорфенил)пропил] - 3 -(имидазол-1-ил)пропиламинс т .т. 189-190'С. Пример 31 · Аналогично на пример 1, смес от 4'-хлорацетофенон (4.0 г) и1-(З-аминопропил-2,4-диметилимидазол (4.0 г) се нагрява при 115-120 С в продължение на 7 часа, след което се редуцира с натриевборхидрид (2.0 г) в етацол (70 мл) 18 часа. Полученото твърдо вещество се обработва с пропан-2-ол и се филтрува като се ! получава дихидрохлорид на Ν~[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2,4-диме-тилимидазол- 1-ил ) пропиламин с. т.Т. 218-220’С. Пример 32 . Аналогично на, пример 3, смес от 4'-хлорацетофенон (7.9 г) и3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)пропиламин (11.7 г) се нагрявапри 120-130'С в продължение на 6’ часа, след което се редуцира снатриев борхидрид (2'0 г) в промишлено метилиран алкохол (200 мл)16 часа. Полученият продукт е 3-[2’-бензил-4-метилимидазол-1-ил]-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]пропиламин с т.к. 185-195'С (0.04 ммНд). Продуктът съдържа 12.7% 3-(2-бенз’ил~5~метилимидазол-1-ил)-Ν-[ 1- (4-хлорфенил)етил]пропиламин, установено чрез газотечна хромато-графия. Пример 3 3 Смес от 3 ·~ ( 4-метил-2-фенилимидазол -1-ил ) пропиламин (5.3 г) и4'-хлорацетофенон (3.8 г) се нагрява при 120-125'С в продължениена 7 часа. След охлаждане, маслото се разтваря в абсолютен ал-кохол (70 мл) и след добавяне на натриев борхидрид (7.0 г),сместа се кипи с обратен хладник .16 часа. След обработване, кактое дадено в пример 3, се получава масло, което се дестилира при185-205' (0.06 ммНд). Основната фракция се дестилира повторно исе получава Ν--[1- (4-хлорфенил)етил] - 3-(4-метил-2-фенил-имидазол-1-ил)пропиламин с т.к. 205’С (0.04 ммНд). Газотечна хроматография

I показва присъствие на 14% Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(5-метил~2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин. Пример 34 Аналогично на пример 1, от бензофенон (10.0 г) и 1-(3-ами-нопропил)имидазол (6.9 г) се получава дихидрохлорид на Ν-бенз-хидрил-3-(имидазол-1-ил)пропиламин' с т.т. 243-244*. Пример 35 . ’ (а) 1-(3-аминопропил)имидазол (6.3· г) се прибавя към разтворна 3, 4-дихлорбензалдехид (8.75 г) в абсолютен етанол (100 мл) приразбъркване и при стайна температура под азот, след което сместасе разбърква още 6 часа. (б) Прибавя се натриев борхидрид (1.9 г) и сместа се кипи с 1 обратен хладник в продължение на 16 часа. Сместа се изпарява досухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря във вода(приблизително 100 мл). Разтворът се екстрахира с етилацетат (3 х100 мл) и събраните екстракти се промиват с 5М солна киселина (2х 100 мл). Събраните кисели промивни води се алкализират с 10Мнатриев хидроксид, охлаждат се в лед и продуктът се екстрахира

I отново с етилацетат (3 х 100 мл). Събраните екстракти се промиватс вода (100 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват,като се получава Ν-(3,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламинвъв вид на масло, което не дестилира. примери 36-41 Работи се аналогично на пример 35 и чрез взаимодействие насъединения сформула IV, в която К4 означава водород, с 3-(ими-дазол-1-ил)пропиламин (амин) се. получават съединения съгласнопримери 36-41, които са обобщени в таблица В. Ако не е казанодруго, в таблица В К2 и К3 означават водород. Пр, 36 Ν- (4-бромбензил) - 3- (им.идазол-1 -ил) пропил амин, т .к .р.85-200* (0.075 ммНд)

I .- 56 - Др, 37 3- (имидазол-1-ил) -Ν- ('4-трифлуорметилбензил )пропиламин, ди- хидрохлорид, т.т. 185-186‘С. Пр,38 3-(имидазол-1-ил)-Ν - (4 -трифлуорметоксибензил)пропиламин, дихидрохлорид, т .т . 16Ό -16 3,’ С Др·. 39 3- (имидазол-1 -ил) -Ν- ( 4-федоксибензил) пропиламин, т .к. 190‘С (0.02 ммНд) Др.·40 Ν-(4-хлор-2-метилбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, ди- . I ! хидрохлорид, т.т. 212-214 Д1Ь-4.1, N-(2,4 - дихлорб ензил )-3-( имида з о л -1 - ил) пропиламин, т. к. 140-150’С (0.02 ммНд). I·

I « 8 Я 34 (б ф й [" ю сб 8 8 8 34 сб Ф й

I Ф ю (б т сч го Ф ч

ас я (б Й « о м (б ь ф из из из из из о я

I 34 8 Ф

X Ф Л я 2 Ф ю О о я

I 34 О я

I 34 « е к Й 1Л го сч 00 о σ>

ί—I оо из из

из1—I Ч* сч из о 1Л о сч 1Л го ио го о го ю сч г-Ч го из из £*· го из го из го 41' г-4 ю гН 00 сп о_1 СМ сч СМ со 8 Я

I Ч См о

I ч< См О О

I ч< ас ч> о о

I ч< и

I ч <*> ас и

I сч о

I Ч ч см 40 со 1> го 00 со сп го 1) Полученото масло след екстракция се разтваря в етер и се об-работва с етерен хлороводород, като се получава сол, която се съ-бира чрез филтруване. 2) Като екстрахиращ разтворител, се използва дихлорметан. 1 3) Реакционната смес се екстрахйра с дихлорметан. Хидрохлоридътпрекристализира от пропан-2-ол.

Пример 4 2 I Аналогично на пример 35, смес, от 4-хлорбензалдехид (3.8 г) и1-(3-аминопропил)-2,4-диметилимидазол (4.1 г) в етанол (70 мл) се г разбърква, след което се редуцира· с натриев борхидрид (2.0 г) .Хидрохлоридната сол се обработва с пропан-2-ол, филтрува се, ос-татъкът се промива с етер, суши се под вакуум при 45’С, при коетосе получава дихидрохлорид на Ν-(4-хлорбеизил)-3-(2,4-диметил-

·' I имидазол-1-ил)пропиламин. Т.т. 208-210’С. Примери 43-46 По подобен начин на този, описан в пример 35, амини сформула V, в която А означава (СНа)п взаимодействат с 4-хлор-бензайдехид (алдехид), за да се получат съединения с формула I,както е обобщено в таблица Г по-долу. Κθ, К и П означават во-дород , ако не е дадено друго в таблица Г.

I се 8 Ч АЗ яз Ф Рч 1 8 ф АЗ ю •Я τ~1 ЯЗ Ф й Ч 8 8 Ф н \ ч <13 а ч яЗ Ф X Ф 16 40 гН 40 40 тН ю й а о Й т» 8 83 Д 0 ю 40 о яЗ й тН !> О сч Й 1 А! 8 ь АЗ >1 Ч о ч 0 8 й 8 яЗ 8 Ф 8 пЗ и ЯЗ 8 >Ί о 8 8 8 И О АЗ Ф 0 а ч АЗ Ф И Ф Рч

8 Ф

X Ф а Й 40 40 40 40 яз

8 Ч АЗ яЗ Ф р4 Ч о 8 яЗ Ч Ф 2 Ф <о О О и

I АЗ О й

I АЗ О ГО 00 <м 00 4Ν 1> η 40 го σ> сп σι о г~- о го [ч. го 8 яЗ сч ΓΝ <м го (8 е (8 о 8 ЕС и

I с\ го "чР ЕС и

I ЕС и 8 й ф Ч Ф ю яз со 8 а ф

X 0 й 8 8 Ф 8

I <л 8 Н Ф

X

I Е-· О Ф Ф

X ф ф О гО Н 8 ЕС Н ф яз 8 Ф Ч а й Й 8 О И ф <0 «3 а Е*) Ч АЗ >1 а ч ф 8 8 0 8 «3 Ф Ч О о 8 Ч ЯЗ а а Ч «3 а 8 й 8 Ч <13 8 Ф 8 а АЗ 8 й Ч АЗ >1 ч о а ЕС съединения [виж АгсЬ. РЬагт. 308 795 (1975)]. Ч Ф й Ч о й ф ф й ф ф 8 8 Ф 8 и ПЗ а ф ч ф ч ф 40 60 Следните съединения с формула I се получават съгласно при- I , мери от 43-46: Пр. 43 Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 150-155’С (0.02 ммНд) ' Пр.44 Ν-(4-хдорбензил)-3-(4-меТилимидазол-1-ил)пропиламин, дихи-дрохлорид, т.т. 186-188,*С (от етанол) Пр.45 Ν-(4-хлорбензил)-3-(4,5-диметилимидазол-1-илУпропиламин,дихидрохлорид, т.т. 212-214’С Пр.46 Ν-(4-хлорбензил)-4-(имидазол-1-ил)бутиламин, дихидрохло-рид, т.т. 162-165’С (от пропан-2-ол) г Пример 47 Аналогично на пример 35, смес от 4-хлорбензалдехид (5.6 г) и1-(3-аминопропил)-2-бензил-4-метилимидазол (9.2 г) в етанол (100мл) се разбърква, след което се редуцира с натриев борхидрид (1.6

I г), при което се получава 3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)-Ν-(4-хлорбензил)пропиламин, т.к. 190-200’С (0.04 ммНд). Газотечна хроматография и ХН ЯМР показват, че продуктът съдържа 21% 3-(2-бензил-5-метилимидазол-1-ил)-Ν-(4-хлорбензил)пропиламин. 'Пример 48 3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин (5.5 г) и 4-хлорбензалдехид (3.6 г) се разбъркват в абсолютен етанол (70 мл)в продължение'на 16 часа. Прибавя се натриев борхидрид (2.0 г) исместа се нагрява с обратен хладник 7 часа. Продуктът се об-работва както е описано в пример 42 и се получава Ν-(4-хлор-бензил) -3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин.Газотечна хро-матография показва, че продуктът съдържа 13% (приблизително) Ν-

I (4-хлорбензил-3-(5-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин. .Пример 49 Аналогично на пример 35, от метил 4-формилбензоат (8.2 г) и1-(3-аминопропил)-2-метилимидазол (5.9 г) се получава метил 4-[3- -5:·νί • - 61 -1 (2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил]бензоат, като недестили- рано масло. Пример 50 ' Аналогично на пример 37, моларни еквиваленти от 4-метокси- 2,6-диметилбензалдехид и 1-(3-аминопропил)имадазол дава дихидро- • '1 хлорид на 3-(имидаз'ол-1-ил)-Ν-(4^метокси-2,6-диметилбен-зил)про-

I пиламин, т.т. 212-213‘С (от воден пропан-2-ол). Пример 51 ,

I 4-формилканелена киселина (1.76 г) и 1-(3-аминопропил)-2-метилимидазол (2.78 г) се разбъркват в метанол (100 мл) в про-дължение на 5 часа при стайна температура. Прибавя се натриевборхидрид (1.14 г) и сместа се разбърква в продължение на 2 днипри стайна температура., Реакционната смес се изпарява до сухо.Остатъкът се разтваря във вода (60 мл) и се промива с ди-хлорметан. Водният разтвор се неутрализира с 5М солна киселина,след което се промива с дихлорметан. Водният слой се изпарява до

I сухо, като се получава сурова 4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)-про-пиламинометил ]канелена киселина, която се кипи с обратен хладникв абсолютен етанол (50 мл) и концентрирана сярна ки-селина (1.5мл), при разбъркване в продължение на 20 часа. Сместа се филтрувана горещо и остатъкът се разтваря във вода, алкализира се с 2Мнатриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат, като се получавамасло, което ,се разтваря в етер и се обработва с етерен хло-роводорбд. Твърдото вещество се събира чрез филтруване и сйедпрекристализация от пропан-2-ол дава дихидрохлорид на етил 4-[3-

I (2-метилимидазол-1-ил)пропилаМи-нометил]цинамат, т.т. 109- 110.5’С. Пример 52 а) Смес от 4'-хлорацетофенон (103.3 г), формамид (98%;123 г)и мравчена киселина (97%; 8.·3 мл) се разбърква и се нагрява при - .62 - 180*С. Реакционната вода се отделя чрез дестилация заедно с известно количество от изходния .ацетофенон, който се разделя и се връща в реакционния съд. Прибавя се·'мравчена киселина (общо 70г · . мл) на малки порции в продължение на 8 часа. Реакционната смес се

I охлажда и се екстрахира напълно с .толуен. Събраните толуеновиекстракти се промиват с вода, сушат се» филтруват се и филтратът

I се изпарява. Към остатъка се прибавя концентрирана со'лна киселина(70 мл) и сместа се нагрява до кипене с обратен хладник впродължение на 1 час. Сместа се охлажда, екстрахира се с толуен иводния слой се алкализира с воден натриев хидроксид (5М). Раз-творът се дестилира с , пара докато се съберат 1.4 л дестилат,който се , екстрахира с етилацетат. Събраните етилацетатни ек-стракти се сушат, филтруват и филтратът се изпарява, като сеполучава масло, което се дестилира и дава (±)-1-(4-хлорфе-нил ) етиламин , т.к. 120-122*0 (19 ммНд). Малка част от дестилатасе разтваря в сух етер и се 'прибавя еквивалентен обем от наситенетерен хлороводород. Полученото твърдо вещество се събира чрезфилтруване, суши се и дава хидрохлорид на (±)-1-(4-хлорфе-нил)етиламин, т.т. 186-189"С. б) Разтвор на 3-хлорпропионилхлорид (32.7 г) в метиленхлорид(40’ мл) се прибавя на капки и при разбъркване към разтвор на (±)-1-(4-хлорфенил)етиламин (40 г) в дихлорметан (260 мл) и три- етиламин (28.4 г) в продължение на 45 минути при температура от 0 1 до 5*С. Температурата се оставя да се повиши до 25 *С и сместа серазбърква още два часа. Охладената реакционна смес се промива снаситен воден разтвор на натриев· бикарбонат (260 мл). Органичниятслой се отделя, суши се; филтрува се и филтратът се изпарява.Остатъкът се обработва с бензин, събира с’е чрез филтруване и сепрекристализира от етилацетаТ като се получава З-хлор-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]пропионамид, т.т. 86-91*0. Този продукт се по- 63 лучава като смес с Ν-[ 1- (4-хлорфенил) етил]акриламид, но е дос-татъчно чист за целите на синтеза. Акриламидът не реагира и сеотделя при обработване в следващия етап. в) Към суспензия на натриев хидрид (1.54 г; 60% дисперсия вмасло) в тетрахидрофуран (65 мл) се прибавя, при разбъркване,разтвор на 2-метилимидазол (2.64 г) в сух тетрахидрофуран (40мл), в продължение на 1 минута, под сух азот. Сместа се разбърквапри стайна температура 1 час, нагрява се до температурата накипене с обратен хладник и се оставя да се охлади. Прибавя серазтвор на З-хлор-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]пропионамид (5.7 г) втетрахидрофуран (25 мл) и сместа се разбърква при обратен хладникв продължение на 16 часа. Сместа се охлажда и към нея се прибавяпри разбъркване първоначално на порции вода (100 мл) и след товаетилацетат (200 мл) . Киселият слой се отделя, екстрахира се сетилацетат и събраните етилацетатни екстракти се екстрахират съссолна киселина (5М) . Събраните кисели екстракти се алкализират сконцентриран разтвор на натриев хидроксид и се екстрахират сетилацетат, като се получава масло. Маслото се обработва с етер,филтрува се и се получава Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-метилими-дазол-1-ил)пропионамид, т.т. 135-137*С. г) Боран/тетрахидрофуран (1м; 55 мл) се прибавя в про-дължение на 5 минути към суспензия на амида, получен в етап (в)(3.21 г) в сух тетрахидрофуран (80 мл) под азот и при разбъркванена суспензията. Сместа се разбърква 5 часа и се оставя да престоипри стайна температура 18 часа. Разтворителят се отделя чрезизпаряване и остатъкът се нагрява при 100‘С, под азот, в про-дължение на 1 час. Прибавя се солна киселина (1м; 40 мл) и сместасе нагрява още 1.5 часа. Реакционната смес се алкализира с воденнатриев хидроксид (5М) и се екстрахира с етилацетат, като се 64 получава Ν- [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил- г амин във вид на масло. Примери 53-57 а) Аналогично на начина, описан в пример 526, междиннитеамиди с формула XV, в които Е, е 4-хлор; Е„, Е,, Ес и Е4 означават 1 3 3 5 6

