MXPA06003951A - Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso. - Google Patents

Derivados de amida como ligandos del canal de ion y composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso.

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MXPA06003951A
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Ravindra B Upasani
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract

Se describen compuestos que tienen una formula representada por la siguiente formula (I); (ver formula (I)) los compuestos pueden prepararse como composiciones farmaceuticas y pueden ser utilizados para la prevencion y tratamiento de una variedad de condiciones en mamiferos incluyendo humanos, incluyendo como ejemplo no restrictivo dolor, inflamacion, lesion traumatica y otras.

Description

DERIVADOS DE AMIDA COMO LIGANDOS DEL CANAL DE ION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y SUS METODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos novedosos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Esta invención también se refiere a métodos para prevenir y/o tratar el dolor y condiciones relacionadas con la inflamación en mamíferos, tales como (pero sin limitarse a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, tratamiento y profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Estudios de las rutas de señalización en el cuerpo han revelado la existencia de canales de ion y han buscado explicar su función. Los canales de ion son proteínas integrales de membrana con dos características distintivas: tienen compuertas operadas (abierta y cerrada) mediante señales específicas tales como el voltaje de la membrana o la unión directa de .ligandos químicos y, una vez abierto, conducen iones a través de la membrana celular a velocidades muy altas. Existen muchos tipos de canales de ion. Con base a su selectividad hacia los iones, se pueden dividir en canal de calcio, canal de potasio, canal de sodio, etcétera. El canal de calcio es más permeable a los iones de calcio que los otros tipos de iones, el canal de potasio selecciona los iones de potasio sobre los otros iones, y así sucesivamente. Los canales de ion también se pueden clasificar de acuerdo a sus mecanismos de operación de compuerta. En un canal de ion operado por voltaje, la probabilidad de apertura depende del voltaje de la membrana, mientras que en un canal de ion operado por ligando, la probabilidad de apertura se regula a través de la unión de pequeñas moléculas (los ligandos). Debido a que los canales de ion operados por ligando reciben señales del ligando, también se pueden considerar como "receptores" para los ligandos. Ejemplos de canales de ion operados por ligando incluyen un canal nAChR (receptor de acetilcolina nicotínico), canal GluR (receptor glutamato), canal de potasio sensible a ATP, canal activado con proteína G, canal operado por nucleótido cíclico, etc. Las proteínas de canal con potencial de receptor transitorio (TRP) constituyen una gran y diversa familia de proteínas que son expresadas en muchos tejidos y tipos de células. Esta familia de canales median las respuestas a los factores de crecimiento de nervio, feromonas, olfato, tono de los vasos sanguíneos y tensión metabólica et al., y los canales se encuentran en una variedad de organismos, tejidos y tipos de células incluyendo células no excitables, del músculo liso y neuronales. Además, las proteínas de canal que se relacionan con TRP están implicadas en varias enfermedades, tales como varios tumores y trastornos neurodegenerativos y lo similar. Véase, por ejemplo Minke, et al., APStracts 9:0006P (2002). Los nociceptores son neuronas aferentes primarias especializadas y las primeras células en una serie de neuronas que llevan a la sensación del dolor. Los receptores en estas células se pueden activar mediante diferentes estímulos químicos o físicos nocivos. Las funciones esenciales de los nociceptores incluyen la transducción de estímulos nocivos en despolarizaciones que desencadenan potenciales de acción, conducción de potenciales de acción a partir de sitios sensitivos primarios a sinapsas en el sistema nervioso central, y conversión de potenciales de acción en liberación neurotrasmisora en las terminales presinápticas, todo lo cual depende de los canales de ion. Una proteína de canal TRP de interés particular es el receptor vaniloide. También conocidos como VR1 , el receptor vaniloide es un canal de catión no selectivo que es activado o sensibilizado por una serie de estímulos diferentes incluyendo la capsaicina, estimulación térmica y con ácido y productos de metabolismo de capa doble de lípido (anandamida), y metabolitos lipoxigenasa. Véase por ejemplo, Smith, et al., Nature, 418:186-190 (2002). El VR1 no discrimina entre los cationes monovalentes, sin embargo, exhibe una preferencia notable para los cationes divalentes con una secuencia de permeabilidad de Ca2+ > Mg2+ > Na+ = K÷ = Cs+. Ca2+ es especialmente importante para la función de VR1 , como Ca2+ extracelular media la desensibilización, un proceso que permite a una neurona adaptarse a estímulos específicos al disminuir su respuesta global a una señal química o física particular. El VR1 es expresado altamente en neuronas sensitivas primarias en ratas, ratones y seres humanos, e inerva muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, huesos, vesícula, tracto grastrointestinal y pulmones. También se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo el CNS, núcleos, riñon, estómago y linfocitos T. El canal de VR1 es un miembro de la superfamilia de los canales de ion con seis dominios que se extienden en la membrana, con una homología superior a la familia TRP de los canales de ion. Los ratones noqueados de gen VR1 muestran que tienen sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y con ácido. Véase, por ejemplo, Caterina, et al., Science, 14:306-313 (2000). Esto soporta el concepto de que VR1 no solo contribuye a la generación de respuestas al dolor sino también al mantenimiento de la actividad basal de nervios sensitivos. Los agonistas y antagonistas de VR1 se usan como analgésicos para el tratamiento del dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). También son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, asma, infarto de miocardio, tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos de alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos lipidíeos y aterosclerosís. De esta manera los compuestos, tales como aquellos de la presente invención, que interactúan con el receptor vaniloide pueden realizar una función en el tratamiento o prevención o alivio de estas condiciones. Una amplia variedad de compuestos vaniloides de diferentes estructuras son conocidos en la técnica, por ejemplo aquellos descritos en los Números de Solicitud de Patente Europea, EP 0 347 000 y EP 0 401 903, Número de Solicitud de Patente del Reino Unido GB. 2226313 y Numero de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 92/09285. Ejemplos particularmente notables de compuestos vaniloides o moduladores del receptor vaniloide son la capsaicina o trans 8-metil-N-van¡lil-6-nonenamida que se aisla de la planta de pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791 ) y olvanilo o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595). El Número de Publicación de Solicitud de Patente Internacional, WO 02/08221 describe el compuesto diaril piperazina y compuestos relacionados que se unen con alta selectividad y alta afinidad a los receptores vaniloide, especialmente los receptores vaniloide tipo 1, también conocidos como capsaicina o receptores VR1. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo, prurito e incontinencia urinaria. El Número de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/163 9 sugieren que los compuestos que tienen una alta afinidad para el receptor vaniloide son útiles para el tratamiento de úlceras duodenales del estómago. Los Números de Patente de E.U.A. US 3,424,760 y US 3,424,761 describen ambos una serie de 3-ureidopirrolidinas que se dice exhiben actividades analgésicas, sistema nervioso central, y psicofarmacológicas. Estas patentes describen específicamente los compuestos 1-(1-fenil-3-pirrolid'mil)-3-fenil urea y 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil) urea, respectivamente. Los Números de Publicación de Solicitudes de Patente Internacionales WO 01/62737 y WO 00/69849 describen una serie de derivados de pirazol los cuales se establece son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con el subtipo Y5 del receptor NPY, tal como la obesidad. WO 01/62737 describe específicamente el compuesto 5-amino-N-isoquinoiin-5-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxam¡da. WO 00/69849 específicamente describe los compuestos 5-metil-N-quinolin-8-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-il-1-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1 H- pirazol-3-carboxamida N-isoquinol¡n-5-¡l-5-met¡l-1 -[3-(trifIuorometil)fen¡l]-1 H-pirazol-3-carboxam¡da, 5-met¡l-N-quinolin-5-il-1 -[3-(trifluorometiI)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(3-clorofenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 H-pirazoI-3-carboxamida, N-¡soquinoIin-5-¡l-1-(3-metoxifenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1-(3-fluorofenil)-N-¡soqu¡nolin-5-il-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(2-cloro-5-trifluoromet¡lfenil)-N-isoquinolin-5-¡l-5-rriet¡l-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-(3-metilisoqu¡nolin-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metii-N-(1 , 2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-5-¡l)-1-[3-(trifluoromet¡l)fenil]-1 H-pirazoI-3-carboxamida. El Número de Solicitud de Patente Alemana 2502588 describe una serie de derivados de piperazina. Esta solicitud describe específicamente el compuesto N-[3-[2-(dietilamino)etil]- ,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil]-4-fenil-1 -piperazinacarboxamida. Ahora hemos descubierto que ciertos compuestos tienen una potencia y selectividad sorprendente como antagonistas de VR1. Los compuestos de la presente invención se consideran que son particularmente benéficos como antagonistas de VR1 ya que ciertos compuestos exhiben solubilidad acuosa y estabilidad metabólica mejoradas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha encontrado que los compuestos tales como aquellos expuestos en la presente, tienen la capacidad de modificar los canales de ion de los mamíferos tal como el canal de catión VR1. Este hallazgo lleva a que los compuestos novedosos tengan un valor terapéutico. También lleva a que las composiciones farmacéuticas tengan los compuestos de la presente invención como los ingredientes activos y a su uso para tratar, prevenir o aliviar una serie de condiciones en los mamíferos tales como el dolor de varias génesis o etiología, pero sin limitarse a esto, por ejemplo el dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático, dolor dental y cefalea (tal como la migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En consecuencia, en un primer aspecto de la invención, se describen compuestos que tienen la capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, teniendo una fórmula: (i) en donde: A es N, CR4, un átomo de carbono unido a L, o no es un átomo; uno de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a L si A no es un átomo, otro de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a G, y cada uno de los restantes W, Z, B, Y y X es independientemente N o CR4; L es -(C-C)-, -(CR5=CR6)- o -(C=C)- sustituido y no sustituido; G es C=0, C=S o S02; R1 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; y cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o no sustituido, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfoxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio, y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, o alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; e isómeros y estereoisómeros de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos son capaces de la modificación de canales de ion, ¡n vivo, que tienen la fórmula IA: En una modalidad particular de los compuestos de la fórmula IA, L es -(C-C)-, -(CR5=CR6)- o (C=C)-, G es C=0 sustituido o no sustituido, R es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo sustituido o no sustituido, R2 es hidrógeno, y R3 es alifático o alquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad particular de los compuestos de la fórmula IA, antes referidos como compuestos de la fórmula IA', R3-L representa el radical: CR3R6=CR5 en donde R3 es como se define para los compuestos de la fórmula I y R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo sustituido o no sustituido. En ciertos compuestos específicos R3 se selecciona de alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; y cada R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo y alquilo de C1-s sustituido o no sustituido; y de 0-3 grupo seleccionados de W, Z, X y Y representan NR4.
En los compuestos de la fórmula ??', R5 y R6 pueden, por ejemplo, representar independientemente hidrógeno, halo o alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido. Preferiblemente R5 y R6 representan hidrógeno. En otra modalidad particular de los compuestos de la fórmula IA antes referidos como compuestos de la fórmula IA", R3-L representan el radical R3C=C-. En los compuestos de la fórmula I, IA, IA' y IA", preferiblemente G representa CO. De manera alternativa G puede representar SO2. En los compuestos de la fórmula I, IA, IA' y IA", W, Z, X y Y pueden, por ejemplo cada uno representar CR4 especialmente CH. De manera alternativa X puede representar N y W, Z y Y pueden cada uno representar CR4. En otro ejemplo establecido de compuestos cada uno de X, Y y Z representan CR4 especialmente CH. En otro ejemplo establecido de compuestos W es N. En general en compuestos de la fórmula I y IA, L es preferiblemente -(C=C)- o C=C-. De esta manera en un ejemplo establecido de compuestos L representa -(C=C)-. En otro ejemplo establecido de los compuestos L representa -C=C-. En compuestos de la fórmula I, IA, IA' y IA", R1 puede, por ejemplo representar arito sustituido o no sustituido, por ejemplo fenilo sustituido. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo, alquilo(OH), -COOH, c(Me)3, CH(Me)2, halo, CF3, ciano y metoxi. De manera alternativa este puede representar piridilo sustituido o no sustituido.
En los compuestos de la fórmula I, IA, IA' y IA", R2 preferiblemente representa hidrógeno. En los compuestos de la fórmula I, IA, IA' y IA", R3 puede, por ejemplo representar CR6R7R8 n donde R6, representa hidrógeno, halo o alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido; cada uno de R7 y R8 es independientemente halo o alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido; o R7 y R8 juntos forman un anillo cicloalquilo de C3-8 sustituido o no sustituido. Por ejemplo R7 puede representar alquilo inferior (por ejemplo, metilo). Por ejemplo R8 puede representar alquilo inferior (por ejemplo, metilo). En ejemplos particulares, R6, R7 y R8 pueden representar metilo. De manera alternativa cada uno de R6' R7 y R8 pueden representar fluoro. De manera alternativa R6, puede representar hidrógeno y R7 y R8 juntos forman un anillo ciclohexilo. En la modalidad adicional de los compuestos de fórmula I, IA, IA? Y IA", R3 puede por ejemplo representar arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una primera modalidad alternativa de ios compuestos de la fórmula IA, R3 es CF3, n-propilo, o un grupo de la fórmula en donde R2' es hidrógeno o alquilo, y en donde dos R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-8 átomos; con la condición de que por lo menos dos de R2' son alquilo.
