HRP20031028A2 - Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds - Google Patents

Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20031028A2
HRP20031028A2 HR20031028A HRP20031028A HRP20031028A2 HR P20031028 A2 HRP20031028 A2 HR P20031028A2 HR 20031028 A HR20031028 A HR 20031028A HR P20031028 A HRP20031028 A HR P20031028A HR P20031028 A2 HRP20031028 A2 HR P20031028A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
heteroaryl
alkyl
naphthyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HR20031028A
Other languages
English (en)
Inventor
Brendel Joachim
Bhme Thomas
Peukert Stefan
Kleemann Heinz-Werner
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HRP20031028A2 publication Critical patent/HRP20031028A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na spojeve formule I,
[image]
u kojoj R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) imaju u nastavku navedena značenja, kao i na njihovu upotrebu, posebno u lijekovima.
U gornjoj formuli I
R(1) je
[image]
A je -C2H2n-;
n = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-;
m = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilainino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulforiilamino;
R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(11) je cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino;
R(12) je alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkinil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je CpH2p-R (14);
p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5;
R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R (6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
Prednost se daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 ili 3;
E je -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 ili 3;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2, ili 3;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, naftil,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil : metilsulfonilamino;
R(11) je fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, plridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazol inil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 spstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posebnu prednost daje se spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
E -CmH2m-;
m je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0 ili l;
R(14) fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) je vodik, metil ili etil;
R(10) je vodik, alki l s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCFs, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfarnoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik, metil ili etil;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino, kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posve posebnu prednost daje se spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
E je -CmH2m-;
m je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, nafti.l i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(9) je vodik, metil ili etil;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, iridolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3,OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(2) je vodik;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;
R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;
R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Također, prednost se daje i spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0, 1, 2 ili 3;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 ili 3;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-
R(14);
p je 0, 1, 2, ili 3;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, alkinil s 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik,
F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; i njihovim farmakološki podnošljivim solima.
Također, posebnu prednost daje se i spojevima formule I u kojoj
R (1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-;
m je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CM, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, fitoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) je vodik, metil ili etil;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazini 1, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik, metil ili etil;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi/ dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino; i njihovim farmakološki podnošljivim solima.
Također, posve posebnu prednost daje se i spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
D je veza ili -O-;
E je CmH2m-;
m je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(9) je vodik, etil ili metil;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije nsupstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dirtiGtilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;
R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi ili OH;
R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH;
i njihovim farmakološki podnošljivim solima.
Prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja skupinu
[image]
u kojoj
A je -CnH2n-;
n = 0, 1, 2 ili 3;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-;
m je 0, 1, 2 ili 3;
R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(11) je fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil,. izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilainino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2 ili 3;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alki l s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3/ OCF3, CN, COMe, OH, alkil si, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posebnu prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-;
m je 0 ili 1;
R(9) je vodik, metil ili etil;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(13) je CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfarnoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik, metil ili etil;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, đimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posve posebnu prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili l;
D je veza ili -O-;
E je -CmH2m-; m je 0 ili 1;
R(9) je vodik, metil ili etil;
R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil,
pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinilf piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilanαino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(13) je CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(2) je vodik;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(5) je vodik, F, Cl, CF2, metil, metoksi, COMe, OCF3, CH ili OH;
R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;
R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0, 2 ili 3;
R (8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R (14);
p je 0, 1, 2, ili 3;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CH, COOMe, CONH3, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, a l koks i si, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma;
R(3) heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posebnu prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R(1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, ctoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(2) je vodik, metil ili etil;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R (6) i R (7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino;
R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posve posebnu prednost se također daje spojevima formule I u kojoj
R (1) predstavlja
[image]
A je -CnH2n-;
n je 0 ili 1;
R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-
R(14);
p je 0 ili 1;
R(14) je fenil, naftil ili heteroaril,
pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil;
R(2) je vodik;
R(3) je heteroaril,
pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil;
R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH;
R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH;
R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH;
R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Kao heteroarilni ostaci podrazumijevaju se posebno ostaci koji se odvode od fenila ili naftila, u kojima je jedna ili je više CH skupina zamijenjeno s N i/ili u kojima su najmanje dvije susjedne CH skupine zamijenjene sa S, NH ili O (uz tvorbu peteročlanog aromatskog prstena). Nadalje, jedan ili obadva atoma mjesta kondenzacije mogu biti N atomi bicikličkog ostatka N (kao u indolizinilu).
Kao heteroarilni ostaci podrazumijevaju se posebno furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazilil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolilnil, kinolinil.
Alkilni radikali i alkilenski radikali mogu imati ravan lanac ili mogu biti razgranati. To se također odnosi na alkilenske radikale formula CmH2m, CnH2n i CpH2p. Alkilni radikali i alkilenski radikali mogu također imati ravan lanac ili mogu biti razgranati ako su supstituirani ili ako su sadržani u drugim radikalima, npr. u alkoksi radikalu ili u fluoriranom alkilnom radikalu. Primjeri, alki Inih radikala jesu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3,3-dimetilbutil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, oktadecil, nonadecil, eikozil. Dvovalentni radikali derivirani od tih radikala, npr. metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen, l,3-propilen, 1,1-butnlen, 1,4-butilen, l,5-pentilen, 2,2-dimetil-l,3-propilen, 1,6-heksilen, itd. su primjeri alkilenskih radikala.
Ako spojevi formule I sadrže jednu ili više kiselih ili bazičnih skupina ili jedan ili više bazičnih heterocikla, izum također uključuje odgovarajuće fiziološki ili toksikološki podnošljive soli, posebno farmaceutski upotrebljive soli. Tako se spojevi formule I koji nose kiselinsku skupina, npr. jednu ili više COOH skupina, mogu upotrijebiti, na primjer, kao soli alkalijskih metala, ponajprije kao natrijeve ili kalijeve soli, ili kao soli zemno alkalijskih metala, npr. kalcijeve ili magnezijeve soli, ili kao amonijeve soli, npr. kao soli s amonijakom ili s organskim aminima ili amino kiselinama. Spojevi formule I koji nose jednu ili više bazičnih, tj . skupina koje se mogu protonirati, ili ako sadrže jedan ili više bazičnih heterocikličkih pristenova, oni se također mogu upotrijebiti u obliku njihovih fiziološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, na primjer kao hidrokloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetati, laktati, maleati, fumarati, malati, glukonati, itd. Ako spojevi formule I sadrže istovremeno u molekuli kiselinsku i bazičnu skupinu, osim opisanih oblika soli, izum također uključuje i unutarnje soli, betaine. Soli se mogu dobiti od spojeva formule I u skladu s uobičajenim postupcima, na primjer, spajanjem s kiselinom ili s bazom u otapalu ili disperzantu ili, alternativno, anionskom izmjenom iz drugih soli.
Ako su odgovarajuće supstituirani, spojevi formule I mogu postojati u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više središta asimetrije, oni mogu međusobno neovisno imati S konfiguraciju ili R konfiguraciju. Izum uključuje sve moguće stereoizomere, npr. enantiomere ili diastereomere, i smjese dvaju ili više stereoizomernih oblika, npr. enantiomera i/ili diastereomera u bilo kojem željenom omjeru. Izum tako uključuje enantiomere, npr. u enantiomerno čistom obliku, i to kao lijevozakrečuće i kao desnozakrečuće antipode, i u obliku smjese dvaju enantiomera u različitim omjerima ili u obliku racemata. Pojedinačni stereoizomeri se mogu proizvesti, po želji, rastavljanjem smjese uobičajenim metodama ili, na primjer, stereoselektivnom sintezom. Ako su prisutni mobilni vodikovi atomi, predloženi izum također uključuje sve tautomerne oblike spojeva formule I.
Spojevi formula I prema izumu i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se upotrijebiti u životinjama, ponajprije u sisavcima, i posebno u ljudima kao lijekovi, kao takovi, u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravaka. Predloženi izum se također odnosi na spojeve formula T i njihove fiziološki podnošljive soli, koji se upotrebljavaju kao lijekovi, na njihovu upotrebu za liječenje i profilaksu spomenutih sindroma i na njihovu upotrebu za proizvodnju lijekova koji djeluju u smislu blokiranja K+-kanala. Osim toga, predloženi izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu barem jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli zajedno s uobičajenim farmaceutski besprijekornim nosačem i pomoćnim sredstvima. Farmaceutski pripravci sadrže, na primjer, 0,1 do 90 mas. % spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Farmaceutski pripravci mogu se proizvesti na poznat način. U tu svrhu spojevi formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli se mogu dovesti u oblik prikladan za aplikaciju ili u oblik za doziranje, zajedno s jednim ili više krutih ili tekućih farmaceutskih nosača i/ili pomoćnih sredstava i, po želji, zajedno s drugim farmaceutski aktivnim spojevima, koji se zatim može upotrijebiti kao lijek u humanoj medicini ili veterini.
