SK15222003A3 - Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK15222003A3
SK15222003A3 SK1522-2003A SK15222003A SK15222003A3 SK 15222003 A3 SK15222003 A3 SK 15222003A3 SK 15222003 A SK15222003 A SK 15222003A SK 15222003 A3 SK15222003 A3 SK 15222003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
groups
carbon atoms
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
SK1522-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Thomas B�Hme
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK15222003A3 publication Critical patent/SK15222003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka amidov kyseliny antranilovej s heceroarylsulfonylovým postranným reťazcom, to znamená zlúčenín všeobecného vzorca I definovaného ďalej, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv, najmä antiarytmík, alebo diagnostík a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu pôsobia na tzv. Kvl.5-draslíkový kanál a inhibujú draslíkový prúd označovaný ako ultra-rapidly activating delayed rectifier (ultrarýchlo sa aktivujúci oneskorený usmerňovač) v srdcovej predsieni človeka. Tieto zlúčeniny sú preto obzvlášť vhodné ako nové antiarytmické účinné látky, najmä na ošetrovanie a profylaxiu predsieňových arytmií, napríklad fibrilácie siení (atriálna fibrilácia, AF) alebo flutteru siení (atriálny flutter).
Atriálna fibrilácia (AF) a atriálne fluttery sú najčastejšími neustávajúcimi srdcovými arytmiami. Výskyt sa zvyšuje so zvyšujúcim sa vekom a často vedie k fatálnym následkom, ako je napríklad mozgová mŕtvica. AF postihuje cca 1 milión Američanov ročne a vedie každoročne k viac ako 80 000 prípadom mŕtvice v USA. V súčasnosti obvyklé antiarytmiká triedy I a III znižujú mieru opakovaného výskytu AF, nachádzajú však kvôli svojim potenciálnym proarytmickým účinkom len obmedzené použitie. Preto existuje vysoká lekárska potreba vývoja lepších liečiv na ošetrovanie atriálnych arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; Newer developments in the management of atrial fibrillation) .
Ukázalo sa, že príčinou väčšiny supraventrikulárnych arytmií sú tzv. reentry vzruchové vlny. Tieto reentry sa vyskytujú potom, keď srdcové tkanivo vykazuje pomalú vodivosť a súčasne veľmi krátke refrakterné periódy. Predĺženie refrakterného času myokardu prostredníctvom predĺženia akčného potenciálu je uznávaným mechanizmom, akc ukončiť arytmie resp. zabrániť ich výskytu (T.J. Colatsky a kel., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Dĺžka akčného potenciálu je určovaná predovšetkým veľkosťou repolarizačných K+-prúdov, ktoré vytekajú z bunky cez rôzne K+-kanály. Obzvlášť velký význam sa pri tom pripisuje tzv. oneskorenému usmerňovaču (delayed rectifier) IK, ktorý sa skladá z troch rôznych komponentov: IKr, IKS a IKur.
Väčšina známych antiarytmík triedy III (napr. defetilid, E4031 a D-sotalol) blokuje prevažne alebo výhradne rýchlo sa aktivujúci draslíkový kanál IKr, ktorý je možné preukázať ako v bunkách ľudskej komory, tak v predsieni. Ukázalo sa však, že tieto zlúčeniny vykazujú pri nízkych alebo normálnych srdcových frekvenciách zvýšené proarytmické riziko, pričom sa pozorujú najmä arytmie označované ako torsades de pointes (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1293, 44B až 49B; Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Okrem tohto vysokého, z časti smrteľného rizika pri nižších frekvenciách, sa u IKr-biokátorov zistil pokles účinnosti za podmienok tachykardie, za ktorých je pôsobenie práve potrebné (negatíve use-dependence).
Zatial čo niektoré tieto nevýhody by snáď bolo rr.cžné prekonať pomocou blokátorov pomaly sa aktivujúceho komponenoa (IKS), nebola ich účinnosť doteraz preukázaná, pretože nie sú známe žiadne klinické štúdie s blokátormi IKS kanálov.
Obzvlášť rýchlo sa aktivujúci a velmi pomaly ina ,<t ivu j úci komponent oneskoreného usmerňovača IKur (= ultrarýchlo sa aktivujúci oneskorený usmerňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), ktorý zodpovedá kanálu Kvl.5, hrá pre čas trvania repolarizácie v ľudskej predsieni obzvlášť veľkú úlohu. Inhibícia IKur draslíkového prúdu smerom von tak predstavuje v porovnaní s inhibíciou IKr, resp. IKS, obzvlášť účinný spôsob predĺženia atriálneho akčného potenciálu, a tým ukončenie, resp. zabránenie, atriálnych arytmií. Matematické modely ľudského akčného potenciálu ukazujú, že by pozitívny účinok blokády IKur mal byť obzvlášť výrazný práve za patologických podmienok chronickej atriálnej fibrilácie (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, ktoré sa vyskytujú tiež v ľudskej komore, síce IKUr hrá významnú úlohu v ľudskej predsieni, avšak nie v komore. Vzhladom na to je pri inhibícii prúdu IKur, oproti blokáde IKr alebo IKS, riziko proarytmického pôsobenia na komoru už dopredu vylúčené (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmiká, ktoré účinkujú prostredníctvom selektívnej blokády prúdu IKur, resp. kanála Kvl.5, však doteraz nie sú na trhu dostupné. U mnohých farmaceutických účinných látok (napr. redisamilu, bupivacaínu alebo sertindolu) síce bol blokujúci účinok na kanál Kvl.5 opísaný, tu však vždy blokáda Kvl.5 predstavuje len vedľajší účinok okrem iných hlavných účinkov týchto látok.
V dokumente WO 98 04 521 sú nárokované aminoindány ako blokátory draslíkových kanálov, ktoré blokujú Kvl.5-kanál. V prihláškach WO 98 18 475 a WO 98 18 476 sa nárokuje použitie rôznych pyridazinónov a fosfínoxidov ako antiarytmík, ktoré majú pôsobiť prostredníctvom blokády IKur. Rovnaké zlúčeniny však sú pôvodne opísané tiež ako imunosupresíva (WO 96 25 936). Zlúčeniny opisované v skôr uvedených prihláškach sú štruktúrne celkom odlišné od zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že tu opisované amidy kyseliny antranilovej s postranným heteroarylsulfonylovým reťazcom sú silnými blckátormi ľudského Kvl.5-kanála. Preto ich je možné použiť ako nové antiarytmiká s obzvlášť výhodným bezpečnostným profilom. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na ošetrovanie supraventrikulárnych arytmií, napr. atriálnych fibrilácii a atriálnych flutterov.
Zlúčeniny podlá vynálezu nie sú doteraz známe. Niektoré štruktúrne príbuzné zlúčeniny sú opísané v dokumentoch WO 0002851, EP 0 686 625 Al a EP 0 947 500 Al. U tu opusovaných derivátov kyseliny antranilovej však nie sú známe žiadne účinky v zmysle blokácie draslíkových kanálov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzcrzs I
v ktorom
Rl znamená skupinu
R8 on
N A I
I
Rl 1
R9 R12 R\ X
N A
I .D
R9 R10 R13- .X,
N'
Ά i
,D sbo
R11
R11
R8
N R15
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu —CmH2m-'
m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p jeO, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej arómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonyiaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substiruentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluó6 ru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny
CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylovej skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1,
2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylovej skupiny, metylsulfonylovej skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny Cľ3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhiíra, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroary7 lová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsuifcnylaminoskupiny ;
R13 znamená P je skupinu CpH2p-R14; 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R15 znamená atómami cykloalkylovú skupinu s uhlíka; 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8
R2 znamená atómami atóm vodíka alebo alkylovú uhlíka; skupinu s 1, 2, 3 alebo 4
R3 znamená heteroarylovú skupinu,
pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebe substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými z: skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylamínové skupiny, sulfamoylové skupiny, metylsuifsnylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu COOMe, skupinu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupe.au s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsuifonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, ako aj ich použitia, najmä ako liečiv.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R9 RIO
R8X X, XR11 N A E
Rl znamena skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená cykloalkylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovanú alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovanú alebo substituované 1, 2 alebo substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, ohinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinciinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny
OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny
COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R9 RIO
R8
Rl znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14;
p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu aieco heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylamínoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylová skupinu, chinolylová skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalszinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupir.a, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftaiazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinyiová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo sú substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF?, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná aleoo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxys kupir.y, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupíny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodáka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimecylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného ;uorca I, v ktorom
R9 RIO
A A ZHH
N A E
Rl znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n_;
n je O alebo 1;
E znamená skupinu -CmH2m_;
m je O alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je O alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu aleoo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylovú skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulíonylové skupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridyloú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazmylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylové skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylcvá skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, foalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylo'.'á skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, meooxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCFj, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, mezoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylcvé skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, v kzorom
R9 R12 m 1 N A E
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14;
p je O, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylcvá skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazclinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, aróm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, u alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dímery^aminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R9 R12 R8'-kAa^D^C-'R11 m , N A E
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n _;
n je 0 alebo 1;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylamincskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyri18 dazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalínyiová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfcnylaminoskupiny ;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, etinylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy/ fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metyisulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonyiaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
a ich farmaceuticky prijatelné soli.
Obzvlášť výhodné sú tiež najmä zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorom
R9 R12 ľÄ.AL· di ' , · N A E
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfcnylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, etylovú skupinu alebo metylovú skupinu;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalínylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylcvá skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, foalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, meooxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylcvé skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, etinylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a hetercarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná aleco substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
a ich farmaceutický prijatelné soli.
Rovnako tak sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R9 R10 R13x X
R1 znamená skupinu N ;
A znamená skupinu -CnH2n _;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CJhm-;
m je 0, 1, 2 alebo 3;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chĺnazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, tienylová skupina, furanylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolyiová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R13 znamená skupinu CpH2p-R14;
p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijatelné soli.
