CZ20033361A3 - Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20033361A3
CZ20033361A3 CZ20033361A CZ20033361A CZ20033361A3 CZ 20033361 A3 CZ20033361 A3 CZ 20033361A3 CZ 20033361 A CZ20033361 A CZ 20033361A CZ 20033361 A CZ20033361 A CZ 20033361A CZ 20033361 A3 CZ20033361 A3 CZ 20033361A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
groups
atoms
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20033361A
Other languages
English (en)
Inventor
Brendelájoachim
Böhmeáthomas
Peukertástefan
Kleemannáheinz@Werner
Original Assignee
AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH filed Critical AventisÁPharmaÁDeutschlandÁGmbH
Publication of CZ20033361A3 publication Critical patent/CZ20033361A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Amidy kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řetězcem, jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká amidů kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řetězcem, tj . sloučenin obecného vzorce I definovaného níže, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, zejména antiarytmik, nebo diagnostik a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu působí na tzv. Kvl.5-draslíkový kanál a inhibují draslíkový proud označovaný jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier (ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač) v srdeční předsíni člověka. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a profylaxi předsíňových arytmií, například fibrilace síní (atriální fibrilace, AF) nebo flutteru síní (atriální flutter).
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
9 99 9
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulárních arytmií jsou tzv. „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refrakterní periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu, je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKUE.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u IK£-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS), nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a velmi pomalu • to to • · inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (= ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibici IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKE a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKur, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
- 4 V dokumentu WO 98 04 521 jsou nárokovány aminoindany jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. V přihláškách WO 98 18 475 a WO 98 18 476 se nárokuje použití různých pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresiva (WO 96 25 936). Sloučeniny popisované ve výše uvedených přihláškách, jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že zde popisované amidy kyseliny anthranilové s postranním heteroarylsulfonylovým řetězcem jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposud známé. Některé strukturně příbuzné sloučeniny jsou popsány v dokumentech WO 0002851, EP 0 686 625 Al a EP 0 947 500 Al. U zde popisovaných derivátů kyseliny anthranilové však nejsou známy žádné účinky ve smyslu blokace draslíkových kanálů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R6 (i;
• fcfcfcfc • · fcfcfcfc • · • fc • · • · · • fc ·· ve kterém
R9K R10 R8x X
N A I ,0
R(l) znamená skupinu
E I
R11
R9K Bl2 R8x X
Ν γ /D
E
I
R11 „ R9K R10 R13x X
N OA I ,D
E'
I
R11 nebo
R8
N R15
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m_;
m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny C0NH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 • · · · ···· ···· ·· · • 4 · · · · · · · ······ · 4 9 9 4 4
9 4 4 9 4 9 4 9 ·« ·· ··· ···· «· ·· nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony laminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
R(ll) znamená cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová sku-
pina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované
1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
P je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
• · • · · ·
• · ·· ······· · ·
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jakož i jejich použití, zejména jako léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(l) znamená skupinu
R9 R10
N A E ·· ···· ·· · ·
I» ·
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
E .znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkys 1, 2, 3 nebo
2, 3 nebo lové skupiny alkoxyskupiny atomy atomy dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substitu- 10 ováné 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny
CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alky• 9 99 9 99 99 9999
9999 99 99 99 9
999· · 9999 «99999 9 9999 9
9 99 9999
99 999 9999 99 99 lové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolyiovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyrazinylová skupina, pina, pyridazinylová indazolylová skupina, skupina, pyridylová pyrimidinylová skuindolylová skupina, skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
• 9 9
9 9
99 9 9
9
9999
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(l) znamená skupinu
R9 R10
A znamená skupinu -CnH2n -;
je 0 nebo 1 ;
E znamená skupinu -CmH2m-;
je 0 nebo 1;
• 9
9999
9999 · 9 9 9 99 9
9999 9 9999 • 9 999 9 9 9999 9
9 99 9999
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p j e 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
4 4 • 44· · ·· · · ···· • · · • · · • · · • · · · • · ··
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
• . · ·· ····
• · · · • · · · ·· ··
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecného vzorce
I, ve kterém
R9 R10
R8
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m j e 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CPH2P-R(14);
p j e 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, ·· ···· • · · • · · ·
• · · • *·· * • · • · skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, ísochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substi- 16 • ·
tuované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
·· 9999
99
9 9 9
9 9 9 • 9 999 9
9 9
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce kterém
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
I, ve
R9 R12 XR11 η /-l \ 1 N A E
R(l) znamena skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny
CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, lové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové skupiny OH, alky4 atomy uhlíku, atomy skupiny, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
ΦΦ ·· • · · φ • φ φ · • φ φφφ · • · φ • Φ ·· • ·· φφ φφφφ φφ · φ φ φ φ • φφφφ • φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, • · · • · · · · skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s alkoxyskupiny s atomy uhlíku, atomy uhlíku,
1, 2, 3 nebo 4 1, 2, 3 nebo 4 dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém • · · · · ·
R9 R12
R8^,X .D^R11 d /1 \ , N A E
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony laminoskupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, ethynylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfa22
moylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminos kupiny;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou rovněž zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R9 R12
R8^ X .rh D /i a , N A E
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R{8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku, ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidiny• ·
lová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, ethynylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
- 25 - ·· * · • · · · · • · · · • · ··· · • · · • · ♦ · · ·· ·· ·· · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · · • ···· ·· ··
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, nu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu; skupi-
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupi-
nu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R9 R10
R(l) znamená skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-!
n je 0, 1, 2 nebo 3;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
····
• 99
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnu·· ····
999 · jící atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, • to
♦ • · · * ·>· · • to • · to to to
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R9 R10
,XR11
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, ·· ·· ···* • ·
··· · • ·
I · I » 9 9 I ·· ·· přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny;
R(13) znamená skupinu CPH2P-R(14);
·· 9··9 • ···* ·· ·* « · · · • · · · ρ je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny nebo methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou obzvláště výhodné zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R9 R10 R13x X.
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R(9) znamená atom vodíku, ethylovou skupinu nebo methy
lovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidi- 32 nylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(13) znamená skupinu CPH2P-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
• »·· 4
4 • ·
99 9 9 4994
9 9 9 4 4 4 • · 4 4 4
4 4 9 4 4 * 9 9 9 9 ·
4449494 44 94
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R8vxA
R(l) znamená skupinu
N R15 znamená skupinu -CnH2n -;
·· · · « · · · · ·
n j e 0, 1, 2 nebo 3;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
je 0, 1, nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonyiové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonyl amino skupiny;
• · · · · ·
R(4) , R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém _ , 1 , N R15
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n -;
n je 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CPH2P-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové ·· skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny nebo methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Stejně tak jsou obzvláště výhodné zejména sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R(l) znamená skupinu • · · »· ······ • ···♦ ·· · • · · · · · ···· · ··· · · 4 · · · · · · ·· ··· ···· Φ· ··
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je O nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jako heteroarylové skupiny jsou míněny zejména zbytky odvozené od fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno atomem dusíku nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousední skupiny CH (za vytvoření pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále mohou být také jeden nebo oba atomy místa kondenzace bicyklického zbytku (jako v indolizinylové skupině) atomy dusíku.
Za heteroarylové skupiny se pokládají zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina.