Lijekovi koji sadrže spojeve formula I prema izumu i/ili njihove fiziološki podnošljive soli mogu se dati, na primjer, oralno, parenteralno, npr. intravenski, rektalno, inhalacijom ili lokalno, pri čemu prednostan način aplikacije ovisi o pojedinačnom slučaju, npr. o dotičnoj kliničkoj slici bolesti koju se želi liječiti.
Na temelju stručnog znanja stručnjak može odabrati prikladne pomoćne tvari za željenu farmaceutsku formulaciju. Osim otapala, sredstava za tvorbu gela, osnove za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivnih spojeva, također je moguća upotreba, na primjer, antioksidanata, disperzanata, emulgatora, sredstava protiv stvaranja pjene, sredstava za korekciju okusa, konzervansa, sredstava za pospješivanje otapanja, sredstava za postizanje depot efekta, pufera ili bojila.
Za postizanje korisnog terapeutskog djelovanja, spojevi formule I mogu se također kombinirati s drugim farmaceutski aktivnim spojevima. Tako, na primjer, u liječenju kardiovaskularnih oboljenja moguće su korisne kombinacije s kardiovaskularno učinkovitim tvarima, Prikladni sudionici kombinacija tog tipa, a koji mogu biti korisni za kardiovaskularna oboljenja, jesu, na primjer, drugi antiaritmici, tj. razred I, razred II ili razred III antiaritmika, kao što su blokeri IKS ili IKr kanala, npr. dofetilid, ili nadalje sredstva za sniženje krvnog tlaka kao što su ACE inhibitori (na primjer enalapril, kaptopril, ramipril), angiotenzin antagonisti, aktivatori K kanala i također blokeri alfa- i beta-receptora, ali također i simpatomimetski spojevi i spojevi koji imaju adrenergno djelovanje, i također inhibitori izmjene Na+/H+, antagonisti kalcijevih kanala, inhibitori Cosfodiesteraze i druge tvari koje imaju pozitivno inotropno djelovanje, kao što su digitalis glikozidi ili diuretici.
Za oblik koji se može dati oralno, aktivni spojevi se pomiješaju s dodacima koji su prikladni za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrađivanje, i uobičajenim postupcima se dovedu u oblik prikladan za aplikaciju, kao što su tablete, prevučene tablete, tvrde želatinske kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Inertni nosači koji se mogu upotrijebiti jesu, na primjer, guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. U tom slučaju, pripravak se može proizvesti u obliku, na primjer, suhih ili vlažnih granula. Mogući uljni nosači ili otapala jesu, na primjer, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje jetreno ulje. Moguća otapala za vodene ili alkoholne otopine jesu, na primjer, voda, etanol ili otopine šećera ili njihove mješavine. Daljnja pomoćna sredstva koja se također mogu upotrijebti i za druge oblike aplikacije, jesu na primjer, polietilen glikoli i polipropilen glikoli.
Za supkutanu ili intravensku aplikaciju, aktivni spojevi se mogu prevesti u otopinu, suspenziju ili emulziju, po želji zajedno s drugim tvarima koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. Spojevi formula I i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se također liofilizirati i dobiveni liofilizati se mogu upotrijebiti, na primjer, za proizvodnju injekcijskih ili infuzijskih pripravaka. Moguća otapala su, na primjer, voda, fiziološka otopina soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerol, a također i otopine šećera kao što su otopine glukoze ili manitola ili alternativno mješavine raznih spomenutih otapala.
Prikladne farmaceutske formulacije za aplikaciju u obliku aerosola ili spreja jesu, na primjer, otopine, suspenzije ili emulzije aktivnih spojeva formula I a i lb ili njihovih fiziološki podnošljivih soli u farmaceutski prihvatljivom otapalu, kao što je, posebno, etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala. Prema potrebi, formulacija može također dodatno sadržavati i druge farmaceutske pomoćne tvari kao što su površinski aktivne tvari, emulgatori i stabilizatori, te također potisni plinovi. Takav pripravak može sadržavati aktivan spoj, na primjer, koncentracijom od približno 0,1 do 10, posebno približno 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje aktivne tvari formule I koju se daje, ili njezine fiziološki podnošljive soli, ovisi o pojedinačnom slučaju i ono se mora prilagoditi stanju pojedinačnog slučaja kao kako je to uobičajeno za optimalno djelovanje. Tako ono ovisi, naravno, o učestalosti aplikacije i o jačini i trajanju djelovanja spoja u svakom slučaju primjene u terapiji ili profilaksi, ali također i o naravi i ozbiljnosti bolesti koju se liječi, te o spolu, starosti, težini i pojedinačnoj reakciji čovjeka, ili životinje koju se liječi, te o tome da li se terapiju provodi u akutnom slučaju ili profilaktički. Uobičajena dnevna doza spoja formule I kad se daje pacijentu težine približno 75 kg je 0,001 mg/kg tjelesne težine do 100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 mg/kg tjelesne težine do 20 mg/kg tjelesne težine. Dozu se može dati u obliku pojedinačne doze ili u više doza, npr. 2, 3 ili 4 pojedinačne doze. Posebno, kod liječenja akutnog slučaja kardijalne aritmije, na primjerna intenzivnoj njezi, također može biti korisna parenteralna aplikacija injekcijom ili infuzijom, npr. intravenskom trajnom infuzijom.
Spojevi formule I prema izumu djeluju na takozvani kalijev kanal Kv1.5 i u humanoj srčanoj pretklijetki inhibiraju kalijevu struju koju se označava kao "ultra-rapidly activating delayed rectifier". Ovi spojevi su stoga posve posebno prikladni kao nove antiaritmijske aktivne tvari, naročito za liječenje i profilaksu aritmija pretklijetke, npr. treperenja pretklijetke (atrijalna fibrilacija, AF) ili poskakivanja pretklijetke (atrijalno poskakivanje).
Atrijalna fibrilacija (AF) i atrijalno poskakivanje su najčešće trajne kardijalne aritmije. One se češće pojavljuju s povećanjem starosti i često dovode do pogubnih posljedica, kao što je na primjer moždani udar. AF pogađa otprilike l milijun Amerikanaca godišnje i dovodi do više od 80.000 slučajeva udara kapi svake godine u SAD. Sada se upotrebljavaju antiaritmici I i III razreda koji smanjuju ponavljanje AF-a, ali se primjenjuju samo ograničeno zbog njihovih mogućih proaritmijskih sporednih učinaka. Zbog toga postoji velika medicinska potreba za razvojem boljih lijekova za liječenje atrijalnih aritmija (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Pokazalo se je, da je većina supraventrikularnih aritmija posljedica takozvanih "reentry" pobudnih valova. Takove reentrije se pojavljuju kad srčano tkivo ima nisku vodljivost i kad istovremeno ima vrlo kratke refraktorske periode. Povećanje miokardijalnog vremena refrakcije produljenjem akcijskog potencijala je priznati mehanizam za završetak aritmije ili za sprečavanje njezinog nastanka (T. J. Colatsky e t al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Duljina akcijskog potencijala je uglavnom uvjetovana mjerom repolarjzirajućih struja K+ koje istječu iz stanice preko različitih K+ kanala. Pri tome, posebno veliko značenje pridaje se takozvanom "delayed rectificr"-u IK, koji se sastoji iz 3 različite komponente, IKr, IKS i IKur.
Najpoznatiji razred III antiaritmika (npr. dofetilid, E4031 i d-sotalol) uglavnom ili isključivo blokiraju kalijeve kanale IKr koji se brzo aktiviraju, a koji se mogu dokazati kako u stanicama humanog ventrikula, tako također i u atriju. Međutim, pokazalo se je da ti spojevi pri niskoj ili normalnoj srčanoj frekvenciji imaju i povećani proaritmički rizik, pri čemu su opažene aritmije koje se nazivaju "torsades de pointes" (D.M. Rođen, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhytmic drug therapy"). Pored te visoke, u nekim slučajevima smrtonosne opasnosti pri niskoj frekvenciji, pod uvjetima tahikardije, u kojoj je posebno potrebno takovo djelovanje, pronađeno je smanjenje djelovanja IKr blokera ("negative use-dependence").