Con respecto a los compuestos de la fórmula IA, R1 puede ser fenilo sustituido, o alternativamente, naftilo sustituido o no sustituido. Además, R1 también puede ser heteroarilo sustituido o no sustituido, y en una modalidad particular, el heteroarilo se puede seleccionar del grupo que consiste de pirimidinilo, tiazolilo, y pirazolilo. Más particularmente, el heteroarilo puede ser 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo. En una modalidad particular, la sustitución en el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, halo, metoxi, trifluorometoxi, amino y carboxí. En aún otra modalidad particular, la sustitución en el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, amino y carboxi. En aún un aspecto adicional de la invención derivados de los compuestos de la fórmula IA, y en una segunda modalidad alternativa de los mismos, los compuestos adicionales se describen por ser capaces de la modificación de canales de ion, in vivo, que tienen una fórmula II: en donde L, W, X, Y, Z, R1 son como se definen con respecto a la fórmula IA, y R3 es como se define con respecto a la primera modalidad alternativa de la fórmula IA. En una modalidad particular de esta segunda modalidad alternativa, R1 puede ser alquilo o -(CR22)x-R4' sustituido. Si R1 es - (CR22)x-R4 , R2 es hidrógeno o alquilo; R4' es R4 y R4 es como se describe con respecto a la fórmula I, y n es un numero entero de 1-3. En esta misma modalidad, R4 se puede seleccionar de 1 -butilo, arito, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y heteroarilo; y alternativamente, R4 se puede seleccionar de fenilo sustituido o no sustituido, o naftalenilo; además alternativamente, R4' se puede seleccionar del grupo que consiste de ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, aún además, R4' se puede seleccionar de pirroiidiniio, piperidinilo, o morfolinilo sustituido o no sustituido; aún además, R4' se puede seleccionar de piridinilo o pirimidiniio sustituido o no sustituido; y además, R4' se puede seleccionar de furanilo, imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo, o tiazolilo sustituido o no sustituido. R4' se puede seleccionar de furanilo, imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo, o tiazolilo sustituido o no sustituido. R4 se puede seleccionar de benzodioxanilo, benzopiranilo, indolilo, indazolilo, metilendioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinilinilo, tetrahidroisoquiniolinilo, dihidroquinolinilo, o dihidroisoquinilinilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular, R4' es t-Bu. Con respecto a todas las variantes anteriores dentro de esta modalidad, x es 1 ó 2. En una modalidad de acuerdo con el compuesto de la fórmula 2 en donde R1 es alquilo sustituido, R1 puede ser t-Bu, o puede ser cicloalquilo, cicloheteroalquilo, o heteroarilo sustituido o no sustituido, y particularmente puede ser ciclopropilo o ciclopentilo sustituido o no sustituido. R puede ser pirroiidiniio, piperidinilo o morfolino sustituido o no sustituido o puede ser piridinilo o pirimidiniio sustituido o no sustituido, o además, puede ser furanilo, irnidazolilo, tiofenilo, piraxolilo, o tiazolilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, R puede ser benzodioxanilo, benzopiranilo, indolilo, indazolilo, metilendioxifeniio, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinoliniio, o dihidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido. En una modalidad adicional, R puede ser arilo sustituido o no sustituido, y particularmente puede ser fenilo, naftaienilo, 2-bifenilo, o 4-bifenilo sustituido o no sustituido. aún un aspecto adicional de la invención derivados de los compuestos de la fórmula II, los compuestos adicionales se describen por tener la capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, que tienen una fórmula III, como sigue: en donde R1 es R4; y x se selecciona de 1-5. En esta modalidad x puede ser 1 ; R1 se puede seleccionar del grupo que consiste de metilo isopropilo, t-butilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, trifluorometoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilo, S02Me, S02CF3, S02N e2, y carboxi; la sustitución de R puede estar en al posición 4. En un aspecto adicional de la invención y con referencia a los compuestos de las fórmula II y III, W, X, Y y Z pueden ser CR4, y uno o más de los mismos pueden ser N. particularmente, W y Y pueden ser cada uno N ( con los restantes siendo CR4, y cualquiera de dos de las cuatro posiciones pueden ser N, también con los restantes de las posiciones siendo CR4. En esta modalidad descrita particularmente, L puede ser -(CR5=CR6)-, con R5 y R6 ambos siendo hidrógeno, y con cada uno alternativamente siendo metilo con el otro siendo hidrógeno. Además, L puede ser (CsC)-, y R3 puede ser t-Bu, l-Pr o CF3. En una modalidad adicional de la invención, otros compuestos son capaces de la modificación de los canales, in vivo, aquí después referidos como compuestos de la fórmula IB, en los que B en un átomo de carbono unido a GNR1R2; W es un átomo de carbono unido a LR3; y A, X, Y, Z son como se definen para los compuestos de la fórmula I y preferiblemente cada uno representa CR4 especialmente CH; G es como se define para los compuestos de la fórmula I y es preferiblemente CO; y R3, L, R1 y R2 son cada uno como se define para los compuestos de la fórmula I y son preferiblemente como se definen para los compuestos de la fórmula IA, IA' y IA". En aún las modalidades particulares adicionales, los compuestos de la invención se exponen y se pueden seleccionar de un listado concebida de dichos compuestos, expuestos después aquí en el cuadro 1. El cuadro contiene en exceso 440 compuestos que se han sintetizado y tienen como un grupo, actividad demostrada en su capacidad de modificación de los canales de ion, in vivo, y con lo cual funcionan en las aplicaciones terapéuticas expuestas aquí en relación al capsaicina y el receptor vaniloide. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas. Estas son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (por ejemplo, neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor simpáticamente mantenido y síndromes de desaferensación tales como avulsión braquial plexo). Los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, y como agentes para tratar la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos de alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos lipidíeos y aterosclerosis. En un aspecto, esta invención provee compuestos los cuales son capaces de modificar los canales de ion, in vivo. Los canales de ion representativos así modificados incluyen canales operados por voltaje y canales operados por ligando, que incluyen canales de catión tales como los canales de vaniloide. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos aquí.
En un aspecto adicional de la invención, se describe un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo los seres humanos, así como especies de mamíferos inferiores, susceptibles o que padecen de una condición de entre aquellas listadas aquí, y particularmente, dicha condición puede estar asociada con, por ejemplo, artritis, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas tal como las descritas. En aún otro método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que da origen a respuestas al dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensitivos. Los compuestos tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio (tal como el dolor asociado con osteoratrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de un miembro imaginario, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías inducidas por quimioterapia inducida y otros neuropatías iatrogénicas); dolor visceral, (tal como el asociado con enfermedades reflejo gastrointestinales, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido por enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos los cuales son mediados por neuroinflamación o que resultan en neuroinflamación tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados tales como, por ejemplo, depresión, manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastorno de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque; disfunción de próstata, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados por inflamación o que resultan en inflamación tales como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón tales como, por ejemplo, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para tratar una condición o prevenir una condición de una o más composiciones farmacéuticas descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para la síntesis de los compuestos de la invención, con protocolos y rutas sintéticos representativos descritos posteriormente aquí. Otros objetivos y ventajas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica partiendo de una consideración de la descripción detallada resultante, junto con los siguientes dibujos ilustrativos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Es una gráfica que demuestra ia actividad del compuesto 55 en la inhibición de una corriente de calcio intracelular inducida por capsaicina. El flujo de ion calcio se refleja por fluorescencia. Figura 2: Es una gráfica que demuestra la actividad del compuesto 155 en la inhibición de una corriente de calcio intracelular inducida por capsaicina. La capsaicina administrada en presencia del compuesto 155 produce menos influjo de calcio en neuronas que la capsaicina administrada a las mismas neuronas únicamente. Figura 3: Es una gráfica que demuestra la actividad del compuesto 3 en la inhibición de una corriente de calcio intracelular inducida por capsaicina. Figura 4: Es una gráfica que demuestra la actividad del compuesto 2 en la inhibición de una corriente de calcio intracelular inducida por capsaicina.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar tales compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa. También se debe entender que cualquiera de los radicales definidos posteriormente se puede sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las respectivas definiciones tienen la intención de incluir tales radicales sustituidos dentro de su alcance. A manera de ejemplo no limitante, dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halo (tales como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C3-6, alcoxi de Ci-6, arilo y dialquilamino de C -6. "Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como el definido aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(0)R, donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquiio, heteroarilo, heteroanlalquilo y R es hidrógeno, alquilo alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo arilalquilo, heteroalquiio, heteroarilo o heteroanlalquilo, como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo. "Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariioxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alcoxi se refiere al grupo -OR donde R es alquilo. Los grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butox¡, terc-butoxi, sec-buíoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y lo similar. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquii-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)OR' donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R' es alquilo o cicloalquilo. "Alifático" se refiere a compuestos orgánicos hidrocarbilo o grupos caracterizado por un arreglo recto, ramificado o cíclico de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de insaturación aromática. Alifáticos incluyen, sin limitación, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos usualmente tienen de 1 ó 2 a cerca de 12 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen particularmente hasta 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser o de cadena recta o ramificada. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo, y lo similar. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilos" como se define posteriormente. "Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen particularmente hasta 11 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificados. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y CH(CH3)CH2-) y lo similar. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y se refiere particularmente a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxl, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente monovalentes que tienen preferiblemente hasta 11 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido, y lo similar. "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente divalentes que tienen particularmente hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etileno (-CH=CH-), isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y CH=C(CH3)-) y lo similar. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados acetilénicamente que tienen particularmente hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquinilo. Los ejemplos no limitantes particulares de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinil (-C=CH), propargilo (-CH2CsCH), y lo similar. "Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, ariI-S(O), aIquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alcanoilo" o "acilo" como se usa aquí se refiere al grupo R-C(O)-, donde R es hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo usuales incluyen, pero sin limitarse a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos de anillos en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático. "Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió anteriormente. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió anteriormente. "Ariloxi" se refiere a grupos O-arilo en donde "arilo" es como se definió anteriormente. "Alquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'R", en donde cada uno de R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se refiere al grupo aril-NR'R", en donde cada uno de R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi donde alcoxi es como se definió aquí: "Alquilarilamino" se refiere a un radical -NRR' donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R' es un arilo como se definió aquí. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y lo similar. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y lo similar. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como el definido aquí que puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y lo similar. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Amino sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es un grupo amino. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los dos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Arilalquiloxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo donde arilalquilo es como se definió aquí. "Arilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo arilo como se definió aquí.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo donde arilo es como se definió aquí. "Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R donde R es un grupo arilo o heteroarilo como se definió aquí. "Azido" se refiere al radical -N3. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se definió aquí, que puede estar opcionalmente sustituido como se definió aquí. "Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH. "Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(0)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a cerca de 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillo fusionado múltiple, que incluyen sistemas de anillo fusionados y con puente, que opcionalmente se pueden sustituir con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y lo similar, y estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo, y lo similar. "Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amibo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, arii-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR donde R es cicloalquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos fusionados múltiples que incluyen sistemas de anillos fusionados y con puente y que tienen por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturacion olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y lo similar. "Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o anillo aromático y que tiene su insaturacíón olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo. "Cianato" se refiere al radical -OCN. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquílo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se definió aquí. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido. "Etinilo" se refiere a -(C=C)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son o flúor o cloro. "Hídroxí" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazado con el mismo o diferente sustituyente(s). Los sustituyentes usuales incluyen, pero sin limitarse a, -X, -R14, -O', =0, -0R14, -SR 4, -S", =S, -NR 4R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, N3, -S(O)2O", -S(O)2OH, -S(O)2R14, -OS(O2)0-, -OS(O)2R14, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR1 )(O-), -OP(O)(OR1 )(OR15), -C(O)R14, C(S)R14, -C(O)OR14, -C(0)NR14R15, -0(0)0", -C(S)OR14, -NR16C(O)NR 4R15, -NR16C(S)NR 4R15, -NR17C(NR16)NR14R15 y -C(NR16)NR14R15, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R14, R15, R16 y R 7 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalqullo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR18R19, -C(O)R18 o -S(0)2R18 u opcionalmente R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R18 y R 9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. Ejemplos de aritos sustituidos representativos incluyen los siguientes En estas formulas uno de R6' y R7' puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R6 y R7 es cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariioxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR 0COR11, NR10SOR11, NR 0SO2R14, COOalquilo .COOarilo, CONR10R11, CONR10OR11, NR10R11, SO2NR10R11, S-alquilo, SOalquilo, S02alquilo, Sarilo, SOarilo, S02arilo; o R6 y R7' pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R10, R11, y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinílo, perfluoroalquilo, cicloalquiío, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido o heteroalquilo o lo similar. "Hetera" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Helero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquiío, por ejemplo, cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y lo similar que tiene de 1 a 5, y específicamente de 1 a 3 heteroátomos. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Los grupos heteroarilo usuales incluyen, pero sin limitarse a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazoi, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazína, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xantano, y lo similar. Preferiblemente, el grupo heteroarilo está entre heteroarilo de 5-20 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina. Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O, y S. Los ejemplos de cicloheteroalquilos representativos incluyen los siguientes: donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de NR4, O y SKy donde R6' es R2. Los ejemplos de cicioheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O y S. Los ejemplos de arilo representativos que tienen heteroátomos que contienen sustitución incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de C-R4, CR42, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR4, O y S. "Sustituyente hetero" se refiere a halo, una funcionalidad que contienen átomos O, S o N que puede estar presente como un R4 en un grupo C R4 presente como sustituyentes directamente en A, B, W, X, Y o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en el arilo "sustituido" y grupos alifáticos presentes en los compuestos. Los ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: - haio, -N02, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRS02R, OH, CN, C02R, ' -C02H, -R-OH, -O-R, -COOR, -CON(R)2, -CONROR, -S02H, -R-S, -S02N(R)2, -S(0)R, -S(0)2R, en donde cada R es independientemente un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R de arilo y alquilo como se define aquí. Los sustituyentes hetera preferidos son aquellos listados posteriormente. Como se usa aquí, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan solamente incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolino, y se muestran en ios siguientes ejemplos ilustrativos: opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. Los grupos de sustitución incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proveen, por ejemplo, derivados de lactama y urea. En los ejemplos, es CR7, NR2, O, o S, Q es O, NR2 o S. R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de aciio, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxlcarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2. "Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo en donde uno o ambos de los grupos hidroxilo se sustituyen. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. "Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2. "Aminohidroxifosforilo adecuado" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituidos" aquí, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino se sustituye con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo puede estar sustituido. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR donde R es alquilo. "Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Sulfanllo" se refiere al radical HS_. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(02)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R-(02)S- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Aminosulfonilo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(02)S-, y "aminosulfonilo sustituido" "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como R2N(Ü2)S- en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfona" se refiere a! grupo -S02R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR donde R es arilo. "Tioceto" se refiere al grupo =S. "Tiol" se refiere al grupo -SH. Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo estable, heterocíclico, químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, se determina mediante el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos mientras el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable. "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora federal o gubernamental estatal o listada en la Pharmacopeia de E.U.A. u otra farmacopeia generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Tales sales incluyen: (1 ) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárlco, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbic¡clo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar. Las sales además incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato, y lo similar. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contra-ion catiónico, no tóxico, aceptable, de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican mediante cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. ^ "Prevenir" o "prevención" se refiere a un reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no para desarrollarse en un sujeto que se puede exponer o predisponer a la enfermedad pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad). "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan intercambiablemente aquí. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto a ser tratado. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar por lo menos un parámetro físico, el cual no puede ser discernible por parte del sujeto. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), o fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno. "Profármacos" se refiere a compuesto, que incluyen derivados de los compuestos de la invención, los cuales tiene grupos escindibles y se obtienen mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos In vivo. Tales ejemplos incluyen, sin limitarse a, derivados del éster de colina y lo similar, ésteres de N-alquilmorfolina y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas de ácido y derivado de ácido, pero en la forma sensible al ácido a veces ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, por ejemplo Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo, ésteres preparados a través de la reacción dei ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mezclados. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos suspendidos en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de éster doble tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Los preferidos son alquilo de Ci a C8, alquenilo de C2-Cg, arilo, arilo de C7-C12 sustituido, ésteres arilalquílicos de C7-Ci2 de los compuestos de la invención También se entiende que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisomeros". Los estereoisomeros que no son imágenes de espejo uno de otro se llaman "diastereómeros" y aquelios que son imágenes de espejo no super-imponibles uno de otro se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o mediante la manera en que la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos por lo tanto se pueden producir como estereoisomeros (R)- o (S)- o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombre de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones tiene la intención de incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémico u otrps. de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos Como se expone al inicio aquí, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar una amplia escala de condiciones, entre estas, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes o condiciones en mamíferos. A fin de que la invención descrita aquí pueda ser totalmente entendida, las siguientes estructuras que representan compuestos usuales de la invención se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyeron como limitativos de esta invención de ninguna manera. En consecuencia, se proveen grupos adicionales de los compuestos particulares. De esta manera, y como se discutió al inicio aquí, los compuestos adecuados capaces de modificar los canales de ion in vivo, se pueden seleccionar de aquellos listados en el cuadro 1 , posterior, y se pueden preparar ya sea como se muestra o en la forma de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; e isómeros y estereoisómeros del mismo. Todas las variantes están contempladas aquí y están dentro del alcance de la presente invención. En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo a las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y que se obtienen mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, sin limitarse a, derivados del éster de colina y lo similar, ésteres de N-alquilmorfolina y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma de ácido como en su forma de derivado de ácido, pero la forma sensible al ácido ofrece a veces ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los profesionales en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mezclados. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos suspendidos en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar ésteres dobles tipo profármacos tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o ésteres (alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Son preferidos el ésteres alquílicos de Ci a C8, alquenílicos de C2-C8, de arilo, de arilo de C7-C12 sustituido, arilalquílicos de C7-C12 de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos amida de esta Invención se administra usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto administrada realmente se determinará usualmente mediante un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la vía elegida de administración, el compuesto presente administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de vías que incluyen a manera de ejemplo no limitativo, la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía propuesta de suministro, los compuestos de esta invención preferiblemente se formulan ya sea como composiciones inyectables o como composiciones orales o como ungüentos, como lociones o como parches todos para la administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones están presentes en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria usuales incluyen ampolletas o jeringas pre-medidas, pre-llenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto ácido furansulfónico es usualmente un componente menor (de cerca de 0.1 a cerca de 50% en peso o preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento que son útiles para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: una sustancia aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como el estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como la sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como la menta, el salicilato de metilo, o un saborizante de naranja. Las composiciones inyectables normalmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina reguladora de pH de fosfato u otros portadores inyectables bien conocidos en al técnica. Como se mencionó antes, el compuesto activo en tales composiciones es usualmente un componente menor, a veces siendo de cerca de 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y lo similar. Las composiciones íransdérmicas usualmente se formulan como una pomada tópica o crema que contiene el o los ingredientes activos, en general en una cantidad que varia de cerca de 0.01 a cerca del 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca del 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca del 10% en peso, y más preferiblemente de cerca del 0.5 a cerca del 15% en peso. Cuando se formulan como una pomada, los ingredientes activos usualmente se combinarán o bien con una base de pomada parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base de crema aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y en general incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del campo de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche ya sea del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida. Los componentes anteriormente descritos para composiciones administrables oralmente, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativas. Otros materiales asi como técnicas de procesamiento y lo similar se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención también se administran en formas de liberación sostenida o sistemas de liberación de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de :2.
Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. Se forma la mezcla en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por cada tableta) en una prensa formadora de tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se coloca en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de fórmula I (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de E.U.A. malla No. 10, y después se mezcla con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (1 :89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio ( 0 mg), sabor, y color con agua y, se añaden con agitación. Después se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mi.
Formulación 4 - Tabletas Se mezcla el compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de :2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante.
Se forma la mezcla en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa formadora de tabletas.
Formulación 5 - Invección Se disuelve o suspende el compuesto de fórmula I en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril con pH regulado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica Se calientan alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) a cerca de 75°C y después una mezcla de un compuesto de fórmula I (50 g), metilparabeno (0.25 g), propilparabeno (0.15 g), laurel sulfato de sodio (10 g), y propilenglicol (120 g) disuelta en agua (cerca de 370 g) se añade y la mezcla resultante se agita hasta cuajar.
Métodos de tratamiento Los compuestos de la presente se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamíferos. En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de condiciones neurodegenerativas, auto-inmunes e inflamatorias en mamíferos que incluyen los seres humanos. En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método para el tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición asociada con artritis, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más composiciones farmacéuticas aquí descritas. En aún otro método de aspectos de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que da origen a respuestas del dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensitivos. Los compuestos tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo el dolor agudo, inflamatorio (tal como el dolor asociado con osteoratrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como la neuralgia post-herpética, neuralgia trigémina!, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de extremidad imaginaria, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías inducidas por quimioterapia y otras neuropatías iatrogénicas); dolor visceral, (tal como el asociado con enfermedades de reflejo gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, ésta invención provee métodos para el tratamiento de un mamífero susceptible o afligido por enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos los cuales son mediados por neuroinflamación o que resultan en ésta tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados tales como, por ejemplo, depresión, manía, trastorno bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque de una enfermedad; disfunción de la próstata, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados por inflamación o que resultan en inflamación tales como, por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartrítis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón tales como, por ejemplo, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para tratar la condición o prevenir la condición de una o más composiciones farmacéuticas tal como las descritas. Los niveles de dosis de inyección varían de cerca de 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos para cerca de 1 a cerca de 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. Un bolo grande de precarga de cerca de 0.1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg o más también se puede administrar para lograr los niveles en estado estable adecuados. Se espera que la dosis total máxima no exceda de cerca de 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como las condiciones neurodegenerativas y auto-inmunes, el régimen de tratamiento usualmente se extiende por mucho meses o años de modo que se prefiere la dosificación oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, son regímenes representativos, una a cinco y especialmente dos a cuatro y usualmente tres dosis orales por día. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de cerca de 0.01 a cerca de 20 mg/kg del compuesto o su derivado, con cada una de las dosis preferidas proporcionando de cerca de 0.1 a cerca de 10 mg/kg y especialmente de cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg. Las dosis transdérmicas en general se seleccionan para proveer niveles de sangre similares o inferiores que los alcanzados usando dosis de inyección. Cuando se usan para prevenir el comienzo de una condición neurodegenerativa, auto-inmune o inflamatoria, los compuestos o sus derivados de esta invención se administrarán a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, usualmente con el consentimiento y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular en general incluyen aquellos que tienen un historial familiar de la condición, o aquellos que han sido identificados mediante pruebas o clasificación genética que son particularmente susceptibles a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el agente activo único o se pueden administrar en combinación con otros agentes, que incluyen otros derivados activos.
Procedimientos sintéticos generales Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se facilitan las condiciones de procedimiento usuales o preferidas (es decir, las temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), otras condiciones de procedimiento también se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes usados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, será aparente para aquellos expertos en la técnica, que pueden ser necesarios los grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New Cork, 1991 , y las referencias citadas aquí. Los compuestos objetivo se sintetizan mediante reacciones conocidas resumidas en los siguientes esquemas. Los productos se aislan y purifican mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero sin limitarse a) recristalización, cromatografía de columna o HPLC. Los compuestos objetivos, por ejemplo, se pueden preparar mediante la reacción de una halopiridina sustituida apropiadamente con un ácido carboxi borónico funcionarizado apropiadamente para obtener el ácido biaril carboxílico deseado. El intermedio ácido carboxílico de esta manera obtenido se puede convertir convenientemente a su amida correspondiente mediante la activación seguida por la reacción con una amina apropiadamente sustituida. Los productos se aislan y purifican mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero sin limitarse a) recristalización, cromatografía de columna o HPLC.