·· 4 4 4 4
444 4 • 4 · • · · · > 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 ♦· *·
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí též pro alkylenové skupiny vzorce CmH2m, CnH2n a CpH2p. Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být také přímé nebo rozvětvené, když jsou substituované nebo když jsou obsaženy v jiných skupinách, např. v alkoxyskupině nebo ve fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-heXylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikosylová skupina. Z těchto skupin odvozené dvojvazné skupiny, např. methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,1-butylenová skupina, 1,4-butylenová skupina,
1.5- pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová skupina,
1.6- hexylenová skupina, atd., jsou příklady alkylenových skupin.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bazických skupin, respektive jeden nebo více bazických nebo kyselých heterocyklů, pak vynález zahrnuje rovněž příslušné fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které nesou kyselé skupiny, např. jednu nebo více skupin COOH, použít například jako alkalických kovů, výhodně sodné soli nebo draselné soli, jako soli kovů alkalických zemin, například vápenaté soli nebo horečnaté soli, nebo jako amoniové soli, například soli s amoniakem nebo s organickými aminy nebo aminokyselinami.
soli nebo •9 9999
9 ·
9 · « ·♦· * • · • *
Sloučeniny obecného vzorce I, které nesou jednu nebo více bazických, tj. protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bazických heterocyklických kruhů, lze použít také ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I v molekule obsahují současně kyselé a bazické skupiny, pak vynález vedle již zmíněných solných forem zahrnuje rovněž vnitřní soli, tzv. betainy. Soli lze získat ze sloučenin obecného vzorce I obvyklými postupy, například reakcí s kyselinou, respektive bází, v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také z jiných solí výměnou aniontů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou při odpovídající substituci vyskytovat ve stereoizomerních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, pak tato centra mohou mít nezávisle na sobě konfiguraci R nebo konfiguraci S. Vynález zahrnuje rovněž všechny možné stereoizomery, např. enanciomery nebo diastereomery, a směsi dvou nebo více stereizomerních forem, např. enanciomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Tak vynález zahrnuje enanciomery např. nejen v enantiomerně čisté formě, nýbrž i jako levotočivé a jako pravotočivé antipody, a rovněž ve formě směsí obou enanciomerů v rozličných poměrech, nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery lze získat podle potřeby rozdělením směsi obvyklými způsoby nebo např. stereoselektivní syntézou. Při přítomnosti pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít jako léčiva u živočichů, výhodně u savců, a zejména u člověka, a to samy o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také slouče- 41 • ♦ · · · • · · · • 9 999 · · · ·· ···· niny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití při terapii a profylaxi uvedených onemocnění a jejich použití pro přípravu léčiv proti těmto onemocněním a léčiv s blokačním působením na K+-kanál. Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické přípravky, které obsahují jako aktivní složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli, vedle obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 90 % hmotn. sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Přípravu farmaceutických přípravků lze provádět o sobě známými způsoby. Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jedním nebo s více pevnými nebo kapalnými galenickými nosnými nebo/a pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými účinnými látkami léčiv vnesou do vhodné aplikační, respektive dávkové formy, kterou pak lze použít jako léčivo v humánním nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, která obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž výhodná forma aplikace je závislá na konkrétním případě, např. na konkrétním klinickém vzhledu léčeného onemocnění.
Otázka, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovaný přípravek léčiva, je pro odborníka na základě jeho zkušeností běžná. Kromě rozpouštědel, gelovacích činidel, čípkových základů, tabletovacích pomocných látek a jiných nosičů účinné látky lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovadla, ochucovací přísady, konzervační činidla, solubilizační činidla, činidla pro docílení depotních účinků, pufrační látky nebo barvící látky.
*9 ♦ · 9 · · 99 9 99 9
99·· ·· 9 9 · « 9
9999 9 9 9 9 9
9 999 99 9999 9
9 9 · 9999
99 999 9999 99 99
K dosažení výhodného terapeutického účinku lze sloučeniny obecného vzorce I také kombinovat s jinými účinnými látkami léčiv. Tak jsou při terapii kardiovaskulárních onemocnění možné výhodné kombinace s kardiovaskulárně účinnými látkami. Jako takoví, pro kardiovaskulární onemocnění výhodní kombinační partneři přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, jako například blokátory IKS kanálu nebo IKr kanálu, např. dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálu, jakož i blokátory alfa a beta receptorů, ale též sloučeniny se sympatomimetickým a adrenergním účinkem, jakož i inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory fosfodiesterázy a jiné látky s pozitivně inotropním účinkem, jako například digitalisové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s vhodnými přísadami pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizační činidla nebo inertní ředidla, a obvyklými způsoby se vnesou do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze přípravek získat také v podobě suchého, jakož i vlhkého, granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla připadají v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky připadají v úvahu např. voda, ethanol nebo cukerné roztoky nebo jejich směsi. Dalšími pomocnými látkami, rovněž pro jiné aplikační formy, jsou například polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, popřípadě s látkami obvyklými pro tento účel, jako • to to to to to • to toto to · · · • · · · to · ··· to • · « • · to* to ·· ·· • · • ·
jsou solubilizační činidla, emulgační činidla nebo další pomocné látky, převedou na roztok, suspenzi nebo emulzi. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty lze použít například pro přípravu injekčních a infůzních přípravků. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologické roztoky chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho i roztoky cukrů, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo též směsi různých zmíněných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby také obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgační činidla a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10 %, zejména přibližně od 0,3 do 3 % hmotn.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I, respektive její fyziologicky přijatelné soli, závisí na konkrétním případu, a přizpůsobuje se, jak je obvyklé pro optimální působení, okolnostem daného případu. Tak přirozeně závisí na četnosti podání a na účinnosti a době trvání účinku sloučenin, právě použitých k terapii nebo profylaxi, ale také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti léčeného člověka nebo živočicha, a na tom, zda se jedná o léčbu akutní nebo profylaktickou. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I při podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až • · · · · · · · · • * ··« ♦ · · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ··· ···♦ ·· ·« mg/kg tělesné hmotnosti. Dávku lže podávat v podobě jediné dávky, nebo ji lze rozdělit do několika, např. dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek. Zejména při terapii akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné též parenterální podání pomocí injekce nebo infúze, např. pomocí dlouhodobé intravenózní infúze.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu působí na tzv. Kvl.5-draslíkový kanál a inhibují draslíkový proud označovaný jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier (ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač) v srdeční předsíni člověka. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a profylaxi předsíňových arytmií, například fibrilace síní (atriální fibrilace, AF) nebo flutteru síní (atriální flutter).
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšimi neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulárních arytmií jsou tzv. „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refrakterní periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp.
• toto to • · · · • to ·>· to ·· · ·· ·· •to ···* toto • · · > « · • to · to • · · >
··· ·· zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u IKr-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS) , nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS 'kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (= ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), který odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibici IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního • fc fcfc fcfc fcfcfcfc • · • · fc • fc · fcfc ·
• fcfc potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKur, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
V dokumentu WO 98 04 521 jsou nárokovány aminoindany jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. V přihláškách WO 98 18 475 a WO 98 18 476 se nárokuje použití různých pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresiva (WO 96 25 936).
• · · · 4 • · · · 4 • ···· ·· ··
Sloučeniny popisované ve výše uvedených přihláškách jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že zde popisované amidy kyseliny anthranilové s postranním heteroarylsulfonylovým řetězcem jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposud známé. Některé strukturně příbuzné sloučeniny jsou popsány v dokumentech WO 0002851, EP 0 686 625 Al a EP 0 947 500 AI. U zde popisovaných derivátů kyseliny anthranilové však nejsou známy žádné účinky ve smyslu blokace draslíkových kanálů.
vynálezu mohou podrobí reakci
Podle schématu 1 lze sloučeniny podle připravit například tak, že se nejdříve aminokarboxylová kyselina obecného vzorce VI v rozpouštědle, jako je voda, pyridin nebo v etheru, v přítomnosti báze se sulfonylchloridem obecného vzorce R(3)-SO2-C1 nebo anhydridem sulfonové kyseliny. Jako báze přicházejí v úvahu anorganické báze, jako například uhličitan sodný, nebo organické báze jako například pyridin nebo triethylamin. Získanou sulfonylaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce VII lze pak aktivovat na chlorid kyseliny obecného vzorce VII, např. pomocí reakce s chloračním činidlem, jako je například chloridu fosforečného, oxychloridu fosforečného nebo thionyichloridu v inertním rozpouštědle, a poté podrobit podrobit reakci s aminem obecného vzorce H-R(l) za vzniku titulní sloučeniny obecného vzorce I. Aktivace karboxylové skupiny ve sloučenině obecného VII však z mnoha vzorce j ednou v chemii peptidů
lze dosáhnout i j iným z
pro odborníka běžných
ke spojování amidových
například ·· ····
···· převedením na směsný anhydrid nebo na aktivovaný ester nebo za použití karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce aktivované sulfonylaminokarboxylové kyseliny s aminem obecného vzorce H-R(l) se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako například v pyridinu, tetrahydrofuranu nebo
toluenu, bez přidání například terciárního nebo s přidáním inertní aminu nebo pyridinu. pomocné báze
R4 OH R4 OH
R5X Á Ao R5.