Rovnako tak sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorom
R9 R10 Β13^ΧΑ^^Ε^11
Rl znamená skupinu ;
A znamená n je skupinu -CnH2n-; 0 alebo 1;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená Skupinu -CmH2m“ !
m je O alebo 1;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo hezeroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylová skupinu, chinolylová skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, foalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinyiová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo· skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3/ skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R13 znamená skupinu CpH2p-R14;
p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a merylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny alebo metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 5 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimezyiaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Rovnako tak sú obzvlášť výhodné najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R9 R10 R13xn-^-a''D''eR11
Rl znamená skupinu ;
A znamená skupinu -Cr.H2n -;
n je 0 alebo 1;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená s kupinu CmH2m r
m je 0 alebo 1;
R9 znamená atóm vodíka, etylovú skupinu alebo metyiovú skupinu;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami
uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazclinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF;, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R13 znamená skupinu CPH2P-R14;
p je O alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atčmv fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovanú alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, mecoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Rovnako tak sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rl znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14;
p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminos kupiny , sulfamoylové skupiny, mezylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, suupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Rovnako tak sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rl ' k R8VAR15
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CrH2n-;
n je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CPH2P-R14;
p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metyisulfonvlaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebo subs30 tituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny alebo metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimeoylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsuifonylaminoskupinu;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Rovnako tak sú obzvlášť výhodné najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Ft8. δ m - v N R15
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, mecoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3/ metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Ako heteroarylové skupiny sú myslené najmä zvyšky odvodené od fenylovej skupiny alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo viac skupín CH nahradené atómom dusíka alebo/a v ktorých sú aspoň dve susedné skupiny CH (za vytvorenia päťčlenného aromatického kruhu) nahradené atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej môžu byť tiež jeden alebo obidva atómy miesta kondenzácie bicyklického zvyšku (ako v indolizinylovej skupine) atómy dusíka.
Za heteroarylové skupiny sa pokladajú najmä furanylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinolinylová skupina.
Alkylové skupiny a alkylénové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. To isté platí aj pre alkylénové skupiny vzorca CmH2m, CnH2n a CpH2p. Alkylové skupiny a alkylénové skupiny môžu byť tiež priame alebo rozvetvené, keď sú substituované alebo keď sú obsiahnuté v iných skupinách, napríklad v alkoxyskupine alebo vo fluórovanej alkylovej skupine. Príklady alkylových skupín sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina,
3.3- dimetylbutylová skupina, hepuylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupiny, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, eikozylová skupina. Z týchto skupín odvodené dvoj väzbové skupiny, napríklad metylénová skupina, 1,1-etylénová skupina, 1,2-etylénová skupina, 1,1-propylénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 2,2-propylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, 1, 1-butylénová skupina,
1.4- butylénová skupina, 1,5-pentylénová skupina, 2,2-dimetyi-1,3-propyiénová skupina, 1,6-hexylénová skupina, atď. sú príklady alkylénových skupín.
Pokial zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jednu alebo viac kyslých alebo zásaditých skupín, respektíve jeden alebo viac zásaditých alebo kyslých heterocyklov, potom vynález zahŕňa tiež príslušné fyziologicky alebo toxikologický prijatelné soli, najmä farmaceutický použiteľné soli. Tak je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré nesú kyslé skupiny, napr. jednu alebo viac skupín COOH, použiť napríklad ako soli alkalických kovov, výhodne sodné soli alebo draselné soli, alebo ako soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté soli alebo horečnané soli, alebo ako amóniové soli, napríklad soli s amoniakom alebo s organickými amínmi alebo aminokyselinami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré nesú jednu alebo viac zásaditých, to znamená protónovatelných skupín alebo obsahujú jeden alebo viac zásaditých heterocyklických kruhov, je možné použiť tiež vo forme svojich fyziologicky prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad ako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, metánsulfonáty, acetáty, laktáty, maleáry, fumaráty, maláty, glukonáty atď. . Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I v molekule obsahujú súčasne kyslé a zásadité skupiny, potom vynález okrem už uvedených soľných foriem zahŕňa tiež vnútorné soli, tzv. betaíny. Soli je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I obvyklými postupmi, napríklad reakciou s kyselinou, respektíve zásadou, v rozpúšťadle alebo dispergačnom činidle, alebo tiež z iných solí výmenou aniónov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pri zodpovedajúcej substitúcii vyskytovať v stereoizomérnych formách. Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, potom tieto centrá môžu mať nezávisle od seba konfiguráciu R alebo konfiguráciu S. Vynález zahŕňa tiež všetky možné stereoizoméry, napr. enantioméry alebo diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napr. enantiomérov alebo/a diastereomérov, v ľubovoľných pomeroch. Tak vynález zahŕňa enantioméry napr. nielen v enantiomérne čistej forme, ale aj ako ľavotočivé a ako pravotočivé antipódy, a tiež vo forme zmesí obidvoch enantiomérov v rozličných pomeroch, alebo vo forme racemátov. Jednotlivé stereoizoméry je možné získať podľa potreby rozdelením zmesi obvyklými spôsobmi alebo napr. stereo34 selektívnou syntézou. Pri prítomnosti pohyblivých atómov vodíka zahŕňa predložený vynález tiež všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli je možné použiť ako liečivá u živočíchov, výhodne u cicavcov, a najmä u človeka, a to samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov. Predmetom predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá, ich použitie pri terapii a profylaxii uvedených ochorení a ich použitie na prípravu liečiv proti týmto ochoreniam a liečiv s blokačným pôsobením na K+-kanál. Ďalej sú predmetom predloženého vynálezu farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľné soli, okrem obvyklých farmaceutický nezávadných nosných a pomocných látok. Farmaceutické prípravky obsahujú obvykle 0,1 až 90% hmotn. zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí. Prípravu farmaceutických prípravkov je možné uskutočňovať známymi spôsobmi. S týmto cieľom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli spolu s jedným alebo s viacerými pevnými alebo kvapalnými galenickými nosnými alebo/a pomocnými látkami a, ak je to žiaduce, v kombinácii s inými účinnými látkami liečiv vnesú do vhodnej aplikačnej, respektíve dávkovej formy, ktorú je potom možné použiť ako liečivo v humánnom alebo veterinárskom lekárstve.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ podľa vynálezu aľebc/a ich fyziologicky prijateľné soli, je možné aplikovať orálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhalačné alebo topicky, pričom výhodná forma aplikácie je závislá od konkrétneho prípadu, napr. od konkrétneho klinického vzhľadu liečeného ochorenia.
Otázka, kroré pomocné látky sú vhodné pre požadovaný prípra35 vok liečiva, je pre odborníka na základe jeho skúseností bežná. Okrem rozpúšťadiel, gélovacích činidiel, čapíkových základov, tabletovacích pomocných látok a iných nosičov, účinnej látky je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňovadlá, ochucovacie prísady, konzervačné činidlá, sulubilizačné činidlá, činidlá na docielenie depotných účinkov, pufrovacie látky alebo farbiace látky.
Na dosiahnutie výhodného terapeutického účinku je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež kombinovať s inými účinnými látkami liečiv. Tak sú pri terapii kardiovaskulárnych ochorení možné výhodné kombinácie s kardiovaskulárne účinnými látkami, ako takí, pre kardiovaskulárne ochorenie výhodní kombinační partneri prichádzajú do úvahy napríklad iné antiarytmiká, teda antiarytmiká triedy I, triedy II alebo triedy III, ako napríklad blokátory IKS kanála alebo IKr kanála, napr. dofetilid, alebo ďalej látky znižujúce krvný tlak, ako ACE inhibítory (napríklad enalapril, captopril, ramipril), antagonisty angiotenzínu, aktivátory K+-kanála, ako aj blokátory a a β receptorov, ale tiež zlúčeniny so sympatomimetickým a adrenergným účinkom, akc aj inhibítory výmeny Na+/H~, antagonisty kalciového kanála, inhibítory fosfodiesterázy a iné látky s pozitívne inotropným účinkom, ako napríklad digitalizové glykozidy alebo diuretiká.
Pre orálnu aplikačnú formu sa účinné zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami pre tento ciel, ako sú nosné látky, stabilizačné činidlá alebo inertné riedidlá, a obvyklými spôsobmi sa vnesú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsuly, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče je možné použiť napr. arabskú gumu, magnéziu, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Pritom je možné prípravok získať tiež v podobe suchého, ako aj vlhkého, granulátu. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybací tuk. Ako rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholické roztoky prichádzajú do úvahy napr. voda, etanol alebo cukrové roztoky alebo ich zmesi. Ďalšími pomocnými látkami, tiež pre iné aplikačné formy, sú napríklad polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, prípadne s látkami obvyklými pre tento ciel, akc sú solubilizačné činidlá, emulgačné činidlá alebo ďalšie pomocné látky, prevedú na roztok, suspenziu alebo emulziu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli je mcžné tiež lyofilizovať a získané lyofilizáty je možné použiť napríklad na prípravu injekčných a infúznych prípravkov. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologické roztoky chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín, a okrem toho aj roztoky cukrov, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravy na podávanie vo forme aerosólu alebo spreja sú vhodné napr. roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľné soli vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Prípravok môže podlá potreby tiež obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgačné činidlá a soabilizátory, ako aj hnací plyn. Taký prípravok obvykle obsahuje účinnú látku v koncentrácii asi od 0,1 do 10%, najmä asi od 3,3 do 3% hmotnostných.
Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného 'ozorca I, respektíve jej fyziologicky prijateľnej soli, závisí oc Konkrétneho prípadu, a prispôsobuje sa, ako je obvyklé pre opoimálne pôsobenie, okolnostiam daného prípadu. Prirodzene závisí od početnosti podaní a od účinnosti a času trvania účinku zlúčenín, práve použitých na terapiu alebo profylaxiu, ale tiež od druhu a závažnosti ošetrovaného ochorenia, ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti liečeného človeka alebo ži37 vočícha, a od toho, či ide o liečbu akútnu alebo profylaktickú. Obvykle predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I pri podávaní pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávku je možné podávať v podobe jedinej dávky, alebo je ju možné rozdeliť do niekolkých, napr. dvoch, troch alebo štyroch jednotlivých dávok. Najmä pri terapii akútnych prípadov porúch srdcového rytmu, napríklad na jednotke intenzívnej staroszlivosti, môže byť výhodné tiež parenterálne podanie pomocou injekcie alebo infúzie, napr. pomocou dlhodobej intravenóznej infúzie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu pôsobia na tzv. Kvl.5-draslíkový kanál a inhibujú draslíkový prúd označovaný ako ultra-rapidly activating delayed rectifier (ultrarýchlo sa aktivujúci oneskorený usmerňovač) v srdcovej predsieni človeka. Tieto zlúčeniny sú preto obzvlášť vhodné ako nové antiarytmické účinné látky, najmä na ošetrovanie a profylaxiu predsieňových arytmií, napríklad fibrilácie siení (atriálna fibrilácia, AF) alebo flutteru siení (atriálny flutter).