I едновременно водород; Е4 е СН3; А е (СНа)п и Εχ е 4-хлор; Еа, Е3, Е5и Ев означават едновременно водород; Е4 е СН3; А е (СНа)п и Ζ е хлор, използвани в примери 55-57, се получават чрез взаимо- 1 действие на съединение с формула VII, в което Е3 е 4-хлор; Еа, Е3,Е5 и &4 означават едновременно водород; и Е4 е СН3, с подходящацилхлорид, както е обобщено в таблица Д по-долу (пример 526 евключен за сравнение). б) Аналогично на начина, описан в пример 52в, се получаватсъединения с формула IX, в които Εχ е 4-хлор; Еа, Е3, Е5 и Ев‘ оз-начават едновременно водород; Е4 е СН3; А е (СН3)п и η имастойностите, дадени в таблица Е, чрез взаимодействие на под-ходящия хлорамид с формула XV, в който Ζ означава хлор, а Е3, Еа,Е,, Е,, Е., Е, и А имат значенията дадени непосредствено по-горе, с 3 4 ,5 6 натриева сол с формула ΝβΎ", получена чрез взаимодействие насъединение ΥΗ, в което Υ означава група с формула XXVII, снатриев хидрид, както е обобщено в таблица Е по-долу (пример 52ве включен за сравнение). , в) По подобен начин на този, описан в пример 52г, се по-

, ' I лучават съединения с формула I 'чрез редуциране на амидите с ί формула IX, получени в етап. (б) , в които А е групата (СНа) п, а ! останалите заместители имат значенията, определени в етап (б) ,по-горе, с боран, ,както е обобщено в таблица Ж по-нататък (пример526 е включен за сравнение). ф ю 8 и 1Л В Ф й Ф г-Ч и м Я и .и и Й г—1 о я и О и гЧ и Й о & и о са

I Д$ 0 са

I Λί О са а ф х о 8 Ь 8 (Й 8 Ф Σ ф >о о о о ГО ι>

I о |> 1Л |> см см о ЬГ) мГ о са о со г- см см т—1 Т“Ч о сп со гЧ см σ\ <£> η гЧ гЧ см см см о σ\ гЧ о МГ 00 σι Οι т—1 гЧ +1 +1 ю см 1Л (Й 1Л 1Л 8 <0 1Л 8 |> 1Л са ф 8 ф Λί 8 8 8 а >1 ь 8 а ф § ф й 0 В 8 й 8 а В 8 8 Ф 8 8 са >1 а В са Ф £ 8 ю й ф ф ф 8 8 8 8 В о & а о 8 В Ф * Н о ф ф £ ф 8 я 8 8 >1 8 0 В Ф Ф 8 и о С£>

I О са 8 Ф ю 8 са Н о ю 8 а Ю 0 Ф ф 0 са Е-ι Ф Ф ф Н Ф Ь 8 д 8 Е-> ф Е-ι Д! са Д4 кч >1 >1 В о В 3 0 Ен 0 5Я а 0 а п В с 1 а ю ЕЙ — 8 т—1 Я см σ)| Е-1 —-

МаН = 60%-тна дисперсия на натриев хидрид в минерално масло. 67 Забележки .към, таблица Е; (1) Твърдото веществр, събрано след изпаряване на етилаце-татния филтрат, се използва без допълнително пречистване. (2) Етерните промивни течности, след обработване до полу-чаване на твърдо вещество (тритуриране), се изпаряват, като сеполучава бледожълто масло, което ,се използва без допълнително I , 1 пречистване. ., (3) Реакционната смес < се кипи при обратен хладник, следкоето се филтрува на горещо през силициев диоксид. Остатъкът сепромива с горещ тетрахидрофуран и след това с етер. Събранитефилтрати се промиват с вода и водата се екстрахира повторно с I* етер, при което се получава маслен остатък. Масленият остатък сеелуира през колона от силициев диоксид, като се използва ме-танол: дирслорметан (1:9) като подвижна фаза. Силициевият диоксидсе промива (отмива) с метанол и се получава масло, което се из-ползва' по-нататък без допълнително пречистване. (4) Реакционната смес се кипи при обратен хладник, следкоето се филтрува и събраното твърдо вещество се промива с горещтетрахидрофуран. Събраният филтрат и промивните течности се

I изпаряват, като се получава маслен остатък. Остатъкът се елуирапрез колона от силициев диоксид, като се използва мета-

I нол:дихлорметан (1:9) като’ подвижна фаза. Полученото твърдо

I г вещество се използва без по-натйтъшно пречистване. (5) Работи се както в (4),. но фракцията от колоната от си-лициев диоксид с Ег- 0.30 се изпарява, като се получава твърдовещество с т.т. 126-128'С.

I φ (Ο <ϋ и θ

X Εη Κ Λί Φ 4

Ο ΙΓ) ΙΓ, Ο <Ο ΙΓ) ΙΓ) ιπ Ο 00<0

00 <0

I 00 <0

I <4 Η θ

X Εη 2 Φ 10 0 ο 00 Ю СМ 1Л ο СЧ СМ ο Γ0 κ (ΰ Ε* φ Ε ο Ε ο Я

I Λί τ—1(Μ СЧ !> ι> <Ν Ο С0 ι> ΙΓ) η г—I Ю Ε И Я Я Я (Μ ΓΠ 1Г5 <£> Ι> ιπ ΙΓ) ю Ш ΙΓ) Ю 69 Забележки към таблица Ж; (1) Остатъкът се дестилира при 160 *С (0.1 ммНд), разтваря сев етер и се обработва с етерен хлороводород. Полученото твърдовещество се стрива на' прах с етер и се разтваря в минимално' ко-личество г.орещ етанол. Разтворът се охлажда, утаява се с етер,след което се охлажда до 0'С, като се получава масловидно смо-листо вещество. Последното се суши и се обработва неколкократно с етер до получаване на твърдо вещество. (2) Жълтият маслен продукт се дестилира при 190’С (0.1 ммНд)до безцветно масло. (3) Бистрото масло се разтваря в етер и се подкислява с

етерен хлороводород. Етерът се отдекантира и смололистото твърдоI вещество се разтваря отново в етер. Етерът се оставя да се из-

I пари, като се получава масло, от което свободната основа се ос-вобождава чрез обработване с 5М натриев хидроксид и екстракция сетер до получаване на масло. Маслото се разтваря в етер и сеподкислява с етерна оксалова киселина. Полученото твърдо веществосе събира чрез филтруване, прекристализира се от промишлено ме- тилиран алкохол и се получав^ твърда сол. 1 (4) Маслото се дестилира при 135’С (0.1 ммНд), разтваря се ветер и се подкислява с етерен хлороводород. Полученото твърдовещество се събира чрез филтруване и се суспендира в етер. Етерътсе оставя да се изпари, като .остава твърдо вещество, което сепрекристализира от пропан-2-ол.' (5) Масленият Продукт се разтваря в етер и се подкислява с 1 етерен хлороводород. Полученото твърдо вещество се събира чрезфилтруване и се суспендира в етер.' Етерът се оставя да се изпари,като се получава твърдо вещество) което се прекристализира отпропан-2-ол. - 70 - Съгласно примери от, 53 до 57 се получават следните съеди- I х нения с формула I: Пр.53: Ν- [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-етилимидазол-1-ил)пропиламин,дихидрохлорид,' т.т. 112-113'С. Пр. 54 Ν- [ 1-(4-хлорфенил)етил]-3-(4/5-метилимидазол-1-ил)пропил-амин, т.к. 19 0 * С (0.1 ммНд). Пр.55 .Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-5-(имидазол-1-ил)пентйламин, диок- салат,!т.т. 93-94'С. / Пр.56 (+)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, дихидрохлорид, т.т. 122-123’С. Хирална високоефективна

' I течна хроматография показва енантиомерна чистота 98.2%.

I , [а]раа=-21 5 ’ (с = 0.9, етанол) . Пр.57 (-)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, дихидрохлорид, т.т. ί80’С.(неопределена, с бурно отделянена газ при 124-127’С). Хирална високоефективна течна хро-матотография показва енантиомерна чистота 98.2%.

1 I

[а]оаа =-21.5* (с = 0.9, етанол) .

I Пример 58 , ' а) Разтвор на 3-хлор-2,2тдиметилпропионилхлорид (7.0 г) вдихлорметан (50 ψι) се прибавя на капки, при разбъркване, къмразтвор на 1-(4-хлорфенил)етиламин (7.0 г) и триетиламин (6.3 мл)в дихлорметан (100 мл), при температура от 0 до 5’С под азот.След като приключи 'прибавянето, сместа се разбърква 30 мин при0’С и след това при стайна температура още 2 часа. Сместа се про-мива с 5М солна киселина и след това с вода. Следва сушене и из-паряване. Остатъкът се прекристализира от петролев етер (т.к. 60-80'С), като се получава З-хлор-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-2,2-диме-тилпропионамид, т . т . 9 5 - 96 * С . б) Смес от З-хлор-Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-2,2-диметилпропи-онамид (5.0 г) и имидазол (6.2 г) се нагрява при 125’С и при

I 71 разбъркване' в продължение на 6 часа. Излишният имидазол се отделячрез ацеотропна дестилация с толуен при понижено налягане. Ос-татъкът се разтваря в 5М солна киселина и се промива с ди-хлорметан. Киселият слой се алкализира с 5М разтвор на натриевхидроксид и се екстрахира с дихлорметан. Събраните екстракти сепромиват с вода, сушат се и се изпаряват като се получава N-[1-(4-хлорфенил)етил] - 3- (имидазол-1-ил) -2,2-диметилпропионамид, кой-то се използва директно в етап (в) по-долу. в) По аналогичен начин на този, описан в пример 52г, N-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-2,2-диметилпропионамид (4.0 г) в тетрахидрофуран (100 мл) се обработва с ВН2/ТХФ (52.1 мл,1М)и се получава масло, което се дестилира при 165 "С (0.05 ммНд) и г по-нискокипящата фракция ;се дестилира повторно, като дава N-[1- 1 (4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-2,2-диметилпропиламин, т.к.

I 160 *С (0.03 ммНд) . Пример 59 » а) Аналогично на пример 526, хидрохлорид на 1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламин (.20.0 г) взаимодейства с 3-хлорпропионилхлорид(12.3 г) в дихлорметан (250 мл)', съдържащ триетиламин (27.0 мл) .След алкализиране с наситен разтвор .на натриев бикарбонат, про-

I дуктът се екстрахира' с дихлорметан,и се получава смес от З-хлор-1 Ν-[ 1-(4-хлорфенил) -1-метилетил ]пропионамид (26%) и Ν-[ 1-(4-хлор-фенил)-1-метилетил ] акриламид (74%),( която се използва в етап (б)

I по-долу. б) Аналогично на пример 52в, смес от имидазол (1.05 г) инатриев хидрид (0.63 г, 60% дисперсия) в тетрахидрофуран (35 мл)се обработва с 3-хлор-Ν-[,1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]пропионамид(4.0 г) в тетрахидрофуран (15 мл) , като се получава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропионамид, който сеизползва директно в етап (в). 72 в) Пропионамидът от етап (б) по-горе (3.2 г) в тетрахид-.рофуран (100 мл) се обработва с ВН3/ТХФ (43.δ мл, 1М) , аналогичнона пример 52г и се получава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин с т.к. 180*С (0.05 ммНд). ’ Пример 60 а) Аналогично на пример 52в, смес от 2-метилимидазол (1.3 г)и натриев хидрид (0.63 г, 60% дисперсия) в тетрахидрофуран (35мл) се обработва със смес от З-хлор-Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метил-етил ]пропионамид (4.0 г) в тетрахидрофуран (15 мл) , като се по-лучава Ν- [1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(2-метилимидазол-1-ил) » пропионамид във вид на масло, което се използва директно в етап1 (б), по-долу. , , б) Пропионамидът от етап (а) (1.9 г) в тетрахидрофуран (10 1 мл) се прибавя на капки, при разбъркване, към суспензия от » алуминиев хидрид (8,27 ммола) в' тетрахидрофуран (18 мл) при тем-пература от 0 до ^'С под азот. Сместа се разбърква при 0’С единчас и след това при стайна температура 2 часа. Сместа внимателносе охлажда с тетрахидрофуран/вода, 1:1,(25 мл) . След алкализиране

I с 5М натриев хидроксид и екстракция с дихлорметан, полученият 1 продукт все още съдържа изходно вещество. Сместа се разтваря в

I тетрахидрофуран (5 мл) и се прибавя към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (0.25 г) в тетрахидрофуран (5 мл) при разбър-кване (под азот). Сместа се кипи при обратен, хладник в про-дължение на 4 часа, охлажда се и се добавя етилацетат, следваноот вода с цел по-нататъшно бързо охлаждане. Сместа се филтрува ифилтратът се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти сесушат и изпаряват. Остатъкът се дестилира, като се получава Ν-[1-(4-хлор-фенил)-1-гметилетил]-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 160'С (0.05 ммНд). 73 Пример 61

/I а) Аналогично на пример 526, З-хлор-2,2-диметилпропионил-хлбрид (27.4 г) в дихлорметан (100 мл) се прибавя към 4-хлор-бензиламин (25.0 г) и триетиламин (24.6 мл) в дихлорметан (400мл) , при което се получ&ва 3-хлор-Ν-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-пропионамид с т.т. 97-98'С. б) 3-хпорпропионамидът от етап (а) (8.0 г) взаимодейства с 1

I имидазол (10.5 г), аналогично на пример 52в и се получава N-(4-

I хлорбензил)-3-(имидазол-1’-ил)-2,2-диметилпропионамид, който се1 използва директно, в етап (в)(по-долу. в) Пропионамидът от етап (б) (2.0 г) се обработва с разтвор на ВН/ТХФ (27.4 мл, 1М) , аналогично на пример 52г, като се по- А · ♦ лучава Ν-(4-хлорбензил)-3-(имидазол-1ил)-2,2-диметилпропиламид ст.к. 180'С (0.4 ммНд). Пример 62 а) Хидрохлорид на 1- ( 4-хлорфенил) -1-метилетиламин (4.0 г)

I реагира с 5-хлорпентаноилхлорид (3.0 г) в дихлорметан (15 мл) , 1 съдържащ триетиламин (’8.1 мл) , подобно на пример 526, при коетосе получава 5-χπορ-Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]пентамид. е б) Хлорамидът от етап (а) (6.0 г) и имидазол (7.1 г) сенагряват при 125’С и при разбъркване в продължение на 6 часа.Сместа се разрежда с дихлорметан и се екстрахира с 5М солна ки-селина. Киселите екстракти се събират, алкализират се с 5М раз-твор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с ди-хлорметан. Събраните органични екстракти се промиват с вода, су-шат се и се изпаряват, като се получава Ν-[ 1-(4-хлорфенил)-1ч-ме-тилетил]-5-(имидазол-1-ил)пентамид, който се използва директно(без изолиране) в етап (в). в) Аналогично на пример 52г, разтвор на Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-5-(имидазол-1-ил)пентамид (5.1 г) в тетрахидрофуран 74 (125 мл) , се редуцира с ВН^ТХФ (63.7 мл от 1М разтвор) и сеполучава Ν-[1 —.{ 4-хлорфенил)-1-метилетил]-5-(имидазол-1-ил)пента-мин във вид на масло с т.к. 195'С (0.05 ммНд).