R6^ u k ^R2 N R6^
R7 H R7n^Sx ° Ji R3
0
VI VII
Schéma 1
Příklady provedení vynálezu
Přehled zkratek
BuLi butyllithium
CDI karbonyldiimidazol
DIC diisopropylkarbodiimid
DIP diisopropylether ····
- 49 44 44
4 4 4
4 4 4
4 444
4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44
DIPEA diisopropylethylamin
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
EDAC N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid
EE ethylester kyseliny octové
Fp. teplota tání (pokud není uvedeno jinak, jsou udávány teploty tání nečištěného surového produktu; teploty tání příslušné čisté látky mohou být zcela zřetelně vyšší)
HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol
LM rozpouštědlo
Me methylová skupina
MTB t-butylmethylether
RT pokojová teplota
THF tetrahydrofuran
TOTU 0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát
Obecný předpis 1
Reakce anthraniiových kyselin se sulfonylchloridy na o-sulfonylaminobenzoové kyseliny (analogicky dle Organic Syntheses 1952, 32, 8)
K roztoku 260 g (2,4 mol) uhličitanu sodného a 1 mol příslušné anthranilové kyseliny v 1,5 litru vody se při 60 °C po částech přidá 1,2 mol příslušného sulfonylchloridu. Reakční směs se zahřívá na 60 až 80 °C až do úplného zreagování (přibližně 1 až 6 hodin), přičemž se, pokud je to žádoucí, přidá další sulfonylchlorid. Po ochlazení se reakční směs nalije do 500 ml 6molární kyseliny chlorovodíkové a vypadlá sraženina se odsaje a vysuší při 45 °C ve vakuu. Pokud produkt nevypadne v krystalické formě, izoluje se extrakcí pomocí ethylesteru kyseliny octové.
·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· · · ··
Předstupeň la
Kyselina 4-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoová
Podle obecného předpisu 1 se z 5,0 g kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové a 8,8 g 8-chinolinsulfonylchloridu ziská 7,6 g sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 248 °C; MS(ES): 347 (M+l).
Předstupeň lb
Kyselina 6-chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoová
Podle obecného předpisu 1 se z 5, 0 g kyseliny 2-amino-6-chlorbenzoové a 8,0 g 8-chinolinsulfonylchloridu získá 8,3 g sloučeniny uvedené v názvu v podobě pevné látky.
Teplota tání: 88 °C; MS(ES): 363 (M+l).
Předstupeň lc
Kyselina 3-chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoová
Podle obecného předpisu 1 se z 5,0 g kyseliny 2-amino-6-chlorbenzoové a 8,0 g 8-chinolinsulfonylchloridu získá 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
MS(ES): 363 (M+l).
Podle obecného předpisu 1 se mimo jiné syntetizují následující další předstupně:
Předstupeň Struktura Hmota (ES)
ld F 0 fl OH 1 II 0 V 347 (M+l)
Obecný předpis 2
Převední sulfonylaminobenzoových kyselin na příslušné chloridy kyselin
A) pomocí chloridu fosforečného mmol sulfonylaminobenzoové kyseliny se suspenduje v 15 ml suchého toluenu a pomalu se při pokojové teplotě vloží
9,6 mmol chloridu fosforečného. Směs se míchá 3 hodiny při 50 °C, ochladí se na 0 °C, chlorid kyseliny se odsaje, promyje se malým množstvím toluenu a suší se při 45 °C ve vakuové sušárně.
B) pomocí thionylchloridu mmol sulfonylaminobenzoové kyseliny se 3 hodiny zahřívá se 6 ml thionylchloridu na 60 °C, koncentruje se a reziduum se dvakrát koevaporuje s toluenem.
• *
Obecný předpis 3A
Příprava sekundárních aminů redukční aminací
0, 18 mmol primárního aminu se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 0,09 mmol aldehydu, 0,18 mmol natriumkyanoborohydridu, jakož i 0,18 mmol ledové kyseliny octové a míchá se 6 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentruje, extrahuje se ethylacetátem a promyje se dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se koncentruje a reziduum se destiluje ve vysokém vakuu. V případě málo těkavých sekundárních aminů se oddestilují těkavé součásti a reziduum se rozpustí ve směsi ether/THF a přidá se etherický roztok HCI a vypadlý hydrochlorid se odsaje, promyje etherem a suší. Připravené sekundární aminy se bez dalšího čištění použijí pro reakce se sulfonylaminobenzoylchloridy nebo sulfonylaminobenzoovými kyselinami.
Předstupeň 3a
Benzyl-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)amin
Podle obecného předpisu 3A se z 19,4 g benzylaminu a 10 g 2-formyl-l-methylimidazolu připraví hydrochlorid (20,5 g).
MS(ES+): m/z = 202 (M+l).
Předstupeň 3 b
Benzyl-pyridin-3-ylmethylamin
N
Podle obecného předpisu 3A se ze 4,32 g 3-pyridylmethylaminu a 2,12 g benzaldehydu po Kugelrohr destilaci při 0,1 mbar a 130 °C připraví sekundární amin (2,8 g) .
MS(ES+): m/z = 199 (M+l).
Předstupeň 3c
Benzyl-(3-imidazol-l-ylpropyl)amin
Podle obecného předpisu 3A se z 12,5 g 3-imidazol-l-ylpropylaminu a 5,3 g benzaldehydu po Kugelrohr destilaci při 0,1 mbar a 130 °C připraví sekundární amin (3,5 g) .
MS(ES+): m/z = 216 (M+l).
Podle obecného předpisu 3A následující další předstupně:
se mimo jiné připraví • fl
- 55 • flfl • · • a · ····
Předstupeň Struktura Hmota
3d || Ί h \QJ/ 188 (M+l)
3e XX 199 (M+l)
3f XX 204 (M+l)
3g 0 202 (M+l)
3h i ft: 238 (M+l)
3i 162 (M+l)
3j X 163 (M+l)
3k o N 177 (M+l)
Obecný předpis 3B
Příprava α-rozvětvených aminů z ketonů
K roztoku 200 mmol hydroxylamoniumchloridu a 200 mmol octanu sodného ve 120 ml vody se při 30 °C přikape roztok ·« *··· mmol příslušného ketonu ve 120 ml ethanolu a zahřívá se na 60 °C až do úplného zreagování (1 až 3 hodiny) . Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vypadlý oxim se odsaje nebo se, pokud je to žádoucí, izoluje extrakcí. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu, 100 ml THF a 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a podrobí se hydrogenaci v přítomnosti Raneyova niklu při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku až do ukončení absorpce vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a koncentraci reakční směsi se získá příslušný amin, který se, pokud je to žádoucí, chromatograficky čistí.
Předstupeň 31
1-Benzylpropylamin
Podle obecného předpisu 3B se z 10 g 1-fenyl-2-butanonu získá 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
Předstupeň 3m
Podle obecného předpisu 3B se z 10 g 4-propionylpyridinu získá 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu.
i • ·
Předstupeň 3 n
1-Pyridin-3-yl-propylamin
NH
Podle obecného předpisu 3B se z 1 g l-pyridin-3-yl-propan-1-onu získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu.
Předstupeň 3o
Hydrochlorid 1-cyklopropyl-l-fenylmethylaminu h2n
a) N-(Cyklopropylfenylmethyl)formamid
14,8 g (0,1 mol) cyklopropylfenylketonu, 11,4 ml (0,3 mol) kyseliny mravenčí a 20 ml (0,5 mol) formamidu se zahřívá 18 hodin na 160 °C. Po ochlazení se přidá 100 ml vody a extrahuje se dvakrát 50 ml etheru. Etherická fáze se promyje 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, suší se pomocí síranu sodného a koncentruje se. Získá se 13,6 g (77,4 mmol) žlutého oleje.
b) Hydrochlorid 1-cyklopropyl-l-fenylmethylaminu
13,6 g (77,4 mmol) N-(cyklopropylfenylmethyl)formamidu (viz a) se 18 hodin zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem ve 100 ml 2N HCl. Po ochlazení se dvakrát extrahuje • · · * · « · ·
ml dichlormethanu a vodná fáze se koncentruje. Reziduum se vyjme do 30 ml 2-propanolu, zahřeje se k varu a přes noc se vychladí v chladničce. Vypadlé krystaly hydrochloridu 1-cyklopropyl-l-fenylmethylaminu (3,85 g, 21 mmol) se odsají a suší se ve vakuové sušárně.