Atriálna fibrilácia (AF) a atriálne fluttery sú najčastejšími neustávajúcimi srdcovými arytmiami. Výskyt sa zvyšuje so zvyšujúcim sa vekom a často vedie k fatálnym následkom, ako je napríklad mozgová mŕtvica. AF postihuje cca 1 milión Američanov ročne a vedie každoročne k viac ako 80 000 prípadom mŕtvice v USA. V súčasnosti obvyklé antiarytmiká triedy I a III znižujú mieru opätovného výskytu AF, nachádzajú však kvôli svojim potenciálnym proarytmickým účinkom len obmedzené použitie. Preto existuje vysoká lekárska potreba vývoja lepších liečiv na ošetrovanie atriálnych arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Ukázalo sa, že príčinou väčšiny supraventrikulárnych arytmií sú tzv. reentry vzruchové vlny. Tieto reeentry sa vyskytujú potom, keď srdcové tkanivo vykazuje pomalú vodivosť a súčasne veľmi krátke refrakterné periódy. Predĺženie refrakterného času myokardu prostredníctvom predĺženia akčného potenciálu je uznávaným mechanizmom, ako ukončiť arytmie resp. zabrániť ich výskytu (T.J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Dĺžka akčného potenciálu je určovaná predovšetkým veľkosťou repclarizačných K+-prúdov, ktoré vytekajú z bunky cez rôzne K+-kanáľy. Obzvlášť veľký význam sa pri tom pripisuje tzv. oneskorenému usmerňovaču (delayed rectifier) IK, ktorý sa skladá z troch rôznych komponentov: IKr, IKS a IKur.
Väčšina známych antiarytmík triedy III (napr. dcfetilid, E4331 a d-sotalol) blokuje prevažne alebo výhradne rýchlo sa aktivujúci draslíkový kanál IKr, ktorý je možné preukázať ako v bunkách ľudskej komory, tak v predsieni. Ukázalo sa však, že tieto zlúčeniny vykazujú pri nízkych alebo normálnych srdcových frekvenciách zvýšené proarytmické riziko, pričom sa pozorujú najmä arytmie označované ako torsades de pointes (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; Current status of class 111 antiarrhytmic drug therapy). Okrem tohto vysokého, z časti smrteľného rizika pri nižších frekvenciách, sa u IKr-blokátorov zistil pokles účinnosti za podmienok tachykardie, za ktorých je pôsobenie práve potrebné (negatíve use-dependence).
Zatiaľ čo niektoré tieto nevýhody by snáď bolo možné prekonať pomocou blokátorov pomaly sa aktivujúceho komponente (IKS), nie je ich účinnosť doteraz preukázaná, pretože nie sú známe žiadne klinické štúdie s blokátormi IKS kanálov.
Obzvlášť rýchlo sa aktivujúci a velmi pomaly inaktivujúci komponent oneskoreného usmerňovača IKur (= ultrarýchlo sa aktivujúci oneskorený usmerňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), ktorý zodpovedá kanálu Kvl.5, hrá pre čas trvania repolarizácie v ľudskej predsieni obzvlášť veľkú úlohu. Inhibícia IKur draslíkového prúdu smerom von tak predstavuje v porovná39 ní s inhibíciou IKr, respektíve IKS, obzvlášť účinný spôsob predĺženia atriálneho akčného potenciálu, a tým ukončenie, respektíve zabránenie, atriálnych arytmií. Matematické modely ľudského akčného potenciálu ukazujú, že by pozitívny účinok blokády IKur mal byť obzvlášť výrazný práve za patologických podmienok chronickej atriálnej fibrilácie (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, ktoré sa vyskytujú tiež v ľudskej komore, síce IKur hrá významnú úlohu v ľudskej predsieni, avšak nie v komore. Vzhladom na to je pri inhibícii prúdu IKur, oproti blokáde IKr alebo IKS, riziko proarytmického pôsobenia na komoru už dopredu vylúčené (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K*-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Rhysiol. 491, 1996, 31 až 50: Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmiká, ktoré účinkujú prostredníctvom selektívnej blokády prúdu IKur, respektíve kanála Kvl.5, však doteraz nie sú na trhu dostupné. U mnohých farmaceutických účinných látok (napr. tedisamilu, bupivacainu alebo sertindolu) síce je blokujúci účinok na kanál Kvl.5 opísaný, tu však vždy blokáda Kvl.5 predstavuje len vedľajší účinok okrem iných hlavných účinkov týchto látok.
V dokumente WO 98 04 521 sú nárokované aminoindány ako blokátory draslíkových kanálov, ktoré blokujú Kvl.5-kanál. V prihláškach WO 98 18 475 a WO 98 18 476 sa nárokuje použitie rôznych pyridazinónov a fosfínoxidov ako antíarytmík, ktoré majú pôsobiť prostredníctvom blokády IKur. Rovnaké zlúčeniny však sú pôvodne opísané tiež ako imunosupresíva (WO 96 25 936) . Zlúčení40 ny opisované v skôr uvedených prihláškach sú štruktúrne celkom odlišné od zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že tu opisované amidy kyseliny antranilovej s postranným heteroarylsulfonylovým reťazcom sú silnými blokátormi ľudského Kvl.5-kanála. Preto je ich možné použiť ako nové antiarytmiká s obzvlášť výhodným bezpečnostným profilom. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na ošetrovanie supraventrikulárnych arytmií, napr. atriálnych fibrilácii a atriálnych flutterov.
Zlúčeniny podľa vynálezu nie sú doteraz známe. Niektoré štruktúrne príbuzné zlúčeniny sú opísané v dokumentoch WO 0002851, EP 0 686 625 Al a EP 0 947 500 Al. U tu opisovaných derivátov kyseliny antranilovej však nie sú známe žiadne účinky v zmysle blokácie draslíkových kanálov.
Podľa schémy 1 je možné zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť napríklad tak, že sa najskôr podrobí reakcii aminokarboxylová kyselina všeobecného vzorca VI v rozpúšťadle, ako je voda, pyridín alebo v éteri, v prítomnosti zásady so sulfonylchloridom všeobecného vzorca R3-SO2-C1 alebo anhydridom sulfónovej kyseliny. Ako zásady prichádzajú do úvahy anorganické zásady, ako napríklad uhličitan sodný, alebo organické zásady ako napríklad pyridín alebo trietylamín. Získanú sulfonylaminokarboxylovú kyselinu všeobecného vzorca VII je možné potom aktivovať na chlorid kyseliny všeobecného vzorca VII, napr. pomocou reakcie s chloračným činidlom, ako napríklad chloridu fosforečného, oxychloridu fosforečného alebo tionylchloridu v inertnom rozpúšťadle, a potom podrobiť reakcii s amínom všeobecného vzorca H-Rl čím vznikne výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I. Aktiváciu karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca VII je možné však dosiahnuť aj iným spôsobom, napríklad jednou z mnohých pre odborníka bežných metód používaných v chémii peptidov na spájanie amidových väzieb, napríklad prevedením na zmesový anhydrid alebo na aktivovaný ester alebo za použitia karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakcia aktivovanej sulfonylaminokarboxylovej kyseliny s amínom všeobecného vzorca H-Rl sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v pyridíne, tetrahydrofuráne alebo toluéne, bez pridania alebo s pridaním inertnej pomocnej zásady, napríklad terciárneho amínu alebo pyridínu.
VIH
Schéma 1
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prehlad skratiek
BuLi butyllítium
CDI karbonyldiimidazol
DIC diizopropylkarbodiimid
DIP diizopropyléter
DIPEa diizopropyletylamín
DMAP 4-dimetylaminopyridín
DMF N,N-dimetylformamid
EDAC N-etyl-N'- (3-dimetylaminopropyl) karbodiimidhydrochiorid
EE etylester kyseliny octovej teplota topenia (ak nie je uvedené inak, sú uvádvané teploty topenia nečisteného surového produktu; teplôt'/ topeFpnia príslušnej čistej látky môžu byť celkom zrets.r.e vyššie)
HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol
LM rozpúšťadlo
Me metylová skupina
MTB terc-butylmetyléter
RT izbová teplota
THF tetrahydrofurán
0- [ (kyano (etoxykarbonyl)metylén)amino]-1,1,3,3-tetrameTOTU tyluróniumtetrafluórborát
Všeobecný predpis 1
Reakcia antranilových kyselín so sulfonylchloridmi na o-sulfonylaminobenzoové kyseliny (analogicky podľa Organic Syntheses 1952, 32, 8)
K roztoku 260 g (2,4 mol) uhličitanu sodného a 1 mol príslušnej antranilovej kyseliny v 1,5 litra vody sa pri 60 °C pridá po častiach 1,2 mol príslušného sulfonylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva na 60 až 80°C až do úplného zreagovania (asi 1 až 6 hodín), pričom sa, ak je to žiaduce, pridá ďalší sulfonylchlorid. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 500 ml 6 molárnej kyseliny chlorovodíkovej a vypadnutá zrazenina sa odsaje a vysuší pri 45°C vo vákuu. Ak produkt nevypadne v kryštalickej forme, izoluje sa extrakciou pomocou etylesteru kyseliny octovej.
Predstupeň la
Kyselina 4-fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoová
Podľa všeobecného predpisu 1 sa z 5,0 g kyseliny 2-amiηο-4-fluórbenzoovej a 8,8 g 8-chinolínsulfonylchloridu získa 7,6 g zlúčeniny uvedenej v názve v podobe bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 248°C; MS(ES): 347 (M+1).
Predstupeň lb
Kyselina 6-chlór-2-(chinolín-8-sulŕcnylamino)benzoová
Podlá všeobecného predpisu 1 sa z 5,0 g kyseliny 2-amino-6-chlórbenzoovej a 8,0 g 8-chinolínsulfonylchloridu získa 8,3 g zlúčeniny uvedenej v názve v podobe pevnej látky.