Dok se neki od tih nedostataka možda mogu prevladati pomoću blokera s komponentom polagane aktivacije (IKS), njihovo djelovanje do sada nije bilo potvrđeno, jer nisu poznata nikakva klinička istraživanja s upotrebom blokera IKS kanala.
"Posebno brzo" aktivirajuća i vrlo po .lagano inaktivirajuća komponenta "delayed rectifier-a" IKur (= ultra-rapidly activating dclayed rectifier), koja odgovara kanalu Kv1,5, ima posebno veliku ulogu u periodu repolarizacije u humanom atriju. Inhibicija IKur kalijeve izlazne struje je stoga, u usporedbi s inhibičijom IKr ili IKS, posebno učinkovita metoda produljenje atrijalnog akcijskog potencijala i stoga za završetak ili prevenciju atrijalne aritmije. Matematički modeli humanog akcijskog potencijala navode na zaključak da bi pozitivan učinak blokade Ikur-a trebao biti posebno izražen upravo pod patološkim uvjetima kronične atrijalne fibrilacije (M, Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "lonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from mathematical model").
Suprotno od IKr i IKs, koji se također pojavljuju u humanoj ventrikuli, IKur imaju doduše važnu ulogu u humanom atriju, ali ne u ventrikuli. Zbog toga, u slučaju inhibicije IKur protoka, suprotno blokadi IKr ili IKS, rizik proaritmijskog djelovanja na ventrikuku je od početka isključen (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.R. Li et al, Circ. Res. 78,1996, 689-696: ''Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K -Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Međutim, antiaritmici koji djeluju preko selektivne blokade IKur struje ili Kvl,5 kanala, do sada nisu bili dostupni na tržištu. Doduše, za brojne farmaceutski aktivne spojeve (npr. tedisamil, bupivakain ili sertindol), bilo je u stvari opisano djelovanje u smislu blokiranja Kvl,5, ali ovdje Kvl,5 blokada predstavlja u svakom slučaju samo sporedni učinak, pored drugih glavnih djelovanja tih tvari.
U W0 98 04 521 se zahtjeva ju aminoindani kao bloker: kalijevih kanala koji blokiraju kanal Kvl,5. U W0 98 18 475 i W0 98 18 476 se zahtjeva upotreba različitih piridazinona i fosfinoksida kao antiaritmici, koji djeluju preko blokade IKur. Međutim, isti spojevi su ranije bili opisani kao imunosupresanti (W0 96 25 936). Spojevi opisani u ovim navedenim patentnim prijavama su strukturno potpuno drugačiji od spojeva prema izumu ove prijave.
Sada je iznenađujuće pronađeno da su amidi hetero-arilsulfonil-antranilne kiseline formule I prema izumu jaki blokeri humanog Kv1,5 kanala. Oni se stoga mogu upotrijebiti kao novi antiaritmici koji imaju posebno povoljan profil sigurnosti. Ovi spojevi su posebno prikladni za liječenje supraventrikularnih aritmija, npr. atrijalne fibrilacije ili atrijalnog poskakivanja.
Spojevi prema izumu su do sada bili nepoznati. Nekoliko strukturno srodnih spojeva opisano je i raspravljano u WO 0002851, EP 0686 625 Al i u EP O 947 500 Al. Međutim, za tamo opisane derivate antranilne kiseline nije poznato nikakvo djelovanje u smislu blokiranja kalijevog kanala.
Prema shemi 1 spojevi prema izumu mogu se proizvesti tako da aminokarbonska kiselina formule VI reagira najprije u otapalu kao što je voda, piridin ili eter u prisutnosti baze sa sulfonil kloridom formule R(3)-SO2-Cl ili s anhidridom sulfonske kiseline. Kao baze u obzir dolaze anorganske baze, kao na primjer natrijev karbonat ili organske baze, kao na primjer piridin ili trietilamin. Dobivenu sulfonilaminokarbonsku kiselinu formule VII može se aktivirati u kiselinski klorid, na primjer, reakcijom s reagentom za kloriranje kao što je, na primjer, fosforni pentaklorid, fosforni oksiklorid ili tionilklorid, u inertnom otapalu, u kiselinski klorid formule VIII i zatim on reagira s aminom formule H-R(1) u naslovni spoj formule I. Međutim, aktiviranje skupine karbonske kiseline u spoju formule VII može se također provesti i na drugačiji način, na primjer jednom od brojnih metoda koje su stručnjaku dostupne, a koje se u kemiji peptida primjenjuju za stvaranje amidnih veza, na primjer prevođenjem u miješani anhidrid ili u aktivirani ester ili upotrebom karbodiimida kao što je dicikloheksilkarbodiimid.
Pretvorba aktivirane sulfonilaminokarbonske kiseline s aminom formule H-R(1) odvija se ponajprije u inertnom otapalu kao što je, na primjer, piridin, tetrahidrofuran ili toluol bez dodatka ili s dodatkom inertne pomoćne baze, na primjer tercijarnog amina ili piridina.
Shema 1
[image]
Popis kratica
BuLi = butil-litij
CDI = karbonilđiimidasol
DIC = diizopropilkarbodiimid
DIP = diizopropil eter
DIPEA = diizopropiletilamin
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
DMF = N,N-dimetilformamid
EDAC = N-etil-H'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidroklorid
EE = etil ester octene kiseline
Fp, - Tal. = talište (ako nije navedeno drugačije tališta se odnose na neočišćen sirov proizvod; zbog toga tališta dotičnih čistih tvari mogu biti znatno viša)
HOBT = 1-hidroksi-1H-benzotriazol
LM = otapalo
Me = metil
MTB = t-butilmetil eter
RT = sobna temperatura
THF = tetrahidrofuran
TOTU = O-[(cijano(etoksikarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat
Opći propis 1
Reakcija antranilne kiseline sa sulfonil kloridom u o-sulfonilaminobenzojevu kiselinu (analogno Organic Syntheses 1952, 32, 8)
U otopinu od 260 g (2,4 mola) natrijevog karbonata i l mola odgovarajuće antranilne kiseline u l,5 l vode pri 60°C doda se u obrocima 1,2 mola odgovarajućeg klorida sulfonske kiseline. Reakcijsku smjesu se grije do potpune pretvorbe (prib], 1-6 h) pri 60-80°C, pri čemu se prema potrebi može dodati još klorida sulfonske kiseline. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se prolije u 500 ml 6 molarne solne kiseline i izlučeni talog se odsisa i osuši u sušilici pri 45°C u vakuumu. Ako se proizvod ne izluči kao kristaliničan, on se može izolirati ekstrakcijom s etil esterom octene kiseline.
Intermedijat 1a
4-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)benzojeva kiselina
[image]
Prema općem propisu l iz 5,0 g 2-amino-4-fluor-benzojeve kiseline i 8,8 g 8-kinilinsulfonil klorida dobiveno je 7,6 g naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. Tal.: 248°C; MS (ES): 347 (M+1).
Intermedijat 1b
6-klor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)benzojeva kiselina
[image]
Prema općem propisu l iz 5,0 g 2-amino-6-klorbenzojeve kiseline i 8,0 g 8-kinilinsulfonil klorida dobiveno je 8,3 g naslovnog spoja kao kruta tvar. Tal.: 88°C; MS (ES) : 363 (M+1).
Intermedijat 1c
3-klor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)benzojeva kiselina
[image]
Prema općem propisu l iz 5,0 g 2-amino-6-klorbenzojeve kiseline i 8,0 g 8-kinilinsulfonil klorida dobiveno je 4,l g naslovnog spoja. MS (ES): 363 (M+1).
Prema općem propisu l sintetizirani su između ostalog slijedeći daljnji intermedijati:
[image]
Opći propis 2
Pretvorba sulfonilaminobenzojeve kiseline u odgovarajuće kiselinske kloride
A) S fosfor pentakloridom
8 molova sulfonilaminobenzojeve kiseline suspendira se u 15 ml suhog toluola i pri sobnoj temperaturi se polako doda 9,6 molova fosfor pentaklorida. Smjesu se miješa 3 h pri 50°C, ohladi se na 0°C, kiselinski klorid se odsisa, ispere se s malo toluola i osuši pri 45°C u vakuumskoj sušilici.
B) S tionil kloridom
8 molova sulfonilaminobenzojeve kiseline u 6 ml tionil klorida grije se 3 h pri 60°C, koncentrira i ostatak se dva puta ispari s toluolom.