Předstupeň 3p
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu
a) Cyklopropylpyridin-2-ylmethylenamin
Ke 100 ml (160 mmol) roztoku n-butyllithia ve 300 ml diethyletheru se při -70 °C přikape během 20 minut 25 g (157,5 mmol) 2-brompyridinu ve 100 ml diethyletheru. Tmavě červený roztok se míchá 5 hodin a poté se k němu přidá 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropankarboxylové ve 100 ml etheru. Směs se míchá 30 minut při -70 °C, zahřeje se na pokojovou teplotu a míchá se dalších 30 minut. Následně se přidá 15 g Na2SO4.10H2O a míchá se ještě jednu hodinu. K červenému roztoku se přidá Na2SO4, zfiltruje se a koncentruje se. V Kugelrohr destilačním zařízení se při 75 až 120 °C a 0,3 mbar vydestiluje produkt v podobě světle žlutého oleje (18,6 g, 127 mmol), který se uchovává při -18 °C.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu
2,72 g (18,6 mmol) cyklopropylpyridin-2-ylmethylenaminu (viz a) se rozpustí ve 35 ml suchého methanolu. Při 0 °C se po
částech přidá 0,69 g (18,6 mmol) NaBH4. Po 30 minutách při 0 °C se směs míchá 2 hodiny při pokojové teplotě, upraví se hodnota pH na 3 pomocí 1M HCl, methanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se lyofilizuje. Získá se 8,8 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu ve směsi s anorganickými solemi a kyselinou boritou.
Předstupeň 3q
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-yImethylaminu
a) Cyklopropylpyridin-3-ylmethylenamin
Podle předpisu pro předstupeň 3p se z 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropankarboxylové, 25 g (157,5 mmol) 3-brompyridinu a 173 mmol roztoku n-butyllithia po Kugelrohr destilaci (130 °C/0,2 mbar) získá 7,5 g (51 mmol) iminu v podobě žlutého oleje.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-yl-methylaminu
Podle předpisu pro předstupeň 3p se ze 7,5 g (51,5 mmol) iminu (viz a) a 1,9 g (51,4 mmol) NaBH4 získá 16,6 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-3-yl-methylaminu ve směsi s anorganickými solemi a kyselinou boritou.
Předstupeň 3r
1-(5-Methylfuran-2-yl)propylamin
K 5 g (36 mmol) 2-methyl-5-propionylfuranu a 28,2 g (366 mmol) octanu amonného ve 300 ml methanolu se za míchání po částech přidá 11,35 g (180 mmol) natriumkyanoborohydridu a směs se ponechá reagovat 18 hodin při pokojové teplotě. Pak se směs koncentruje, přidá se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se promyje třikrát 50 ml roztoku hydrogenuhličítanu sodného, suší se pomocí síranu sodného a koncentruje se. Získá se 3,9 g (28 mmol) aminu ve formě světle žlutého oleje.
Předstupeň 3s
Hydrochlorid 1-fenylprop-2-ynylaminu
Sloučenina se připraví v souladu Bjorn M. Nilsson a kol., J. Heterocycl 269 až 275, pomocí Ritterovy 1-fenyl-2-propynylalkoholu a následné chlorovodíkovou.
s postupem popsaným v Chem. (1989), 26(2), reakce z výchozího hydrolýzy kyselinou • toto· • to
Předstupeň 3t
C-Cyklopropyl-C-(6-methoxypyridin-2-yl)methylamin
a) Cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloxim
6,7 g (95,6 mmol) cyklopropankarbaldehydu se společně s 15,3 g (95,6 mmol) O-benzylhydroxylaminu a 15,7 g (191,2 mmol) octanu sodného míchá ve 250 ml ethanolu po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, koncentruje se a přidá se Na2SO4. Reziduum se extrahuje třikrát 50 ml dichlormethanu, organická fáze se koncentruje a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 5 g (28,6 mmol) bezbarvé kapaliny.
b) O-Benzyl-N-[cyklopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)methyl]-hydroxylamin
3,76 g (20 mmol) 2-brom-6-methoxypyridinu se ve 20 ml tetrahydrofuranu při -78 °C smíchá s 8,8 ml (22 mmol) roztoku n-butyllithia (2,5M v toluenu). Po 30 minutách se tento tmavě červený roztok přidá k roztoku 1,4 g (8 mmol) cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloximu (viz a) a 2,52 ml (20 mmol) etherátu fluoridu boritého ve 40 ml toluenu, který se míchal 15 minut při -78 °C. Reakční směs se míchá 4 hodiny při -78 °C, pomalu se ohřeje na pokojové teplotu, smíchá se s vodou a poté se zalkalizuje nasyceným roztokem Na2CO3. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje toluenem a sloučené organické fáze se suší pomocí síranu sodného a koncentrují. Surový produkt se vloží do 12 ml acetonitrilu, nerozpustné součásti se oddělí a produkt se izoluje preparativní HPLC (650 mg, v podobě červeného oleje).
»99 9999
c) C-Cyklopropyl-C-(6-methoxypyridin-2-yl)methylamin
650 mg (2,3 mmol) O-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)methyl]hydroxylaminu (viz b) se rozpustí v 18 ml ledové kyseliny octové a zředí 18 ml vody. Přidá se 3,3 g zinkového prachu a suspenze se podrobí reakci v ultrazvukové lázni po dobu 24 hodin. Směs se přefiltruje přes křemelinu, která se poté promyje napůl zředěnou kyselinou octovou, filtrát se částečně koncentruje a hodnota pH se upraví na 11 pomocí nasyceného roztoku Na2CO3. Třikrát se extrahuje 100 ml dichlormethanu, suší se pomocí síranu sodného a koncentruje se. Získá se 0,4 g (2,2 mmol) produktu ve formě tmavě červeného oleje.
Obecný předpis 4A
Příprava amidů 2-aminobenzoových kyselin z 2-nitrobenzoových kyselin
Příslušná 2-nitrobenzoová kyselina se nejprve převede na amid 2-nitrobenzoové kyseliny reakcí s příslušným aminem podle obecných předpisů 2 a 5. Následně se 4 mmol amidu 2-nitrobenzoové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu, v přítomnosti 10% palladia na uhlí (na špičku špachtle) hydrogenují při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku. Pak se odsaje katalyzátor, reakční směs se koncentruje a získá se příslušný amid 2-aminobenzoové kyseliny.
Tímto způsobem se syntetizuje mj. následující předstupeň:
- 63 • · • · · · · ·
Předstupeň Struktura Hmota
4a . c pAd 318 (M+l)
Obecný předpis 4B
Příprava amidů 2-aminobenzoových kyselin z anhydridu kyseliny isatinové
Roztok 20 mmol anhydridu kyseliny isatinové a 22 mmol příslušného aminu v 75 ml dimethylformamidu se zahřívá na 60 °C až do úplného zreagování. Reakční směs se smíchá se 100 ml vody a produkt se odsaje nebo se izoluje extrakcí.
Předstupeň 4b (S)-2-Amino-N-(1-fenylpropyl)benzamid
Podle obecného předpisu 4B se ze 3 g (S) -1-fenylpropylaminu a 3,2 g anhydridu kyseliny isatinové po 2 hodinách při 60 °C získá 3,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
·· ···* • · · · 9 99
9 9 99 9 9 9 9 9
Obecný předpis 5
Reakce sulfonylaminobenzoylchloridů s aminy
K roztoku 0,66 mmol příslušného aminu a 0,9 mmol triethylaminu ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,6 mmol příslušného sulfonylaminobenzoylchloridů a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí 5 ml vody a 10 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení pomocí síranu horečnatého se roztok koncentruje ve vakuu a produkt, pokud je to žádoucí, se čistí preparativní HPLC nebo sloupcovou chromatografií.
Obecný předpis 6
Reakce sulfonylaminobenzoových kyselin s aminy
K roztoku 0,42 mmol příslušmé sulfonylaminobenzoové kyseliny, 0,44 mmol HOBT a 0,44 mmol EDAC v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape 0,44 mmol příslušného aminu a míchá se při pokojové teplotě 4 až 12 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení pomocí síranu horečnatého a koncentraci ve vakuu se získá příslušný amid, který se, pokud je to žádoucí, čistí preparativní HPLC.
Obecný předpis 7
Reakce amidů 2-aminobenzoových kyselin se sulfonylchloridy
K roztoku 0,2 mmol příslušného amidu 2-aminobenzoové kyseliny (předstupeň 4) a 0,6 mmol pyridinu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přikape roztok 0,3 mmol příslušného sulfonylchloridu ve 2 ml methylenchloridu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Organická fáze se promyje vodou, φ · ·· ····
• φ zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a získaný surový produkt se, pokud je to žádoucí, čistí preparativní HPLC.