Teplota topenia: 88°C; MS(ES): 363 (M+l).
Predstupeň lc
Kyselina 3-chlór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoová
Podľa všeobecného predpisu 1 sa z 5,0 g kyseliny 2-amino-6-chlórbenzoovej a 8,0 g 8-chinolínsulfonylchloridu získa 4,1 g zlúčeniny uvedenej v názve.
MS(ES): 363 (M+l).
Podľa všeobecného predpisu 1 sa okrem iného syntetizujú nasledujúce ďalšie predstupne:
Predstupeň Štruktúra Hmota (ES)
ld F 0 ÁA™ O=S. JL O ° 1 / 347 (M+l)
le 0 < J 347 (M+l)
Všeobecný predpis 2
Prevedenie sulfonylaminobenzoových kyselín na príslušné chloridy kyselín
A) pomocou chloridu fosforečného mmol sulfonylaminobenzoovej kyseliny sa suspénduje v 15 ml suchého toluénu a pomaly sa pri izbovej teplote vloží 9,6 mmol chloridu fosforečného. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 50;l, ochladí sa na 0°C, chlorid kyseliny sa odsaje, premyje sa malým množstvom toluénu a suší sa pri 45°C vo vákuovej sušiarni.
B) pomocou tionylchloridu mmol sulfonylaminobenzoovej kyseliny sa 3 hodiny zahrieva so 6 ml tionylchloridu na 60°C, koncentruje sa a rezíduum sa dvakrát koevaporuje s toluénom.
Všeobecný predpis 3A
Príprava sekundárnych amínov redukčnou amináciou
0,18 mmol primárneho amínu sa rozpustí v 200 ml metanolu, pridá sa 0,09 mmol aldehydu, 0,18 mmol nátriumkyanobcrchydridu, ako aj 0,18 mmol ladovej kyseliny octovej a mieša sa 6 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa koncentruje, extrahuje sa enylacetátom a premyje sa dvakrát roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa koncentruje a rezíduum sa destiluje vo vysokom vákuu. V prípade málo prchavých sekundárnych amínov sa oddesti46 lujú prchavé súčasti a rezíduum sa rozpustí v zmesi éter/THF a pridá sa éterický roztok HCI a vypadnutý hydrochlorid sa odsaje, premyje éterom a suší. Pripravené sekundárne amíny sa bez ďalšieho čistenia použijú na reakcie so sulfonylaminobenzoylchloridmi alebo sulfonylaminobenzoovými kyselinami.
Predstupeň 3a
Benzyl-(l-metyl-lfl-imidazol-2-ylmetyl)amín
Podľa všeobecného predpisu 3A sa z 19,4 g benzylamínu a 10 g 2-formyl-l-metylímídazolu pripraví hydrochlorid (20,5 g).
MS(ES + ): m/z = 202 (M+l).
Predstupeň 3b
Benzylpyridin-3-ylmetylamín
Podľa všeobecného predpisu 3A sa zo 4,32 g 3-pyridylmetylamínu a 2,12 g benzaldehydu po Kugelrohr destilácii pri 0,1 mbar a 130°C pripraví sekundárny amín (2,8 g).
MS(ES+): m/z = 199 (M+l).
Predstupeň 3c
Benzyl-(3-imidazol-l-ylpropyl)amín
Podlá všeobecného predpisu 3A sa z 12,5 g 3-imidazoi-l-ylpropylamínu a 5,3 g benzaldehydu po Kugelrohr destilácii pri 0,1 mbar a 130°C pripraví sekundárny amín (3,5 g).
MS(ES + ): m/z = 216 (M+l).
Podľa všeobecného predpisu 3A sa okrem iného pripravia nasledujúce ďalšie predstupne:
Predstupeň Štruktúra Hmota
3d 188 (M+l)
3e 0 N^J 199 (M+l)
3f 0 204 (M+l)
3g 202 (M+l)
3h s k 238 (M+l)
3i p 162 (M+l)
3j c bbb7 163 (M+l)
Aa
3k V- 177 (M+l)
Všeobecný predpis 3B
Príprava α-rozvetvených amínov z ketónov
K roztoku 200 mmol hydroxylamóniumchloridu a 200 minci octanu sodného v 120 ml vody sa pri 30°C prikvapká roztok 67 mmol príslušného ketónu v 120 ml etanolu a zahrieva sa na 60°C až do úplného zreagovania (1 až 3 hodiny). Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a vypadnutý oxím sa odsaje alebo sa, ak je to žiaduce, izoluje extrakciou. Získaný produkt sa rozpustí v 100 ml metanolu, 100 ml THF a 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a podrobí sa hydrogenácii v prítomnosti Raneyho niklu pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku až do ukončenia absorpcie vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora a koncentrácii reakčnej zmesi sa získa príslušný amín, ktorý sa, ak je to žiaduce, chromatograficky čistí.
Predstupeň 3 1
1-Benzylpropylamín
Podľa všeobecného predpisu 3B sa z 10 g l-fenyl-2-butanónu získa 4,5 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Predstupeň 3 m l-Pyridin-4-ylpropylamín
Podľa všeobecného predpisu 3B sa z 10 g 4-propionylpyridínu získa 10,2 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Predstupeň 3 n
1-Pyridín-3-ylpropylamín
Podlá všeobecného predpisu 3B sa -1-ónu získa 0,9 g zlúčeniny uvedenej z 1 g l-pyridin-3-ylpropanv názve.
Predstupeň 3 o
Hydrochlorid
1-cyklopropyl-l-fenylmetylamínu
a) N-(cyklopropylfenylmetyl)formamid
14,8 g (0,1 mol) cyklopropylfenylketónu, 11,4 ml (0,3 mol) kyseliny mravčej a 20 ml (0,5 mol) formamidu sa zahrieva 18 hodín na 160 °C. Po ochladení sa pridá 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát 50 ml éteru. Éterická fáza sa premyje 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, suší sa pomocou síranu sodného a koncentruje sa. Získa sa 13,6 g (77,4 mmol) žltého oleja.
b) Hydrochlorid 1-cyklopropyl-l-fenylmetylamínu
13,6 g (77,4 mmol) N-(cyklopropylfenylmetyl)formamidu (pozri a) sa 18 hodín zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom v 100 ml 2N HCI. Po ochladení sa dvakrát extrahuje 50 ml dichlórmetánu a vodná fáza sa koncentruje. Rezíduum sa vyberie do 30 mi 2-propanolu, zahreje sa do varu a cez noc sa ochladí v chladničke. Vypadnuté kryštály hydrochloridu 1-cyklopropyl-l-fenylmetylamínu (3,85 g, 2i mmol) sa odsajú a sušia sa vo vákuovej sušiarni.
Predstupeň 3 p
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-yimetylamínu
a) Cyklopropylpyridin-2-ylmetylénamín
K 100 ml (160 mmol) roztoku n-butyllítia v 300 ml dietyléteru sa pri -70°C prikvapká v priebehu 20 minút 25 g (157,5 mmol) 2-brómpyridínu v 100 ml dietyléteru. Tmavo červený roztok sa mieša 5 hodín a potom sa k nem.u pridá 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropánkarboxylovej v 100 ml éteru. Zmes sa mieša 30 minút pri -70°C, zahreje sa na izbovú teplotu a mieša sa ďalších 30 minút. Následne sa pridá 15 g Na2SO4.10H2O a mieša sa ešte jednu hodinu. K červenému roztoku sa pridá Na2SO4, sfiltruje sa a koncentruje sa. V Kugelrohr destilačnom zariadení sa pri 75 až 120°C a 0,3 mbar vydestiluje produkt v podobe svetlo žltého oleja (18,6 g, 127 mmol), ktorý sa uchováva pri -18°C.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-ylmetylamínu
2,72 g (18,6 mmol) cyklopropylpyridin-2-ylmetylénamínu (poz ri a) sa rozpustí v 35 ml suchého metanolu. Pri 0°C sa po častiach pridá 0,69 g (18,6 mmol) NaBH4. Po 30 minútach pri 0°C sa zmes mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, upraví sa hodnota pH na 3 pomocou IM HCI, metanol sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa lyofilizuje. Získa sa 8,8 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-2-ylmetylamínu v zmesi s anorganickými sólami a kyselinou boritou.
Predstupeň 3 q
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-ylmetylamínu
a) Cyklopropylpyridin-3-ylmetylénamín
Podlá predpisu pre predstupeň 3 p sa z 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropánkarboxylovej, 25 g (157,5 mmol) 3-brómpyridínu a 173 mmol roztoku n-butyllítia po Kugelrohr destilácii (Í3O°C/Q,2 mbar) získa 7,5 g (51 mmol) imínu v podobe žltého oleja.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-ylmetylamínu
Podlá predpisu pre predstupeň 3 p sa zo 7,5 g (51,5 mmol) imínu (pozri a) a 1,9 g (51,4 mmol) NaBH4 získa 16,6 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-3-ylmetylamínu v zmesi s anorganickými sólami a kyselinou boritou.
Predstupeň 3 r
1- (5-Metylfuran-2-yl)propylamín
K zmesi 5 g (36 mmol) 2-metyl-5-propionylfuránu a 28,2 g (366 mmol) octanu amónneho v 300 ml metanolu sa za miešania po častiach pridá 11,35 g (180 mmol) nátriumkyanoborohydridu a zmes sa nechá reagovať 18 hodín pri izbovej teplote. Potom sa zmes koncentruje, pridá sa 200 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje trikrát po 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší sa pomocou síranu sodného a koncentruje sa. Získa sa 3,9 g (28 mmol) amínu vo forme svetlo žltého oleja.
Predstupeň 3 s
Hydrochlorid l-fenylprop-2-ynylamínu
Zlúčenina sa pripraví v súlade s postupom opísaným v Bjorn M., Nilsson a kol., J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-275, pomocou Ritterovej reakcie z východiskového 1-fenyl-2-propinylalkoholu a následnej hydrolýzy kyselinou chlorovodíkovou.