Opći propis 3 A
Priprava sekundarnog amina reduktivnim aminiranjem
0,18 mola primarnog amina se otopi u 200 ml metanola, pomiješa se s 0,09 mola aldehida, 0,18 mola natrijevog cijanoborhidrida kao i 0,18 mola ledene octene kiseline i miješa se i 6 h pri sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira, preuzme se u octeni ester i ispere se dva puta s otopinom NaHCO3. Organsku fazu se koncentrira i ostatak se destilira u visokom vakuumu. Kod teško hlapljivih sekundarnih amina, hlapijivi sastojci se izdestiliraju i ostatak se otopi u eter/THF-u i pomiješa se s eterskom otopinom HCl i izlučeni hidroklorid se odsisa, ispere s eterom i osuši. Dobiveni sekundarni amin se koristi bez daljnjeg čišćenja za reakciju sa sulfonilaminobenzoil kloridima ili sa sulfonilaminobenzojevom kiselinom.
Intermedijat 3a
Benzil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amin
[image]
Hidroklorid (20,5 g) je proizveden prema općem radnom propisu 3A iz 19,4 g benzilamina i 10 g formil-1-metilimidazola.
MS (ES+): m/z = 202 (M+1)+.
Intermedijat 3b
Benzil-piridin-3-ilmetilamin
[image]
Sekundarni amin (2,8 g) je proizveden prema općem radnom propisu 3A iz 4,32 g 3-piridilmetilamina i 2,12 g benzaldehiđa nakom destilacije u kuglastoj cijevi pod 0,1 mbarom i pri 130°C.
MS (ES+): m/z = 199 (M+1)+.
Intermedijat 3c
Benzil-(3-imidazol-1-il-propil)-amin
[image]
Sekundarni amin (3,5 g) je proizveden prema općem radnom propisu 3A iz 12,5 g 3-imidazol-1-il-propilamina i 5,3 g benzaldehida nakom destilacije u kuglastoj cijevi pod 0,1 mbarom i pri 130°C.
MS (ES+): m/z = 216 (M+1)+.
Prema općem radnom propisu 3A proizvedeni su, između ostalog, slijedeći daljnji intermedijati:
[image]
Opći propis 3B
Priprava α-razgranatih amina iz ketona
U otopinu od 200 molova hidroksilamonijevog klorida i 200 ml natrijevog acetata u 120 ml vode pri 30°C dokaplje se otopinu od 67 molova odgovarajućeg ketona u 120 ml etanola i grije se do potpune pretvorbe (1-3 h) pri 60°C. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i izlučeni oksim se odsisa ili se, ako je potrebno, izolira ekstrakcijom. Dobiveni proizvod se otopi u 100 ml metanola, 100 ml THF-a i 10 ml koncentrirane otopine amonijaka i hidrira se u prisutnosti Raney-nikla pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom do prestanka vezanja vodika. Katalizator se odfiltrira, ostatak se koncentrira, a dobivena reakcijska smjesa sadrži odgovarajući amin, koji se prema potrebi očisti kromatografijom.
Intermedijat 3 I
1-benzil-propilamin
[image]
Prema općem propisu 3B iz 10 g l-fenil-2-butanona dobiveno je 4,5 g naslovnog spoja.
Intermedijat 3m
1-piridin-4-il-propilamin
[image]
U skladu s općim radnim propisom 3B iz 10 g 4-propionilpiridina dobiveno je 10,2 g naslovnog spoja.
Intermedijat 3n
1-piridin-3-il-propilamin
[image]
U skladu s općim radnim propisom 3B iz 1 g 4-propionilpiridina dobiveno je 0,9 g naslovnog spoja.
Intermedijat 3o
1-ciklopropil-1-fenilmetilamin hidroklorid
[image]
a) N-(ciklopropilfenilmetil)-formamid
14,8 g (0,1 mol) ciklopropilfenil ketona, 11,4 ml (0,3 mol) mravlje kiseline i 20 ral (0,5 mola) formamida grije se 18 h pri 160°C. Kad se ohladi, pomiješa se sa 100 ml vode i 2 puta se ekstrahira sa po 50 ml etera, Fazu u eteru se ispere s 50 ml 10%-tne /otopine Na2CO3, osuši se preko Na2SO4 i koncentrira. Dobije se 13,6 g (77,4 mmolova) žutog ulja.
b) 1-ciklopropil-1-fenilmetilamin hidroklorid
13,6 g (77,4 mmolova) N-(ciklopropilfenilmetil)-formamida (vidi a) grije se 18 h u 100 ml 2N HCl pod refluksom. Kad se ohladi ekstrahira se 2 x sa po 50 ml diklormetana i vodenu fazu se koncentrira. Ostatak se preuzme u 30 ml 2-propanola, zagrije se do ključanja i preko noći se hladi u hladnjaku. Izlučeni kristali 1-ciklo-propil-1-fenilmetil-amin hidroklorida (3,85 g, 21 mmol) se odsisaju i osuše u vakuumskoj sušilici.
Intermedijat 3p
Ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidroklorid
[image]
a) Ciklopropilpiridin-2-il-metilenamin
U 100 ml (160 mmolova) otopine n-BuLi u 300 ml dietil etera pri -70°C dokaplje se u roku od 20 minuta 25 g (157,5 mmolova) 2-brompiridina u 100 ml dietil etera. Tamno crvenu otopinu se miješa 5 h i zatim se pomiješa s 8,8 g (131 mmol) nitrila ciklopropankarbonske kiseline u 100 ml etera. Smjesu se miješa 30 minuta pri -70°C, zagrije se na sobnu temperaturu i još se miješa 30 minuta. Zatim se doda 15 g Na2SO4 x 10H2O i miješa se još l h. Crvenu otopinu se pomiješa s Na2SO4, odfiltrira se i koncentrira. Proizvod se izdestilira u kuglastoj cijevi za destilaciju pri 75°C-120°C/0,3 mbara kao svjetlo žuto ulje (18,6 g, 127 mmolova) i čuva se pri -18°C.
b) Ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidroklorid
2,72 g (18,6 mmol) ciklopropilpiridin-2-il-metilen-amina (vidi a) otopi se u 35 ml suhog metanola. Pri 0-C doda se u obrocima 0,69 g (18,6 mmolova) NaBH4. Nakon 30 minuta pri 0°C miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi, s 1 M HCl se namjesti na pH 3, metanol se izvuče na rotacijskom isparivaču i ostatak se osuši smrzavanjem. Dobije se 8,8 g ciklopropilpiridin-2-il-metilamin hidroklorida koji je pomiješan s anorganskim solima i bornom kiselinom.
Intermedijat 3q
Ciklopropilpiridin-3-il-metilamin hidroklorid
[image]
a) Ciklopropilpiridin-3-il-metilenamin
U skladu s propisom za intermedijat 3p iz 8,8 g (131 mmola) nitrila ciklopropankarbonske kiseline, 25 g (157, 5 mmolova) 3-brompiridina i 173 mmola otopine n-BuLi nakon destilacije u kuglastoj cijevi (130°C/0, 2 mbara) izolirano je 7,5 g (51 mmol) imina kao žuto ulje.
b) ciklopropilpiridin-3-il-metilamin hidroklorid
U skladu s propisom za intermedijat 3p iz 7,5 g (51,5 mmola) imina (vidi a) i 1,9 g (51,4 mmola) NaBH4 dobiveno je 16,6 g ciklopropilpiridin-3-il-metilamin hidroklorida koji je pomiješan s anorganskim solima i bornom kiselinom.
Intermedijat 3r
1-(5-metil-furan-2-il)-propilamin
[image]
K 5 g (36 mmolova) 2-metil-5-propionilfurana i 28,2 g (366 mmolova) amonijevog acetata u 300 ml metanola stavi se u obrocima i uz miješanje 11,35 g (180 mmolova) natrijevog cijanborhidrida i pusti se reagirati 18 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se maksimalno koncentrira, pomiješa se s 200 ml diklormetana i organsku fazu se ispere 3 puta sa po 50 ml otopine NaHCO3, osuši se preko Na2SO4 i koncentrira. Dobije se 3,9 g (28 mmolova) amina u obliku svjetlo žutog ulja.
Intermedijat 3s
1-fenil-prop-2-inilamin hidroklorid
[image]
Ovaj spoj je dobiven analogno propisu Bjorn M. Nilssona et al., J. Heterocycl. Chem. (1989), 26 (2), 269-75, počevši od l-fenil-2-propinilalkohola Ritterovom reakcijom i na kraju kiselom hidrolizom.