Přiklad 1 (S)-N-(1-Fenylpropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
a) Kyselina 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoová
MU
K roztoku 1,32 g Na2CC>3 v 10 ml vody se při 60 °C po částech přidá 690 mg kyseliny anthranilové. Směs se 10 minut míchá při této teplotě a následně se při 70 °C po částech přidá 1,25 g 8-chinolinsulfonylchloridu. Směs se 5 hodin míchá při 70 °C a následně se přidá dalších 230 mg 8-chinolinsulfonylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny při 70 °C a následně se reakční směs ponechá vychladnout na pokojovou teplotu. Upraví se hodnota pH na 1 pomocí 2N vodného roztoku HCl a suspenze se míchá další hodinu při pokojové teplotě. Poté se vyfiltruje sraženina, suší se při 60 °C za mírného vakua a získá se 1,57 g bezbarvé amorfní pevné látky.
MS (ESI): 329 (M+H)+ ·♦··
b)
2-(Chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchlorid
100 mg kyseliny 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoové se rozpustí v 1 ml SOC12 a vaří se 4 a půl hodiny pod zpětným chladičem. Těkavé součásti se následně odstraní ve vakuu, reziduum se vyjme do 10 ml toluenu a následně se opět odstraní těkavé součásti ve vakuu. Získá se 120 mg chloridu kyseliny, který se bez čištění podrobí další reakci.
c) (S)-N-(1-Fenylpropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
120 mg 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchlorid se suspenduje ve 4 ml CH2C12 a při pokojové teplotě se přidá 85 μΐ triethylaminu. Následně se přidá roztok 41 mg (S)-1-fenylpropylaminu ve 2 ml CH2C12 a míchá se 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí 50 ml CH2C12 a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem Na2CC>3. Vodná fáze se následně extrahuje dalšími 20 ml CH2C12, sloučené organické fáze se suší pomocí síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií rezidua na silikagelu za použití systému MTB/DIP 1:1 se získá 77 mg amorfní pevné látky.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31
MS (ES): 329 (M+H)
Sloučeniny uvedené v názvech syntetizují analogicky k příkladu 1:
příkladů 2 až 11 se φφ Φ·Φ· φ
φ φ ·♦· »
Příklad 2
ΦΦ φ ·♦·· φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ (R)-Ν-(1-Fenylpropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31
MS (ES): 446 (M+H)
Příklad 3 (R)-N-(1-Fenylethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25
MS (ES): 432 (M+H)+
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 999 9
9 9
9 9 9 •9 9999
Příklad 4 (S)-N-(1-Fenylethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25 MS (ES): 432 (M+H)+
Příklad 5 (S)-N-[1-(4-Chlorfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23
MS (ES): 466 (M+H)
9999
Příklad 6 (R)-N-[1-(4-Chlorfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23
Příklad 7
MS (ES): 466 (M+H)+
4-Chlor-N-pyrazin-2-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
• fc fcfcfcfc
Příklad 8
N-(2-Benzyloxyethyl)-5-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid • •fcfc · fcfcfcfc • · fcfcfc · · fcfcfcfc · • fc · ·· fcfcfcfc • fc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,24
MS (ES): 480 (M+H)+
Příklad 9
N-(2-Benzyloxyethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Příklad 10 • to · · • · · · • · ··· «· · • · toto • to *
»«to • · to···
N-(2-Benzyloxyethyl)-5-methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 492 (M+H)+
Příklad 11
5-Fluor-N-(2-fenoxyethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,29
MS (ES): 466 (M+H)+ e« φφ • · * · • φ φ · φφ φφφφ
Φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φ
φ φφφφ φφφ φ • φφφ
Příklad 12
N-Benzyl-5-methoxy-N-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Ο
a) Benzyl-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)amin
19,4 g (0,18 mol) benzylaminu se rozpustí ve 200 ml methanolu, smíchá se s 10 g (0,09 mol) 2-formyl-l-methylimidazolu, 11,4 g natriumkyanoborohydridu (0,18 mol, jakož i s
10,9 g (0,18 mol) ledové kyseliny octové a směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentruje, extrahuje se ethylacetátem a dvakrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší, koncentruje a v mírném vakuu se oddestiluje ještě se vyskytující benzylamin. Reziduum se rozpustí ve směsi diethylether/THF 1:1 a smíchá se s nasyceným roztokem HCl v diethyletheru. Vypadlý hydrochlorid (20,5 g) se odsaje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu.
MS (ES): 202 (M+H)+
• ·
b) N-Benzyl-5-methoxy-N-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid mg benzyl-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)amin se podrobí reakci popsané pod bodem lc) a získá se sloučenina uvedená v názvu v podobě amorfní pevné látky.
Rf (EE) = 0,09 MS (ES): 542 (M+H)+
Příklad 13
N-(Fenylpyridin-3-ylmethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Analogicky k' příkladu 1 se 120 mg fenylpyridin-3-ylmethylaminu (Synthesis 1976, 593) podrobí reakci se 450 mg 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získá se 130 mg amorfní pevné látky.
Rf (EE) = 0,2 9
MS (ES): 495 (M+H)+
Příklad 14
N-Benzyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Analogicky k příkladu 1 se 99 mg N-benzyl-N-(3-pyridylmethyl)aminu (předstupeň 3b) podrobí reakci s 87 mg 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získá se 66 mg amorfní bílé pevné látky.
MS (ES): 509 (M+H)
Příklad 15
N-Cyklohexyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
e ·
Analogicky k příkladu 1 se 50 mg cyklohexylaminu podrobí reakci s 87 mg 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získá se 59 mg amorfní bílé pevné látky.
MS (ES): 410 (M+H) +
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 16 až 44 se syntetizují analogicky k příkladu 1:
Příklad 16
N-(1-Benzylpropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchloridu (příklad lb) a 1-benzylpropylaminu (předstupeň 31).
MS (ES): 460 (M+H)+ • · · · · ·
Příklad 17 (S)-5-Chlor-2-(5-chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 469 (M+H)+
Příklad 18
N-(l-Pyridin-3-yl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá z 2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoylchloridu (příklad lb) a l-pyridin-3-yl-propylaminu (předstupeň 3n).
MS (ES): 447 (M+H)+ ·· · • ·
Příklad 19
N-Benzyl-N-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES) : 512 (M+H)
Příklad 20
N-Benzyl-N-furan-2-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 498 (M+H) • · · · • · ·
- 78 Příklad 21
N-Cyklopropyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino) benzamid
MS (ES): 459 (M+H)
Příklad 22
N-Benzyl-N-cyklopropyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 458 (M+H)
Příklad 23
• · · · · • · * ·
N-Benzyl-N-pyridin-2-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 509 (M+H)+
Příklad 24 (R)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-p-tolylethyl)benzamid
MS (ES): 446 (M+H) ·· ····
Přiklad 25
Ν-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 450 (M+H)+
Příklad 26 (R)-N-[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 462 (M+H)+ ·· ···· • ·
Příklad 27
N-(1-methyl-1-fenylethyl) -2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 446 (M+H)+
Příklad 28
N-Indan-l-yl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H) ·· ····
Příklad 29 [2-(3,4-Dihydro-lH-isochinolin-2-karbonyl)fenyl]amid kyseliny chinolin-8-sulfonové
MS (ES): 444 (M+H)+
Příklad 30
N-[2-(4-Fluorfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 478 (M+H)+ ·· ····
Příklad 31
N-(1-Fenylbutyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 460 (M+H)
Příklad 32 (S) -2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-p-tolylethyl)benzamid
MS (ES): 446 (M+H)
Φ· ····
Příklad 33 φ ·
(S)-N-[1-(4-Methoxyfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 462 (M+H)+
Příklad 34 (S)-N-[1-(3-Methoxyfenyl)ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 462 (M+H) ·· ····
Příklad 35 > · · 1 ♦ · ·· (R)-N-(2-Hydroxy-l-fenylethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 448 (M+H)+
Příklad 36 (S)-N-(1-Cyklohexylethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 438 (M+H)+
Příklad 37
N-(2-fenylcyklopropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H) • 9
Příklad 38
99
9 9
9
9 9
9
9999 99
N-[1-(2-Fluorfenyl)propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzainid
MS (ES): 464 (M+H)
Příklad 39
N-(2-Methoxy-l-fenylethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 462 (M+H)+
Příklad 40
99 • 9 9 ·
9 9 9 « · 999 9
9 9
99
9999
9999 • ·
9
N-[1-(4-Chlorfenyl)propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 480 (M+H)
Příklad 41
N-Cyklopropyl-N-fenyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H) ·· ····
Příklad 42 • fl flfl • · · · • · · · • · ··· · • · · • fl flfl • flfl • flfl fl • · fl flfl • · flflfl flfl·· • fl · • flfl • · · • flfl · flfl flfl
N-(2-Isopropyl-5-methylcyklohexyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 466 (M+H)
Příklad 43
N-(Cyklopropylfenylmethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 458 (M+H)+ • · · · · ·
Příklad 44
N-[1-(4-Fluorfenyl)propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid.