Predstupeň 3 t
C-cyklopropyl-C-(6-metoxypyridin-2-yl)metylamín
a) Cyklopropánkarbaldehyd-O-benzyloxím
6,7 g (95,6 mmol) cyklopropánkarbaldehydu sa spolu s 15,3 g (95,6 mmol) O-benzylhydroxylamínu a 15,7 g (191,2 mmol) octanu sodného mieša v 250 ml etanolu počas 18 hodín pri izbovej teplote, koncentruje sa a pridá sa Na2SO4. Rezíduum sa extrahuje trikrát 50 ml dichlórmetánu, organická fáza sa koncentruje a surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli. Získa sa 5 g (28,6 mmol) bezfarebnej kvapaliny.
b) O-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-metoxypyridin-2-yl)metyl]hydroxy1amín
3,76 g (20 mmol) 2-bróm-6-metoxypyridínu sa v 20 ml tetrahydrofuránu pri -78°C zmieša s 8,8 ml (22 mmol) roztoku n-butyllítia (2,5 M v toluéne). Po 30 minútach sa tento tmavo červený roztok pridá k roztoku 1,4 g (8 mmol) cyklopropánkarbaldehyd-O-benzyloxímu (pozri a) a 2,52 ml (20 mmol) éterátu fluoridu boritého v 40 ml toluénu, ktorý sa miešal 15 minút pri -78°C. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri -78’C, pomaly sa zohreje na izbovú teplotu, zmieša sa s vodou a potom sa zalkalizuje nasýteným roztokom Na2CO3. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje toluénom a zlúčené organické fázy sa sušia pomocou síranu sodného a koncentrujú. Surový produkt sa vloží dc 12 ml acetonitrilu, nerozpustné súčasti sa oddelia a produkt sa izoluje preparatívnou HPLC (650 mg, v podobe červeného oleja) .
c) C-cyklopropyl-C-(6-metoxypyridin-2-yl)metylamín
650 mg (2,3 mmol) O-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-metoxypyridin-2-yl)metyl]hydroxylamínu (pozri b) sa rozpustí v 18 ml ladovej kyseliny octovej a zriedi 18 ml vody. Pridá sa 3,3 g zinkového prachu a suspenzia sa podrobí reakcii v ultrazvukovom kúpeli počas 24 hodín. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu, ktorá sa potom premyje na polovicu zriedenou kyselinou octovou, filtrát sa čiastočne koncentruje a hodnota pH sa upraví na 11 pomocou nasýteného roztoku Na2CO3. Trikrát sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu, suší sa pomocou síranu sodného a koncentruje sa. Získa sa 0,4 g (2,2 mmol) produktu vo forme tmavočerveného oleja.
Všeobecný predpis 4A
Príprava amidov 2-amínobenzoových kyselín z 2-nitrobenzoových kyselín
Príslušná 2-nitrobenzoová kyselina sa najskôr prevedie na amid 2-nitrobenzoovej kyseliny reakciou s príslušným amínom pódia všeobecných predpisov 2 a 5. Potom sa 4 mmol amidu 2-nitrobenzoovej kyseliny v 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml meranolu, v prítomnosti 10% paládia na uhlí (na špičku špachtle) hydrogenujú pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku. Potom sa odsaje katalyzátor, reakčná zmes sa koncentruje a získa sa príslušný amid 2-aminobenzoovej kyseliny.
Týmto spôsobom sa syntetizuje medzi iným nasledujúci predstupeň:
Predstupeň Štruktúra Hrncu a
4a X? u 318 (M+l)
Všeobecný predpis 4B
Príprava amidov 2-aminobenzoových kyselín z anhydridu kyseliny izatínovej
Roztok 20 mmol anhydridu kyseliny izatínovej a 22 mmol príslušného amínu v 75 ml dimetylformamidu sa zahrieva na 60°C až do úplného zreagovania. Reakčná zmes sa zmieša so 100 ml vody a produkt sa odsaje alebo sa izoluje extrakciou.
Predstupeň 4b (S)-2-Amino-N-(1-fenylpropyl)benzamid
Podľa všeobecného predpisu 4B sa z 3 g (S)-1-fenylprcpylamínu a 3,2 g anhydridu kyseliny izatínovej po 2 hodinách pri 60°C získa 3,4 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Všeobecný predpis 5
Reakcia sulfonylaminobenzoylchloridov s amínmi
K roztoku 0,66 mmol príslušného amínu a 0,9 mmol triezylamínu v 3 ml metylénchloridu sa pridá 0,6 mmol príslušného sulfonylaminobenzoylchloridu a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 5 ml vody a 10 ml metylénchloridu. Organická fáza sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po sušení pomocou síranu horečnatého sa roztok koncentruje vo vákuu a produkt, ak je to žiaduce, sa čistí preparatívnou HPLC alebo stĺpcovou chromatografiou .
Všeobecný predpis 6
Reakcia sulfonylaminobenzoových kyselín s amínmi
K roztoku 0,42 mmol príslušnej sulfonylaminobenzoovej kyseliny, 0,44 mmol HOBT a 0,44 mmol EDAC v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C prikvapká 0,44 mmol príslušného amínu a mieša sa pri izbovej teplote 4 až 12 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po sušená pomocou síranu horečnatého a koncentrácii vo vákuu sa získa príslušný amid, ktorý sa, ak je to žiaduce, čistí preparatívnou HPLC.
Všeobecný predpis 7
Reakcia amidov 2-aminobenzoových kyselín so sulfonylchlorídmi
K roztoku 0,2 mmcl príslušného amidu 2-aminobenzoovej kyseliny (predstupeň 4) a 0,6 mmol pyridínu v 5 ml metylénchloridu sa pri 0°C prikvapká roztok 0,3 mmol príslušného sulfonylchloridu v 2 ml metylénchloridu a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Organická fáza sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného a získaný produkt sa, ak je to žiaduce, čistí preparatívnou HPLC.
Príklad 1 (S;-N-(1-Fenylpropyl)-2-(chinolín-8-suifonylamino)benzamid
a) Kyselina 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoová
K roztoku 1,32 g Na2CO3 v 10 ml vody sa pri 60°C po častiach pridá 690 mg kyseliny antranilovej . Zmes sa 10 minút mieša pri tejto teplote a následne sa pri 70°C po častiach pridá 1,25 g 8-chinolínsulfonylchloridu. Zmes sa 5 hodín mieša pri 70°C a následne sa pridá ďalších 230 mg 8-chinolínsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 70°C a následne sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Upraví sa hodnota pH na 1 pomocou 2N vodného roztoku HCI a suspenzia sa mieša ďalšiu hodinu pri izbovej teplote. Potom sa vyfiltruje zrazenina, suší sa pri 60°C za mierneho vákua a získa sa 1,57 g bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
MS (ESI): 329 (M+H)+
b) 2-(Chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchlorid
100 mg kyseliny 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoovej sa rozpustí v 1 ml SOC12 a varí sa 4 a pól hodiny pod spätným chladičom. Prchavé súčasti sa následne odstránia vo vákuu, rezíduum sa vyberie do 10 ml toluénu a následne sa znova odstránia prchavé súčasti vo vákuu. Získa sa 120 mg chloridu kyseliny, ktorý sa bez čistenia podrobí ďalšej reakcii.
c) (S)-N-(1-Fenylpropyl)-2-(chinolín-S-sulfonylamino)benzamid
120 mg 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchlorid sa suspenduje v 4 ml CH2C12 a pri izbovej teplote sa pridá 85 μΐ trietylamínu. Následne sa pridá roztok 41 mg (S)-1-fenylprcpylamínu v 2 ml CH2C12 a mieša sa 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml CH2C12 a dvakrát sa premyje nasýteným vodným roztokom Na2CO3. Vodná fáza sa následne extrahuje ďalšími 20 ml CH2C12, zlúčené organické fázy sa sušia pomocou síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografiou rezídua na silikagéli za použitia systému MTB/DIP 1:1 sa získa 77 mg amorfnej pevnej látky.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31 MS (ES): 329 (M+H)+
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 2 až 11 sa syntetizujú analogicky k príkladu 1.
Príklad 2 (R)-N-(1-Fenylprcpyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31
MS (ES): 446 (M+H)+
Príklad 3 (R)-N-(1-Fenyletyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
Príklad 4
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25 MS (ES): 432 (M+H)+ (S)-N-(1-Fényletyl)-2-(chino1ín-8-sulfonylamino)benzamid
Rf (MTB/DIP 1:1). = 0,25
MS (ES): 432 (M+H)+
Príklad 5 (S)-N-[1-(4-Chlórfenyl)etyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benz amid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23
MS (ES): 466 (M+H)+
Príklad 6 (R)-N-[1-(4-Chlórfenyl)etyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benz amid
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23
MS (ES): 466 (M-H)
Príklad 7
4-Chlór-N-pyrazin-2-ylmetvl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)cenzamid
Rf (EE) = 0,10 MS (ES): 454 (M-H
Príklad 8
N-(2-Benzyloxyetyl)-5-fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)henzamrd
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,24 MS (ES): 480 (M+H)+
Príklad 9
N- (2-Benzyloxyetyl) -2- (chinolín-8-sulfonylamino) benzamid
Rf (MTB) = 0,36
Príklad 10
MS (ES): 462 (M-H)+
N-(2-Benzyloxyetyl)-5-metoxy-2-(chinolín-8-sulfonylaminc)benz amid
MS (ES): 492 (M+H)
Príklad 11
5-Fluór-N-(2-fenoxyetyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
Príklad 12
N-Benzyl-5-metoxy-N-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmeryl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid /=\
a) Benzyl-(1-metyl-ltf-imidazol-2-ylmetyl) amín
19,4 g (0,18 mol) benzylamínu sa rozpustí v 200 ml metanolu, zmieša sa s 10 g (0,09 mol) 2-formyl-l-metylimidazolu, 11,4 g nátriumkyanoborohydridu (0,18 mol), ako aj s 10,9 g (0,18 mol) Iadovej kyseliny octovej a zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa koncentruje, extrahuje sa etylacetátom a dvakrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší, koncentruje a v miernom vákuu sa oddestiluje ešte sa vyskytujúci benzylamín . Rezíduum sa rozpustí v zmesi dietyléter/THF 1:1 a zmieša sa s nasýteným roztokom HCI v dietyléteri. Vypadnutý hydrochlorid (20,5 g) sa odsaje, premyje dietyléterom a suší vo vákuu.