I Пример 63 . а) Смес от 8-бромоктайова киселина (26.4 г), тионилхлорид

I (40 мл) и ацетонитрил (40 мл) се -нагрява при 95*С в продължениена 3 часа. Разтворителят се отстранява чрез вакуум&естилация иостатъкът се пречиства с пойощта ,на азеотропна дестилация, катосе използва ацетонитрил и се получава 8-бромоктаноилхлорид. б) Хидрохлорид на 1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламин (4.0 г) 1 взаимодейства с 8-бромоктаноилхлорид (4.7 г) в дихлорметан (50мл), съдържащ триетиламин (8.1 мл) , аналогично на пример 526, прикоето се получава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]октанамид, койтосе използва без изолиране в етап (в). в) Подобно на пример 626, смес от бромамидът от етап (б) ! (8.1 г) и имидазол (7.9 г) взаимодействат и се получава Ν-[1-(4-» хлорфенил)-1-метилетил]-8-(имидазол-1-ил)октанамид, който се из-ползва без изолиране в етап (г). г) Аналогично на пример 52г, разтвор на Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-8-(имидазол-1-ил)октанамид (5.9 г) в тетрахидрофуран

I (130 мл) се редуцира с ВН}/ТХФ (64.5 мл от 1М разтвор) и сеполучава ,Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-8-(имидазол-1-ил)октил-амин с т.к. 210'С (0.05 ммНд). I Ч Пример 64 а) Смес от Ν-(4-хлорбензил)акриламид (пример V) (3.9 г), 4,5-дихлоримидазол (2.7 г), бензилтриметиламониев хидроксид (Три- 1 тон В) (0.20 мл от 40%-ен разтвор в метанол) и пиридин (13 мл) секипи при обратен хладник в продължение на 8 часа. Тази смес сеизпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в - ди-хлорметан (100/' мл) . Този разтвор се промива с вода (3 х 100 мл),

I 75 след което се екстрахира с 5М солна киселина (3 х 50 мл) . Съ-

I браните кисели екстракти се алкализират с 5М натриев хидроксид ипродуктът се екстрахира с дихлорметан, като се получава жълто масло, което се обработва с петролев етер (т.к. 60-80‘С) до по- » лучаване на твърдо вещество, М-(4-хлорбензил)-3-(4,5-дихлорими-дазол-1-ил)пропиойамид, коетб според ХН ЯМР спектроскопия е до-статъчно чисто, за да се използва директно в етап (б)' по-долу. б) Продуктът от етап (а) (4..2 г) се разтваря в сух тет- 1 ’ ' рахидрофуран (70 мл) под азот' и се прибавя наведнъж комплекс н I ' боран/ТХФ (51 мл, 1М разтвор) при стайна температура. Сместа секипи при обратен хладник 2.5 часа, след което се изпарява до сухопри понижено наляганр. Остатъкът се нагрява при 95 ’С под азот в продължение на 45 мин, охлажда се се прибавя 1М солна киселина ! (60 мл) . Сместа се нагрява при 95‘С 1.5 часа, охлажда се, ал-кализира се с концентриран разтвор,’ на натриев хидроксид (12М) исе екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти сеекстрахират с 5М солна киселина, а събраните кисели екстракти сеалкализират с 5М натриев хидроксид и продуктът се екстрахира сетилацетат, при което се получава масло, съдържащо незначителноколичество твърдо вещество. Маслото се разтваря в етер и се фил-трува, за да се отдели това твърдо вещество. Филтратът се из-парява,, като се получава масло, което се обработва с етерен Хло-роводород и дава дихидрохлорид на Ν-(4-хлорбензил)-3-(4,5-ди-хлоримидазол-1-ил)пропиламин с т.т. 185-187‘С. Пример 68а (Алтернативен метод) Смес от Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]акриламид (200 г) ,имидазол (60.9 г), Тритон В (20 мл) и 1,4-диоксан (1600 мл) серазбърква и сегкипи при обратен хладник 20 часа. Разтворителят сеотстранява при понижено налягане и остатъкът . се разтваря вдихлорметан (2000 мл) . Сместа се екстрахира с 2М солна киселина. 76

I Събраните водни екстракти се алкализират с 2М разтвор на натриевхидроксид и се екстрахират с дихлорметан, при което се получаваΝ - [1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропионамид с т.т. 154-155’С. Примери 65-88 Съединения с формула XVI,, в която Е , Е3, Е3, К< и Е5 иматзначенията, определени в таблици 31 и 32 и Е4 означава водород,взаимодействат със съединения с формула ΥΗ, в която Υ е ими-дазолова група с формула XXVII,’ в която Е8, Е, и Е10 имат зна-ченията, дадени в Таблици 31 и 32, аналогично на примери 64а и68а (алтернативния метод), както 'е обобщено в таблици 31 и 32,съответно, за да се получат съединения с формула IX, в която А г означава групата (СН3)3 и Ех до Е6 имат по-горе дадените значения.В случаите, в които се получава смес от два региоизомера, ком-понентите на сместа се разделят и техните структури се определятот техните ХН ЯМР и/или ПС ЯМР спектри чрез сравнение на хи-мическите отмествания и константите на спиново взаимодействие с тези на известни заместени имидазоли. Продуктите се редуцират,аналогично на пример 6 46» както е обобщено в таблица И, за да се

I получат съединения с формула I. В примери 79, 84, 85, 86 и 88 сеосъществява редукция и на други функционални групи. Таблица 31 забе- 8 Ф Ч ч—1 см го но § 0.4 0.2 0.5 ю о 40 40 40 тЧ го 40 ь К & Ч * Й обем; о о 0.1 гЧ о о о см о тЧ о см о 0.5 0.3 0.1 § \ ю В X ф ю 5 40 см чо о о сл ш 1Л см СЛ о чИ см £ см Ч“4 см ч-Ч т-Ч см см ч~Ч г-Ч ч—1 ·<* ч—1 о ло/ 'З1 о СЛ 045 1Л о со σι о 40 .14 40 σ 40 О ег см 1Л о ч—1 ч-Ч го ч—1 см Ч—1 ГО о СМ в- ж 4-) ч с й ж РИ, ж и С1 Ж •х. рп ж РИ ж о ж ж ж ж ж ж ж н с« о 0 и О ω сб | ри ж" рИ О1 РП Οι ж Ж сн I—1 о ж о СН ж ж ж о Й ж ж ж сн ж г~ г- са а ж «*5 о ео ж ж ж ж ж ж рп и ж сч РП ж ж ж ж ж ж 1 ч—1 о 1 Ч—1 о о Гч О 15 о 00 00 00 00 о 00 40 37 о ч 00 го 00 о ХГ см о Г- 11 о РП РП РП РП РП РП ιΛ РП РП 1С ж т ж ж ж ж ж Ж Ж ж ж ж ж ж ж м > X о о о о и о и о и ри гн РП РП рп рп РП РП ω рп п$ Ж ж ж ж ж ж ж Ж ж ж ж ж X ж ж и и о о и о о и о и о и а Д' сб 40 РГ Оч —1 —1 —1 г*~1 —1 гЧ гЧ гЧ РП ж <—( РП ж —ί Н 1—1 σ & г* & 4-С 4-С 4-С 4-С 4-С 4-С 4-С 4-С и 1 4-С и 1 νη 4-С о и 1 4-С ί а (б сб сб сб сб сб сб сб сб сб сб сб сб сб ί-Ч 0) 1Л 40 |> ао сп о гЧ см η 1Л 40 со & 2 40 40 40 40 40 г- о г- о о о г- С" о Обем от 40% разтвор в метанол. т. = тегло

Таблица 32 ф Ό Сб о 8 Ф 8 сл 8 0 Еч * X ф ю о сч σ> СЛ 1Л 1Л 00 00 40 о 8 & Бч Д сч о о о о сч о СЧ сч 1 8 8 § « 1 Ч1 сб 0 Λί Ж ф сч х—1х~) о СЛ го схз Ю |> СО СЧ о СЛ сч о χί* о х—1 о СЛ сч ч 0 ю х—1 о 8 0 40 го сч сч <0 о ю Рч сч х—1 <4 гЧ σ сч 40 40 ф Еч о О О с ж ж ж «ч Рч о Ж ж ж ж о Ж о ж 8 0 ж ж ж и (б | ж ж О ж 8 ж о Ж ж ж ж о ж о ж ж ж и ж и и и 00 ж X Ж ж Ж ж ж ж ж ж Рч ''Ч. го е·- о 40 о о 00 о СЧ н СЧ ¢4 00 1Л 40 1Л <0χ—1 00 40 СЧ ш ж го ж ιΛ ж,_ СЧ ж Р0 ж ж” гП ж ιΛ Жт ж” 1—1 и и" и и и и о о > СЧ X ж и 9 ж"1 □ ιΛ и СЧ Р0 гп ш с<> (б ж ж ж ж 1 ж ж ж ж^ ж о и" о о о о и о а Д! <й ж сч ж ГП ж гч ж «-( ж 1—1о 1 ж ж ж 1 —1о 1 м* < Й 1 М1 —1и 1 Ж! ж 1 ж ж сч ж о о го ГО 1 8 а (б (б (б сб Сб сб (б сб (б ф σ о тЧ сч го м< СЛ 40 О & ж о 00 00 00 00 00 00 00 00 Ж и

II

X о

I Ж и

II ж о к о Ри 1 ф Еч II II ж < • Й Еч 79 Забележки към таблици 31 и 32 1 (1) 2,4,5-триметилимидазол , се получава, както е описано в

, I ’СЬет. Вег." 96 (1953). (2) Остатъкът се Прекристализира от етилацетат. (3) Прибавя се 'ксилен (20 мл) към реагентите и сместа се

I кипи при обратен хладник в продължение на 7 часа. След обра-

I ботване, както е описано в пример 62а, сместа се разделя чрез ί флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, като се из-ползва етилацетат/триетиламин (9:1) като подвижна фаза. Първатаполучена фракция дава етил 1-{Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-2-карбамоилетил}-4-метилимидазол-5-карбоксилат, като недестилирано

I масло (пример 78аУ. Колоната се промива с метанол и се получаваетил 1 — {N-,[1— (4-хлорфенйл) -1-метилетил ] -2-карбамоилетил} -5-метил-имидазол-4-карбоксилат като недестилирано масло, което се из- I 'ч ползва като изходен продукт в пример 98. (4) Реакционната смес се оставя да престои при стайнатемпература 18 часа, след което твърдото вещество се събира чрезфилтруване и се прекристализира двукратно от етилацетат, като сеполучава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4-формилимидазол-1-ил)пропионамид, т.т. 151-153*С (79а), който се използва в пример796. Матерните/' разтвори от прекристализациите се събират и сеизпаряват до сухо. Добавя се вода към остатъка и сместа се екс-трахира с дихлорметан. Дихлорметановите екстракти се екстрахират

I с 5М солна киселина. Киселите екстракти се събират, алкализиратсе и се екстрахират с дихлорметан, като се получава остатък,който се обработва с етилацетат до твърдо вещество и се филтрува,за да се отдели горният изомер. Филтратът се изпарява и остатъкътсе пречиства чрез колонна, хроматография върху силикагел, като сеизползва етилацетат/триетиламин (9:1) като подвижна фаза и сеполучава Ν-[ Г- (4-хлорфенил) г-1-метилетил)-3-(5-формилимидазол-1- 80 ил)пропионамид, т.т. 127-129’С. (пример 88а), който се използва впример 886. (5) Сместа се1 охлажда в лед, оставя се да се затопли до стайна температура, твърдото вещество се отфилтрува и се пре- ·' ! кристализира от етилацетат, кйто, се получава Ν-[1-(3,4-ди- г хлорфенил)-1-метилетил]-3 -(4-формилимидазол-1-ил)пропионамид,т.т. 161-163‘С. Диоксановият филтрат се изпарява до сухо и ос-татъкът се разделя между вода и дихлорметан. Събраните дихлор-метанови екстракти се екстрахират с 5М солна киселина. Събраните

I кисели екстракти се алкализират с концентриран разтвор на натриев

' I I хидроксид и се екстрахират с дихлорметан, като дават остатък,който се обработва с етилацетат до получаване на твърдо вещество

I X и се филтрува. Полученото твърдо вещество се разтваря в етил-ацетат и се пропуска през колона от силициев диоксид, като сеизползва етилацетат като подвижна фаза. Така се получава N-[1-(3,4-дихлорфенил)-1-метилетил]-5-(4-формилимидазол-1-ил)пропион-амид, т.т. 180-181.5’С, който се използва за получаване в пример 846.