Intermedijat 3t
C-ciklopropil-C-(6-metoksi-piridin-2-il)-metilamin
[image]
a) Ciklopropankarbaldehid-O-benziloksim
6,7 g (95,6 mmolova) ciklopropankarbaldehida miješa se zajedno s 15, 3 g (95,6 mmolova) 0-benzilhidroksilamina i 15,7 g (191,2 mmola) natrijevog acetata u 250 ml etanola 18 h pri sobnoj temperaturi, koncentrira se i pomiješa s Na2SO4. Ostatak se ekstrahira 3 puta sa po 50 ml diklormetana, organsku fazu se koncentrira i sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu. Dobije se 5 g (28,6 mmolova) bezbojne tekućine.
b) 0-benzil-N-[ciklopropil-(6-metoksipiridin-2-il)-metil]-hidroksilamin
3,76 g (20 mmolova) 2-brom-6-metoksipiridina u 20 ml THF-a pomiješa se pri -78°C s 8,8 ml (22 mmola) n-BuLi (2,5 M u toluolu). Nakon 30 minuta tu tamno crvenu otopinu doda se k otopini od 1,4 g (8 mmolova) ciklopropankarbaldehid-O-benziloksima (vidi a) i 2,52 ml (20 mmolova) BFa-eterata u 40 ml toluola, koju se 15 minuta miješa pri -78°C. Miješa se 4 h -78°C, polako se zagrije na sobnu temperaturu, pomiješa se s vodom i zatim se namjesti lužnato sa zasićenom otopinom Na2CO3. Organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se ekstrahira s toluolom i sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 i koncentriraju. Sirov proizvod se preuzme u 12 ml acetonitrila, netopivi sastojci se odvoje i proizvod se izolira pomoću preparativne HPLC (650 mg, crveno ulje).
c) C-ciklopropil-C-(6-metoksi-piridin-2-il)-metilamin
650 mg (2,3 mmola) O-benzil-N-[ciklopropil-(6-metoksi-piridin-2-il)-metil]-hidroksilamina (vidi b) se otopi u 18 ml ledene octene kiseline i razrijedi se s 18 ml vode. Doda se 3, 3 g cinkovog praha i suspenziju se dovede do reakcije tako da se drži 24 h u kupelji s ultrazvukom. Smjesu se filtrira preko dijatomejske zemlje, ispere se s polu-koncentriranom octenom kiselinom, filtrat se djelomično koncentrira i sa zasićenom otopinom Na2CO3 namjesti se na pH 11. Ekstrahira se 3 puta sa po 100 ml diklorometana, osuši se preko Na2SO4 i koncentrira. Dobije se 0,4 g (2,2 mmola) proizvoda u obliku tamno crvenog ulja.
Opći propis 4 A
Priprava amida 2-aminobenzojeve kiseline iz 2 nitro-benzojeve kiseline
Odgovarajuću 2-nitrobenzojevu kiselinu se najprije analogno općim propisima 2 i 5 prevede s dotičnim arninom u amid 2-nitrobenzojeve kiseline. Zatim se 4 mmola amida 2-mitrobenzojeve kiseline hidrira u 50 ml THF-a i 50 ml metanola u prisutnosti 10%-tnog paladija na ugljenu (količina na vrhu noža) pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom. Katalizator se odsisa, reakcijsku smjesu se koncentrira i dobije se odgovarajući amid 2-amino-benzojeve kiseline.
Na taj način sintetiziran je između ostalih slijedeći intermedijat:
[image]
Opći propis 4 B
Priprava amida 2-aminobenzojeve kiseline iz anhidrida izatoske kiseline
Otopinu od 20 mmol anhidrida izatonske kiseline i 22 mmola odgovarajućeg amina u 75 ml DMF-a grije se do potpune pretvorbe pri 60°C. Reakcijsku smjesu se pomiješa sa 100 ml vode i proizvod se odsisa ili se izolira ekstrakcijom.
Intermedijat 4b
(S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
U skladu s općim propisom 4b iz 3 g (S)-1-fenil-propilamina i 3,2 g izatonskog anhidrida nakon 2 h pri 60°C dobiveno je 3,4 g naslovnog spoja.
Opći propis 5
Pretvorba sulfonilaminobenzoil klorida s aminima
U otopinu od 0,66 mmola dotičnog amina i 0,9 mmola trietilamina u 3 ml metilen klorida doda se 0,6 mmola dotičnog sulfonilaminobenzoil klorida i rekacijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 5 ml vode i 10 ml metilen klorida i organsku fazu se zatim ispere uzastopce s 1 M otopinom solne kiseline i sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata, otopinu se koncentrira u vakuumu i proizvod se, prema potrebi, očisti preparativnom HPLC ili kromatografijom na stupcu.
Opći propis 6
Pretvorba sulfonilaminobenzojeve kiseline s aminima
U otopinu od 0,42 mola odgovarajuće sulfonilaminobenzojeve kiseline, 0,44 mola HOBT-a i 0,44 mola EDAC-a u 5 ml THF-a pri 0°C dokaplje se 0,44 mola dotičnog amina i miješa se 4 do 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s i s razrijeđenom solnom kiselinom i ispere se s otopinom natrijevog bikarbonata. Nakon sušenja preko magnezijevog sulfata i koncentriranja u vakuumu dobije se odgovarajući amid, koji se prema potrebi očisti pomoću preparativne HPLC.
Opći propis 7
Pretvorba amida 2-aminobenzojeve kiseline sa sulfonil-kloridima
U otopinu od 0,2 mola odgovarajućeg amida 2-amino-benzojeve kiseline (intermedijat 4) i O,6 mola piridina u 5 ml metilen klorida dokaplje se otopinu od 0,3 mola odgovarajućeg sulfonil klorida u 2 ml metilen klorida pri 0°C i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Organsku fazu se ispere s vodom, s razrijeđenom solnom kiselinom i s otopinom natrijevog bikarbonata i dobiveni sirov proizvod se prema potrebi očisti pomoću preparativne HPLC.
Primjer 1
(S)-N-(1-fenil-propil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
a) 2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzojeva kiselina
[image]
U otopinu od l, 32 g Na2CO3 u 10 ml vode pri 60°C dokaplje se u obrocima 690 mg antraniIne kiseline. Miješa se 10 minuta pri toj temperaturi, zatim se pri 70°C doda u obrocima 1,25 g 8-kinolinsulfonil klorida. Miješa se 5 sati pri 70°C i zatim se doda .još 230 mg kinolinsulfonil klorida. Miješa se 2 sata pri 70°C i zatim se reakcijsku smjesu ohladi na sobnu temperaturu. S 2N vodenom otopinom HCl namjesti se na pH 1 i suspenziju se miješa još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se talog odfiltrira, osuši se pod blagim vakuumom pri 60°C i dobije se l, 57 g bezbojne, amorfne krute tvari.
MS(ESI): 329 (M+H)+
b) 2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzoilklorid
100 mg 2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzojeve kiseline otopi se u l ml SOCl2 i kuha se 4 sata i 30 minuta pod povratnim hladilom. Zatim se hlapljivi sastojci odstrane u vakuumu, ostatak se preuzme u 10 ml toluola i zatim se ponovno hlapijivi sastojci odstrane u vakuumu. Dobije se 120 mg kiselinskog klorida, koji se dalje pretvara bez čišćenja.
c) (S)-N-(1-fenil-propil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
120 mg 2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzoilklorida se suspendira u 4 ml CH2Cl2 i pri sobnoj temperaturi se doda 85 μl trietilamina. Zatim se doda otopinu od 41 mg (S) -1-fenilpropilamina u 2 ml CH2Cl2 i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 50 ml CH2Cl2 i ispere se 2 puta sa po 20 ml zasićene vodene otopine Na2CO3. Vodenu fazu se zatim ekstrahira s daljnjih 20 ml CH2Cl2, sjedinjene organske faze se osuše preko Na2SO4 otapalo se odstrani u vakuumu. Kromatografijom ostatka na silika gelu s MTB/DIP l: l dobije se 77 mg amorfne krute tvari.