Preparación de ácidos benzoicos sustituidos Intermedio 1 Ácido 4-((E)-3,3-dimetil-but-1 -enií)-benzoico Se añaden a una suspensión enfriada (0°C) y bien agitada de 4-carboxi benzadehído (2.0 g, 13.32 mmol) en THF anhidro (90 mi), 33.3 mmol de cloruro de neopentil magnesio en hexano durante 20 minutos y se agita la mezcla a la misma temperatura por unas dos horas adicionales antes de ser templada con una solución de cloruro dejamonio saturada. Se evapora más de THF y se trata la mezcla acuosa con HCi concentrado (50 mi) y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi), se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el ácido 4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-benzoíco deseado.
Intermedio 2 Ácido ((E)-4-pent-1 -eniP-benzoico Se añaden a una solución de ácido 4-formil-benzoico (1.5 g, 10 mmol) en THF a -78°C, 2.5 eq de n-butillitio en hexano y se calienta lentamente a temperatura ambiente la mezcla. Después de la agitación por unas 2 horas adicionales, se templa la reacción con una solución de NH4CI saturada y se extrae con EtOAc (2 x 100 mi). Se secan los extractos orgánicos combinados (Na2S04) y se concentran para dar el carbinol crudo que se trata con H2S04 al 30% durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se templa la mezcla de reacción con agua fría y el precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca a vacío para obtener el compuesto del titulo (1.1 g, 57.9%).
Intermedio 3 Ácido 6-(3,3-dimetilbut-1 -iniPnicotínico Se suspende éster metílico del ácido 6-cloronicotinico (500 mg; 2.93 mmol) en ,4-dioxano (3 mi) en un frasco de reacción de 5 mi. Se añade al recipiente diclorob¡s(trifenilfosfina)paladio(ll) (70 mg; 3 % mol), yoduro de cobre (12 mg), N,N-diisoprop¡letilamina (0.63 mi; 3.5 mmol) y 3,3-dimetilbut-1-¡no (0.44 mi; 3.5 mmol). Se sella el recipiente y se calienta la mezcla a 80°C durante 24 horas. Se evaporan los solventes a sequedad y se añaden 20 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de NaOH 10N. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora el solvente. Se acidifica la capa básica con HCI concentrado y se extrae tres veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan para proporcionar el producto deseado como un polvo café (590 mg; 99%). MS: MH += 204.
Intermedio 4 Ácido 4-(3,3-dimetilbut-1-ínil)benzoico: Se suspende el éster metílico del ácido 4-yodobenzoico (500 mg; 1.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) en un frasco de reacción de 5 mi. Se añade al recipiente diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (44 mg; 3 %mol), yoduro de cobre (7.5 mg), N,N-diisopropiletilamina (0.39 mi; 3.5 mmol) y 3,3-dimetilbut-1-ino (0.275 mi; 3.5 mmol). Se sella el recipiente y se calienta la mezcla a 80°C durante 24 horas. Se evaporan los solventes a sequedad y se añaden 20 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de NaOH 10N. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se evapora el solvente. Se acidifica la capa básica con HCI concentrado y se extrae tres veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan para proporcionar el producto deseado como un polvo café (210 mg; 99%). MS: MH+= 203.
Intermedio 5 Óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina: Se agita una mezcla de difenilfosfina de etilo (1.98 g; 5.8 mmol) y yoduro de 2,2,2-trifluoroetilo (6.1 g; 29 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Se remueven los reactivos en exceso bajo vacío. Se purifica el residuo en gel de sílice usando un gradiente de 0-100% hexano-acetato de etilo para proporcionar el objetivo como un polvo blanco (800 mg; 49%). S: MH+= 286 Ácido 4-(3,3.3-trifluoropropenil)benzoico: Se suspenden tamices moleculares 4A (7g; polvo activado) en 8 mi de TBAF 1.0M en THF y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade a la solución 4-formilbenzoato de metilo (160 mg; 0.97 mmol) y óxido de 2,2,2-trifluoroetildifenilfosfina (415 mg; 1.46 mmol) en 10 mi de THF anhidro. Después de agitar durante toda la noche, se evaporan los solventes a sequedad. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca el orgánico sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se disuelve el residuo en 10 mi de THF y 10 mi de NaOH 1 N y se pone a reflujo durante 30 minutos. Se acidifica la muestra con HCI concentrado y se extrae tres veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con salmuera y se secan sobre a2SO4, se filtran y se evaporan para proporcionar el producto deseado como un polvo café. MS: MH+= 217 Además de los ácidos benzoico listados anteriormente otros ácidos benzoicos, que se emplean o se pueden emplear para preparar los compuestos amida de esta invención, se sintetizan siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para los intermedios 1-5 y los reactivos apropiados, materiales de inicio y métodos de purificación conocidos para aquellos expertos en al técnica.
Amidación de ácidos carboxílicos EJEMPLO 1 Una síntesis representativa de benzamída 4-(E)-3,3-d¡metil-but-1-en¡l)-N-(3-metoxi-fen¡l)-benzamida Se añade a una suspensión enfriada (0°C) y bien agitada de 4-(3,3-dimetil-but-1 -enil)-benzoico (1.5g, 7.34 mmol) en una mezcla de EtOAc y DMF (1 :1 , 25 mi), cloruro de oxalilo (0.364g, 4.04 mmol) lentamente gota a gota y se agita la mezcla durante una hora. Después se añade m-anisidina (1.36 g, 11.01 mmol) en EtOAc (5 mi) y se agita la mezcla durante 6 horas antes de templarse con una solución de carbonato de potasio saturada. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca a vacío para obtener el compuesto del titulo.
EJEMPLO 2 Una síntesis representativa de benzamidas usando un método automático de síntesis paralela Se disuelve o suspende el ácido benzoico apropiado (2 mmol) en 5 mi de cloroformo y se trata con 20 mmol de cloruro de tionilo. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante quince minutos y se remueven los solventes bajo vacío. Se disuelve el residuo en 4 mi de cloroformo anhidro y se añaden 60 µ? (30 pmoles) de esta solución a cada pozo de las placas de vidrio de 96 pozos. Entonces se añade la amina apropiada al pozo correspondiente (60 µ????), seguido por N,N-düsopropiletiIamina (120 pmol). Entonces se calienta la placa a 65°C durante 15 minutos. Se retiran los solventes usando un evacuador centrífugo HT-12 Genevac y se añaden 00 µ? de DMSO a cada pozo y se transfieren los compuestos a una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos. Entonces las placas se sellan usando sellador de placa ABgene y se someten a purificación LC-MS.
Método general para la purificación de LC-MS paralela automática de genotecas Las genotecas se purifican usando un espectrómetro de masas Perkin Elmer API100 acoplado a bombas Shimadzu LC. Ei método cromatográfico empleado es de gradiente 10-100% de acetonitrilo a agua de alrededor de 8 minutos con un caudal de 6 mi por minuto. La columna usada es una YMC C18 de 10 X 50 mm y se colectan los compuestos usando un colector de fracción Gilson 204. Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 ó 2 y los reactivos apropiados, los materiales de inicio y los métodos de purificación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, se preparan los compuestos amida de esta invención. Se ofrecen los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos para ilustrar esta invención y no se construyen en ninguna manera como limitante del campo de esta invención. En los ejemplos posteriores, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera). Los compuestos que se han preparado de acuerdo con la invención, se presentan en la forma tabular posterior. Se lleva a cabo la síntesis de estos compuestos representativos de acuerdo con los métodos expuestos aquí.