I

1 ф ю (0 П лежки τ—1 см см СМ сп ТХФ 2 Ф 100 50 80 100 90 50 о 1Л см 270 50 40 70 110 250 ю 0 е X н го ж Σ X Ф ю 80 σ\ см 65 43.8 1Л ю << 24.9 145 157 50 20.5 44.1 1Л 40 кО ся ί—1 и 0 ь "-ч 0 СО см 1Л о Г" о о [> о 1Л ч ь ф 40 см 1Л со η см 10 11 см τ—1 см 1Л 10 Гн Ж о гЧ ж Ж гО ж и С1 ж го ас го ж и ж ж Ж ж Ж Ж ж о ГО С-» ж го гм о> Ж Ж сн гН и ж и сн ж ж Ж о ж Ж ж ж г· Р* ж ж В со ж го о ж“ ж ж ж ж ГО и ж ж" ж ж Ж ж 1 •гЧ О 1 •Н и и X м го ГО гО ГО го (А 1 иГ» ж ж ж ж ж ж Ж ж ж ж ж ж ж ж 1 о и и о о и и и гО ГО го ГО го ГО ГО ιΛ ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж Жи Ж 1 и о и о и и и о о о о ю ж Рн'1 (—1 {—1 гЧ (—! 1—1 1-1 1—1 1—) ж"^ ί—1 ж"1 с—1 и” <*4 Ж и и О | и υ и о и и и и и гч о гЧ ж •5М 4< и 4* 1 1 N а ю Ю ю ю ю ю Ю ю ю ю ю Ό чо ф 1Л 40 |> 00 сл о <н см со 1Л 1> & X <о 40 ю 40 1> о о |> г~ [> Таблица и (пррдъджекие! забе- лежки ТХФ обем/мл о о |> о о е—{ [> σ\ о[Г>ч—1 гН Ю 00 ГО о го о го ч—1 о Г" го го вн3/тхф обем/мл σ> ГО СЧ <0 м* 00 ю <0 ю го 00 1Л σι сч ГО го го о 00 сч [>т~Чι—1 σ сч го σ сч '-ч о ч ч ф ч о гп о сч ГО сч «ф о -ф о 40 40 сч сч σ\ Т—1 40 Ϊ—} >- ю о го ш гН X м о гИ со с н ^^2 2 5 1 й й й й Й о й и й й й о й и о» Й о й о о й и й й й й й о й о О й и й й со Й й й й й й й й й й й й Й е* й о й о ш й сч и м й и -СН-СН -2 2 е*> й и п й и ί*» й и ΐΛ й СЧ о м й о см й о *» й О й о ео й и 1Г> й сч и го й и ео й и г*> й о ео й и ιΛ й сч о ео й о е*> й и Й СЧ Й Й 1-1 и 1 «ф (—I о 1 й й й 1 «чГ ί—1 о 1 й Й 1 η сч с—1 о 1 го й й 1 й Й й се й о о 1 Ί# 1-1 и 1 при- мер ю 00 г- ю σ Г" ю о 00 ю ч—1 00 ю сч 00 ю η 00 ю •че 00 ю ίο 00 ю 40 СО ю Г~~ 00 ю 00 00 ΝΑΡ= -СН=СН-СН=СН- 83 Забележки към таблица И (1) Продуктът (свободна основа) .се екстрахира с дихлорметан. Получената хидрохлоридна сол е много хигроскопична и затова се \ I , превръща отново в свободна основа посредством обработване с 12Мнатриев хидроксид. Освободената основа се екстрахира с дихлор-метан, екстрактите се събират, сушат и изпаряват, за да се получипродуктът. , (2) Продуктът се екстрахира с дихлорметан след алкализиране,след което се дестилира. (3) Полученото масло, след обработване, се пречиства чрезфлаш колонна хроматография върху силициев диоксид, като се из-ползва етилацетат/триетиламин (99:1) като подвижна фаза. Съединенията, получени 'съгласно условията, дадени в таблица3 са следните': Пр.65а Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)про- пионамид, като недестилирано масло. ! ? Пр.66а Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2,4,5-триметилимидазол-1-ил)-пропионамид, т.т. 141-143‘С. Пр.67а |Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(4,5-дихлоримидазол-1-ил)про-Нионамид, като недестилирано масло.

I Пр.68а 14 -[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3 -(имидазол-1-ил)пропио- намид, т.т. 154-155,"С (след прикристализация от етилаце-тат) . Пр.69а Смес от Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4-метилими- дазол-1-ил)пропионамдо и Ν-[1-(4-клорфенил)-1-метилетил]-

I 3 - (5 -метилимидазол-1 -’ил) пропионамид. 1 Пр.70а Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)пропионамид Пр.71а Ν- [1-(4-хЛорбензил)-1-метилетил]-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)пропионамид (масло.) . 84 Др..,.72а Ν-[1-(4-хлорбензил)-1-метилетил] - 3 - (2-етилимидазол-1-ил)- Дв..,.73а пропионамид (масло) 3-(2-метилимидазол-1-ил)-Ν--[1-метил-1-(р-толил)етил]- пропионамид, т.т. 133-135’С. ( Ν—[1—(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4-иитроимидазол-1-ил)- ' 4 V пропионамид, т.т. 165-166’С. Др,75а 3- (имидазол-1-ил) -Ν- [ 1-метил-1- (р-толил) етил'] пропионамид, т.т. 120-121’С. Др,78а Ν-ι [1-(4-хлорфенил)-1-етилпропил]-3-(имидазол-1-ил)про-пионамид , като масло. 1 Др.„77а етил {1-[3-(имидазол-1-ил)пропионамидо]-1-метилетил}- бензоат, т.т. 118-119’С. Др.,78а етил 1 — {Ν—[1—(4-хлорфенил)-1-метилетил]-2-карбамоилетип}- ДЕ-Ла 4-метилимидазол-5-карбоксилат, като недестилирано масло. Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3 - (4-формилимидазол-1- ил)пропионамид. 1 Дв.,.80а 1 Ν-(1-етил-1-фенилпропил)-3-(имидазол-1-ил)пропионамид, 1 ' като масло. Пр.91а Ν-[1-(4-бифенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропион-амид , като масло. Прт82а Ν- [1-(4-хлорфенид)циклопр0п-1-ил]-3-(имидазол-1-ил)про-пионамид, т.т. Ϊ35.5-136.5’С. Др,83а 3-(имидазол-1-ил)-Ν-, [1-метил-1-(2-нафтил)етил]пропионамид Др,84а Ν-[1-(3,4-дихлорфенцл)-1-метилетил]-3-(5-формилимидазол- 1-ил)пропионамид, т.т. ,180-181·,5’С (виж таблица 32 за-бележка 5() . Дв_,...85.а Ν-[1-(4-бифенил)-1-метилетил]-3-(4-формилимидазол-1- Лр,8ба ил)пропионамид, т.т. 171-172.’С. Ν-(1-етил-11фе1шлпропил )-3-(4-формилимидазол-1-ил)про-пионамид, т.т. 142-143'. 85 Ν- [1-(4-бензилоксифенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)- пропионамид, т.т. 187-189'С. 1

' , I I Съединенията, получени при условията, дадени в таблица И са: Пр.,050 Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)про- » пиламин, като недестилирано масло. Ν- [1-(4-хлорфенил)етил]-3-(2,4,5-триметилимиДазол-1-ил)- пропиламин, като недестилирано масло. Пв.676 Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3 -(4,5-дихлоримидазол-1-ил)про-пиламин, сескихидрохлорид, т.т. 248-250’С (с разлагане). Пр.690 1 N-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропил-амин, като масло, т.к. 180’С (0.05 ммНд) [пример 68(1,]. Проба от това масло се разтваря в етер и се добавя етерен хлороводород. Полученото твърдо вещество се събира чрез'филтруване, суши се и се прекристализира от пропан-2-ол,като се получава дихидрохлорид на М-[1-(4-хлорфенил)-1- метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, т.т. 216-218'С [пример 68(2)]. ПВ^З.б Смес от Ν-[ 1-(4-хлорфенил )'-1-метилетил]-3-( 4-метилими- дазол-1-ил)пропиламин и Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]- 3-(5-метилимидазол-1|ил)пропиламин, във вид на масло, • 1 т.к. 160-170*С (0.1 ммНдО . 13С ЯМР спектроскопия показва, че съотношението между 4-метил изомера и 5-метил изомера е 2 :1 1 Пр. ,..706 Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(4,5-диметилимидазол-1- ил)пропиламин, т.к. 165‘С (0.05 ммНд). Ν-[1-(4-хлорбензил)-1-метилетил]-3-(2-изопропилимидазол- 1-ил)пропиламин, дихидрохлорид, т.т. 189-192’С. 3-(2-метилимидазол-1-ил)-Ν-[1-метил-1-(р-толил)етил]про- пиламин, дихидрохлорид, т.т. 255’С (с разлагане). 86 Пр.746 Ν- [1-(4-хлорфенил) -1-метилетил]-3-(4-нитроимидазол-1-ид)пропиламин, като недестилирано масло. Продуктът сепречиства чрез флаш хроматография (силициев диоксид, под- I * . вижна фаза етйлацетат/метанол). ДР-.-7.56 3 - (имидазол-1 -ил)-Ν-[1 -метил- (р-толил) етил ] пропиламин, дихидрохлорид, т.т. 206*С (с разлагане). Пр.766 1-(4-хлорфенил)-1-етил-З'-(имидазол-1-ил)дипропиламин, дихидрохлорид, т.т. 208-211'С. Пр.776 етил 4-{ 1-[3-(имидазол-1-ил)пропиламино] -1-метилетил }-бен-зоат, /като недестилирано масло. Пр.786 етил 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}-4-ме- тилимидазол-5-карбоксилат, като недестилирано масло.

I Пр. 796 1-{ 3 - [ 1·- (4-хлорфенил) -1 -метилетиламино]пропил}имидазол-4-

I илметанол, т.т. 103-104'С. Пр.806 Ν-(1-етил-1-фенилпропил)-3-(имидазол-ил)пропиламин, т.к.140-150’С (0.02 ммНд). Пр.816 N-[1-(4-бифенилил)-1-метийетил]-3-(имидазол-1-ил)пропил- амин, дихидрохлорид т.т. 222-226‘С. Пр.82б Ν - [ 1- (4-хлорфенил )ци!$лопроп-1-ил ] - 3- (имидазол -1 -ил)про-

I пиламин, дихидрохлорид, т.т.188-189'С. Пр.836 Ν-[1-(2-нафтил)-1-метилетип]-3 (имидазол-1-ил)пропиламин,дихидрохлорид полухидратт.т. 219-222'С. Пр.846 1-{3-[1-(3,4-дихлорфенил) -1 -етилеметиламино]пропил}ими- дазол -5 -илметанол , т.т. 117-118'С. Пр.856 Остатъкът, Получен след обработване се прекристализира от циклохексан/етилацетат (5:7) и се получава 1-{3-[1-(4-би- 1 фенилил)-1-метилетиламино1пропил}имидазол-4-илметанол,

I т.т. 128-129.5'С. 87 Пр.866 Остатъкът, получен след Обработване се прекристализира от циклохексан, като!се получава 1-[3 —(1-етил-1-фенилпропил- амино) пропил] имидазол,-4-илметанол,' т.т. 82-84’С. Пр.876 N-[1-(4-бензилоксифенйл)-1-метилетил]-3-(имидазол-1- 1 ил)пропиламин, дихидрохлорид, т.т. 186-187'С. 1 Пр.886 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетипамино]пропил}имидазол-5- ί ' илметанол, дихидрохлорид;, т.т. 165-169'С. Пример 89 а) Аналогично на пример 526, хидрохлорид на 1-(4-хлорфенил)-

I 1-метилетиламин (2.5 г) се обработва с 4-хлорбутирилхлорид (1.7

I г) в дихлорметан (30 мл) , съдържащ триетиламин (3.4 мл), като сеполучава 4-хлор-Ь1-[ 1-(4-хлорфенил р-1-метилетил ] бутирамид, койтосе използва без изолиране н етап (б) по-долу. б) Хлорбутирамидът от етап (а) (3.1 г) и имидазол (3.8 г) сенагряват при 125’С в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда,разтваря се в 5М солна 1 киселина и след това се промива сдихлорметан. Водната фаза се алкализира с 5М натриев хидроксид и

I се екстрахира с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат и сеизпаряват, като 'се получава М-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]'-4-(имидарол-1-ил)бутирамид, който се използва директно в етап (в) по-долу. в) Бутирамидът 'от етап (б) (2.9 г) се редуцира с боран/ - тетрахидрофуран (37.1 мл, 1М) , аналогично на пример 52г, като сеполучава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-4-(имидазол-1-ил)бутил- амин, т.к. 160’С (0.01 ммНд). е Пример 9 0 Дихидрохлоридът на Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин (1.7 г, получен в пример 1) се прибавя на порциикъм мравчена киселина (1.2 г, 97%) при температура 0*С. Прибавя

I се формалдехид (0.96 г, 37%) и сместа се загрява до 95’С 6 часа. 88 След охлаждане се прибавя концентрирана солна киселина (0.6 мл) иразтворът се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът серазтваря във вода, алкализира се с 5М разтвор на натриев хид-роксид и продуктът с0 екстрахира с етер. Събраните екстракти сесушат и изпаряват. Полученото масло се разтваря в етер и се об- работва с етерен хлороводород. Получената хидрохлоридна сол е ! . хигроскопична,'Поради което се обработва с 5М натрибв хидроксид,при крето се получава М-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-Ν-метилпропиламин, като недестилирано масло. Пример 91 Към мравчена киселина (11.75' г, 98-100%) се прибавя на пор-ции N-[1-(4-хлорфенил) пропил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин (13.9

I г, свободна основа от пример 30) при температура 0’С. Прибавя се

I формалдехид (9.6 г, 37%) и, сместа се нагрява при 95’С в про-дължение на 6 часа. След обработване^ така, както е описано впример 90, се получава 14-[1-(4-хлорфенил)пропил]-3-(имидазол-1-ил)-Ν-метилпропиламин, като недестилирано масло. Пример 92 а) Разтвор на '(±)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-

I пропиламин (5.3 г), получен, както1 е описано в пример 1, в етанол (10 мл) се смесва с разтвор на Щ-)винена киселина (3.0 г) вг етанол (50 мл) и се нагрява при температура на обратния хладник сразбъркване до получаване на безцветна твърда утайка. Сместа сеохлажда, твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива сес промишлено метилиран алкохол, при което се получава (-)дитарта-

I рат на (-)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин,т.т. 180-183’С (с разлагане). Хирална високоефективна течна хро-матография показва енантиомерна чистота 98.1%. 89 Пример 9 3 а) РазтвФр на (±)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ил)-пррпиламин (15.8 г) , получен както е описано в пример 1, в про-мишлено ! Метилиран алкохол (50 мл) се смесва с разтвор на Ь( + )винена киселина (9.0 г) в, промишлено метилиран алкохол (100 мл).Сместа се довежда до 300 мл с промишлено метилиран алкохол и сезагрява до температура на обратния хладник при бавно разбъркванедо получаване на твърда утайка.· Сместа се охлажда, твърдото ве-щество се събира чрез филтруване, промива се с промишлено мети-лиран алкохол и се прекристализира двукратно от промишлено ме-

; 1 I тилиран алкохол, като се получав’а (+)дитартарат на (+)Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3-(имидазол-1-ий)пропиламин, т.т. 181-183*С (сразлагане). Хирална високоефективна течна хроматография показваенантиомерна чистота 94.1%. Пример 94 Продуктът, получен в пример’ 49 .(4.0 г), пропан-1-ол (50 мл)и концентрирана сярна киселина (2.0 мл) се кипят при обратенхладник в продължение на 22 часа. (Разтворителят се отстранява припонижено налягане и остатъкът се разтваря във вода (50 мл), следкоето се алкализира с 5М разтвор на натриев хидроксид. Продуктътсе екстрахира с етилацетат и след дестилация се получава пропил 4-[3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламинометил]бензоат, т.к. 185-195 *С (0.05 ммНд).