MS (ES): 202 (M+H)+
b) N-Benzyl-5-metoxy-N-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid mg benzyl-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)amín sa podrobí reakcii opísanej pod bodom lc) a získa sa zlúčenina uvedená v názve v podobe amorfnej pevnej látky.
Rf (EE) = 0,09 MS (ES): 542 (M+H)+
Príklad 13
N-(Fenylpyridin-3-ylmetyl)-2-(chino1ín-8-sulfonylamino)benzamid
Analogicky k príkladu 1 sa 120 mg fenylpyridin-S-ylmetylamínu (Synthesis 1976, 593) podrobí reakcii so 450 mg 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získa sa 130 mg amorfnej pevnej látky.
Rf (EE) = 0,29 MS (ES): 495 (M+H)
Príklad 14
N-Benzyl-N-pyridin-3-ylmetyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
Analogicky k príkladu 1 sa 99 mg N-benzyl-N-(3-pyrídylmetyl)amínu (predstupeň 3b) podrobí reakcii s 87 mg 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získa sa 66 mg amorfnej bielej pevnej látky.
MS (ES): 509 (M+H)+
Príklad 15
N-Cyklohexyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
Analogicky k príkladu 1 sa 50 mg cyklohexylamínu podrobí reakcii s 87 mg 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchloridu a získa sa 59 mg amorfnej bielej pevnej látky.
MS (ES): 410 (M+H)+
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 16 až 44 sa syntetizujú analogicky k príkladu 1.
Príklad 16
N-(i-Benzylpropyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
NH
Zlúčenina uvedená v názve sa získa z 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchloridu (príklad lb) a 1-benzylpropylamínu (predstupeň 3 1) .
MS (ES): 460 (M+H)+
Príklad 17 (S)-5-Chlór-2-(5-chlórtiofén-2-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 469 (M+H)+
Príklad 18
N-(l-Pyridin-3-ylpropyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid νΛ
Zlúčenina uvedená v názve sa získa z 2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoylchloridu (príklad lb) a l-pyridin-3-ylprcpylamínu (predstupeň 3 n).
MS (ES): 447 (M+H)+
Príklad 19
N-Benzyl-N-(l-metyl-ltf-imidazol-2-ylmetyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
N'
H
MS (ES): 512 (M+H)+
Príklad 20
N-Benzyl-N-furan-2-ylmetyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 498 (M+H)+
Príklad 21
N-Cyklopropyl-N-pyridin-3-ylmetyl-2- (chinolín-8-sulf ony amino) benzamid
MS (ES) : 459 (M+H) +
Príklad 22
N-Benzyl-N-cyklopropyl-2- (chinolín-8-sulfonylamino) benzamid
MS (ES): 458 (M+H)+
Príklad 23
N-Benzyl-N-pyridin-2-ylmetyl-2- (chinolín-8-sulf onylaminc ) oenz amid
MS (ES): 509 (M+H)+
Príklad 24
(H)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-p-tolyletyl)benzamid
MS (ES): 446 (M+H)+
Príklad 25
N- [1- (4-fluórfenyl)etyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
F
MS (ES): 450 (M+H)+
Príklad 26 (P) -N- [1- (4-metoxyfenyl)etyl]-2-(chinolín-8-sulfonylaminc;benzamid
MS (ES): 462 (M+H)+
Príklad 27
N- (1-metyl-l-fenyletyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 446 (M+H)+
Príklad 28
N-Indan-l-yl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H)
Príklad 29 [2- (3,4-Dihydro-ltf-izochinolín-2-karbonyl) fenyl] amid chinolín-8-sulfónovej kyseliny
MS (ES): 44 4 (M+H)+
Príklad 30
N-[2-(4-ľluórfenyl) -1, 1 - dimetyletyl ] -2 - (ch i no 11 n-8 -sulf o r. y lamí nc)benzamid
MS (ES): 478 (M+H)+
Príklad 31
N-(1-Fenylbutyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamíno)benzamid
MS (ES): 460 (M+H)+
Príklad 32 (S) -2- (Chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-p-tolyletyl)benzamid
MS (ES): 446 (M+H)+
Príklad 33 (S) -N- [1- (4-Metoxyfenyl) etyl] -2- (chinolín-8-sulfonylaminc. benz amid
MS (ES): 462 (M+H)+
Príklad 34 (S) -N- [1- (3-Metoxyfenyl) etyl] -2- (chinolín-8-sulfonylamino benz amid
MS (ES): 462 (M+H)+
Príklad 35 (R) -N- (2-Hydroxy-1-f enyletyl )-2-( ch i no 1 í n-8 -sulf ony lamí r. c (benz amid
MS (ES): 448 (M+H)'
Príklad 36 (S) -N-(1-Cyklohexyletyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 438 (M+H)
Príklad 37
N-(2-fenylcyklopropyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H)+
Príklad 38
N— [ 1— (2-Fluórfenyl)propyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 464 (M+H)+
Príklad 39
N-(2-Metoxy-l-fenyletyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 462 (M+H)+
Príklad 40
N - [ 1- ( 4-Chlór f enyl) propyl] -2- (chinolín-8-sulf onylamino) ber. z amid
MS (ES): 480 (M+H)
Príklad 41
N-Cyklopropyl-N-fenyl-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 444 (M+H)+
Príklad 42
N-(2-Izopropyl-5-metylcyklohexyl)-2-(chinolín-8-sulfonyiamino) benzamid
MS (ES): 466 (M+H)
Príklad 43
N- (Cyklopropylfenylmetyl) -2- (chinolín-8-sulfonylamino) benzamid
MS (ES): 458 (M+H)+
Príklad 44
N - [1- ( 4-Fluór f enyl) propyl] - 2- (chinol í n-8 -sulf ony lami no) benzamid
MS (ES): 464 (M+H)
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 45 až 51 sa pripravia z (S)-2-amino-N-(1-fenylpropyl)benzamidu (predstupeň 4b) podľa všeobecného predpisu 7.
Príklad 45 (S)-N-(1-Fenylpropyl)-2-(tiofén-2-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 401 (M+H)+
Príklad 46
2-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benz amid
MS (ES): 414 (M+H)+
Príklad 47 (S) -2- (Izochinolín-5-sulfonylaminoj -N- (1-fenylpropyl) ber.zamid
MS (ES): 446 (M+H)+
Príklad 48
2-(Benzo[l,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamíno)-N-(l-fenylprcpyl)benz amid
MS (ES): 437 (M+H)T
Príklad 49
2- (Chlórtiofén-2-sulfonylamino) -N- (1-f enylpropyl) benzam.an
C!
MS (ES): 435 (M+H)
Príklad 50
2-(2-Metylchinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 460 (M+H) +
Príklad 51 (S)-2-(4-Chlórchinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyi ) benz amid
Cl
MS (ES): 480 (M+H)+
Príklad 52 (S)-5-Fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyi) ben amid
a) Kyselina 5-fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzoová
Reakčná zmes z 10,0 g (64 mmol) kyseliny 5-fluór-2-a: zoovej, 16,3 g (193 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a
8-chinolínsulfonylchloridu v 325 ml vody a 325 ml etylatí mieša cez noc pri izbovej teplote. Vodná fáza sa oddel extrahuje 50 ml etylacetátu. Následne sa vodná fáza oky. centrovanou kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa 2 Vypadnutá zrazenina sa odsaje, suší vo vákuu a získa s; kyseliny 5-fluór-(2-chinolín-8-sulfonylamino)benzoovej.
b) 5-Fluór-2- (chinolín-8-sulfonylamino) -N- (1-fenylprcc amid
Z 5,5 g (15,9 mmol) amino)benzoovej a 2,3 g la všeobecného predpisu ve.
kyseliny 5-fluór-(2-chinolín-8-s: (16,7 mmol) (S)-fenylpropylamínn 6 získa 5,7 g zlúčeniny uvedenej
Teplota topenia: 163°C; MS (ES): 464 (M+H)+
Sodná sol (S)-5-fluór-2-(chinolín-8-sulfonylaminc)-N- '; propyl)benzamidu
K roztoku 5 g zlúčeniny z príkladu 52 v 120 mi etyl sa pridajú 2 ml 30% roztoku nátriummetanolátu. Vypadnúc sol sa odsaje a rekryštalizuje z 25 ml etanolu a získa e
r.inoben16,3 g :cátu sa í a raz ;ii konhodiny.
19,5 g ,-i) benz;ifonylsa podv náz,-fenyl.acetátu á sodná a 3, 3 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 53 až 58 sa pripravia z príslušného predstupňa 1 a (S)-fenylpropylamínu podľa všeobecného predpisu 6.
Príklad 53 (S) -5-Metoxy-2- (chinolín-8-sulfonylamino) -N- (1-fenylpropyl) benzamid
MS (ES): 476 (M+H)+
Príklad 54 (S) -4-Fluór-2- (chinoiín-8-sulfonylamino) -N- (1-fenylpropyl) benzamid
MS (ES): 464 (M+H)
Príklad 55 (S)-6-Chlór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropy amid oenz
MS (ES): 480 (M+H)T
Príklad 56 (S)-6-Fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropy amid oenz
MS (ES): 464 (M+H)+
Príklad 57 ( S) -3-Chlór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl oenz amid
MS (ES): 480 (M+H)+
Príklad 58 (S) -5-Chlór-2-(chinolín-8-sulfonylamino) -N-(1-fenylpropyl)benzamid
MS (ES): 480 (M+H)+
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 59 až 60 sa pripraví z príslušného predstupňa 1 a α-cyklopropylbenzylamínu (predstu peň 3 o) podlá všeobecného predpisu 6.
Príklad 59
N- (Cyklopropylfenylmetyl)-5-fluór-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 476 (M+H)
Príklad 60
N-(Cyklopropylfenylmetyl) -5-metoxy-2-(chinolín-8-sulfonylamino) benzamid
MS (ES): 488 (M+H)T
Príklad 61 (xP) -5-Fluór-2- (ch i no 1 í n - 8 - sulf onylamino) -N- (1 - fény lpropy _ ) oenzamid
F
0=S=0
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky k príkladu 52 z (R)-fenylpropylamínu.
MS (ES): 464 (M+H)+
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 62 až 63 sa pripravia z príslušného predstupňa 1 a 1-(5-metylfuran-2-yl)propylamínu (predstupeň 3 r) podľa všeobecného predpisu 5.