Compuestos ejemplares de la invención Se han preparado los siguientes compuestos de acuerdo a métodos de la invención. Para propósitos del cuadro 1 , la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: "+" el compuesto exhibe inhibición de 0-25% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "++" el compuesto exhibe inhibición de 25-50% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "+++" el compuesto exhibe inhibición de 50-75% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "++++" el compuesto exhibe inhibición de 75% o más de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. Los compuestos con una inhibición porcentual representada mediante "++++" son de particular interés.
CUADRO 1 Compuestos amida Además de los compuestos amida enlistados en el cuadro 1 anterior, los siguientes compuestos descritos posteriormente, que comprenden amidas vinil- y etinil- sustituidas de esta invención, en donde R y R2 son como se describen posteriormente, se pueden preparar usando el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 ó 2 y los correspondientes ácidos benzoicos, reactivos apropiados, y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 3 Ensayo de imaginación del calcio La proteína VR1 es un canal de catión operado por calor que intercambia aproximadamente diez iones de calcio por cada ion de sodio resultando en la despolarización de la membrana neuronal y niveles de calcio intracelular elevados. Por lo tanto la actividad funcional de los compuestos en el receptor de VR1 se puede determinar mediante la medición de cambios en los niveles de calcio intracelular en neuronas tales como el ganglio de raíz dorsal. Se dejan crecer neuronas DRG en placas de pared negra de 96 pozos revestidas con PDL, en la presencia de medio DMEM que contienen 5% de Penstrep, 5% de Glutamax, 200 µ9/p)\ de higromicina, 6 µg ml de blasticida y 10% de FBS inactivada con calor. Antes del ensayo, se cargan las células con 5 µg/ml de Fura2 en solución salina normal a 37°C durante 40 minutos. Después las células se lavan con solución salina normal para remover la tinta antes de comenzar el experimento. Las neuronas de la placa se transfieren dentro de una cámara en la etapa de un microscopio TE300 Nikon eclipse después las neuronas se dejan para alcanzar una fluorescencia estable durante cerca de 10 minutos antes de iniciar el experimento. El ensayo consiste de dos etapas, una fase de pre-tratamiento seguida por una fase de tratamiento. Primero, se añade una solución del compuesto de prueba desde un sistema de per-fusión muitiválvula a las células durante 1 minuto (pre-tratamiento). Inmediatamente seguido, se añade la capsaicina (250 nM) en presencia de del compuesto de prueba (tratamiento) por un periodo específico entre 20 y 60 segundos. Se excita el Fura2 a 340 y 380 nM para indicar la concentración de ion calcio relativa. Se hacen los cambios en las mediciones de longitud de onda a través del curso del experimento. Se calcula la relación fluorescente al dividir la fluorescencia medida a 340 nM mediante por hasta 380 nM. Se colectan los datos usando software Slidebook de Intelligent Imaging. Todos los compuestos que inhiben el influjo de calcio inducido por capsaicina mayo de 75% se consideran positivos. El cuadro 2 provee los datos obtenidos. La figura 1 demuestra los resultados obtenidos cuando el compuesto 155 se administra con capsaicina. Se reduce la fluorescencia que refleja el influjo de ion de calcio la figura 3 y la figura 4 demuestran los resultados de la administración de los compuestos 3 y 2 con capsaicina respectivamente.
CUADRO 2 EJEMPLO 4 Análisis de alto rendimiento de antagonistas de VR1 para la determinación de la eficiencia ¡n vitro usando un ensayo de imaginación de calcio Se usa una tinta logométrica de longitud de onda doble, Fura2 como indicador de los niveles relativos de iones de calcio en un formato de 96 pozos usando un fluorómetro de exploración de banco con fluídicos integrada y control de temperatura (Flex Station, Molecular Devices). Se dejan crecer 293 neuronas en placas de pared negra de 96 pozos revestidas con PDL, en la presencia de medio DMEM que contiene 5% de Penstrep, 5% de Glutamax, 200 µg/ml de Higromicina, 5 µg/ml de Blasticida y 10% de FBS inactivada con calor. Antes del ensayo, se cargan las células con 5 µg/ml de Fura2 en solución salina normal a 37°C durante 40 minutos. Después las células se cargan con solución salina normal para remover la tinta antes de comenzar el experimento. El ensayo consiste de dos etapas: una fase de pre-tratamiento seguida por una fase de tratamiento. Se añaden 50 µ? de una solución del compuesto a las células (pre-tratamiento). Inmediatamente seguido, se añade 50 µ? del compuesto de prueba en una solución salina a H 5.1. Se excita el Fura2 a 340 y 380 nM para indicar la concentración de calcio relativa. Se hacen cambios en las mediciones de longitud de onda a través del curso del experimento en intervalos de 4 segundos sobre un periodo de 3 minutos. Se miden las respuestas como relación de fluorescencia pico después de la adición del compuesto de prueba menos la relación de fluorescencia de línea base antes del pre-tratamiento con el compuesto de prueba y se calcula usando software SoftMaxPro. Se expresan los datos como porcentaje de inhibición calculado usando Excel como sigue: Porcentaje de inhibición = (Respuesta del compuesto) - (Respuesta de control) X 100 (Respuesta del antagonista - Respuesta de control) Todos los compuestos con valores de porcentaje de inhibición mayores del 75% se consideran aciertos y asignados para investigación adicional en concentraciones inferiores. La concentración relativa del valor de porcentaje de inhibición se expone en el cuadro 2.
EJEMPLO 5 Electrofisiologfa de retención de mancha celular completa Se recubren neuronas ganglio de la raíz dorsal (DRG) de ya sea ratas neonatales o adultas y se electrodepositan sobre cubreobjetos de vidrio revestidos de poli-D-lisina. Las neuronas electrodepositadas se transfieren en una cámara para dejar que las soluciones del fármaco se añadan a las células usando un sistema de perfusión basado en la válvula solenoide controlada con computadora. Se representan con una imagen las células usando ópticos DIC estándar. Se manchan as células usando electrodos de vidrio finamente pulidos. Los experimentos de electrofisiología de fijación de voltaje se llevan a cabo usando un multífijador de Instruments Axon amplificado y controlado mediante software pCLAMP8. Se colocan las células en un fijador de voltaje celular completo y se mantiene en un voltaje de -80 mV mientras se monitorea la corriente de membrana en modo de registro libre de ranura. Se añaden 500 nM de capsaicina durante 30 segundos como un control. Se añaden los compuestos de prueba en varias concentraciones a las células durante 1 minuto antes de una aplicación de caspaicina de 30 segundos. Se usan las diferencias entre los experimentos de control y los experimentos de capsaicina positivos de fármaco para determinar la eficiencia de cada compuesto de prueba. Todos los compuestos que inhiben la corriente inducida de capsaicina mayores de 50% se consideran positivos. Los datos obtenidos para el compuesto 155 se exponen en el cuadro 3.
CUADRO 3 La figura 2 demuestra que la actividad del compuesto 155 en la inhibición de la capsaicina inducida por la corriente de calcio.
De la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención ocurrirán para aquellos expertos en la técnica. Todas las modificaciones desarrolladas dentro del campo de las reivindicaciones anexas tiene la intención de ser incluidas aquí. Todas las publicaciones, que incluyen pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual es específicamente e individualmente indicada para ser incorporada para referencia aquí como expuesta totalmente.

Claims (50)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la capacidad de modificar los canales de ion, ¡n vivo, que tiene una fórmula: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N, CR4, un átomo de carbono unido a L, o no es un átomo; uno de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a L si A no es un átomo, otro de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a G, y cada uno de los restantes W, Z, B, Y y X es independientemente N o CR4; L es -(C-C)-, -(CR5=CR6)- o-(C=C)- sustituido o no sustituido; G es C=0, C=S o S02; R es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o no sustituido, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicioheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, halo, o alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituid.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula:
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L es -(C-C)-, -(CR5=CR6)- o -(C=C)- sustituido o no sustituido; G es C=0; R es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es alifático o alquilo sustituido o no sustituido.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es CF3, n-propilo, o un grupo de fórmula: en donde R2' es hidrógeno o alquilo, y en donde dos R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo cicioalquilo o cicioheteroalquilo de 3-8 átomos; con la condición de que por lo menos dos de R2' sean alquilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula:
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es alquilo sustituido.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es -(CR22)x-R4 ; R2 es hidrógeno o alquilo; R4' es R4; R4 es como se describe en la reivindicación 1 ; y x es un numero entero de 1-3.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R se selecciona de t-butilo, arilo, cicioalquilo, cicioheteroalquilo y heteroarilo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 es fenilo o naftalenilo sustituido o no sustituido.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo sustituido o no sustituido.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4' es pirrolidinilo, piperidinilo o morfoliniío sustituido o no sustituido.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4' es piridinilo o pirimidinilo sustituido o no sustituido.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4' es furanilo, imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo o tiazolilo sustituido o no sustituido.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4' es benzodioxanilo, benzopiranilo, indolilo, indazolilo, metiienodioxifenilo, quinoiinilo, isoquinoliniio, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 es t-Bu.
16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-15, caracterizado además porque x es 1 ó 2.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es t-Bu.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es cicloalquilo, cicloheteroalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es ciclopropilo o ciclopentilo sustituido o no sustituido.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo sustituido o no sustituido.
21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es piridinilo o. pirimidinilo sustituido o no sustituido.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R es furanilo, imidazolilo, tiofenilo, pirazolilo o tiazolilo sustituido o no sustituido.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es benzodioxanilo, benzopiranilo, indolilo, metilenodioxifenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinoliniio o dihidroisoquinolinilo sustituido o no sustituido.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R es arilo sustituido o no sustituido.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R1 es fenilo, naftalenilo, 2-bifenilo o 4-bifenilo sustituido o no sustituido.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula en donde R1 es R4; y x se selecciona de 1-5.
27. - El compuesto de conformidad con ia reivindicación 26, caracterizado además porque x es 1.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de metilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, trifluorometoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilo, S02Me, S02CF3, S02NMe2 y carboxi.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la sustitución de R es en la posición 4.
30. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-29, caracterizado además porque cada uno de W, X, Y, y Z es CR4
31. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-29, caracterizado además porque W es N y cada uno de X, Y y Z es CR4.
32. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-29, caracterizado además porque Y es N y cada uno de W, X y Z es CR4.
33.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-29, caracterizado además porque dos de W, X, Y y Z son Ns.
34.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-33, caracterizado además porque L es -(CR5=CR6)-.
35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R5 y R6 son ambos hidrógeno.
36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R5 es metilo y R6 es hidrógeno.
37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R5 es hidrógeno y R6 es metilo.
38. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-33, caracterizado además porque L es -(C=C)-.
39.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-38, caracterizado además porque R3 es t-Bu o i-Pr.
40. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-38, caracterizado además porque R3 es CF3.
41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 5, 13, 17, 35, 81 , 87, 111 , 117, 142, 143, 185, 196, 208, 211 , 213, 238, 239, 275 ó 305, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 11 , 20, 24, 98, 116, 121 , 194, 217, 286 ó 304, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 2, 3, 15, 30, 31 , 32, 33, 37, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 47, 61 , 62, 66, 78, 130, 132, 136, 145, 148, 150, 151 , 153, 156, 158, 169, 171 , 172, 225, 226, 227, 228, 230, 233, 242, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 252, 313, 330, 331 , 332, 334, 336, 337, 338, ó 358, o una sai, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 48, 52, 53, 64, 67, 68, 70, 71 , 72, 74, 75, 76, 77, 105, 106, 166, 168, 202, 203, 234, 256, 259, 260, 261 , 324, 341 , 344, 345, ó 351 , o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 545, 55, 204 ó 205, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 8, 12, 56, 65, 181 , 207, 214, 237 ó 287, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 6, 9, 14, 16, 26, 29, 49, 60, 80, 88, 93, 95, 109, 112, 120, 123, 125, 126, 127, 139, 164, 179, 183, 190, 191 , 192, 193, 197, 198, 206, 209, 216, 218, 219, 223, 224, 236, 267, 281 , 283, 308, 315, 316, 356, ó 357, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 360, 361 , 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371 , 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381 , 382, 383, 384, 385, 386, 387, ó 412, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 411 , 413-439, ó 440, o una sal, solvato o profármaco farmaceúticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 388, 389, 390, 391 , 392, 470, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401 , 402, 403, 404, ó 405, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 5 . - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-50. 52. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque el portador es un portador parenteral. 53.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque el portador es un portador oral. 54. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el portador es un portador tópico. 55. - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-50, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 51-54, para la preparación de un medicamento para prevenir, tratar, aliviar o manejar una enfermedad o condición en un paciente. 56. - El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde la enfermedad o condición es una condición de dolor. 57. - El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad auto-inmune. 58. - El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición inflamatoria. 59. - El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa. 60. - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-50, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 51-54, para la preparación de un medicamento para prevenir, tratar, aliviar o manejar una enfermedad o condición en un paciente, en donde la enfermedad o condición es: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático; dolor crónico, dolor dental, cefalea que incluye migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer; esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos los cuales son mediados por o que resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática, apoplejía, o encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente que incluyen depresión, manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastorno de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque; disfunción de próstata, vesícula e intestino, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias que incluyen rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados por inflamación o que resultan en inflamación que incluyen artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea alta; lesión de la médula espinal; o trastornos renales. 61. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Parkinson. 62. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Alzheimer. 63. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es lesión cerebral traumática. 64.- El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es apoplejía. 65. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es dolor. 66. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es dolor neuropático. 67. - Un método para la preparación de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-66 que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula R3-L-Cy-COCI o R3-L-Cy-S02CI con un compuesto de la fórmula R1R2NH bajo condiciones suficientes para formar un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-50, en donde Cy es arilo o heteroarilo. 68. - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-50, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 51-54, para la preparación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece de por lo menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste de síntomas de exposición a la capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición al calor, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición a la luz, síntomas de quemaduras, broncoconstricción o irritación debido a la exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación expuesta debido a la exposición a ácido. 69. - El uso que se reclama en la reivindicación 68, en donde el dolor está asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de dolor post-mastectomía, dolor de muñón, dolor de miembro imaginario; dolor neuropático oral; dolor de Charcot, dolor de muelas; mordedura de serpiente venenosa; mordedura de araña; picadura de insecto; neuralgia post-herpética; neuropatía diabética, distrofia simpática refleja, neuralgia trigeminal, osteoartrítis, artritis reumatoide, fibromialgias, síndrome de Guillain-Barre, meralgía parestética, síndrome de boca ardiente, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de la articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de vidian, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, dolores de parto, parto, gas intestinal, menstruación, cáncer, y trauma. 70.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50 para su uso como un farmacéutico. 71.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-50 para su uso como un farmacéutico para el tratamiento de condiciones como las que se exponen en cualquiera de las reivindicaciones 55-66, 68 ó 69.
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