I Пример 95 Аналогично на пример 70, 5-хлор-Г4-( 4-хлорбензил) валериановамид (10.3 г, получен от' 4-хлорбензиламин и 5-хлорвалерилхлорид)взаимодейства с 2-метилимидазол (6.5 г), като се получава N-(4-хлорбензил)-5-(2-метилимидазол-1-ил)валерианов амид (6.5 г), т.т.72-75'С, който се редуцира с боран/ТХФ (86 мл, 1М) до Ν-(4-χπορ- 90 бензил)-5-(2-метилимидазол-1-ил)пентиламин, т.к. 170-185'С (0.1 ммНд). Пример 96 Аналогично на пример 90, Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3- 1 (имидазол-1-ил,)пропиламин взаимодейства с формалдехид и мравченакиселина, при което се получава Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил) -Ν-метилпропиламин, т.к. 170*С (0.(73 ммНд) . Пример 97 Аналогично на пример' 90, , Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-метилими-дазол-1-ил)пропиламин се обработва с формалдехид и мравченакиселина, като се получава Ν-(4-хлорбензил)-Ν-метил-З-(2-метил-имидазол-1-ил )пропиламин, т.к. Т60-166'С (0.2 ммНд).

I Пример 98

а) Аналогично на пример 646, смес от 1-{Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-2-карбамоилетил}-5-метилимидазол-4-карбоксилат (28.8г, от пример 78) и боран/ТХФ (303.,4 мл, 400 мл ТХФ, 1.0М разтвор)дава 1—{3—[1—(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}-5-метилими-дазол-4-илметанол, т.т. 97-99'С. I б) Разтвор на ацетилхлорид (8.7 г) в дихлорметан (35.5 мл)се прибавя на капки, при разбъркване, към разтвор на 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетиламино]пропил}-5-метилимидазол-4-илметанол(3.55 г) в дихлорметан (88.8 мл) , съдържащ триетиламин (11.1 г),при температура 0'С. Сместа се разбърква 30 мин при 0*С и следтова 2 часа при стайна температура. Сместа се дестилира с ди-хлорметан, промива се с 5М разтвор на натриев хидроксид, суши сеи се ;изпарява. . Полученият остатък се разтваря в етер и се под-кислява с етерен хлороводород. Твърдото вещество се събира чрезфилтруване и се прекристализира от воден пропан-1-ол, при коетосе получава дихидрохлорид на 1-{3-[1-(4-хлорфенил)-1-метил- 91 етиламино]пропил}-5-метилимидазол-4-илметилацетат, т.т. 188-

I 189*С., Пример 99 Ν-[1-(4-хлорфениА) -1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин(1.25 г) и лимонена киселина (0.95 г) се разтварят в затопленпромишлено метилиран алкохол (10 мл) и разтворът се оставя да сеохлади. След като престои, при периодично драскане По стените насъда, изкристализира сол. Солта’ се събира чрез филтруване, об-работва се с етилацетат/метанол (1:1); филтрува се и се суши,като се получава, цитрат на Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, т.т.· 143-145’С. Пример 100 ' . N-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин(2.57 г) и Ь-(+)-винеца киселина '(1.39 г) се разтварят в топълпромишлено метилиран алкохол (10 мл) и разтворът се оставя да се г охлади. След драскане по стените ' на съда, изкристализира сол.Солта се събира чрез филтруване и прекристализира от промишленометилиран алкохол, при което се получава (+)тартарат на Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(имидазол-1-ил)пропиламин, дихидрат,

I т.т. 76-78’С. Пример 101 а) Аналогично на пример 68а (алтернативен метод), смес от Ν-

I

[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]акриламид (6.7 г) , 2-изопропилими-дазол ' (3.3 г) , 1,4-диоксан (100 мл) и бензилтриметиламониевхидроксид (Тритон В) (5 мл рт 40% разтвор в метанол) дава N-[1-(4-хлорфенил) 1-метилетил)-3-(2-изопропилимидазол-1-ил)пропион-амид, като недестилирано масло. б) Аналогично на пример 646, смес от амида, получен в етап (а) (5.8 г) и’ комплекса боран/ТХФ (70 мл, 1М разтвор) дава ди- 92 хидрохлорида на Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]-3-(2-изопропил-имидазол-1-ил)пропиламин, т.т. 156'С. Пример 102 а) Натрий (26.7 г) се разтваря в метанол (600 мл) иразтворът се охлажда до -45*С. Прибавя се бром (65.3 г) на капкипри интензивно разбъркване, като температурата се поддържа -45’С.

I Щом изчезне оцветяването на разтвора, към него бавно се прибавя, в продължение на 20 минути, ' разтвор на 2-метил-2-(р-толил)- пропионамид (69.3 г) в 1,4-диоксан (257 мл) и метанол (350 мл) , при температура -45'С. Сместа се оставя да се затопли постепенно до 20‘С, като междувременно протича екзотермична реакция и температурата се повишава до 50. Тази реакция се контролира чрез външно охлаждане. След това, сместа се кипи при обратен» хладник в продължение на 4.5 часа и разтворителят се отстранявапри понижено налягане. Остатъкът се разрежда с 5М разтвор нанатриев хидроксид и се екстрахира с етер, като се получава N-[1-метил-1-(р-толил)етил]карбамат, т.т. 42-43’С. б) Смес от карбамата, получен в етап (а) (4.0 г), Ν-бром- сукцинимид (3.8 г), тетрахлорметаи (80 мл) и азобисизобути- ронитрил (0.12 г) се кипи при обратен хладник в продължение на 18часа. Сместа се охлажда, промива се с вода, суши се, филтрува се

I и разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено на-лягане, при което се получава метил Ν-[1-{4-бромметилфенил)-1-ме-тилетил]карбамат, т.т. 74-76‘С. в) Към продукта, получен в етап (б) (60.0 г), в ацетонитрил (500 мл) се прибавя на капки разтвор на калиев цианид (24.4 г) ί във вода (70 мл) в продължение на 20 минути при температура 50’С.Сместа се кипи при обратен хладник 1 час, след което раз-творителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се раз-режда с.вода и се екстрахира с етер, като дава остатък, който се 93 прекристализира от пет^олев етер (т.к. 60-80'С)/пропан-2-ол и сеполучава Ν-(1—(4-цианометилфенил)-1-метилетил]карбамат, т.т. 88-90’С. г) Към разтвор на продукта, получен в етап (в), (28.0 г) в хлороформ (200 мл) се прибавя триметилсилил йодид (24.0 г) впродължение на 5 минути, при разбъркване, под азот и при стайнатемпература. Сместа се разбърква при 60’С 2.5 часа, ‘след което сеохлажда в лед/вода, обработва се с цел по-бързо охлаждане с на-

I ситен метанолен хлороводород (20.’мл) и се разбърква при стайна

I температура още 1 час. Разтворителят се отстранява при пониженоналягане и остатъкът се разрежда с етер (250 мл) , и се разбърква

I при стайна температура в продължение на 64 часа. Сместа сефилтрува, при което се получава 4-(1-амино-1-метилетил)фенил-ацетонитрил. д) Продуктът от етап (г) (8.0 г) и 6М солна киселина (100 мл) се кипят при обратен хладник в продължение на 6 часа. Су-пернатантната течност се отдекантира от неразтворимия продукт исе изпарява при понижено налягане. Остатъкът се съхранява- подвакуум над фосфорен пентоксид в продължение на 16 часа. Остатъкътсе кипи при обратен хладник в пропан-1-ол (300 мл), съдържащконцентрирана сярна· киселина (5 мл) , при температура 95 *С в про-дължение на 64 часа. Разтворителят се отстранява[при понижено на-лягане и остатъкът се разрежда с вода и се промива с етер. Ки-селият воден слой се алкализира с 5М разтвор на натриев хид- ' ? · роксид, екстрахира се с етер и се получава 4-(1-амино-1-метил-етил)фенилацетат, във вид на масло. е) ' Към смес от продукта, получен в етап (д) , (4.32 г), триетиламин (2.6 мл) и дихлорметан (50 мл) се прибавя на капки и

I при разбъркване разтвор на акрилоилхлорид (1.7 г) в дихлорметан(15 мл), под азот. Сместа се разбърква при 0*С 30 минути и след 94 това при стайна температура·още 2.5 часа. Сместа се разрежда сдихлорметан, промива се с вода, органичният слой се суши и следизпаряване се получава маслен остатък. Маслото се пречиства чрезфлаш хроматография върху силициев диоксид, като се използвапетролев етер (т.к. 60-80*0/етилацетат, (2:1), като подвижна фаза и се получава 4-(1-акриламидо-1-метилетил)фенилацетат, т.т.

I 71-72*0 ж) Смес от продукта, получен в· етап (е), (1.7 г), имидазол (0.4 г), бензилтриметиламониев хидроксид (Тритон В) (4.9 мг от

I 40%-ен разтвор в метанол) и 1,4-дйоксан (20 мл) се нагрява прич. 95 *С в продължение на 18 часа. Следва обработване, както еописано в пример 68а (алтернативен метод), но се използва етил-ацетат, като екстрахиращ'разтворител и се получава пропил 4-{1-[3-(имидазол-1-ил)пропионамидо]-1-метилетил}фенилацетат като мас-ло . ХН ЯМР потвърждава структурата. з) Продуктът от етап (ж) (460 мг), боран/ТХФ (3.9 мл от 1М разтвор) и тетрахидрофуран (20 мл) се разбъркват при стайна тем-пература в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява припонижено налягане и се прибавя пропан-1-ол (20 мл), наситен схлороводород (газ). Сместа се нагрява при 95*С в продължение на 1час, след което разтворителят се отстранява при понижено на-лягане. Остатъкът се прибавя към вода и разтворът се промива с ί1 етилацетат. Киселият воден слой се отделя, алкализира се с 5Мразтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с етил-ацетат,' като се получава масло. Маслото се прелиства чрез флашхроматография върху силициев диоксид, като се използва мета-

I нол/етилацетат, 1:1, като подвижна фаза. Получава се пропил 4-{1-[3-(имидазол-1-ил)пропиламино]-1-метилетил}фенипацетат, във видна масло. ХН ЯМР (250 Μηζ) (С0С1Д, 0.91 (ЗН,Ь), 1.42 (6Н,з), 1.5(1Н,8,Ьг), 1.65 (2Н,секстет), 1.83 (2Н, пентуплет), 2.32 (2Н,Ъ), ' - 95 ,- 3.61 (2Н,з), 3.98 (2Н,Ъ), 6.83 (1Н,з), 7.02 (1Н,з) и 7.2-7.45 (5Н,ш). ' 1 Пример 103 Разтвор на ацетилхлорид (0.24 мл) в дихлорметан (6 мл) се

I прибавя на капки към разтвор на 1-[3-(1-етил-1-фенилпропил-амино)пропил]имидазол-4-илметанол (10 г, от пример 866) в ди-хлорметан (18 мл), съдържащ триетцламин (0.46 мл),'при разбър-

I кване и при температура 0’С. Сместа се разбърква при 0'С впродължение на 30 минути, а след това при стайна температура ощедва часа. След обработване на сместа така, както е описано впример 986, но без обработване с етерен хлороводород, се получава1—[3- (α,α-диетилбензиламцно)пропил]имидазол-4-илметилацетат във вид на масло. Пример 104 , За да се получат капсули, 10 тегл. части активно съединение и 240 тегл. части лактоза се смилат и се смесват. Сместа се напълва в твърди желатинови’капсули, като всяка капсула съдържа10 мг активно вещество. Пример 105 От следващите компоненти се приготвят таблетки:. р те,СД.О-ВНИ..части активно съединение 10 I лактоза 190 | царевично нишесте 22 , поливинилпиролидон 10 магнезив стеарат 3 Активното съединение, лактозата и част от нишестето се смилат,смесват се и получената смес се гранулира с разтвор на поли-винилпиролидон в .етанол. Сухият гранулат ' се смесва с магнезиевстеарат и с остатъка от нишестето. Сместа се пресова на машина за - $6 - таблетиране, като се получават таблетки, съдържащи 10 мг активносъединение. , Пример 106

I Приготвят се таблетки по метода, описан в горния пример.Като се работи по известния за цел^а начин и се използва разтворна 20% целулозен ацетат фталат и 3% диетилфталат в етанол:ди-хлорметан (1:1), се получават ентеросолвентни таблетки. Пример 107 За да се приготвят супозитори, 100 тегл. части активно съе-динение се включват в 1300 тегл. части полусинтетични глицериди,които служат за основа на супозитора и сместа се формова всупозитори, като’всеки съдържа 100 мг активно вещество. Пример 108 За да се приготвят капсули, 50 тегл. части активно съе-динение, 300 тегл. части лактоза и 3 тегл. части магнезиев сте- арат се смилат и се смесват. Сместа се напълва в твърди жела-тинови капсули, всяка съдържаща по 50 мг активно вещество. Пример 109 ’’ Активното съединение се включва в основата чрез хомогени- » зиране до равномерно разпределение на лекарството. Мазта се раз-фасова в 10 грамови кехлибарени бурканчета, чиито капачки са на

I винт и са облицовани.