MS (ES): 464 (M+H)+
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 45 až 51 se připraví z (S)-2-amino-N-(1-fenylpropyl)benzamidu (předstupeň 4b) podle obecného předpisu 7:
Příklad 45 (S)-N-(1-Fenylpropyl)-2-(thiofen-2-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 401 (M+H)+
Příklad 46
2-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 414 (M+H)+
Příklad 47 (S)-2-(Isochinolin-5-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
O=S=O
MS (ES): 446 (M+H)+ φ ·
Příklad 48
2-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamino)-Ν-(1-fenylpropyl)φ φ φ φ
benzamid
MS (ES): 437 (M+H)
Příklad 49
2-(Chlorthiofen-2-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 435 (M+H)
Příklad 50
MS (ES): 460 (M+H)
Příklad 51 (S)-2-(4-Chlorchinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 480 (M+H)
Příklad 52 (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
a) Kyselina 5-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzoová
Reakční směs z 10,0 g (64 mmol) kyseliny 5-fluor-2-aminobenzoové, 16,3 g (193 mmol) hydrogenuhličítanu sodného a 16,3 g 8-chinolinsulfonylchloridu ve 325 ml vody a 325 ml ethylacetátu se míchá přes noc při pokojové teplotě. Vodná fáze se oddělí a jednou extrahuje 50 ml ethylacetátu. Následně se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se 2 hodiny. Vypadlá sraženina se odsaje, suší ve vakuu a získá se 19,5 g kyseliny 5-fluor-(2-chinolin-8-sulfonylamino)benzoové.
b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
Z 5,5 g (15,9 mmol) kyseliny 5-fluor-(2-chinolin-8-sulfonylamino)benzoové a 2,3 g (16,7 mmol) (S)-fenylpropylaminu se podle obecného předpisu 6 získá 5,7 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání: 163 °C; MS(ES): 464 (M+H)+
Sodná sůl (S)-5-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl) benzamidu
K roztoku 5 g sloučeniny z příkladu 52 ve 120 ml ethylacetátu se přidají 2 ml 30% roztoku natriummethanolátu. Vypadlá sodná sůl se odsaje a rekrystalizuje z 25 ml ethanolu a získá se 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu.
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 53 až 58 se připraví z příslušného předstupně 1 a (S)-fenylpropylaminu podle obecného předpisu 6:
• · · · · · • · · · • · · · · *
Příklad 53 (S)-5-Methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS(ES): 476 (M+H)+
Příklad 54 (S)-4-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES) : 464 (M+H)
Příklad 55 • · «· · φ · • φ φ · · · φ · φ φ • · · · · φ φ φ • φφφ φ · ΦΦΦΦ φ • φ · φ ΦΦΦΦ • Φ φφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφ ·· ···· (S)-6-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-Ν-(1-fenylpropyl)benzamid
MS(ES): 480 (M+H)+
Příklad 56 (S)-6-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES) : 464 (M+H)
Příklad 57 (S)-3-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS(ES): 480 (M+H)+
Příklad 58 (S)-5-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS(ES): 480 (M+H)+
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 59 až 60 se připraví z příslušného předstupně 1 a α-cyklopropylbenzylaminu (předstupeň 3o) podle obecného předpisu 6:
9999
9
9 9 9 9 • 999
9 9 9 · • · · · 9
9 99 9 9 9 9
Příklad 59
Ν-(Cyklopropylfenylmethyl)-5-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
- ΟΊ
9 9
9 · • 999 9
MS(ES): 476 (M+H)+
Příklad 60
N-(Cyklopropylfenylmethyl)-5-methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES) : 488 (M+H) • · · · ♦ fcfc · • fcfc · fc · ··· • fc fcfcfcfc • fc · · • fcfcfc 1 • fcfcfc!
···· fcfc fcfc
Příklad 61 (R)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky k příkladu 52 z (R)-fenylpropylaminu.
MS(ES): 464 (M+H)+
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 62 až 63 se připraví z příslušného předstupně 1 a 1-(5-methylfuran-2-yl)propylaminu (předstupeň 3r) podle obecného předpisu 5:
Příklad 62
N-[1-(5-Methylfuran-2-yl)propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS(ES): 476 (M+H)
Ί99
4
Příklad 63
5-Fluor-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
4444
4444
MS(ES): 468 (M+H)+
Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 64 až 66 se připraví z příslušného předstupně 1 a 1-fenylprop-2-ynylaminu (předstupeň 3s) podle obecného předpisu 5:
Příklad 64
N-(l-fenylprop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 442 (M+H) φφ φφφφ
100 φ
Příklad 65 ♦ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
5-Fluor-N-(l-fenylprop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS(ES): 460 (M+H)+
Příklad 66
5-Methoxy-N-(1-fenylprop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES) : 460 (M+H) + • fl flflflfl
- 101
Příklad 67
N-(1-Fenylpropyl)-2-(pyridin-2-sulfonylamino)benzamid • fl flfl • ♦ · • · fl • flflfl • fl • · flfl fl • fl fl fl
a) Chlorid kyseliny pyridin-2-sulfonové (analogicky k J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 až 393)
60,4 mmol 2-merkaptopyridinu se rozpustí ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové (20%) a ochladí na 2 až 5 °C. Následně se 30 minut ponechá roztokem procházet plynný chlor, a to tak, že teplota nepřekročí 5 °C. Poté se přidá dalších 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje etherem (3x 100 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se (Na2ŠO4) a koncentruje se.
Výtěžek: 4,52 g (42 %)
b) Podle obecného předpisu 7 se ze 100 mg (S)-2-amino-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 70 mg chloridu kyseliny pyridin-2-sulfonové získá 11 mg N-(1-fenylpropyl)-2-(pyridin-2sulfonyl-amino)benzamidu v podobě bílé pevné látky.
MS (ES): 396 (M+H) +
- 102
9 9
99
Příklad 68 ·· 9999
9 9 9 9 9 * 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
5-Methoxy-N-(1-fenylpropyl)-2-(pyridin-2-sulfonylamino)benzamid
o=s=o
Podle obecného předpisu 7 se ze 100 mg (S)-2-amino-5-methoxy-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 62 mg chloridu kyseliny pyridin-2-sulfonové získá 30 mg sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky.
MS(ES): 426 (M+H)+
Příklad 69
5-Methoxy-2-(6-methylpyridin-3-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
O
I o=s=o • 9 9 9
9 9 9 • Φ Φ Φ φφ φφφφ • Φ Φ 9 9
103
a) Kyselina 6-methylpyridin-3-sulfonová (analogicky k J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233 až 2236)
K 0,408 mol dýmavé kyseliny sírové (20 % volného oxidu sírového) se během 10 minut za ochlazování ledem po kapkách přidá 0,1 mol 2-pikolinu. Následně se přidá 0,843 mmol síranu rtuti a směs se míchá 24 hodin při 230 °C. Poté se za vakua oddestiluje kyselina sírová. Za přidání 200 ml acetonitrilu vypadne produkt. Ten se odsaje, poté se promyje malým množstvím acetonitrilu a suší se při 100 °C.
Výtěžek: 8,16 g (48 %)
b) Chlorid kyseliny 6-methylpyridin-3-sulfonové (analogicky k J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 až 393) o=s=o
Směs 47,1 mmol kyseliny 6-methylpyridin-3-sulfonové a
56,5 mmol chloridu fosforečného se suspenduje v 80 ml fosforoxidchloridu a suspenze se míchá 24 hodin při 120 °C. Roztok se koncentruje ve vakuu a za ochlazování se opatrně přidává voda. Vodná fáze se poté extrahuje etherem (3x 100 ml), suší se (Na2SO4) a koncentruje se.
Výtěžek: 0,6 g (7 %)
c) Podle obecného předpisu 7 se ze 445 mg (S)-2-amino-5-methoxy-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 300 mg chloridu kyseliny 6-methylpyridin-3-sulfonové získá 67 mg 5-methoxy-2-(6-methyl99 *999
- 104
999 9
9 pyridin-3-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamidu v podobě bílé pevné látky.