Rf (MTB/DIP 1;1) = 0,31 MS (ES): 446 (M+H)4
Naslovni spojevi primjera 2-11 sintetizirani su analogno primjeru 1:
Primjer 2
(R)-N-(1-fenil-propil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) - 0,31
MS (ES): 446 (M+H)
Primjer 3
(R)-N-(1-fenil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) - 0,25
MS (ES) : 432 (M+H)
Primjer 4
(S)-N-(1-fenil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,25
MS (ES): 432 (M+H)+
Primjer 5
(S)-N-[1-(4-klor-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino) benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,23
MS (ES) : 466 (M+H)+
Primjer 6
(R)-N-[1-(4-klor-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino) benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) 0,23
MS (ES): 466 (M+H)+
Primjer 7
4-klor-N-pirazin-2-ilmetil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)benzamid
[image]
Rf (EE) = 0,10
MS (ES): 454 (M+H)+
Primjer 8
N-(2-benziloksi-etil)-5-fluur-2-(kinolin-S-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,24
MS (ES): 480 (M+H)+
Primjer 9
N-(2-benziloksi-etil)-2-(kiriolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB) = 0,36
MS (ES): 462 (M+H)+
Primjer 10
N-(2-benziloksi-etil)-5-metoksi-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 492 (M+H)+
Primjer 11
5-fluor-N-(2-fenoksi-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,29
MS (ES): 466 (M+H)+
Primjer 12
N-benzil-5-metoksi-H-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzarnid
[image]
a) Benzil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amin
19,4 g (0,18 mola) benzilamina otopi se u 200 ml metanola i pomiješa se s 10 g (0,09 mola) formil-1-metil-imidazola, 11/4 g natrijevog cijanoborhidrida (0,18 mola) kao i 10,9 g (0,18 mola) ledene octene kiseline i miješa se 16 h pri sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira, preuzme se u EE i ispere se dva puta s otopinom NaHCO3. Organsku fazu se osuši, koncentrira i još prisutan benzil-amin se izdestilira pod laganim vakuumom. Ostatak se otopi u dietil eter/THF 1:1 i pomiješa sa zasićenom otopinom HCl u dietil eteru. Izlučeni hidroklorid (20,5 g) se odsisa, ispere s dietil eterom i osuši u vakuumu. MS (ES): 202 (M+H)+
b) N-benzil-5-metoksi-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
66 mg benzil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina reagira kao što je opisano pod Ic), čime se dobije se 78 mg naslovnog spoja kao amorfnu krutu tvar.
Rf (EE) = 0,09
MS (ES): 542 (M+H)+
Primjer 13
N-(fenil-piridin-3-il-metil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Analogno primjeru 1 reagira 120 mg fenil-piridin-3-il-metilamina (Synthesis 1976, 593) sa 450 mg 2-(kinolin-8-sulfonilamino) -benzoil klorida i dobije se 130 mg amorfne krute tvari.
Rf (EE) = 0,29
MS (ES): 495 (M+H)+
Primjer 14
N-benzil-N-piridin-3-ilmetil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Analogno primjeru 1 reagira 99 mg N-benzil-N-(3-piridilmetil) amina (intermedijat 3b) s 87 mg 2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzoil klorida i dobije se 66 mg amorfne bijele krute tvari.
MS (ES): 509 (M+H)+
Primjer 15
N-cikloheksil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Analogno primjeru l reagira 50 mg cikloheksilamina s 87 mg 2-(kinolin-sulfonilamino)-benzoil klorida i dobije se 59 mg amorfne bijele krute tvari.
MS (ES): 410 (M+H)+
Naslovni spojevi primjera 16-44 sintetizirani su analogno primjeru 1.
Primjer 16
N-(1-benzil-propil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz 2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzoil klorida (primjer lb) i 1-benzilpropilamina (intermedijat 31). MS (E3): 460 (M+H)+
Primjer 17
(S)-5-klor-2-(5-klor-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
M5 (ES): 469 (M+H)+
Primjer 18
N-(1-Piridin-3-il-propil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz 2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzoil klorida (primjer 1b) i 1-piridin-3-il-propilamina (intermedijat 3n).
MS (ES): 447 (M+H)+
Primjer 19
N-benzil-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(kinolin-8-sulfonilaraino)-benzamid
[image]
MS (ES): 512 (M+H)+
Primjer 20
N-benzil-N-furan-2-ilmetil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 498 (M+H)+
Primjer 21
N-ciklopropil-N-piridin-3-ilmetil-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES) =: 459 (M+H)+
Primjer 22
N-benzil-N-ciklopropil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 458 (M+H)+
Primjer 23
N-benzil-N-piridin-2-ilmetil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 509 (M+H)+
Primjer 24
(R)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamid
[image]
MS (ES): 446 (M+H)+
Primjer 25
N-[1-(4-fluor-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzarnid
[image]
MS (ES): 450 (M+H)+
Primjer 26
(R)-N-[1-(4-metoksi-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 462 (M+H)+
Primjer 27
N-(1-metil-1-fenil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 446 (M+H)+
Primjer 28
N-indan-1-il-2-(kinolin-δ-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 444 (M+H)+
Primjer 29
Kinolin-8-sulfonska kiselina [2-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-karbonil)-fenil]-amid
[image]
MS (ES): 444 (M+H)+
Primjer 30
N-[2-(4-fluor-fenil)-l,1-dimetil-etil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 478 (M+H)+
Primjer 31
N- (1-fenil-butil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 460 (M+H)+
Primjer 32
(S)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamid
[image]
MS (ES): 446 (M+H)+
Primjer 33
(3)-N-[1-(4-metoksi-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
M5 (ES): 462 (M+H)+
Primjer 34
(S)-N-[1-(3-metoksi-fenil)-etil]-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 462 (M+H)+
Primjer 35
(R)-N-(2-hidroksi-1-fenil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 448 (M+H)+
Primjer 36
(S)-N-(1-cikloheksil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 438 (M+H)+
Primjer 37
N-(2-fenil-ciklopropil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 444 (M+H)+
Primjer 38
N-[1-(2-fluor-fenil)-propil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 464 (M+H)+
Primjer 39
N-(2-metoksi-1-fenil-etil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 462 (M+H)+
Primjer 40
N-[1-(4-klor-fenil)-propil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 480 (M+H)+
Primjer 41
N-ciklopropil-N-fenil-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 444 (M+H)+
Primjer 42
N-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2-(kinolin-8-sulfanil-amino)benzamid
[image]
MS (ES): 466 (M+H)+
Primjer 43
N-(ciklopropil-fenil-metil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 458 (M+H)+
Primjer 44
N-[1-(4-fluor-fenil)-propil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 464 (M+H)+
Naslovni spojevi primjera 45-51 dobiveni su iz (S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida (intermedijat 4b) po općem propisu 7.
Primjer 45
(S)-N-(1-fenil-propil)-2-(tiofen-2-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 401 (M+H)+
Primjer 46
2-(3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES): 414 (M+H)+
Primjer 47
(S)-2-(izokinolin-5-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES): 446 (M+H)+
Primjer 48
2-(benzo f l,2,5]oksadiazol-4-sulfonilamino}-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES): 437 (M+H)+
Primjer 49
2-(5-klor-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES); 435 (M+H)+
Primjer 50
2-(2-metil-kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES): 460 (M+H)+
Primjer 51
(S)-2-(4-klor-kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil) -benzamid
[image]
MS (ES): 480 (M+H)+
Primjer 52
(S)-5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
a)5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzoesaure
Reakcijsku smjesu od 10,Og (64 mol) 5-fluor-2-amino-benzojeve kiseline, 16,3 g (193 mola) natrijevog hidrogen-karbonata i 16,3 g 8-kinolinsulfonil klorida u 325 ml vode i 325 ml octenog estera miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Vodenu fazu se odvoji i ekstrahira se jednom s 50 ml octenog estera. Zatim se vodenu fazu zakiseli s konc. solnom kiselinom i miješa se 2 h. Izlučeni talog se odsisa i u osuši u vakuumu, čime se dobije 19/5 g 5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzojeve kiseline.
b) 5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
Iz 5,5 g (15,9 molova) 5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzojeve kiseline i 2,3 g (16,7 molova) (S)-fenil-propilamina prema općem propisu 6 dobiveno je 5,7 g naslovnog spoja.
Tal.: 163°C;
MS (ES): 464 (M+H)+
c) (S)-5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil) -benzamid natrijeva sol
U otopinu od 5 g spoja iz primjera 52 u 120 ml octenog estera doda se 2 ml 30%-tne otopine natrijevog metanolata. Izlučenu natrijevu sol se odsisa i prekristalizira iz 25 ml etanola, čime se dobije 3,3 g naslovnog spoja.
Naslovni spojevi primjera 53-58 proizvedeni su iz odgovarajućih intermedijata l i (S)-fenilpropilarnina prema općem propisu 6.
Primjer 53
(S)-5-metoksi-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil) -benzamid
[image]
MS (ES); 476 (M+H)+
Primjer 54
(S)-4-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino}-N-(1-fenil-propil)-benzarnid
[image]
MS (ES): 464 (M+H)+
Primjer 55
(S)-6-klor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-bsnzamid
[image]
MS (ES): 480 (M+H)+
Primjer 56
(S)-6-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES): 464 (M+H)+
Primjer 57
(S)-3-klor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
10 MS {ES): 480 (M+H)+
Primjer 58
(S)-5-klor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
MS (ES) : 480 (M+H)+
Naslovni spojevi primjera 59-60 proizvedeni su iz odgovarajućih intermedijata 1 i α.-ciklopropilbenzilamina (intermedijat 3o) prema općem propisu 6.