Príklad 62
N-[1-(5-Metylfuran-2-yl)propyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino?benzamid
NH
MS (ES): 476 (M+H)
Príklad 63
5-Eluór-N-([1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
F
MS (ES): 468 (M+H)
Zlúčeniny uvedené v názvoch príkladov 64 až 66 sa pripravia z príslušného predstupňa 1 a 1-fenylprop-2-ynylamínu (predstupeň 3 s) podlá všeobecného predpisu 5.
Príklad 64
N-(l-ŕenylprop-2-ynyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamíno)benzamid
NH
MS (ES): 442 (M+H)+
Príklad 65
5-Fluór-N-(1-fenylprop-2-ynyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)benzamid
MS (ES): 460 (M+H)*
Príklad 66
5-Metoxy-N-(l-fenylprop-2-ynyl)-2-(chinolín-8-sulfonylamino) benzamid
MS (ES): 460 (M+H)*
Príklad 67
N- (1-Eenylpropyl)-2-(pyridín-2-sulfonylamino)benzamid
a) Chlorid kyseliny pyridín-2-sulfónovej (analogicky k J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 až 393)
60,4 mmol 2-merkaptopyridínu sa rozpustí v 100 ml kyseliny chlorovodíkovej (20%) a ochladí na 2 až 5°C. Následne sa 30 minút nechá roztokom prechádzať plynný chlór, a to tak, že teplota neprekročí 5°C. Potom sa pridá ďalších 50 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje éterom (3 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrocenuhličitanu sodného, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa.
Výťažok: 4,52 g (42%)
b) Podľa všeobecného predpisu Ί sa zo 100 mg (S)-2-amino-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 70 mg chloridu kyseliny pyridín-2-sulfónovej získa 11 mg N-(1-fenylpropyl)-2-(pyridín-2-sulfonylamino) benzamidu v podobe bielej pevnej látky.
MS (ES): 396 (M+H)+
Príklad 68
5-Metoxy-N-(1-fenylpropyl)-2-(pyridín-2-sulfonylamino)benzamid
Podía všeobecného predpisu 7 sa zo 100 mg (S)-2-amino-5-metoxy-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 62 mg chloridu kyseliny pyridín-2-sulfónovej získa 30 mg zlúčeniny uvedenej v názve v podobe bielej pevnej látky.
MS (ES): 426 (M+H)+
Príklad 69
5-Metoxy-2-(6-metylpyridín-3-sulfonylamino)-N- (1-fenylpropyl)benzamid
a) Kyselina 6-metylpyridín-3-sulfónová (analogicky k J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233 až 2236)
K 0,408 mol dymivej kyseliny sírovej (20% volného oxidu sírového) sa v priebehu 10 minút za chladenia ladom po kvapkách pridá 0,1 mol 2-pikolínu. Následne sa pridá 0,843 mracl· síranu ortuti a zmes sa mieša 24 hodín pri 230°C. Potom sa za vákua oddestiluje kyselina sírová. Za pridania 200 ml acetonitrilu vypadne produkt. Ten sa odsaje, potom sa premyje malým množstvom acetonitrilu a suší sa pri 100°C.
Výťažok: 8,16 g (48%)
b) Chlorid kyseliny 6-metylpyridín-3-sulfónovéj (analogicky k J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389 až 393)
Zmes 47,1 mmol kyseliny 6-metylpyridín-3-sulfónovej a 56,5 mmol chloridu fosforečného sa suspenduje v 80 ml fosforoxidchloridu a suspenzia sa mieša 24 hodín pri 120°C. Roztok sa koncentruje vo vákuu a za chladenia sa opatrne pridáva voda. Vodná fáza sa potom extrahuje éterom (3 x 100 ml), suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa.
Výťažok: 0,6 g (7%)
c) Podľa všeobecného predpisu 7 sa zo 445 mg (S)-2-amino-5-metoxy-N-(1-fenylpropyl)benzamidu a 300 mg chloridu kyseliny 6-metylpyridín-3-sulfónovéj získa 67 mg 5-metoxy-2-(6-metylpyridín-3-sulfonylamino)-N-(1-fenylpropyl)benzamidu v podobe bielej pevnej látky.
MS (ES): 440 (M+H)+
Príklad 70
5-Metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]-2-(pyridín-2-sulfonylamino)benzamid
a) 5-Metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]-2-nitrobenzamid g (10 mmol) chloridu kyseliny 2-nitro-5-metylbenzoovej a 1,39 g (10 mmol) 1-(5-metylfuran-2-yl)propylamínu (predstupeň 3 r) sa spolu s 1,3 ml DIPEA v 20 ml dichlórmetánu nechajú počas 18 hodín reagovať pri izbovej teplote. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje, suší pomocou Na2SO4 a chromatograficky čistí na silikagéli. Získa sa 1,14 g (3,8 mmol) svetlo žltej pevnej látky.
b) 2-Amino-5-metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]benzamid
1,14 g (3,8 mmol) 5-metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]-2-nitrobenzamidu (pozri a) sa rozpustí v 20 ml metanolu a hydrogenuje pomocou 1 g paládia na uhlí (10%) pri izbovej teplote za normálneho tlaku. Po filtrácii a koncentrácii sa získa 0,9 g (3,3 mmol) pevnej látky.
c) 5-Metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propyl]-2-(pyridín-2-sulfonylamino)benzamid
100 mg (0,37 mmol) 2-amino-5-metyl-N-[1-(5-metylfuran-2-yl)propy]benzamidu (pozri b) a 117 mg (0,66 mmol) hydrochloridu
2-pyridínsulfonylchloridu sa rozpustí v 1 ml pyridínu a zmes sa nechá reagovať 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa koncentruje a pomocou preparatívnej HPLC sa po lyofilizácii izo94 luje zlúčenina z príkladu 70 (61 mg, 0,12 mmol) vo forme trifluóracetátu.
Analogicky k skôr opísaným príkladom sa získajú tiež nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra Hmota (rS)
71 ° Y CQ U --So 0 11 v 459 (54—1)
72 qÚ-vO °to 447 (n-í)
73 Q+ČO 1 °N| J 459 (M-í) 1
74 t 0=S=0 461 (M+l)
75 r° a/ t 0=5=0 461 (M+l)
76 ''o .'Φ cč'6 o=š=o Ó0 477 (M+l)
77 N 1 o=s=o Aa, 499 (M+l)
78 0 r- M) N·^ 461 (M+l)
° Y
ίΓΥ
79 ^Α,ο o=s C 7 477 (M+l)
° Y
80 fV^N U T^A.. N N,0 ffSiO Ί JJ O, 4 5 9 (M+l)
81 ° Y x^A\N <k Oo h M 4 39 (M+l)
°Ť° M bvY
MU
° Y FľfvY if NY°^
82 |l H H °Í°N 507 (M+l)
MU
83 ο '77 o=s=o 495 (M-l)
0
Γ N-(
ΉΗ Γ7
84 1 460 (M+l)
°hr>
0
n T
7 k

Claims (21)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I .1 i v ktorom no mri ri£L ,Π i U R\ x
N A
ΓΊΛ D H O ns. h iZ RA X
N A
Rl znamená skupinu
E I
R11
E I
R11
R9. R10
R13, X
N A i e-d
I
R11 alebo
R8
N R15
A znamená skupinu -CnH2rm ;
n je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m _;
m je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p jeO, 1, 2, 3, 4 alebo 5;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylo99 vá skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny Cľ3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny Cľ3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoyiové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo c atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, rienylová
100 skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo
3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brómu, atómy jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonvlaminoskupíny;
R13 znamená P je skupinu CpH2P-R14; 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5; R15 znamená atómami cykloalkylovú skupinu s uhlíka; 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 R2 znamená atómami atóm vodíka alebo alkylovú uhlíka; skupinu s i, 2, 3 alebo Δ
101
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná al? tituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými t.· zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, atómy brór jódu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skr skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skuj skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atóm. ka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhl metylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsu skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vod:
fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, sku: skupinu OCF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu COCľó nu CONH2, skupinu COMe, skupinu NH2, skupinu OH, skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxysku; 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupinu, s ovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metyl aminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné solí.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde bo subsc skupiny .u, atómy piny CN, :iny NH2, ami uhlí.íka, diifonylové .ka, atóm :inu CF3, e, s kúpialkylovú činu s 1, uifamoylsulfonylR9 R10
R8x. ^.RH
N A E
Rl znamená skupinu r A znamená skupinu ~CnH2n - n je 0, 1, 2 alebo 3; E znamená skupinu —CmH2m—i m je 0, 1, 2 alebo 3; R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s
uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14;
3 atómami je 0, 1, 2 alebo 3;
102
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupíny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo
3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylamincskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupíny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chincxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, tienylová
103 skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijatelné soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nárokov 1 alebo 2, kde
104
R9 F110
RK X.O_R11 ΝΑΕ
Rl znamena skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
E znamená skupinu m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu aleoo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylamineerupiny, sulfamoylové skupiny, metylsuifonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú oeupinu;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heosroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsuifonylové skupiny a m.eoylsulfonylaminoskupiny;
105
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylovú skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
106 ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, kde
R9 R10
R8^ X. ΠΚ ^R11 , , N A E
Rl znamena skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
E znamená skupinu -CraH2m-;
m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CPH2P-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3/ skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, dimetyiaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metyiovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R1C znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované i alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové
107 skupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylovú skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
108
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R9 R12 ,D^ R11 m , N A E
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované i, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej arómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, crmetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
109
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazclinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
110
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupíny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetyíaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
a ich farmakologicky prijateiné soli.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 alebo/a 5, kde
R9 R12
Rl znamená skupinu
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0 alebo 1;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CPH2p-Rl4;
p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
111 pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ŕralazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s í, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, etinylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluó112 ru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a menylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylamínoskupíny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 2 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimeuyiaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
a ich farmakologicky prijatelné soli.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1, 5 alebo/a 6, kde
R9 R12
R8. X ,Dx ... N A E
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-; n je 0 alebo 1; D znamená väzbu alebo atóm kyslíka; E znamená skupinu -CmH2m-;
113 m je O alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CPH2P-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R9 znamená atóm vodíka, etylovú skupinu alebo metylovú skupinu;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, etinylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu,
114 naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulŕamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylové skupina nesubstituovaná alebs substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, meroxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená aróm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R7 znamená aróm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
a ich farmakologicky prijatelné soli.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
R9 R10 P n
Rl znamená skupinu ;
115
R9
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je O, 1, 2 alebo 3;