MS(ES): 440 (M+H)+
Příklad 70
5-Methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]-2-(pyridin-2-sulfonylamino)benzamid
a) 5-Methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]-2-nitrobenzamid g (10 mmol) chloridu kyseliny 2-nitro-5-methylbenzoové a 1,39 g (10 mmol) 1-(5-methylfuran-2-yl)propylaminu (předstupeň 3r) se společně s 1,3 ml DIPEA ve 20 ml dichlormethanu ponechají po dobu 18 hodin regovat při pokojové teplotě. Směs se zředí dichlormethanem, promyje, suší pomocí Na2SO4 a chromatograficky čistí na silikagelu. Získá se 1,14 g (3,8 mmol) světle žluté pevné látky.
b) 2-Amino-5-methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]benzamid
1,14 g (3,8 mmol) 5-methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl] -2-nitrobenzamidu (viz a) se rozpustí ve 20 ml methanolu a hydrogenuje pomocí 1 g palladia na uhlí (10%) při pokojové teplotě za normálního tlaku. Po filtraci a koncentraci se získá 0,9 g (3,3 mmol) pevné látky.
·· ··
9 9 9 · • · · · • · *·· 9
9 9
99 · ·· 999 · • · · · · • · · · » » · · · • · · · *
9999 99 99
- 105
c) 5-Methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]-2-(pyridin-2-sulfonylamino)benzamid
100 mg (0,37 mmol) 2-amino-5-methyl-N-[l-(5-methylfuran-2-yl)propyl]benzamidu (viz b) a 117 mg (0,66 mmol) hydrochloridu 2-pyridinsulfonylchloridu se rozpust! v 1 ml pyridinu a směs se ponechá reagovat 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentruje a pomocí preparativní HPLC se po lyofilizaci izoluje sloučenina z příkladu 70 (61 mg, 0,12 mmol) ve formě trifluoracetátu.
Analogicky k výše popsaným příkladům se získají rovněž následující sloučeniny:
Příklad Struktura Hmota (ES)
71 CA; u 1 °N-^ U 459 (M+l)
72 GÁ-U? °Nju 447 (M+l)
·· ·» • · « · • · · · • · ··· · • · ·
4· ·· φ· «···
- 106 • · · • · 4 • · · • · · · »· 4·
73 °^ν> °aJ Ί Jj 459 (M+l)
74 |ίΧϊ5γ^Νχ4''^^ 1 o=s=o 461 (M+l)
75 r° ¢¢- ) o=s=o 461 (M+l)
76 so ó ď·^ N o=š=o óo 477 (M+l)
- 107 ··· • · ·· «·· · • · • · · · · • · · · • · · · · • · · · · ····· «· ··
77 0 1 O = S=O γΟ “ν 499 (Μ+1)
0 r
78 -Ο 461 (Μ+1)
° τ
ΊΑ
^Α,ο o~sl
79 477 (Μ+1)
47 n\=s4 i
0 1
íf^T NS
80 'CA., 459 (Μ+1)
0-^
nV
Μ
- 108
81 ΜΑγ- LA H LJ 1 oJoN 489 (M+l)
82 γ/Αγ·· 1A η II 3 °S$,N 507 (M+l)
83 xo Γ0 xtA o=s=o čo 495 (M+l)
84 0 <ÁH 0 tď M 460 (M+l)
pv

Claims (21)

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém no ηπη mu
R(l) znamená skupinu R8x X
N A I /0
E
I
R11 rjQ n«< o ΓΚλ ,ΓΙ
R\ X
N A t
I
R11
R9V R10 R13x X
N jAk .D nebo R8\
N R15
A znamená skupinu -CnH2n_;
n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
• · • · · ·
- 110 • to to « to • toto · • · ··· <
·· to • · ·· ·
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony1aminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onyl aminoskupiny ;
R(ll) znamená cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,
- 111 • · thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, skupina, pyridylová pyrimidinylová skuindolylová skupina, isochichinoxathienylová skupina, furylová skupina, pyrazinylová skupina, pina, pyridazinylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, nolylová skupina, ftalazinylová skupina, linylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02,
- 112 skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
p jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 nebo
8 atomy uhlíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy_ uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethyl- 113 φ Φ φ φ • φ φ φ • φ φ φ • φ φφφ » · φ • Φ · » aminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R(l) znamená skupinu
R9 R10
R8X JK. Λ N A E
R11
A znamená skupinu -CnH2n-;
n j e 0, 1, 2 nebo 3;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkys 1, 2, 3 nebo 4 s 1, 2, 3 nebo 4 lové skupiny alkoxyskupiny atomy uhlíku, atomy uhlíku,
- 114
99 ···· • · · · · • · · 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99 99 9 9 dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové
4 atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyrazinylová skupina, pina, pyridazinylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, nolylová skupina, ftalazinylová skupina, skupina, pyridylová pyrimidinylová skuindolylová skupina, ísochichinoxa• · « • · ··
- 115 linylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
•··· ·· ··
116 • · « • · · • · · ·»
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde
R9 R10
R8X X XR11
N ^A £
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n j e 0 nebo 1;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p j e 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
• ♦
117 • · · • · · * ··· ····
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny;
- 118
4 4 «4 * 4 4 4 4 4 4
4 4 444
4 4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 •
4 4444
4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4 ·♦·· •
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobe znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
R9 R10
R8^ X, XR11 N A £
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n _;
n j e 0 nebo 1;
E znamená skupinu -CmH2m-;
je 0 nebo 1;
·· flfl • · · · • flfl fl
119 fl·· · • flflflfl
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové .skupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou
9 ·
120 • 9 9 9 • 9 9 9 • · 9·· « ·· ···· skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
- 121 « to • · • •to · to • toto • · to · « • · · · · # * · to · « Φ • *· ·· ·· ·· toto ·· toto··
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R9 R12
R8^ XDX .R11
DMI ' V N A E
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m j e 0, 1, 2 nebo 3;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substitu- 122 • 4 9
4 94 4 4
4 9 9
4 4 fcfc
4 · •
fc fc · · · fc
44 fcfcfcfc • · fc ··· • · · fc «fc fc • fc fcfc ováné 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
• φ φφ φφφφ
Φ Φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ
- 123 φ φ φ φ φ φφ
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové
4 atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonyl amino skupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, etho·· ···· • « · · « · · · • * ··· ·
- 124 • · · · ·· ·* xyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
a jejich farmakologicky přijatelné soli.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo/a 5, kde
R9 R12
R8^ X. /DX.R11 d /1 \ ' V N A E
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n _;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu m j e 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CPH2P-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfa• 4 4 4 • · · ·
- 125 - : : ··:
•4 ···· moylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny ;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, ethynylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituφφ • *
- 126 • · φ · • φ ··· φ φ φ φ • Φ · · • φφ • φ φ φ φ φ • φ • φ • ΦΦ Φ··Φ • Φ φφφφ ováné 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf ony lamino skupiny ;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
a jejich farmakologicky přijatelné soli.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 5 nebo/a 6, kde
R9 R12
N A E
R(l) znamená skupinu
- 127 ·· 4 Μ • 4 4 4 • 4 4 4 • · ··· · • 4 4 ·· 44 • 44 • 4 4 4
4 4
4 4
4 4
444 4444
4« 44·· • 4 4 • 4 4 ··· 4 • 4 4 4 ·· 44
A znamená skupinu -CnH2n~;
n je O nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m j e 0 nebo 1;
R{8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p j e 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(9) znamená atom vodíku, ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, • · chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(12) znamená alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, ethynylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny
- 129 €· · · zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
a jejich farmakologicky přijatelné soli.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R9 R10 R1\XA-^R11
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n -; n je 0, 1, 2 nebo 3; D znamená vazbu nebo atom E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 nebo 3;
• · · · • · · • · · · • · · • · · · · 9
- 130
R(9) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové
4 atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2
131 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny
OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny
OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, alkoxyskupiny s 1, dimethylaminoskupiny,
2, 3 nebo
2, 3 nebo sulfamoylové
4 atomy 4 atomy skupiny, uhlíku, uhlíku, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové
9 9 9 9
99 99
9 9
132 skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo/a 8, kde
R9 R10 H,3x X.A/'·
R(l) znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m j e 0 nebo 1;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, • · · · · ·
- 133 • « · « • 1» přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny ;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny a methylsulf onylaminoskupiny;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
134 • 9 « 9
99 9999 p j e O nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
• · • · · · · ·
- 135 jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 8 nebo/a 9, kde