I 'Активно съединение 0.1 г Бял мек парафин ' 10.0 г Получаване на изходните вещества Ако друго не е казано, изходните вещества, използвани в при-мерите, са търговски достъпни продукти и могат да се получат чрезΡΐηβ СЬеш1са18 ОггесЬогу. 2,4-диметилимидазол и 2-бензил-4(5)-метилимидазол се полу- чават от Ро1уогдап1Х 1пс МА. 97 4(5)-метил-2-фенилимидазол се получава от ТС1со ьеа). ·; (Токуо Канел 4-формилимвдазол се получава от МауЪг1с1де СЬеш1оа1 Со М. Следвалите съединения се получават по методи, описани в литературата: 4.5- диметилимидазол [СЬет. Вег. 86. 88, (1953)], 2.4.5- триметилимидазол [СЬет. Вег. 86 . 96, (1953)],

I 2-бензоилимидазол [8упЬЬез1Б, 1978, 675]. Пример А а) Разтвор на имидазол (13.6 г) в сух диметилформамид (50мл) се прибавя на'капки, при разбъркване, към суспензия от нат-риев хибрид (8.0 г, 60% дисперсия в масло) в сух диметилформамид(250 мл) при стайна температура, под азот, в продължение на 2.5часа. Прибавя се суспензия от Ν-(4-бромбутил)фталимид (53.6 г) всух диметилформамид (80 мл) и сместа се нагрява при 95'С впродължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум- иостатъкът се екстрахира с горещ толуен. Събраните толуеновиекстракти се изпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер дополучаване да твърдо вещество, суши се, при което се получава Ν-[4-(имидазол-1-ид)бутил]фталимид, т.т. 76-79‘С. б) Смес от фталимйда (19.5 г) и солна киселина (6М, 226 мл)

I се нагрява при обратен хладник в продължение на 8 часа, следкоето се оставя при стайна температура 18 часа. Сместа се охлаждадо 0’С в продължение на 2 часа и полученото твърдо вещество сеотделя чрез филтруване. Филтратът се изпарява до сухо и остатъкътсе разпределя между етилацетат1и вода. Водният слой се алкализирас концентриран разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира сдихлорметан. Събраните дихлорметанови екстракти се сушат, фил-труват се и филтратът се изпарява,' като се получава 4-(имидазол- 98 1-ил)бутиламин във вид на масло, , което се дестилира при 120’С(0.45 ммНд). Пример Б а) Разтвор на 2-фенилимидазол (14.4 г) в сух диметилформамид(25 мл) се прибавя на кацки, при разбъркване, към суспензия отнатриев хидрид (4-0 г,, 60% дисперсия в масло) в сух диметил-^формамид (125 мл) при стайна температура, под азот, в продължениена 2 часа. Прибавя се суспензия от Ν-(3-бромпропил)фталимид (25.5г) в сух диметилформамид (40 мл) и сместа се нагрява при 100*С впродължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът сеекстрахира с горещ , толуен.' Събраните толуенови екстракти сеизпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер до получаванена твърдо вещество, суши се и се получава Ν-[3-(2-фенилимидазол- 1-ил)пропил]фталимид с т.т. 109-110‘С. |ί б) Смес от Ν-[3-(2-фенилимидазол-1-ил)пропил]фталимид (17.0г) натриев хидроксид (1.1 г) и вода (5.4 мл) се нагрява при 95 *Св продължение на 48 часа. След охлаждане се прибавя смес от кон-центрирана солна киселина (66 мл) и вода (13 мл) и полученатасмес се кипи при обратен хладник 6 часа. Продуктът престоява пристайна температура 16 часа, сместа се филтрува и филтратът сеизпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се обработва свода (16 мл), след което се охлажда и се прибавя натриев хид-роксид (24 г) на цорции. Разт.ворът се екстрахира последователно с » диетилетер и с дихлорметан. · Събраните органичнЙ екстракти се сушат и изпаряват, като се получава масло, което се дестилира при { понижено налягане, за да даде Зг(2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин,т.к. 128‘С (0.05 ммНд). Пример В Разтвор на 4'-хлор-2'-хидроксиацетофенон (1.0 г) в сух ди-

I метилформамид (5 мл) се прибавя,. при разбъркване, към смес от 99 натриев хидрид (0.235 г, 60% дисперсия) и сух диметилформамид (5мл) при температура 5‘С, под азот. След това, сместа се разбърквапри 0’С 15 минути и 1 час? при стайна температура. Към сместа сеприбавя на капки разтвор на йодметан (0.92 г) в сух диме-тилформамид (5 мл), като температурата се поддържа под 10‘С. Ре-акционната смес се разбърква при стайна температура в продължениена 5 часа и се оставя да престои 16 часа. За да се алкализирасместа се прибавя разтвор на калиев карбонат и продуктът сеекстрахира с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат и изпа-ряват. Остатъкът се разтваря в етер, промива се с вода, следкоето се суши и изпарява, като се получава 4'-хлор-2'-метокси-ацетофенон, който е достатъчно чист за целите на синтеза в пример 17. ’ Пример Г 1 .. Аналогично на пример В, 4'-хлор-2'-хидроксиацетофенон (1.0г) се обработва с натриев хидрид (0.235 г, 60% дисперсия) и следтова с йодетан (1.0 г) в диметилформамид (15 мл, общо), като сеполучава 4'-хлор-2'-етоксиацетофенон, т.т. 92-93‘С (след прекри- стализация от петролев етер с т.к. 60-80'С). Пример Д » Разтвор на н,.-бутиллитий в хексан (30.4 мл, 2.5М) се прибавяна капки, при разбъркване й под азот, към разтвор на Ν,Ν,Ν'-

I триметилетилендиамин (7.9 г)’ в сух тетрахидрофуран (150 мл) притемпература -15 до -20‘С. След това, сместа се разбърква при тем-пература -23‘С в продължение на· 15 минути и се прибавя на капки 4-хлорбензалдехид (10.0 г) при температура -15 до -20‘С. Сместаотново се разбърква при -23‘С в продължение на 15 минути и се

I прибавя на капки още н.-бутиллитий в хексан (85.4 мл, 2.5М) при

I температура -15‘С. Сместа се разбърква при -23'С 3 часа, из-студява се до -40‘С и се прибавя йодметан (60.6 г) при темпера- 100 тура—40 до -20'С. Сместа1се разбърква при -40’С 5 минути, оставясе да се затопли до стайна температура, след което се разбърквапри тази температура 30 минути. Сместа внимателно се излива вледено студена 10% солна киселина (2 л) и се оставя да престои 64часа. , Сместа се екстрахира с диетилетер, при което се получавамасло, което се подлага двукратно на вакуумдестилация, за да даде 4-хлор-2-метилбензалдехид, т.к. 105-110'С (15 ммНд) ,‘ който е до-статъчно чист за целите на синтеза в пример 40. Пример Е 1) Аналогично на пример А, към суспензия от натриев хидрид(10.0 г, 60% дисперсия) в диметилформамид (300 мл) се прибавя2,4-диметилимидазол (24.0 г). Следва разбъркване в продължение на 1.5 часа и първоначално се прибавя диметилформамид (80 мл), а ! след това суспензия от Ν-(3-бромпропил)фталимид (63.8 г) в диме-

I тилформамид (100 мл) . Сместа реагира и след това се обработва,както в пример А и остатъкът се обработва с петролев етер с т.к.60-80*С и с етер. Остатъкът се .прекристализира от етилацетат,като се получава Ν-[3-(2,4-диметилимидазол-1-ил)про-пил]фталимид,т.т. 119-122’С. ХН ЯМР показва присъствието на приблизително 10%Ν-[3-(2,5-диметилимидазол-1-ил)пропил]фталимид. 2) Фталимидът от етап (1) (18.2 г) се разтваря в промишлено т метилиран алкохол (600 мл) и се обработва с хидразин хидрат (19.3

I г) при стайна температура и разбъркване. След разбъркване в про-дължение на 3 дни, сместа се Филтрува и остатъкът се промива спромишлено метилиран алкохол. Събраният филтрат и промивните теч-ности се изпаряват до сухо. Остатъкът се обработва с 10М натриевхидроксид и сместа се екстрахира с дихлорметан. Събраните ор-ганични екстракти се промиват с концентриран разтвор на натриевхлорид, сушат се и се изпаряват, като се получава 3-(2,4-ди- 101 метилимидДзол-1-ил)пропиламин като масло. гН ЯМР показва присъс-твието на 10% 3-(2,5-диметилимидазол-1-ил)пропиламин. Примери Ж до К \ Аналогично на пример Е (1), съединения с формула XXI, вкоято А означава (СН3)2 и Ζ е бром, взаимодействат с имидазоли сформула ΥΗ, в която Υ означава група с формула XXVII, в която К„,и Е10 имат по-долу дадените значения, при което се получаватсъединения с формула XIV, както е обобщено в таблица К. Пое-ледните съединения, след това, се обработват с хидразин хидрат,аналогично на пример Е (2), за да се получат съединения с формула V, в коя^го А означава -{СН3)3-, както е дадено в таблица Л. Съединенията, получени при условията, дадени в таблица К, са следните: Пр. Ж(1) Ν-[3-(2-метилимидазол-1-ил)пропил]фталимид, т.т. 119- 121’С. Пр. 3(1) М-[3-(4,5-диметилимидазол-1-ил)пропил]фталимид, т.т. 119-121’С, след прекристализация.от етилацетат. 1 1 Пр. И(1) Ν-[ 3-(4-метилимидаз'рл-1-йл)пропил]фталимид, т.т. 82-90’С. Пр. К(1) N-[3-(2-бензил-4-имида,зол-1-ил)пропил]ф'Г'алимид, като масло.? ф ю (б и ф 2 Ф а д 40 40 40 00 гИ о о м»

X со о 0 (О о е о ш о 1Г) а £ со гЧ 00 Г" дг Ф σι I—1 ЧЗ» ю о го

о д

I Д5 |> СМ 00 ч^ 1Л >3< 40 ЧЗ· 1—ί Г" 40

102 к Й а 5 й й Д (б 25 о д

I Λί О д

I Λί 40 О СМ о см о г~4 -3* |> С" 40 СМ т Μ* Д >1 Д с д 0 д Д о

I см 1Л ”3* д о

I -3< д и

I •3< ч и д м и с д и

I см Ф 0 Ф ю (б со а ф Р Ф 0 Ф а о Д о сб д ь о ю (б а Ό О Ф Ф (б И ф >1 0 0 Еч <б Д Ф д (б д д а (б д д 8 « Ф 0 и о 0 и <б 8 0 В> 0 д ф д Дч 0 о и Неразтво-римото масло се изхвърля. Продуктът се получава след изпаряване на етера. ф ю (б т

Ф

X Ф а ω ч< сч ч* сч ч< СЧ С£> ГО Ч о М (б Еч Ф

X Ф ю о о о σϊ о 1Л сч о о о о СЧ Ю ч—I гЧ

103 3 § о й в

00 го 00 00 ч* σ> ч< 00 ч< ч* Ч1 (ч о т

I Л1 Й б й 0 Й о 00 о о о 00 о о го Ч1 О *> ж *-г* и СЧ

I 1Г) Д и

I ч< ч< Д и

I Ч1 ч и д ч и е д о

I сч сб & сч сч сч Σ « сп Д сч

X ф ч ф ю сб со (1) Полученото масло се дестилира. 104 - Съединенията, получени, съгласно таблица Л са следните: Пр. Ж (2) 3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин, като недестилирано масло. Пр,_312) 3-(4,5-диметйлимидазол-1-ил)пропиламин, като недести- лирано масло. Пр. И (2) 3-(4-метилимидазол-1-ил)пропиламин, като недестилирано маслдЛН ЯМР показва присъствието на приблизително 33% , 3-(5-метилимидазол-1-ил)пропиламин Пр. К (2 ) ^ '3-(2-бензил-4-метилимидазол-1-ил)пропиламин, т.к. ! 160-165’С при 0.35 ммНд. Газотечна хроматография показ- ва присъствието на приблизително 20% 3-(2-бензил-5-ме- тилимидазол - 1 -ил)пропиламин. Примери Л а) (±)1-(4-хлорфенил)етиламин се получава, както е описано впример 52а. 1 (+)-Енантиомерът (изходен 'продукт за пример 56) се по-лучава по известен начин, както следва: смес от (±)1-(4-хлор-фенил ) етиламин (73 г) и О(-) винена киселина (70 г) в промишленометилиран алкохол ,(4.2 л) се оставя да престои при стайна тем-пература два дни. Полученото твърдо вещество се събира чрезфилтруване, промива се с промишлено метилиран алкохол и се пре-кристализира от него, при което , се получава (+)1-(4-хлорфе-нил) етиламин (-)тартарат, т.т. 195-199‘С. Солта се суспендира във вода и се алкализира с воден амоняк (относително тегло 0.88). » Сместа се екстрахира с диетилетер, като се получава (+)1-(4-хлорфенил)етиламин, който се дестилира при 120-125’С (30 ммНд).Хирална високоефективна течна хроматография показва енантиомерначистота 97.4%.

I (-) Енантиомергьт (изходен продукт за пример 57) се получавапо общоприет метод за целта. Топъл разтвор на (+)1-(4-хлорфе- 105 нил)етиламин (101 г) и Ь(+)винена киселина (97.3 г) в промишленометилиран алкохол (7 л) се оставя да се охлади бавно и да престоипри стайна темепература 3 дни. Полученото твърдо вещество се съ-бира чрез филтруване, промива се с промишлено метилиран алкохол исе прекристализира двукратно от промишлено метилиран алкохол, прикоето се получава (-,1-(4-хлорфенил,етиламин (+ ,тартарат, т. т.195-196 *р. Солта се суспендира във вода и се алкалиЗира с воденамоняк (,относително тегло· 0.88). Сместа се екстрахира с диетил-етер, като се получава (-,1-(4-хлорфенил)-етиламин (свободна ос-нова), който се дестилира при 122-124‘С (28 ммНд). Хирална ви- сокоефективна течна хроматографйя показва енантиомерна чистота96.8%. » Пример М 1 а) Разтвор на 4-хлорфенилацетонитрил (70 г) в сух тетра-хидрофуран (50 мл) се прибавя, при разбъркване, към суспензия отнатриев хидрид (39.7 г, 60% дисперсия) в кипящ тетрахидрофуран(100 мл) при обратен хладник, ',под азот, с такава скорост, чекипенето се поддържа без да , се нагрява колбата. След катоприключи прибавянето, сместа се кипи.' при обратен хладник в про-

I дължение на 2 часа. Добавя се още тетрахидрофуран (100 мл) и

I сместа се охлажда до· 10*С. Сместа се разбърква при стайнатемпература 18 часа, след което се,прибавят последователно мета-нол (30 мл), на капки и вода (150 мл), като температурата между-временно се поддържа под 10"С. Сместа се оставя да се затопли достайна температура и се концентрира при понижено налягане, за дасе отстрани тетрахидрофурднът. Остатъкът се разрежда с вода и сеекстрахира с дихлормет^н. Събраните екстракти се сушат и сеизпаряват, като се получава масло, което се дестилира под вакууми дава 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионитрил, т.к. 90-94*С (0.5ммНд). 106 б) Разтвор на пропиопитрила от етап (а) (Юг) в промишлено метилиран алкохол (30 мл) се обработва с разтвор на натриев ί хидроксид (0.67 г) във вода (3.3 мл). Сместа се затопля до 50’С икъй нея се прибавя на капки, при разбъркване, водороден пероксид(14 мл, |60% т./об.). Сместа се разбърква при стайна температура впродължение на 3 часа., след което се изпарява до сухо при пони-жено налягане. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода.Сместа се разделя и водният слой се екстрахира с етилацетат.Събраните органични слоеве се промиват, сушат се и се изпаряват,при което се получава 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионамид, т.т.