Primjer 59
N-(ciklopropil-fenil-metil)-5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 476 (M+H)+
Primjer 60
N-(ciklopropil-fenil-metil)-5-metoksi-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 488 (M+H)+
Primjer 61
(R)-5-fluor-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven analogno primjer 52 iz (R) -fenilpropilamina.
MS (ES): 464 (M+H)+
Naslovni spojevi primjera 62-63 proizvedeni su iz odgovarajućih intermedijata 1 i 1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina (intermedijat 3r) prema općem propisu 5.
Primjer 62
N-[1-(5-metil-furan-2-il)-propil]-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES): 450 (M+H)+
Primjer 63
5-fluor-N-[1-(5-metil-furan-2-il)-propil]-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 468 (M+H)+
Naslovni spojevi primjera 64-66 proizvedeni su iz odgovarajućih intermedijata l i l-fenil-prop-2-inilamina (intermedijat 3s) prema općem propisu 5.
Primjer 64
N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(kinolin-8-sulfonilamino)-benzamid
[image]
MS (ES): 442 (M+H)+
Primjer 65
5-fluor-N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(kinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
MS (ES); 460 (M+H)+
Primjer 66
5-metoksi-N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(Jcinolin-8-sulfonil-amino)-benzamid
[image]
M5 (ES): 472 (M+H)+
Primjer 67
N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamid
[image]
a) Klorid piridin-2-sulfonske kiseline (analogno J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393).
60,4 molova 2-merkaptopiridina se otopi u 100 ml solne kiseline (20%) i ohladi se na 2-5°C. Zatim se 30 minuta kroz otopinu pušta plinoviti klor tako da temperatura ne prijeđe 5°C. Tada se doda još 50 ml vode. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom (3 x 100 ml), ispere se za zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata, osuši (Na2SO4) i koncentrira.
Iskorištenje : 4,52 g (42 %).
b) Prema općem propisu 1 iz 100 mg (S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida i 70 mg klorida piridin-2-sulfonske kiseline dobiveno je 11 mg H-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida kao bijela kruta tvar.
MS (ES): 396 (M+H)+
Primjer 68
5-metoksi-N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamid
[image]
Prema općem propisu 7 iz 100 mg (S)-2-amino-5-metoksi-N-(1-fenil-propil)-benzamida i 62 mg klorida piridin-2-sulfonske kiseline dobiveno je 30 mg naslovnog spoja kao bijela kruta tvar.
MS (ES) : 426 (M+H)+
Primjer 69
5-metoksi-2-(6-itietil-piridin-3-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamid
[image]
a) 6-metil-piridin-3-sulfonska kiselina (analogno J, Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233-2236).
K 0,408 mola oleuma (20%-tni slobodni sumporni trioksid) doda se kap po kap tijekom 10 minuta uz hlađenje s ledom 0,1 mola 2-pikolina. Zatim se doda 0,843 mola živinog sulfata i miješa se 24 h pri 230°C. Zatim se sumpornu kiselinu izdesti]ira pod vakuumom. Proizvod se izluči dodatkom 200 ml acetonitrila. Proizvod se odsisa, ispere se s malo acetonitrila i osuši pri 100°C.
Iskorištenje : 8,16 g (48%).
b) Klorid 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline (analogno J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393),
[image]
Smjesu od 47,1 mola 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline i 56,5 molova fosfornog pentaklorida suspendira se u 80 ml klorida fosfornog oksida i miješa se 24 h pri 120°C. Otopinu se koncentrira pod vakuumom i uz hlađenje se oprezno doda vodu. Vodenu fazu se zatim ekstrahira s eterom (3 x 100 ml), osuši (Na2SO4) i koncentrira. Iskorištenje: 0,6 g (7%).
c) Prema općem propisu 7 iz 445 mg (S)-2-amino-5-metoksi-N-(1-fenil-propil)-benzamida i 300 mg klorida 6-metil-piridin-3-sulfonske kiseline dobiveno je 67 mg 5-metoksi-2-(6-metil-piridin-3-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benz-amida kao bijela kruta tvar.
MS (ES): 440 (M+H)+
Primjer 70
5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamid
[image]
a) 5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-nitrobenzamid 2 g (10 molova) klorida 2-nitro-5-metilbenzojeve kiseline i l,39 g (10 molova) l-(5-metil-furan-2-il)-propilamina (= intermedijat 3r) reagira zajedno s 1,3 ml DIPEA u 20 ml diklormetana 18 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ra zri jedi s diklormetanom, osuši se preko Na2SO4 i očisti kromatografijom na silika gelu. Dobije se 1,14 g (3,8 mola) svjetlo žute krute tvari.
b) 2-amino-5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-benzamid
1,14 g (3,8 mola) 5-metil-N-[1-{5-metilfuran-2-il)-propil]-2-nitro-benzamida (vidi a) otopi se u 20 ml metanola i hidrira se s 1 g paladija na ugljenu (10%) pri sobnoj temperaturi pod normalnim tlakom. Nakon filtriranja i koncentriranja dobije se 0,9 g (3,3 mola) krute tvari, c) 5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamid 100 mg (0,37 mola) 2-amino-5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-benzamida (vidi b) i 117 mg (0,66 mola) 2-piridinsulfonil klorid hidroklorida se otopi u l ml piridina i reagira 18 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira i primjer spoja 70 (61 mg, 0,12 mol) se izolira kao trifluoracetat pomoću preparativne HPLC nakon sušenja smrzavanjem.
Analogno gore opisanim primjerima dobiveni su slijedeći spojevi:
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (21)

1. Spojevi formule I [image] u kojoj R(1) je [image] A je -C2H2n-; n = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m = 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; R(8) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilainino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulforiilamino; R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma; R(10) je vodik, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(11) je cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil-amino; R(12) je alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkinil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je CpH2p-R (14); p je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R (6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R (1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0, 1, 2 ili 3; E je -CmH2m-; m je 0, 1, 2 ili 3; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0, 1, 2, ili 3; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, naftil, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil : metilsulfonilamino; R(11) je fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, plridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazol inil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 spstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; E -CmH2m-; m je 0 ili 1; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili l; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) je vodik, metil ili etil; R(10) je vodik, alki l s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCFs, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfarnoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik, metil ili etil; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 .ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino, kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
4. Spojevi I prema zahtjevima 1 do 3, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; E je -CmH2m-; m je 0 ili 1; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, nafti.l i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(9) je vodik, metil ili etil; R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, iridolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3,OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(2) je vodik; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi; R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH; R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
5. Spojevi formule I prema zahtjevu l, naznačeni time, da R.(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0, 1, 2 ili 3; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m je 0, 1, 2 ili 3; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p- R(14); p je 0, 1, 2, ili 3; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, alkinil s 1, 2 ili 3 C-atoma, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; i njihovim farmakološki podnošljivim solima.
6. Spojevi I prema zahtjevima 1 i/ili 5, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m je 0 ili 1; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) je vodik, metil ili etil; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonil amino; R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik, metil ili etil; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; i njihove farmakološki podnošljive soli.
7. Spojevi formule I prema zahtjevima 1, 5 i/ili 6, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; D je veza ili -O-; E je CmH2m-; m j e 0 ili l; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(9) je vodik, etil ili metil; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(12) je alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, etinil, ciklopropil, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino ; R(2) je vodik; R (3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije nsupstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi; R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi; R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH; i njihove farmakološki podnošljive soli.
8. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R(1) predstavlja skupinu [image] u kojoj A je -CnH2n-; n = 0, 1, 2 ili 3; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m je 0, 1, 2 ili 3; R(9) je vodik ili alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma; R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(11) je fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, tienil, furanil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je CpH2p-R(14); p je 0, 1, 2 ili 3; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
9. Spojevi formule I prema zahtjevima 1 i/ili 8, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili l; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m je 0 ili 1; R(9) je vodik, metil ili etil; R (10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-at oma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil si, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(13) je CpH2p-R(14); p je 0 ili l; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik, metil ili etil; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R (4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
10. Spojevi formule I prema zahtjevima 1, 8 i/ili 9, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; D je veza ili -O-; E je -CmH2m-; m je 0 ili 1; R(9) je vodik, metil ili etil; R(10) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma, fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfarnoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(11) je fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil, pri čemu fenil, naftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(13) je CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(2) je vodik; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi; R(5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH; R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
11. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0, 2 ili 3; R (8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p- R(14); p je 0, 1, 2, ili 3; R (14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH3, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi si, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik ili alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma; R(3) heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran iii je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, alkoksi s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, dimetilamino, sulfamoil, raetilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) I R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metil-sulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
12. Spojevi formule I prema zahtjevima 1 i/ili 11, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2n-; n je 0 ili 1; R (8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(2) je vodik, metil ili etil; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(4), R(5), R(6) i R(7) su međusobno neovisno vodik, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, alkil s 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil, metilsulfonil i metilsulfonilamino; R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
13. Spojevi formule I prema zahtjevima 1, 11 i/ili 12, naznačeni time, da R(1) predstavlja [image] A je -CnH2ri-; n je 0 ili 1; R(8) je vodik, alkil s 1, 2 ili 3 C-atoma ili CpH2p-R(14); p je 0 ili 1; R(14) je fenil, naftil ili heteroaril, pri čemu fenil, naftil i heteroaril nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil i metilsulfonil; R(2) je vodik; R(3) je heteroaril, pri čemu heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran s 1 ili 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, metil, metoksi, etoksi, dimetilamino, sulfamoil ili metilsulfonil; R(4) je vodik, F, Cl, CF3, metil ili metoksi; R (5) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi, COMe, OCF3, CN ili OH; R(6) je vodik, F, Cl, CF3, metil, metoksi ili OH; R(7) je vodik, F, Cl, CF3, metil, etil, metoksi ili OH; R(15) je cikloalkil s 3, 4, 5, 6 ili 7 C-atoma; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
14. Spojevi formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se oni upotrebljavaju kao lijek.
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da on kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima i dodatnim tvarima, i prema potrebi još jednu ili više drugih farmakološki aktivnih tvari.
16. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva l do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji blokira K+-kanal za terapiju i profilaksu bolesti posredovanih s K+-kanalom.
17. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu poremećaja srčanog ritma koji se mogu odstraniti produljenjem akcijskog potencijala.
18. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena tima, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu reentry aritmija.
19. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu supraventrikulanih aritmija.
20. Upotreba spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za terapiju ili profilaksu atrijalnih fibrilacija ili atrijalnog poskakivanja.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da on kao aktivnu tvar sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, kao i beta-blokera, zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima i pomoćnim tvarima.
HR20031028A 2001-06-12 2003-12-11 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds HRP20031028A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128331A DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2001-06-12 Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PCT/EP2002/005956 WO2002100825A2 (de) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20031028A2 true HRP20031028A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=7687941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20031028A HRP20031028A2 (en) 2001-06-12 2003-12-11 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6903216B2 (hr)
EP (1) EP1399423B9 (hr)
JP (1) JP4422477B2 (hr)
KR (1) KR100863924B1 (hr)
CN (1) CN1247544C (hr)
AR (1) AR036045A1 (hr)
AT (1) ATE378318T1 (hr)
AU (1) AU2002316939B2 (hr)
BG (1) BG108415A (hr)
BR (1) BR0210374A (hr)
CA (1) CA2450076C (hr)
CO (1) CO5540283A2 (hr)
CR (1) CR7140A (hr)
CY (1) CY1107427T1 (hr)
CZ (1) CZ20033361A3 (hr)
DE (2) DE10128331A1 (hr)
DK (1) DK1399423T3 (hr)
EC (1) ECSP034883A (hr)
EE (1) EE05196B1 (hr)
ES (1) ES2295360T3 (hr)
HK (1) HK1065316A1 (hr)
HR (1) HRP20031028A2 (hr)
HU (1) HUP0400159A3 (hr)
IL (2) IL159247A0 (hr)
MA (1) MA27037A1 (hr)
MX (1) MXPA03010875A (hr)
MY (1) MY138341A (hr)
NO (1) NO20035450D0 (hr)
NZ (1) NZ530081A (hr)
OA (1) OA12631A (hr)
PE (1) PE20021066A1 (hr)
PL (1) PL364371A1 (hr)
PT (1) PT1399423E (hr)
RS (1) RS97703A (hr)
RU (1) RU2293727C2 (hr)
SK (1) SK15222003A3 (hr)
TN (1) TNSN03134A1 (hr)
TW (1) TWI304400B (hr)
UA (1) UA75412C2 (hr)
WO (1) WO2002100825A2 (hr)
ZA (1) ZA200308520B (hr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
KR20040104643A (ko) * 2002-04-26 2004-12-10 이시하라 산교 가부시끼가이샤 피리딘계 화합물 또는 이의 염 및 이들을 함유하는 제초제
EP1388535A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1489071A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators
PT1651621E (pt) 2003-08-08 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida como moduladores de cck2
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2007124849A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
WO2008124524A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
DK2448909T3 (da) * 2009-06-29 2013-07-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Fremgangsmåde til fremstilling af 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan
WO2011010132A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (hr) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
EP3680232A4 (en) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University NEW COMBINATION BASED ON ANTHRANIC ACID AND PIN1 INHIBITOR, THERAPEUTIC FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC FOR CANCER WITH IT

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716993A (en) 1993-12-27 1998-02-10 Eisai Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DK173062B1 (da) 1996-10-11 1999-12-13 Krueger As I Fremgangsmåde til fjernelse af opløste metaller og/eller metalloider fra et vandigt medium indeholdende samme og med et sto
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DE69928260T2 (de) * 1998-07-08 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2000012077A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
BR0011571A (pt) * 1999-06-24 2002-03-05 Smithkline Beecham Corp Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2295360T3 (es) 2008-04-16
ATE378318T1 (de) 2007-11-15
TWI304400B (en) 2008-12-21
BG108415A (en) 2004-07-30
EP1399423B9 (de) 2008-02-27
DE10128331A1 (de) 2002-12-19
HUP0400159A2 (hu) 2004-07-28
MA27037A1 (fr) 2004-12-20
CO5540283A2 (es) 2005-07-29
KR100863924B1 (ko) 2008-10-17
US7235664B2 (en) 2007-06-26
HK1065316A1 (en) 2005-02-18
MY138341A (en) 2009-05-29
IL159247A0 (en) 2004-06-01
KR20040030668A (ko) 2004-04-09
CA2450076C (en) 2010-11-30
PT1399423E (pt) 2008-02-07
NZ530081A (en) 2005-07-29
CY1107427T1 (el) 2012-12-19
CN1529695A (zh) 2004-09-15
RS97703A (en) 2006-12-15
EE05196B1 (et) 2009-08-17
CR7140A (es) 2004-04-15
TNSN03134A1 (en) 2005-12-23
US20030114499A1 (en) 2003-06-19
JP4422477B2 (ja) 2010-02-24
EP1399423A2 (de) 2004-03-24
DK1399423T3 (da) 2008-03-17
DE50211213D1 (de) 2007-12-27
EP1399423B1 (de) 2007-11-14
MXPA03010875A (es) 2004-02-17
AU2002316939B2 (en) 2006-11-23
BR0210374A (pt) 2004-07-13
CN1247544C (zh) 2006-03-29
WO2002100825A3 (de) 2003-12-11
CZ20033361A3 (cs) 2004-05-12
UA75412C2 (en) 2006-04-17
HUP0400159A3 (en) 2008-10-28
ZA200308520B (en) 2004-09-06
US20050137200A1 (en) 2005-06-23
SK15222003A3 (sk) 2004-06-08
AR036045A1 (es) 2004-08-04
WO2002100825A2 (de) 2002-12-19
OA12631A (fr) 2006-06-14
PL364371A1 (en) 2004-12-13
ECSP034883A (es) 2004-01-28
JP2004533464A (ja) 2004-11-04
EE200300558A (et) 2004-02-16
IL159247A (en) 2010-06-16
US6903216B2 (en) 2005-06-07
RU2293727C2 (ru) 2007-02-20
NO20035450D0 (no) 2003-12-08
CA2450076A1 (en) 2002-12-19
PE20021066A1 (es) 2003-01-21
RU2004100302A (ru) 2005-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20031028A2 (en) Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds
RU2283833C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
HRP20030436A2 (en) Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, theiruse as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
BRPI0414130B1 (pt) Compostos de fenilamida ou piridilamida, seu uso e composições farmacêuticas que os compreendem
HRP20030469A2 (en) Arylated furane and thiophene carboxylic acid amides with potassium channel blocking effect
US8906946B2 (en) TRPM8 receptor antagonists
MXPA06003951A (es) Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso.
JP4039625B2 (ja) アシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造、それらの使用、および、それらを含む医薬製剤
JP4486254B2 (ja) ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20100529

Year of fee payment: 9

ODBC Application rejected