R9 R10 R13x xR11
R(l) znamená skupinu Λ ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
D znamená vazbu nebo atom kyslíku;
E znamená skupinu -CmH2m -;
m j e 0 nebo 1;
R(9) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(10) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(ll) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidi- nylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, chinolyiovou skupinu, isochinolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu nebo cinnolinylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina nebo cinnolinylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(13) znamená skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
··
137 • · ♦
• · 9 ·
999 9
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde .✓-Av. . _ η / 1 \ ' 1 N R15
R(l) znamena skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
j e 0, 1, 2 nebo 3;
·· *· ····
- 138 • · ·
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
99 ··
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu
- 139 φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ
OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo/a 11, kde n, N R15
R(l) znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CpH2p-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
140 ·· Φ· • · φ ♦ • φ · · φφ ···· • · φ φ
φ φ
R(2) znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 11 nebo/a 12, kde
R(l) znamená skupinu ;
znamená skupinu -CnH2n -;
- 141 • ···
9 9 9 9
99 99 n je Ο nebo 1;
R(8) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo skupinu CPH2P-R(14);
p je 0 nebo 1;
R(14) znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované nebo substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená heteroarylovou skupinu, přičemž je heteroarylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, methylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a methylsulfonylové skupiny;
R(4) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
- 142 • to *· • toto · • · to · • · ·<· • · · ·· ·· ····
R(5) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN nebo skupinu OH;
R(6) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(7) znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu nebo skupinu OH;
R(15) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli jako účinnou látku, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami, a popřípadě ještě jednou nebo více dalšími fa rmakologickými účinnými látkami.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva s blokačním účinkem vůči K+-kanálu k terapií a profylaxi onemocnění zprostředkovaných K+-kanálem.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k
143 přípravě léčiva k terapii nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva k terapii nebo profylaxi „reentry arytmií.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva k terapii nebo profylaxi supraventrikulárních arytmií.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její fyziologicky přijatelné soli k přípravě léčiva k terapii nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 13 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i betablokátoru, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
CZ20033361A 2001-06-12 2002-05-31 Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ20033361A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128331A DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2001-06-12 Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033361A3 true CZ20033361A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=7687941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033361A CZ20033361A3 (cs) 2001-06-12 2002-05-31 Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6903216B2 (cs)
EP (1) EP1399423B9 (cs)
JP (1) JP4422477B2 (cs)
KR (1) KR100863924B1 (cs)
CN (1) CN1247544C (cs)
AR (1) AR036045A1 (cs)
AT (1) ATE378318T1 (cs)
AU (1) AU2002316939B2 (cs)
BG (1) BG108415A (cs)
BR (1) BR0210374A (cs)
CA (1) CA2450076C (cs)
CO (1) CO5540283A2 (cs)
CR (1) CR7140A (cs)
CY (1) CY1107427T1 (cs)
CZ (1) CZ20033361A3 (cs)
DE (2) DE10128331A1 (cs)
DK (1) DK1399423T3 (cs)
EC (1) ECSP034883A (cs)
EE (1) EE05196B1 (cs)
ES (1) ES2295360T3 (cs)
HK (1) HK1065316A1 (cs)
HR (1) HRP20031028A2 (cs)
HU (1) HUP0400159A3 (cs)
IL (2) IL159247A0 (cs)
MA (1) MA27037A1 (cs)
MX (1) MXPA03010875A (cs)
MY (1) MY138341A (cs)
NO (1) NO20035450D0 (cs)
NZ (1) NZ530081A (cs)
OA (1) OA12631A (cs)
PE (1) PE20021066A1 (cs)
PL (1) PL364371A1 (cs)
PT (1) PT1399423E (cs)
RS (1) RS97703A (cs)
RU (1) RU2293727C2 (cs)
SK (1) SK15222003A3 (cs)
TN (1) TNSN03134A1 (cs)
TW (1) TWI304400B (cs)
UA (1) UA75412C2 (cs)
WO (1) WO2002100825A2 (cs)
ZA (1) ZA200308520B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
KR20040104643A (ko) * 2002-04-26 2004-12-10 이시하라 산교 가부시끼가이샤 피리딘계 화합물 또는 이의 염 및 이들을 함유하는 제초제
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1489071A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2007124849A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
WO2008124524A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
DK2448909T3 (da) * 2009-06-29 2013-07-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Fremgangsmåde til fremstilling af 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan
WO2011010132A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
EP3680232A4 (en) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University NEW COMBINATION BASED ON ANTHRANIC ACID AND PIN1 INHIBITOR, THERAPEUTIC FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC FOR CANCER WITH IT

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716993A (en) 1993-12-27 1998-02-10 Eisai Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DK173062B1 (da) 1996-10-11 1999-12-13 Krueger As I Fremgangsmåde til fjernelse af opløste metaller og/eller metalloider fra et vandigt medium indeholdende samme og med et sto
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DE69928260T2 (de) * 1998-07-08 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2000012077A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
BR0011571A (pt) * 1999-06-24 2002-03-05 Smithkline Beecham Corp Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2295360T3 (es) 2008-04-16
ATE378318T1 (de) 2007-11-15
TWI304400B (en) 2008-12-21
BG108415A (en) 2004-07-30
EP1399423B9 (de) 2008-02-27
DE10128331A1 (de) 2002-12-19
HUP0400159A2 (hu) 2004-07-28
HRP20031028A2 (en) 2005-10-31
MA27037A1 (fr) 2004-12-20
CO5540283A2 (es) 2005-07-29
KR100863924B1 (ko) 2008-10-17
US7235664B2 (en) 2007-06-26
HK1065316A1 (en) 2005-02-18
MY138341A (en) 2009-05-29
IL159247A0 (en) 2004-06-01
KR20040030668A (ko) 2004-04-09
CA2450076C (en) 2010-11-30
PT1399423E (pt) 2008-02-07
NZ530081A (en) 2005-07-29
CY1107427T1 (el) 2012-12-19
CN1529695A (zh) 2004-09-15
RS97703A (en) 2006-12-15
EE05196B1 (et) 2009-08-17
CR7140A (es) 2004-04-15
TNSN03134A1 (en) 2005-12-23
US20030114499A1 (en) 2003-06-19
JP4422477B2 (ja) 2010-02-24
EP1399423A2 (de) 2004-03-24
DK1399423T3 (da) 2008-03-17
DE50211213D1 (de) 2007-12-27
EP1399423B1 (de) 2007-11-14
MXPA03010875A (es) 2004-02-17
AU2002316939B2 (en) 2006-11-23
BR0210374A (pt) 2004-07-13
CN1247544C (zh) 2006-03-29
WO2002100825A3 (de) 2003-12-11
UA75412C2 (en) 2006-04-17
HUP0400159A3 (en) 2008-10-28
ZA200308520B (en) 2004-09-06
US20050137200A1 (en) 2005-06-23
SK15222003A3 (sk) 2004-06-08
AR036045A1 (es) 2004-08-04
WO2002100825A2 (de) 2002-12-19
OA12631A (fr) 2006-06-14
PL364371A1 (en) 2004-12-13
ECSP034883A (es) 2004-01-28
JP2004533464A (ja) 2004-11-04
EE200300558A (et) 2004-02-16
IL159247A (en) 2010-06-16
US6903216B2 (en) 2005-06-07
RU2293727C2 (ru) 2007-02-20
NO20035450D0 (no) 2003-12-08
CA2450076A1 (en) 2002-12-19
PE20021066A1 (es) 2003-01-21
RU2004100302A (ru) 2005-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033361A3 (cs) Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU2002338494B2 (en) Anthranilic acid amides, method for the production thereof, their use as antiarrhythmia agents, and pharmaceutical preparations thereof
NO328599B1 (no) Ortosubstituerte og metasubstituerte bisarylforbindelser, deres anvendelse som et legemiddel, farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene, samt deres an-vendelse for fremstilling av medikamenter
ZA200606530B (en) (3-Oxo-3,4-dihydro-quinoxalin-2-yl-amino)-benzamide derivatives and related compound as glycogen phosphorylase inhibitors for the treatment of diabetes and obesity
SK287464B6 (sk) Arylované amidy furán- a tiofénkarboxylových kyselín, ich použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
SK4382002A3 (en) 2&#39;-substituted 1,1&#39;-biphenyl-2-carbonamides, method for the production thereof, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing said compounds
KR20110089852A (ko) 미토콘드리아 투과 전이의 억제제로서 유용한 아크릴아미도 유도체
BG98812A (bg) 1-(арилалкил-аминоалкил)имидазоли,метод за получаване и използване като терапевтични средства
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPH03258779A (ja) イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
SK17698A3 (en) Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use
US20020128286A1 (en) Isoindolyl and isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds
JPH07188139A (ja) アミド化合物
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体