I 125*С. , , » в) Кипящ разтвор на амида от етап (б) (68.3 г) в ацетонитрил (500 мл) се прибавя наведнъж, при разбъркване, към топла (при-близително 50’С) суспензия от хидрокси(тозилокси)йодбензен (165.3 '1 1 г) в ацетонитрил (8 0 0 мл) . Протичащата екзотермична реакция се контролира чрез външно охлаждане. Сместа се кйпи при обратен хладник и при енергично разбъркване в продължение на 1 час. 1 Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се

I смесва добре с етилацетат (500 мл)· и вода (500 мл) . Твърдотовещество се събира чрез филтруване, като се използва филтруващосредство (95% силициев диоксид, промит с киселина, Се1ЮеК521) .Този остатък се добавя към гореща вода (150 мл), като се образувасуспензия, която се алкализира с твърд натриев хидроксид при вън-шно охлаждане. Сместа се екстрахира с диетилетер и събранитеекстракти се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. Филтратътсе подкислява с етерен хлороводород и полученото твърдо веществосе събира чрез филтруване, след което се прекристализира от воденацетонитрил и се получава хидрохлорид на 1-(4-хлорфенил)-1-ме-тилетиламин, т.т. 246'С. 107

/I г) Към разтвор на хидрохлорид на 1 ·- (4-хлорфенил)-1-метил-етиламин (2.0 г, и триетиламин (2.07 мл) в дихлорметан (10 мл) сеприбавя на капки и при разбъркване акрилоилхлорид (0.88 г) притемпература от -15 до' -20’С, под азот. След това, сместа се раз-бърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Сместасе разрежда с 5М разтвор на натриев хидроксид и след това с вода.Дихлорметановият слой се отделя и се получава Ν-[ 1-('4-хлорфенил) -1-метилетил]акриламид, т;.т. 114-117‘С (т.т. 122-123’С след пре- кристализация). ; ' 1 α/х-диалкилзаместените ’,бензиламини, необходими като изходнипродукти в таблица 3, се получават аналогично на пример М, както

I е обобщено в таблици от М до П, в които са включени съответните етапи а, б, в и г' от пример М, съответно. В таблица М съединения с формула XXVIII, в която Е4 и Е5означават водород, се алкилират, като се получават съединения с

I формула XXVIII, в които К4 = К5. В ,таблица Н съединения с формула

I XXVIII се превръщат в съединения с формула XXV. В таблица О съединения с формула XXV се превръщат в съе-» динения с формула XVII, в които Е6 е водород. В таблица П съединения с формула VII, в които Е6 е водород,се превръщат в съединения с формула XVI, в които Е6 е водород.

108

т.к. на XXX 102-106 (ЮпилНд) 01 й со о о см ч-Ч и 1Л 00 1 го аз а е Οι й со о чф σι 1 со 00 + Οι й см тН см 4ί·ч—1 1 00 го ч—1 Οι й о со т—1гН 1 г-Ч т-4 и см ю 1 гЧ 1Л а е м ч? Й 8 0 8 8 Ф 8 о η СМ ч# 00 го 00 1> <о 1Л г"Н со о σι го см го о о ч—1 ч» Й го й и ГО й и го й о и) й гм и ГО й о го й и СО й и ТХФ обем/мл о 1Л см о см 1Л 1—1 ю см см Ч# го СМ о о Е" о о ч—1 8 й 0 (б 8 Й 8 Ф 8 1Л ю <о -З1 СМ см см о σι 1Л см чф см σι со 00 см ТХФ обем/мл__1 ооϊ—1 о см ю о ч—1 ш Е"- о о о см ч—1 о о см ΙΙΙΛΧΧ 8 8 о о Т—I 1Л о ш о го о 1Л о о см 4ί< 4ί Е-ч го Й « Й тЧ Й е*> й о 1 й" о « о и 1 ч# Λ й 1 мй (—1и 1 чф 1 м «—»ч и я о 1 го г—Н о 1 ч^ ч го Е й го й ф> о 1 чф при- мер й Е й и н Р) Θ <б 8 8 8Г пЗ 8 8 8 ф ф 8 Ф & ω 8 Ф Ό ф <б и пЗ & & ф ф о 8 о 8 и Ф й 8 Ф Ф « Ф Ф 8 сб 109 (Й « > • й н X 140-142 201-203 144-146 116-117 150-151 « ·*** о 5 « *г* е Λ 158 51.6 40 40 245 2.0 Е Л· 350 300 125 650 о г—1 о "й го о Е £ 00 (Ν т—1 15.5 Е 1Л 0.47 Е ° 3 2 7.6 2.5 3.2 11.7 0.095 тегло на XXVIII (г) 100 45.4 51.2 208.5 2.0 ΙΙΙΛΧΧ & м Е О е” и е" и е” о е" и ^1^2^3 е*) Е О 1 «ф д Е 1 -4< 1 гч Е и Е и 1 <4 гН и 1 ч со д Е Е и о 1 -=}< при- мер Е Е Р Е 0 ПМА = промишлено метилиран алкохол

110 н1—1> Ф К о 1—1оX 239-241 265-266 (1) 208-209 >310 >300 244-248 223-224 я и X и 650 о го о τ—1 04 т 210 50 о !> :он) га о 134 о |> ГО ГО со ч< X нч ДЗ Η о сч 00 о 00 че 00 X Я о <*) о о о о о о го 04 о сн ч* т—ί Т—I ГО Ф И 0 0 00 σ\ ч* -ф о ся 04 о К Р 0) XXV ст\ сч го о 1Л о 04 00 1Л х’ х" Ю Хга Г#> X X т X" м X го X о о" и и о и о > X X ιί> X 1 еч X! X м X о м X гв X <*» X и X « о « о X 1 1—| о I : СН «Ч X о 1 X о о 1 1 1 а ф X о X X о &Н & 2 ο οι <η| (1) За получаването на изходното вещество виж РЬапп. РЬагтасо!.1957,

забележки χ—1 <Ν ΓΩ * —1 ο в ο ο Μ X—1 ιη ο СЧ 00 1Л 40 χ—ί X ο , , , « * , ο II 04 X Β в φ 1Л σ ΓΩ 40 Μ ο γΗ 1—1Γ~· <Τι СП υ Β 04 γΗ ο 04 X υ 1 ο 40 Ο 40 χ~Ι ο 00 Ο Ι> X-1 ο Ю Ο ο χ—1 1100 ο Ю сч ο ο (Ν Μ 00 ΓΩ Μ αο ΓΩ σ σ .υ 40 ι> 1Л ΓΩ ίΝ ΓΩ ιη Μ ГЧ Μ χ-Η СЧ χ4 χ—1 η χ-4 Γ0 Μ Н > — (β Μ Β ο ι—1 ο ο σ Ю 1Χ> С0 ο 40 Ο σι ο Ю м ο 0 в в ο X г~1 χΉ χ—1 <Ν (Μ СЧ φ Η 1 04 Μ «*» ο ιλ X , 04 υ Λ X υ «*) X ο 1Λ X 04 Ο Β> X υ Μ X υ ΓΟ X υ Ο 04 Ε Ο I Н Μ > ρΓ 04 « Γ*) X ο χ 1-0 X 04 Ο 04 Ο Λ X 1 —IΟ| 1 04 X Ο 04 γΗ Ο 1 ΓΩ X! (Β 04 X ο е—1 Ο 1 γ-< υ 1 Μ X ο Ο I Μ Μ 1 Μ φ X ο X X Ο Βΐ Β) е X а в

Μί—I σ η

(ΜΓ—I σι Γ"- σ е φ -в ο ω Ο ® Β ϋ φ 9 Φ ш Ο Β Ο Μ « Ο χ η Κ (ΰ Β φ κ Φ ® Φ Β Ϊ>1 Β Ο Β <ΰ σ) а 3 φ Β φ ю (ΰ ω Ο ο ο « • » Μ ο Г"· ΓΟ χ4 τΒ χ4 I χ4 I 1 χ—4 1 03 I 40 ΓΩ ΓΩ χ—1 χ-4 χ4 χ—1 Еч Η Β Ь Εη Β χ—1 СЧ ΓΩ 112 Прймер У, етап (в) Към 3 моларен разтвор на натриев хидроксид (1712 мл) се при-бавя на капки и при разбъркване бром (139 г) . Когато цялото ко- \ . . личество бром се разтвори, , се прибавя на порции 2-(3,4-дихлор-фенил)-2-метилпропионамид (201 г) при температура 0‘С. Сместа серазбърква при 0‘С 5 часа и се оставя да престои при 0‘С 18 часа.Сместа се нагрява' при 95‘С в:продължение на 1 час, след което се

I охлажда и се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти сепромиват с 5М солна киселина до _утаяване на твърдо вещество.

I Твърдото вещество се събира · чрез филтруване и се получавахидрохлорид на 2- ( 3,4-дихлорфени.п) -2-метилпропиламин с т.т. 238- 239‘С. Пример П, етап (б)

I 2-(4-хлорфенил)-2-етилбутиронйтрил (104.9 г) се прибавя към 1 кипящ разтвор на калиев хидроксид (40.3 г) в пентан-1-ол (450мл), при разбъркване. Сместа се кипи при обратен хладник в про-дължение на 24 часа. Сместа се промива с етер, след което водниятслой се екстрахира с дихлорметан, като се получава масло, коетосе втвърдява при стоене. Твърдото вещество се обработва с цик-лохексан (превръща се в прах) и се филтрува, като се получава 2-(4-хлорфенил)-2-етилбутйрамид, т.т. 107-109‘С. Пример П, етап (б) а) Смес ότι метил 4-(1-циано-1-метилетил)бензоат (1.0 Ή ,натриев хидроксид (0.4 г), вода (2 мл) и промишлено метилираналкохол (5 мл) се нагрява при 50‘С и при разбъркване. Прибавя сена капки водороден пероксид (60% т./об., 1.23 мл) и реакционнатасмес се разбърква при 50'С в продължение на 1 час, а след товапри стайна температура още 3 часа. Реакционната смес се изпарявадо сухо при понижено налягане. Към остатъка се прибавя вода (10мл) и тази смес се нагрява при 95 'С 1 час. Сместа се охлажда, 113 промива се с дихлорметан, подкислява се с 5М солна киселина и сефилтрува, като се получава 4-(1-карбамоил-1-метилетил)бензоенакиселина, т.т. 218-219’С. б) Киселината отЧерап (а) (0.70 г), абсолютен етанол (7 мл) и концентрирана сярна киселина (2 капки) се кипят при обратенхладник в продължение на 4 часа. Етанолът се отстранява припонижено налягане и към остатъка се прибавя вода. След екстракцияс дихлорметан се получава етил 4-(1-карбамоил-1-метилетил)-бензоат, т.т. 104-109’С. (Газотечна хроматография показва приб-лизително 10% етил 4-(1-етоксикарбонил-1-метилетил)бензоат. Пример Ц ' а) Към разтвор на 4-хлорбензйламин (135.8 г) и триетиламин

I

I (133.5 мл) в дихлорметан (500 мл),се’ прибавя на капки и при раз-бъркване акрилоилхлорид (86.9 г), при температура от -15 до -20’Си под азот. След като приключи прибавянето, сместа се разбърквапри стайна температура .2.5 часа, след което се промива с разреденводен разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Ди-хлорметановият разтвор се' суши и изпарява при понижено налягане.Твърдият остатък се прСкристализира от етилацетат, като се полу-чава Ν-(4-хлорбензил)акриламид, т.т. 103-104*С. Пример Ч 1 а) Аналогично на пример 62а, акрилоилхлорид (58.2 г) сеприбавя към 1-(4-хлорфенил)етиламин (100 г) и триетиламин (65.2г) в дихлорметан (400 мл), при което се получава Ν-[1-(4-хлор-фенил)етил]акриламид, т.т. 103-104'С. Пример Ш а) Аналогично на пример А, 4(5)-метил-2-фенилимидазол (25.0г) взаимодейства с натриев хидрид (6.3 г, 60% дисперсия) вдиметилформамид и след това с Ν-(3-бромпропил)фталимид (40.4 г), 114 като се получава Ν-{3-(4/5)-метил-2-фенилимидазол-1-ил]пропил}- фталимид, който се използва направо в етап (б). '· 1 б) Фталимидът от етап (а) (50.0 г) се обработва с хидразин хидрат (43.7 г) в Промишлено' метилиран алкохол (1400 мл) ,аналогично на пример Е, при което се получава 3-(4-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин във вид на масло с т.к. 156-160*С(0.4 ммНд) , което се пречиства чрез превръщане в хидрохлориднатасол, като се използва етерен хлороводород и след това отнова сепревръща в свободна бснова с помощта на 5М натриев хидроксид. Га-

I зотечна хроматография показва, че' продуктът съдържа 12% (при-близително) 3-(5-метил-2-фенилимидазол-1-ил)пропиламин.

Claims

115 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1., Съединения с формула I

и техни фармацевтично приемливи соли, в която формула К , К и К3означават поотделно водород, халогон, С1й алкокси група, фенокси(по желание заместена с С алкилова група, С «алкокси група или I халоген), фенил. (по желание заместен с С алкилова група, С« «-алкокси група или халоген), С алкокенкарбонилна група, аминогрупа с формула -ΝΚ (в която Кп и К14 означават поотделно во-дород или «алкилова група или ,КП и Кг« заедно с азотния атом,към който са присъединени, образуват пиролидинов, морфолииов илипиперидинов пръстен), халогенирана С алкокси група, халогениранаС алкилова група, бензилокси, (по желание заместен с «алкиловагрупа, С алкокси група или халоген), хидрокси, Сх «хидроксиал-килова група, (С алкоксикарботтл)внпилова група; група с формула-3(О)пК7, (в която К7 означава Сх«алкилова група и η е 0, 1 или 2),С3_«карбамоилалкилова група, С3_6алкоксикарбонилС13алкилова група,карбамоилна група с формула (в която Кп и К12 означаватпоотделно водород иЛи С16алкилова група) или и Е3 заедтто сфениловия пръстен, към който са свързани, означават нафтиловагрупа; Е« и Е5 поотделно означават водород, С14алкилова група,фенил (по желание заместен с С, ^алкилова група, С14алкокси групаили халоген) или Е« и Е$ заедно с въглеродния атом, към който саприсъединени, означават С,6циклоалкилова група; Е? означава водо-род, С алкилова група или ω -хндроксиС1 «алкилова група; Λ озна-чава С2^алкиленова група с права или разклонена верига; Еа озна- 116 чава водород, С, Залкилова група, халоген, С, „алкокси група, С, ,хи-дроксиалкилова група, фенил (по желание заместен с С14алкилова група, С14алкокси група или халоген) или бензил (по желание за- ' 1 . местен с С14алкилова група, С14алкокси група или халоген); Е9 и Ε1θозначават поотделно водород, С^алкилова група, халоген, С14ал-кокси група, фенил (по желание заместен с С3 «алкилова група,Сх_4алкокси група илр халоген), С14хидрокси-алкилова 'група, Са_6ал- I коксикарбонилна група, нитро, амино група с формула ΝΕ30Ε31 (в 1 която Езо и Е31 означават поотделно водород или С14алкилова група) ,С16алканоилоксиС14алкилова група, или аминометилова група; при ус-ловие, че когато А означава (СНа)а и Еа до Е6 и Е8 до Ε1θ означаватводород, тогава Εχ не е йодород или 4-хлор и че когато А означава(СНа)5 и К3, Ка, Е3, Е4, Е5, Е6, Е9 и Е10 означават водород, тогава Е8не е метил. '

2. Съединения, съгласно претенция 1, в които Е3, Еа и Е3означават поотделно водород, халоген, С14алкилова група, С14ал-коксилова група, фенокси, фенил, С36алкоксикарбонилна група,амино, група с формула ΝΕ13Ε14 (в която Е13 и Е14 означават поотделноводород или С1аалкилова група), полихалоС3 аалкокси група, поли-халоС12алкилова група, бензилокси, хидрокси, (Са 6алкоксикарбо-нил)винилова група; С3 4алкоксикарбоиилС1 2алкилова група, или Е3 иЕа заедно с фениловия пръстен, към който са свързани означаватнафтилова грура; Е4 и Е5 означават поотделно водород, С14алкилова група, фенил, или Е4 и Е5 заедно с въглеродния атом, към който са * свързани, озйачават С36циклоалкилова група; Е6 означава водородили С14алкилова група; А означава Са_7алкиленова група с права или I ' разклонена верига; Е8 означава водород, С3 4алкилова група, фенил(по желание заместен с С3 4алкилова група, халоген или С3 4алкоксигрупа) или бензил (по желание заместен с С3 4алкилова група,халоген или С14алкокси група) ; Е? и Е10 означават поотделно во- 117 дород, С14алкилова група, 'халоген, С1 ^хидроксиалкилова. група, пит-ро или С алканоилоксиС^ъалкилова група.

3. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, с формула II

II означава халоген, С алкилоза група, С алкокси група, фенокси, р 1·· 4 * фенил, С алкоксикарбопилиа група, перхалоС1;!алкокси група, лер~халоС12алкилова група, бензилокси, аминогрупа с формула ΝΚ13Π14 (вкоято К1 и К означават поотделно водород или С, алкилова гру~па) , (С2 4алкоксикарбонил) винилова група, С„ (.алкоксикарбонилСг 2ал -килова група или и заедно с фениловия пръстен, с който сасвързани, означават нафтилова група; К„ и К, означават поотделноводород, С14алкилова група, Сг 4алкскси група, перхалоС^алкиловагрупа или хидрокси; К4 .и Рч означават поотделно водород, С3 4ал-килова група, .фенил или К4 и заедно с въглеродния атом, къмкойто са свързани, означават С5 5ннклоалкилова група; К. означававодород или С13алкшюЕа група; Λ. означава етилен, триметилен,тетраметилен, 1,1-диметилетилен или хептаметилен; КЕ означава во- I дород, С14алкилова група, фенил или беизил; и Н10 поотделно означават водород, С, ^алкилова- група, халоген, Сх «хидроксиалки-лова група, С^алкрксикарбопшша група, питро, или С^алкано-илоксиС1 „алкилова група .

4. Съединения, съгласно претенция 3, в които означавабром, хлор, метил, етил, трет.-бутнл, бутокси, фенокси, фенил,метокенкарбопил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, диметиламино,трифлуорметокси, трифлуорметнл, бензилокси, 2-етоксикарбонилвинил 118 или Εχ и Еа заедно с фениловия пръстен, към който са свързани, { означават нафтилова група.

5. Съединения', съгласно претенция 3 или 4, в които Еа озна-чава водород, 3-хлор, 2-хлор, З-флуор, 2-метил, З-метил, 2-ме-токси, 2-етокси, 2-хидрокси или 3-трифлуорметил и Е3 означава во- I дород, 2-хлор или З-хлор. I

6. Съединения, съгласно която и да е претенция 3’, 4 или 5, вкоито Е4 и К5 означават поотделно водород, метил, етил или Е4 и Е5 I заедно с въглеродния атом, към който са присъединени, предста-вляват циклопропилова група.

7. Съединения, съгласно която и да е претенция от 3 до 6, в които Е. 6 означава водород или метил.

8. Съединения, съгласно която и да е претенция от ' 3 до 7 ,В които А означава етилен, триметилен или тетраметилен.

9. Съединения, съгласно която и да е претенция от 3 до 8,, в които Е 1 8 означава водород, метил, етил, изопропил, фенил или бензил.

10. Съединения , .съгласнб която и да е претенция от 3 до 9, в които Е? и К10 означават поотделно водород, метил, хлор, хид-роксиметил, етоксикарбонил, нитро или ацетоксиметил.

11. Съединения с формула I, съгласно претейция 3, в коитоΚχ, Еа и Εχ означават водород, Е4 и Е5 означават етил, К. е водород,А означава етилен, Ев е водород или С14алкил и Е9 и Е10 означаватпоотделно водород, метил, хидроксиметил или ацетоксиметил.

12.1 Съединения с формула I, съгласно претенция 3, в които Εχ » означава хлор; Еа означава водород или З-хлор; Е3 означава водо-род; К4, К5 и Ев означават портделно водород; А е етилен; Εθ озна-чава водород или метил и Е9 и Е10 означават поотделно водород или метил. - ιυ

13. Съединения с формула I, съгласно· претенция 3, избрани от: Ν- [ 1- ( 4-хлорфенил)етил] -3- (имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [ 1 - (2,4-дихлорфенил) етил 3--3-( имидазол-1 -ил) пропиламин ; Ν - [ 1 - ( 3 -хлорфенил) етил ] -- 3 - (имидазол -1 - ил ) пропил амин; Ν-[1-(4-бромфенил)етил 3-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [ 1-(4-хлорфенил)етил]- 4 -(имидазол-1-ил)бутиламин; Ν- [ 1 -'( 4-хлорфенил) пропил ] - 3 - (имидазол-1 -ил ) пропиламин ? Ν- (3,4-дихлорбензил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-(4-хлорбензил)-3-(2-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [1-(4-хлорфенил)етил 1 - 3-(4-метилимидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)етил]-3 -(5-метилимидазол-1-ил)пропиламин; N-[1-(4-хлорффнил)етил]- 5 (имидазол-1 - ил)пентиламил; Ν-,[ 1-(4-хлорфенил)-1-метилетил]- 3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν-[1-(4-хлорфенил)-1-метилетил] - 4 -(имидазол 1 - ил)бутиламин; I Ν-(1-етил-1-фенилпропил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламин; Ν- [ 1 - ·( 4-хлорфенил)пропил ] -3 - (имидазол- 1 -ил) - Ν- мегилпропиламин;и техни фармацевтично приемливи соли.

14. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, чесъдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула

и негови фармацевтично приемливи соли, в която формула Κχ, К3 иозначават поотделно, водород, халоген, С, ^алкокси група, фенокси(по желание заместена с С, алкнпова група, С, алкокси група илихалоген), фенил (по желание заместен с С, ^алкнлова група, С14ал- - 1,20 '- кокси група или халоген), С2валкоксикарбонилна група, амино групас формула -ΝΕχ3Ε14 (в която Еп и Κχ4 означават поотделно водород илиС14алкилова група или Е33 и К14 заедно с азотния атом, към който са присъединени, образуват пиролидинов, морфолинов или пиперидинов 1 пръстен), халогенирана С14алкокси група, халогенирана С14алкилова·група, бензилокси (по желание заместен с С, „алкилова група, С, „ал- 1-4 1-4 г кокси група или халоген) , хидрокди, С14хидроксиалкхп1ова група,(С2валкоксикарбонил)винилова група; група с формула -3(О)пЕ?, (вкоято К7 означава С14алкилова група и η е 0,1 или 2), С2 4кар-бамоилалкилова група, С2 6алкоксикарбонилС12алкилова група, кар- I бамоипна група с формула -ΟΟΝΕηΕ12 (в която Е31 и Е1а означаватпоотделно· водород или С16алкилова група) или Εχ и Е2 заедно сфениповия пръстен, към който са свързани, означават нафтилова I ч група; Е4 и Е5 поотделно означават водород, Сх 4алкилова група, фе-нил (по желание заместен с С3 4алкилова група, С3 4алкюкси група илихалоген) или Е4 и Е5 заедно с въглеродния атом, към който саприсъединени,, означават С36пиклоалкилова група; Е6 означава во-дород, С14алкилова група или ω-хидроксиС^ 4алкилова. група; А озна-чава С2_#алкиленова група с права или разклонена верига; Е8 озна-чава водород, С1валкилова група, халоген, С3 4алкокси група, С 4хи-дроксиалкилова група, фенил (по желание заместен с С3 4алкиловагрупа, Су4алкокси група или халоген) или бензил (по желание за-местен с С14алкилова група, С14алкокси група или халоген) ; Е9 и Е1оозначават поотделно водород, С16алкилова група, калоген, С 4ал-кокси група, фенил (по желание заместен с С14алкилова група,С14алкокси група или халоген), Сх 4хидроксиалкилова група, С2(.ал-коксикарбонилна група, нитро, амино група с формула ΝΕ3θΕ31 (вкоято Е30 и Ец означават поотделно водород или С 4алкилова група),С1валкано1июксиС14алкилова група, ики аминометилова група; при ус-ловие, че когато А означава (СН „), и Е, до Е и Е„ до Е,„ означават 2 2 2 6 8 10 121' - водород, тогава не е водород' или 4-хлор; заедно с фармацев-тично приемлив разредител или носител.

15. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че \ 1 съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула г I, съгласно която и да е претенция от 1 до 13, заедно с фар-мацевтично приемлив разредител или носител.

16. Използване на съединение с формула I, съглабно която ида е претенция от 1 до 13, като лекарство. I

17. Използван^ на съединения с формула I, съгласно която ида е претенция от 1 до 13, като противовъзпалителни агенти.

18. Използване на съединения с формула I, съгласно която ида е претенция от ’ΐ до 13, като антиалергични агенти.

19;. Използване на съединения с формула I, съгласно която ида е претенция от 1 до 13, като антиастматични агенти.

20. Използване на съединения с формула I, съгласно която ида е претенция от 1 до 15, за производство на лекарство за ле-чение на възпалителни процеси.

21. Използване на съединения с формула I, съгласно която и да е претенция от 1 до 15, за производство на лекарство за ле- чение на алергични състояния. !

22. Използване на съединения с формула I, съгласно която и I да е претенция от 1 до 15; за производство на лекарство за ле-чение на астма.

23. Метод за лечение на възпалителни процеси и/или алергичнизаболявания при бозайници, нуждаейки се от такова лечение, ха-рактеризиращ се с това, ^е се прилага терапевтично ефективно ко- - 1 личество от съединение с формула I-, съгласно която и да е пре-тенция от 1 до 15.

24. Метод за получаване на съединения с формула I 122

и техни фармацевтично приемливи соли, в която формула Κχ, К2 и К3означават поотделно водород, халоген, Сг ^алкокси група, фенокси(по желание заместена с, С^алкилова група, Сг ^алкокси група илихалоген), фенил (по желание заместен с Сг 4алкилова група, С ал-кокси: група или халоген), С„ 6алкоксикарбонилна група, амино групас формула -ΝΕ13Κ14 (в която Е и Е означават поотделно водород илиС14алкилова група или Кп и Еи заедно с азотния атом, към който саприсъединени, образуват ппролидниоп, морфолтшов или ииперидиновпръстен), халогенирана С алкокси група, халогенирана С алкиловагрупа, бензилокси (по желание заместен с С алкилова група, С ал-кокси група или халоген), хидроксн, С хидроксиалкилова група, (Са^алкоксикарбонил)випилова група; група с формула 5(0) Е , (в която К? означава С(^алкилова група и η е 0,1 или 2), С карба-моилалкилова група, С алкокснкарботшлС алкилова група, карбамоилна група с формула -ΟΟΝΕ,ρΐ^ (в която Е и. Е означават поот-делно водород или С16алкилова група) или Е и Е заедно с феип·ловия пръстен, към който, са свързани, означават нафтилова група;К4 и К поотделно означават водород, С алкилова група, фенил (пожелание заместен с С алкилова група, С, ^алкокси група или ха-логен) или Е4 и Е заедно с, въглеродния атом, към който са при-съединени, означават С циклоадкилова група; Е означава водород,С14алкилова група (или омега-хидроксиС14алкилова група; Λ означаваС3 9алкиленова група с права или разклонена верига; Н8 означававодород, СЪ15алкилова група, хаЛогеп, С -алкокси група, С хи-дроксиалкилова груп'а, фенил (по желание заместен с С алкилова

група, С14алкокси група или халоген) или бензил (по желание за-местен с С14алкилова група, Сф^алкокси група или халоген); Ер и Еозначават поотделно водород, С1 ^алкилова група, халоген, С ал-кокси група, фенил (по желание заместен с С алкилова група,С14алкокси група или халоген), С1 ^хидроксиалкилова група, С ал-коксикарбонилна група, нитро, амино група с формула ΝΚ К (вкоято Κϊθ и Кл означават поотделно водород или Сг «алкилова група), I С16алканоилоксиС 4алкилова група, или аминометилова група; при ус-ловие, че когато Λ означава (СН,), и Е, до Е. и Е, до Е,„ означаватводород, тогава Εχ не е водород или 4-хлор и че когато А означава(СН3)5-и Е1# Еа, Е}, К4, Е5, ЕГ), Е? и Е10 означават водород, тогава Е0не е ,’метил; характеризиращ се с това, че: а) имин с формула III X

III инертен органичен разтворител, за предпочитане единението с формула ТТТ, при температура от атмосферно налягане; или б) съединение с формула IV в щ л ίο ъ с т в ие т о ра зтворител па 0 до 15 0'С и на съ- гтри

V -,124 - при нагряване при температура в границите от 0 до 200 *С и по-лученото междинно съединение се· редуцира без изолиране с помощтана редуктор, в присъствието на инертен органичен разтворител,който е за предпочитане разтворител на реагентите, при темпе-ратура от 0 до 150'С, при атмосферно налягане; г в) имин с формула VI

се редуцира с помощта на редуктор, в присъствието на инертен I органичен разтворител, за предпочитане разтворител на съедине-ниетб с формула ±11, при температура в границите от 0 до 150 ’С ипри атмосферно налягане;

означава водород, VII в която К I мула VIII взаимодейства със съединение с фор-

като двете съединения се нагряват при температура от 0 до 200*С,за предпочитане от 15 до ±50’С, по желание, в присъствието наинертен органичен разтворител', който е за предпочитане раз-творител на реагентите и полученото междинно съединение се ре- 125 дуцира, без изолиране, с помощта .на редуктор, в присъствието па » I инертен органичен разтворител, койтО за предпочитане е разтво-рител на реагентите, при температура от 0 до 150*С и при атмос-ферно налягане. \ д) съединение с формула IX

взаимодейства с редуктор, по желание, в присъствието на инертен » . · ' органичен разтворител, който за предпочитане е разтворител насъединението с формула I, при температура от 0 до 200’С, запредпочитане от 15.до 150 *С и при атмосферно налягане. е) съединение с формула X

взаимодейства с редуктор, по желание в присъствието на инертенорганичен разтворител, който е за предпочитане разтворител на съ-единението с формула X, при температура от 0 до 200‘С, за пред-почитане от 15 до 150*С и при атмосферно налягане; или ж) съединени^ с формула >Х1

XI , - 126' - в която Км означава водород, взаимодейства със съединение с фор-мула XII

XII в която Ζ означава отцепваща се група, например хлор; или I <· з) Се отстранява защитата в съединения с формула XIII

XIII в която РС означава амино-защитна група; или и) съединение с формула XXIX

XXIX взаимодейства със съединение с формула XXX 30

XXX присъствието на органичен разтворител, който за предпочитане еразтворител на реагентите, при'температура от -50‘С до 150’С; или к) съединение с формула XXXI

XXXI