D znamená väzbu alebo atóm kyslíka;
E znamená skupinu -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 alebo 3;
znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylcvú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylová skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinclinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, -fenylová skupina, furanylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinoli116 nylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R13 znamená skupinu CFH2p-R14;
p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo· heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 aiebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s i, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN,
117 skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijatelné soli.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo/a 8, kde
R9 R10 R13x X RU
Rl znamená skupinu A
A znamená skupinu CnH2n ; n je 0 alebo 1; D znamená väzbu alebo atóm kyslíka; E znamená skupinu CmH2m / m je 0 alebo 1; R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami
uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú
118 skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, fralazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazciinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s ĺ, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R13 znamená skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylamir.cskupíny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylovú skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zc skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dime119 tylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodáka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 2 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimeuylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1, 8 alebo/a 9, kde
R9 R10 R1\Aad^R11
R1 znamena skupinu
A znamená skupinu 0nH2n ŕ n je 0 alebo 1; D znamená väzbu alebo atóm kyslíka; E znamená skupinu CmH2m i m je 0 alebo 1; R9 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; RIO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 2 atómami
uhlíka, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a hezeroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované i alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
120
Rll znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, cyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu alebo cinolinylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylcvá skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, fnalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chĺnazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, memxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R13 znamená skupinu CpH2p-R14;
p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu aleoo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná aleoz substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metoxyskupiny, etoxyskupiny,
121 dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metyiovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metyiovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metyiovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metyiovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R8V%15
Rl znamená skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 alebo 3;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0, 1, 2 alebo 3;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dime122 tylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimerylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo/a 11, kde ' k ' R8nxAR15
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -0ηΗ2η-;
n je 0 alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14;
123 p je O alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny a metylsulfonylaminoskupiny;
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, alkylové skupiny s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, metylsulfonylové skupiny alebo metylsulfonylaminoskupiny;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu OCF3, skupinu CN, skupinu COMe, skupinu OH, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, dimetylaminoskupinu, sulfamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu alebo metylsulfonylaminoskupinu;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijatelné soli.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1, 11 alebo/a
12, kde
124
1 - , . R8nAR15
Rl znamena skupinu ;
A znamená skupinu -CnH2n-/ n je O alebo 1;
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo skupinu CpH2p-R14; p je 0 alebo 1;
R14 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, pričom sú fenylová skupina, naftylová skupina a heteroarylová skupina nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená heteroarylovú skupinu, pričom je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 alebo 2 substituentami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atómy fluóru, atómy chlóru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, metylové skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny, dimetylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny a metylsulfonylové skupiny;
R4 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, aróm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R5 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu, skupinu COMe, skupinu OCF3, skupinu CN alebo skupinu OH;
R6 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
125
R7 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu OH;
R15 znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
akc aj ich farmaceutický prijateľné soli.
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 13 a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie akc liečivo.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i sa t ý m, že obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli ako účinnú látku, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami, a prípadne ešte jednou alebo viacerými ďalšími farmakologickými účinnými látkami.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologticky prijateľnej soli na prípravu liečiva s blokačným účinkom proti K+-kanálu na terapiu a profylaxiu ochorení sprostredkovaných K+-kanálom.
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu porúch srdcového rytmu, ktoré môžu byť odstránené predĺžením akčného potenciálu.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu reentry
126 arytmií.
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jednéh viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologicky pri; soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu s; trikulárnych arytmií.
20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jednér viacerých nárokov 1 až 13 alebo/a jej fyziologicky pri; soli na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu a_ fibrilácie alebo atriélneho flutteru.
21. Farmaceutický prostriedok, vyznač c i sa t ý m, že obsahuje účinné množstvo aspoň jedne; niny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých 1 až 13 alebo/a jej farmaceutický prijateľnej soli, ako í blokátora, ako účinnej látky, spolu s farmaceutický prij; nosičmi a prísadami.
lo alebo ; atelnej mravenlo alebo ; atelnej ariálnej u j ú zlúčenárokov j betacelnými
SK1522-2003A 2001-06-12 2002-05-31 Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK15222003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128331A DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2001-06-12 Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/005956 WO2002100825A2 (de) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15222003A3 true SK15222003A3 (sk) 2004-06-08

Family

ID=7687941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1522-2003A SK15222003A3 (sk) 2001-06-12 2002-05-31 Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6903216B2 (sk)
EP (1) EP1399423B9 (sk)
JP (1) JP4422477B2 (sk)
KR (1) KR100863924B1 (sk)
CN (1) CN1247544C (sk)
AR (1) AR036045A1 (sk)
AT (1) ATE378318T1 (sk)
AU (1) AU2002316939B2 (sk)
BG (1) BG108415A (sk)
BR (1) BR0210374A (sk)
CA (1) CA2450076C (sk)
CO (1) CO5540283A2 (sk)
CR (1) CR7140A (sk)
CY (1) CY1107427T1 (sk)
CZ (1) CZ20033361A3 (sk)
DE (2) DE10128331A1 (sk)
DK (1) DK1399423T3 (sk)
EC (1) ECSP034883A (sk)
EE (1) EE05196B1 (sk)
ES (1) ES2295360T3 (sk)
HK (1) HK1065316A1 (sk)
HR (1) HRP20031028A2 (sk)
HU (1) HUP0400159A3 (sk)
IL (2) IL159247A0 (sk)
MA (1) MA27037A1 (sk)
MX (1) MXPA03010875A (sk)
MY (1) MY138341A (sk)
NO (1) NO20035450D0 (sk)
NZ (1) NZ530081A (sk)
OA (1) OA12631A (sk)
PE (1) PE20021066A1 (sk)
PL (1) PL364371A1 (sk)
PT (1) PT1399423E (sk)
RS (1) RS97703A (sk)
RU (1) RU2293727C2 (sk)
SK (1) SK15222003A3 (sk)
TN (1) TNSN03134A1 (sk)
TW (1) TWI304400B (sk)
UA (1) UA75412C2 (sk)
WO (1) WO2002100825A2 (sk)
ZA (1) ZA200308520B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
KR20040104643A (ko) * 2002-04-26 2004-12-10 이시하라 산교 가부시끼가이샤 피리딘계 화합물 또는 이의 염 및 이들을 함유하는 제초제
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1489071A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2007124849A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
WO2008124524A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
DK2448909T3 (da) * 2009-06-29 2013-07-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Fremgangsmåde til fremstilling af 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan
WO2011010132A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (sk) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
EP3680232A4 (en) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University NEW COMBINATION BASED ON ANTHRANIC ACID AND PIN1 INHIBITOR, THERAPEUTIC FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC FOR CANCER WITH IT

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716993A (en) 1993-12-27 1998-02-10 Eisai Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DK173062B1 (da) 1996-10-11 1999-12-13 Krueger As I Fremgangsmåde til fjernelse af opløste metaller og/eller metalloider fra et vandigt medium indeholdende samme og med et sto
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DE69928260T2 (de) * 1998-07-08 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2000012077A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
BR0011571A (pt) * 1999-06-24 2002-03-05 Smithkline Beecham Corp Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2295360T3 (es) 2008-04-16
ATE378318T1 (de) 2007-11-15
TWI304400B (en) 2008-12-21
BG108415A (en) 2004-07-30
EP1399423B9 (de) 2008-02-27
DE10128331A1 (de) 2002-12-19
HUP0400159A2 (hu) 2004-07-28
HRP20031028A2 (en) 2005-10-31
MA27037A1 (fr) 2004-12-20
CO5540283A2 (es) 2005-07-29
KR100863924B1 (ko) 2008-10-17
US7235664B2 (en) 2007-06-26
HK1065316A1 (en) 2005-02-18
MY138341A (en) 2009-05-29
IL159247A0 (en) 2004-06-01
KR20040030668A (ko) 2004-04-09
CA2450076C (en) 2010-11-30
PT1399423E (pt) 2008-02-07
NZ530081A (en) 2005-07-29
CY1107427T1 (el) 2012-12-19
CN1529695A (zh) 2004-09-15
RS97703A (en) 2006-12-15
EE05196B1 (et) 2009-08-17
CR7140A (es) 2004-04-15
TNSN03134A1 (en) 2005-12-23
US20030114499A1 (en) 2003-06-19
JP4422477B2 (ja) 2010-02-24
EP1399423A2 (de) 2004-03-24
DK1399423T3 (da) 2008-03-17
DE50211213D1 (de) 2007-12-27
EP1399423B1 (de) 2007-11-14
MXPA03010875A (es) 2004-02-17
AU2002316939B2 (en) 2006-11-23
BR0210374A (pt) 2004-07-13
CN1247544C (zh) 2006-03-29
WO2002100825A3 (de) 2003-12-11
CZ20033361A3 (cs) 2004-05-12
UA75412C2 (en) 2006-04-17
HUP0400159A3 (en) 2008-10-28
ZA200308520B (en) 2004-09-06
US20050137200A1 (en) 2005-06-23
AR036045A1 (es) 2004-08-04
WO2002100825A2 (de) 2002-12-19
OA12631A (fr) 2006-06-14
PL364371A1 (en) 2004-12-13
ECSP034883A (es) 2004-01-28
JP2004533464A (ja) 2004-11-04
EE200300558A (et) 2004-02-16
IL159247A (en) 2010-06-16
US6903216B2 (en) 2005-06-07
RU2293727C2 (ru) 2007-02-20
NO20035450D0 (no) 2003-12-08
CA2450076A1 (en) 2002-12-19
PE20021066A1 (es) 2003-01-21
RU2004100302A (ru) 2005-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15222003A3 (sk) Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
RU2283833C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
JP4713800B2 (ja) ２′−置換１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド、その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬組成物
LV12258B (en) DIAMINOCYCLOBUTE-3,4-DIONES AS GLUDO MUSCULAR RELAXATION
SK6532003A3 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
WO2011145669A1 (ja) アミド誘導体
EP1608643A1 (en) 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists
SK17698A3 (en) Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure