JP3285746B2 - フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 - Google Patents

フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフェニレンジアミン
誘導体、特に生体内におけるラジカルスカベンジャーと
して有効な誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、活性酸素やフリーラジカルの生体
に及ぼす影響が注目されるようになった。活性酸素やフ
リーラジカルは我々が酸素を利用して生存し続ける限り
常に体内で発生し、そして消去されるものである。これ
らは一般には生体防御の一環として生体にとって有利な
方向に作用する。しかし、その一方で生体のラジカルに
対する防御能を上回る量の生成をみた場合には、これら
が生体の膜や組織を構成する生体内成分を攻撃しさまざ
まな病態の形成や増悪を引き起こすことになる。現時点
で活性酸素・フリーラジカルが関与していると考えられ
る病態や疾患としては、脳梗塞、脳浮腫、パーキンソン
病のような脳神経疾患、肺酸素中毒、成人呼吸窮迫症候
群のような肺疾患、虚血性心疾患（心筋梗塞、不整脈な
ど）、動脈硬化のような循環器疾患あるいは消化性潰
瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病のような消化器疾患など
があり枚挙にいとまがない。
【０００３】このような現状において当然のことなが
ら、活性酸素・フリーラジカルのスカベンジャーを上記
のような疾患の治療薬に応用しようとする試みがなされ
てきている。例えば、脳浮腫に対しては、マイルドなラ
ジカルスカベンジャーであるマンニトールが臨床の場で
使用されているが、２週間にわたる連続投与が必要とさ
れている。最近、AVS（現在申請中）やMCI186（現在第
３相臨床治検中）のようなラジカルスカベンジャーが開
発されてきているが、これらの化合物の対象疾患は脳浮
腫のみとされており、ラジカルスカベンジャーで脳梗塞
を抑える医薬品は現状では皆無の状態にある。
【０００４】一方、SODのリコンビナントが入手可能と
なり、これを臨床患者に投与してその組織保護作用が検
討されつつある。急性期心筋梗塞もその対象疾患の１つ
であるが、逆に、本疾患に対する治療薬としてSOD以外
のラジカルスカベンジャーは知られていない。また、不
整脈に対しては局所麻酔剤であるリドカインが臨床的に
使用されているのみである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は前記従来技術
に鑑みなされたものであり、その目的は、ラジカルスカ
ベンジャーとして脳浮腫、脳梗塞等に有効な低分子化合
物を見い出し、さらには活性酸素・フリーラジカルが関
与している各種の疾患に有効な低分子化合物を見い出す
ことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意研究を進めてきた結果、特定のフェ
ニレンジアミン誘導体及びその薬理的に許容される塩は
ラジカルスカベンジャーとして脳浮腫及び脳梗塞に有効
であることを見出し、本発明を完成するに至った。すな
わち、本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体は、下
記一般式化５で示されることを特徴とする。
【０００７】
【化５】 （化５中、Ａは式−ＣＯ−、あるいは式−ＣＨ ２ ＣＯ−
で示される基を意味し、Ｙは炭素原子もしくは窒素原子
を表す。Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２は水素原子、
低級アルキル基、アルケニル基、ベンジル基もしくはベ
ンゾイル基を意味する。Ｒ３、Ｒ４は炭素原子数１〜１
０のアルキル基を意味する。）
【０００８】前記化５において、Ａが式−ＣＯ−で示さ
れる基であることが好適である。また、前記化５におい
てＲ３及びＲ４がメチル基であることが好適である。ま
た、本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体は、下記
一般式化６で示されることが好適である。
【０００９】
【化６】 （化６中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙは前記化５と同一であ
る。） また、本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体は、下
記一般式化７で示されることが好適である。
【００１０】
【化７】 （化７中、Ｒ2は低級アルキル基、アルケニル基、ベン
ジル基もしくはベンゾイル基を意味する。また、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｙは前記化５と同一である。） また、本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体は、下
記一般式化８で示されることが好適である。
【００１１】
【化８】 （化８中、Ａは式−ＣＨ ２ ＣＯ−で示される基を意味す
る。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記化５と同一で
ある。）なお、前記化６〜８において、Ｒ３及びＲ４が
メチル基であることが好適である。また、本発明にかか
るラジカルスカベンジャーは、前記フェニレンジアミン
誘導体ないしその薬理学的に許容される塩の１種以上を
主成分とすることを特徴とする。
【００１２】また、本発明にかかる脳梗塞抑制剤は、前
記フェニレンジアミン誘導体ないしその薬理学的に許容
される塩の１種以上を主成分とすることを特徴とする。
また、本発明にかかる脳浮腫抑制剤は、前記フェニレン
ジアミン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩の１
種以上を主成分とすることを特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。本発明にかかるフェニレンジアミン
誘導体を表す前記一般式化５において、Ａは式−ＣＯ
−、あるいは式−ＣＨ ２ ＣＯ−で示される基を意味する
が、好ましくは式−ＣＯ−で示される基である。また、
Ｙは炭素原子もしくは窒素原子を表す。
【００１４】また、本発明の化合物を表す各一般式にお
いてＲ １ はイソブチル基である。
【００１５】また、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アルケニル基、ベンジル基もしくはベンゾイル基を意味
する。なお、Ｒ2における低級アルキル基の定義は前記
Ｒ1と同一である。また、Ｒ2に見られるアルケニル基と
は炭素数２〜２０の直鎖もしくは分岐状のアルケニル基
を意味し、好ましくは分岐アルケニル基であり、特に好
ましくはゲラニル基である。なお、二重結合の立体配置
についてはシス（cis)、トランス(trans)の２種類が存
在するが、アルケニル基中の各々の二重結合はこのいず
れであってもよい。
【００１６】また、Ｒ2がベンジル基もしくはベンゾイ
ル基である場合にはその一部が他の置換基によって置換
されていてもよい。Ｒ3、Ｒ4は炭素原子数１〜１０のア
ルキル基を意味し、Ｒ3及びＲ4は同一または異なってい
てもよい。Ｒ3及びＲ4において、アルキル基は直鎖ある
いは分岐の何れでもよいが、好ましくはメチル基であ
る。
【００１７】本発明にかかるラジカルスカベンジャー、
脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤の主成分として好適な前記
化５で示されるフェニレンジアミン誘導体及びその薬理
学的に許容される塩は、ラジカルスカベンジャーとして
抗酸化作用及び脂質過酸化抑制作用を有し、しかも安全
性が高い。このため、虚血再潅流などにより発生するラ
ジカルがその発症要因とされている各種の障害、例え
ば、脳梗塞、脳浮腫などの予防・治療剤として有用であ
り、またその他の虚血再潅流障害に対しても有用性が期
待できる。さらに、本発明化合物は従来知られているラ
ジカルスカベンジャーと異なり、一剤で脳浮腫と脳梗塞
に有効なものもある。
【００１８】本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体
の公知類似化合物としては、DE 3,830,054に血小板凝集
抑制作用を有するフェニレンジアミン誘導体が、US 2,8
70,146に抗催眠、鎮静作用を有するフェニレンジアミン
誘導体が、J. Prakt. Chem.19(1-2), 45(1962)に抗腫瘍
抗生物質としてのフェニレンジアミン誘導体が、J.Indi
an. Chem. Soc. 34, 528(1957)に局所麻酔作用を有する
フェニレンジアミン誘導体が記載されているが、これら
は本発明の薬理学的効果に関連がなく、また構造的に見
ても、本発明のフェニレンジアミン誘導体は前記化５で
示されるようにベンゼン環上にイソブチル基及びＲ２−
Ｏ−で表される置換基を有することを一つの特徴とする
ものであり、このような化合物は上記には示されておら
ず、故に化５で示される本発明のフェニレンジアミン誘
導体は新規な化合物である。
【００１９】本発明で提供される前記化５で示される一
般式（Ｉ）の化合物は図１ないし図５に示す反応式Ａ〜
Ｅによって製造することができる。製造方法としては、
例えば、「新実験化学講座」（丸善）や「ペプチド合
成」（丸善）に記載されている一般的な製法を用いるこ
とができる。
【００２０】まず、図１に示す反応式Ａ中、Ａ1 は、−
ＣＯ− または −ＣＨ2ＣＯ− を表し、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＹは一般式（I）の定義のとおりであ
る。反応式Ａにおいて、一般式（II）で表されるカルボ
ン酸と一般式（III）で表されるアミンから一般式（I-
a）で表される本発明に係わるアミド化合物が得られ
る。本反応においては混合酸無水物を経由する方法、酸
塩化物を経由する方法、縮合剤を用いる方法、カルボニ
ルジイミダゾール類を用いる方法あるいはアジドを用い
る方法などの公知のアミド結合形成反応を使用すること
ができる。
【００２１】混合酸無水物法の場合には、活性化剤とし
て例えば、ジフェニルホスフィニッククロリド、オキシ
塩化リン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、
塩化ピバロイルなどを用いて、カルボン酸（II）をその
対応する酸無水物へと変換した後、アミン化合物（II
I）と反応させる。添加剤としては例えば、有機塩基で
あるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合
物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化
させれば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範
囲で行われる。
【００２２】酸塩化物法の場合には、例えば五塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニルなどを用いて、カルボン
酸（II）をその対応する酸塩化物へと変換した後、アミ
ン化合物（III）と反応させる。添加剤としては例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの有機塩基、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、
あるいは酢酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩が用い
られる。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシド、水あるいはそ
れらの混合溶媒などが用いられる。反応温度、反応時間
は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通
常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２３】縮合剤を用いる方法では、例えば N,N'−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（WSCI）などのカルボジイミド類や四塩化チタ
ン、四塩化ケイ素などの塩化物が用いられる。溶媒とし
ては例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジンなどの芳香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド
などが用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（HOBt）やＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（HOSu）などを添加して行っても良い。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれ
ば良いが、通常−７８℃から溶媒の還流温度の範囲で行
われる。
【００２４】カルボニルジイミダゾール（CDI）を用い
る方法では、１，１'−カルボニルジイミダゾールを用
いてカルボン酸（II）をＮ−アシル誘導体へ導き、これ
とアミン（III）とを反応させる方法が用いられる。溶
媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな
どが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化
合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。
【００２５】アジド法の場合には、活性化剤として例え
ば、ジフェニルホスホリルアジドなどを用いてカルボン
酸（II）をその対応するアジドへと変換した後、アミン
（III）と反応させる。添加剤としては例えば、有機塩
基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化
合物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化
させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。
【００２６】脱水縮合によるエステル結合形成の場合に
は、触媒として硫酸、塩酸などの鉱酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素エーテラートな
どのLewis酸を用いる方法、無水硫酸マグネシウムやモ
レキュラーシーブなどの乾燥剤を共存させる方法などを
とることができる。また、トリフルオロ酢酸無水物やN,
N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの縮合剤
を用いることもでき、この際ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどを併用することが可能である。また、
トリフェニルホスフィンの存在下、ジアゾカルボン酸ジ
エチルを用いることもできる。溶媒としては例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳
香族化合物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよ
いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２７】具体的には、例えば縮合剤を用いる方法で
は、カルボン酸（II）をジクロロメタン、N,N−ジメチ
ルホルムアミドなどに溶解し、添加剤としてのHOBt、HO
Suの存在または非存在下、DCC、WSCIなどの縮合剤を加
えて攪拌した後、アミン（III）を加え０℃から室温の
範囲で反応を行なうことにより目的を達する。混合酸無
水物法の場合、活性化剤としてジフェニルホスフィニッ
ククロライドなどを用い、添加剤としてはトリエチルア
ミンを用いてクロロホルムなどの溶媒中にて、０℃から
室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
【００２８】また、本発明に係る化合物は図２に示す反
応式Ｂにより得ることができる。反応式Ｂ中、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4及びＹは一般式（Ｉ）の定義の通りであり、Ａ
1は−ＣＯ−、又は−ＣＨ2ＣＯ−である。また、Ｒ5は
フェノール性水酸基の保護基を表し、以後の反応におい
て特に問題のない限り、ベンジル基、各種の置換ベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、あるいは第３ブチ
ルオキシカルボニル基などを用いることができる。
【００２９】反応式Ｂの第一段階においては、一般式
（II-a）で表されるカルボン酸と一般式（III）で表さ
れるアミンから、反応式Ａにおいて記述した縮合方法を
用いることにより、一般式（I-b）で表される化合物が
得られる。反応式Ｂの第二段階において、一般式（I-
b）で表される化合物を脱保護反応に付すことにより一
般式（I-c）で表される化合物が得られる。
【００３０】上記脱保護反応は保護基Ｒ5の種類により
公知の各種の方法が用いることができる。例えばＲ5が
ベンジル基の場合、還元的な除去または酸処理による除
去法が用いられる。具体的には、例えば接触還元条件
下、触媒としてパラジウムー炭素を用い、エタノール等
の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行
なうことにより目的を達する。また、本発明に係る化合
物は図３に示す反応式Ｃにより得ることができる。反応
式Ｃ中、Ｒ2は低級アルキル基、アルケニル基、ベンジ
ル基もしくはベンゾイル基であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及び
Ｙは一般式（Ｉ）の定義の通りである。また、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。
【００３１】反応式Ｃの第一段階目において、一般式
（IV）で表されるハロゲン化スルホニルと一般式（II
I）で表されるアミンから一般式（V）で表される本発明
に係わるスルホン酸アミド化合物を得ることができる。
本反応においては添加剤として例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、又は有機塩基であるトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが用いられ
る。溶媒としては例えば、水、アセトンや、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合
物、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類などが用いられる。反応温度、反応時間は使
用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常−
１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００３２】具体的には、例えばハロゲン化スルホニル
（IV）をテトラヒドロフラン、クロロホルムなどに溶解
し、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなどの存在下
でアミン（III）を加え、−１５℃から溶媒の還流温度
の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。反応式
Ｃの第二段階において、一般式（V）で表される化合物
を脱保護反応に付すことにより一般式（V-a）で表され
る化合物が得られる。本脱保護反応は反応式Ｂの二段階
目の反応と同様の条件で行うことができる。
【００３３】また、本発明に係る化合物は図４に示され
る反応式Ｄにより得ることができる。なお、反応式Ｄ
中、Ａ1は、−ＣＯ−または−ＣＨ2ＣＯ−を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表す。Ｒ2は低級アルキル基、アルケニ
ル基、ベンジル基もしくはベンゾイル基であり、Ｒ1、
Ｒ3、Ｒ4、Ｙ およびｎは一般式（I）の定義のとおりで
ある。
【００３４】反応式Ｄにおいて、ハロゲン化合物（VI）
と化合物（I-c）とを反応させることにより本発明の化
合物（I-a）を合成することができる。反応は塩基の存
在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチル
アミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。ま
た、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶
媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノー
ルなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジ
メチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類、アセトンなどのケトン類が使用される。反応温度、
反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良
いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００３５】具体的には例えば化合物（I-c）をテトラ
ヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶
解し、水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、ハロゲ
ン化合物（VI）を加えて室温から溶媒の還流温度の範囲
で反応を行なうことにより目的を達する。また、図５で
示される反応式Ｅによっても本発明化合物を得ることが
できる。なお、反応式Ｅ中、Ａ1は−ＣＯ−または−Ｃ
Ｈ2ＣＯ−を表し、Ａ2は−ＣＳ−または−ＣＨ2ＣＳ−
を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹは一般式（I）の定
義のとおりである。
【００３６】反応式Ｅにおいては、一般式（I-a）で表
されるアミド化合物を一般式（I-d）で表されるチオア
ミド化合物に変換する。反応に用いられる試薬として
は、たとえば Lawesson's 試薬(2,4-ビス(4-メトキシフ
ェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフ
ィド)、五硫化リンなどがある。また、アミド化合物（I
-a）をホスゲンと反応させて得られるイミドイルクロリ
ドを、硫化水素と反応させることによってもチオアミド
化合物（I-d）を合成することができる。溶媒としては
例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン
などの芳香族類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド
などが用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料
化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。
【００３７】具体的には例えば 化合物（I-a）をトルエ
ン等の溶媒に溶解し、Lawesson's試薬等を加えて室温か
ら溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的
を達する。上記反応式で用いられる一般式（II）、（II
-a）、（III）及び（IV）で表される原料化合物は、商
業上入手可能であるかまたは公知の方法にて合成可能で
ある。このような公知の方法としては図６〜１１に示さ
れる反応式Ｆ〜Ｋの方法が挙げられる。以下、これらの
方法について説明する。
【００３８】まず、一般式（II）の化合物について、Ｒ
１がイソブチル基である化合物（II-b）および（XI）
は、図７に示される反応式Ｇに示すように、Ｒ１に対応
するアルケニル基を有する化合物（X）及び（XII）から
得ることができる。化合物（X）及び（XII）は図６に示
される反応式Ｆによって合成することができる。なお、
反応式Ｆ及び反応式Ｇ中、Ａ１は−ＣＯ−または−ＣＨ
２ＣＯ−を表し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ
１１は水素原子または低級アルキル基を、Ｘはハロゲン
原子を表す。また、Ｒ６はカルボキシル保護基を表し、
以後の反応において特に問題のない限り、メチル基、エ
チル基、イソプロピル基、t-ブチル基などの低級アルキ
ル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用
いることができる。Ｒ２は低級アルキル基、アルケニル
基、ベンジル基もしくはベンゾイル基であり、Ｙは一般
式（I）の定義のとおりである。
【００３９】反応式Ｆにおいて、一般式（VII）で表さ
れる化合物に対しアルケニル化、クライゼン転移反応を
行うことにより一般式（X）で表される化合物が得ら
れ、さらにこれを、アルキル化することにより、一般式
(XII)で表される化合物が得られる。反応式Ｆにおける
アルケニル化反応および化合物（X）に対するアルキル
化反応は、前記反応式Ｄにおける反応条件と同様の条件
で行うことができる。反応式Ｆの第二段階におけるクラ
イゼン転移反応は、高沸点溶媒中または溶媒の非存在
下、常圧または加圧下で行う。溶媒としては例えばフェ
ニルエーテル、N,N-ジメチルアニリン等が用いられる。
反応温度、反応時間は原料化合物に応じて変化させれば
よいが、通常１００℃から２００℃の範囲で行われる。
【００４０】反応式Ｆによって得られた化合物（X）又
は（XII）は、反応式Ｇに示すように水素添加、カルボ
キシル保護基の脱保護反応という一連の反応に付するこ
とにより、一般式（XI）および（II-b）で表される化合
物とすることができる。本反応式の一段階目の水素添加
反応は公知の方法を用いることができ、接触還元条件下
で行う場合、触媒として例えばパラジウム、白金、ニッ
ケル、ロジウム、ルテニウム等を使用することができ
る。具体的には例えばパラジウム-炭素を用い、水素ガ
ス雰囲気下エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中で室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を
行うことにより目的を達する。
【００４１】反応式Ｇの最終段階の脱保護反応は保護基
Ｒ６の種類により公知のエステル加水分解方法を用いる
ことができ、例えばＲ６がメチル基、エチル基の場合に
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用
い、水、含水メタノール、含水エタノール等の溶媒中に
て、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことに
より目的を達する。また、一般式（II）でＲ１がイソブ
チル基である原料化合物（II-c）は図８に示される反応
式Ｈによっても合成することができる。
【００４２】反応式Ｈ中、Ａ1は−ＣＯ−または−ＣＨ2
ＣＯ−を表し、Ｒ12はメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、t-ブチル基などの低級アルキル基を表す。Ｘはハ
ロゲン原子を表し、Ｚは塩素原子もしくはＲ12ＣＯＯ−
基を表す。Ｒ6はカルボキシル保護基を表し、以後の反
応において特に問題のない限り、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、t-ブチル基などの低級アルキル基、フ
ェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いること
ができる。Ｒ2は低級アルキル基、アルケニル基、ベン
ジル基もしくはベンゾイル基であり、Ｙは一般式（I）
の定義のとおりである。
【００４３】反応式Ｈにおいて、一般式（VII）で表さ
れる化合物に対しフリーデルクラフツアシル化、水酸基
のアルキル化、ケトンの還元、脱保護という一連の反応
を行うことにより一般式（II-c）で表される目的化合物
を得ることができる。本反応における一段階目のフリー
デルクラフツアシル化反応は活性化剤としてLewis酸存
在下、一般式（VII）で表される化合物に一般式（XII
I）で表される酸塩化物あるいは酸無水物を作用させる
ことにより行うことができる。活性化剤としては例えば
塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、四塩化チタン、
四塩化スズ、三フッ化ホウ素などのLewis酸、トリフル
オロ酢酸無水物やトリメチルシリルトリフラートなどを
用いることができる。溶媒としては例えばニトロベンゼ
ンなどの芳香族類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素、二硫化炭素などを用いる
ことができる。反応温度、反応時間は使用する原料化合
物に応じて変化させれば良いが、通常−７８℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば活性
化剤として塩化アルミニウム等を用い、ジクロロメタン
等の溶媒中にて０℃から室温の範囲で反応を行うことに
より目的を達する。
【００４４】反応式Ｈの二段階目の一般式（XIV）で表
される化合物に対するアルキル化反応は、反応式Ｄにお
ける反応条件と同様の条件で行うことができる。反応式
Ｈの三段階目の反応において、一般式（XV）で表される
化合物に対しケトンを還元することにより一般式（XV
I）もしくは（II-c）で表される化合物を得ることがで
きる。本反応には公知の反応を用いることができ、例え
ばウォルフ-キシュナー還元、クレメンゼン還元などの
条件を用いることができる。ウォルフ-キシュナー還元
の場合はヒドラジンと水酸化カリウム、ナトリウムメト
キシドなどの強塩基を用い、溶媒として例えばジエチレ
ングリコールなどの高沸点溶媒もしくは溶媒の非存在下
封管中で、１５０〜２００℃の温度範囲で反応させるこ
とにより目的を達する。クレメンゼン還元の場合は、溶
媒として例えばジエチルエーテル、無水酢酸などを用
い、亜鉛もしくは亜鉛アマルガムを塩酸の存在下作用さ
せることにより目的を達する。具体的には水酸化ナトリ
ウムなどの無機塩基とヒドラジンを用い、エチレングリ
コール等の溶媒中にて１００℃から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行うことにより目的を達する。本反応では条
件によってはカルボキシル保護基であるＲ6が脱保護さ
れ一般式（II-c）で表される化合物が得られるが、一般
式（XVI）で表される化合物が得られた場合にはこれを
前記反応式Ｇの最終段階と同様の反応条件で脱保護反応
を行うことにより目的を達する。
【００４５】また、一般式（II）の原料化合物のその他
の合成方法としては図９に示す反応式Ｉのようなアルキ
ル化を伴う方法が挙げられる。反応式Ｉ中、Ａ1は−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ2ＣＯ−を表し、Ｘはハロゲン原子を
表す。Ｒ6はカルボキシル保護基を表し、以後の反応に
おいて特に問題のない限り、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、t-ブチル基などの低級アルキル基、フェナ
シル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることがで
きる。Ｒ2は低級アルキル基、アルケニル基、ベンジル
基もしくはベンゾイル基であり、Ｒ1及びＹは一般式
（I）の定義のとおりである。
【００４６】反応式Ｉにおいて、ヒドロキシ化合物（XV
II）および（XIX）をハロゲン化合物（VI）でアルキル
化し、ついで加水分解することにより一般式（II-d）で
表される化合物を合成することができる。本反応の一段
階目のアルキル化反応は、反応式Ｄと同様の反応条件で
行うことができる。また本反応の二段階目の加水分解反
応は、反応式Ｇと同様の反応条件で行うことができる。
前記反応式Ｃで用いられる原料化合物（IV）は図１０に
示す反応式Ｊによって合成することができる。なお、反
応式Ｊにおいて、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、、Ｒ10、及びＲ11は水
素原子または低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を表
す。Ｒ2は低級アルキル基、アルケニル基、ベンジル基
もしくはベンゾイル基であり、Ｙは一般式（I）の定義
のとおりである。
【００４７】反応式Ｊにおいて、一般式（XX）で表され
る化合物に対しアルケニル化、クライゼン転移、水素添
加、アルキル化、ハロゲン化スルホニル基の導入という
一連の反応を行うことにより一般式（IV-a）で表される
化合物を得ることができる。反応式Ｊにおける化合物
（XX）のアルケニル化反応、化合物（XXI）のクライゼ
ン転移及び化合物（XXII-a）のアルキル化反応は、反応
式Ｆにおける反応条件と同様の条件で行うことができ
る。
【００４８】反応式Ｊにおける三段階目の化合物（XXI
I）に対する水素添加反応は、反応式Ｇにおける反応条
件と同様の条件で行うことができる。反応式Ｊの五段階
目の反応において、一般式（XXII-b）で表される化合物
のベンゼン環にクロロ硫酸のようなハロゲン化硫酸を反
応させることにより一般式（IV-a）で表される目的化合
物を得ることができる。溶媒としては、例えば二硫化炭
素、液体二酸化硫黄や、ジクロロエタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素などが用いられる。反応温度、反応時間は
使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常
０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４９】具体的には、芳香族化合物（XXII-b）をク
ロロホルム、ジクロロエタンなどに溶解し、クロロ硫酸
を０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応させることによ
り目的を達する。次に、一般式（III）で表される原料
化合物は図１１に示す反応式Ｋのようにして合成するこ
とができる。なお、反応式Ｋ中、Ｒ3、Ｒ4は一般式
（I）の定義のとおりである。
【００５０】反応式Ｋにおいては、一般式（XXV）で表
される化合物を順次アルキル化し、さらにニトロ基を還
元することにより、一般式（III）で表される目的化合
物が得られる。本反応における一段階目および二段階目
のアルキル化反応では、反応式Ｄにおける反応条件と同
様の条件で行うことができる。本反応における三段階目
の化合物（XXV-b）のニトロ基の還元反応は、公知の反
応を用いることができ、例えばバーチ還元、ベンケッサ
ー還元、または金属水素錯化合物を用いた還元などの条
件を用いることができる。
【００５１】バーチ還元の場合には、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウムなどの金属を用い、溶媒としては
液体アンモニアを用いて、プロトン源としてメタノー
ル、エタノール、ｔ-ブタノールなどを共存させて反応
を行う。反応時間、反応温度は使用する原料化合物に応
じて変化させれば良いが、通常−７８℃から溶媒の還流
温度の範囲で行われる。ベンケッサー還元の場合は、溶
媒として例えばメチルアミン、エチルアミンまたはエチ
レンジアミンを用い、−７８℃から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行うことにより目的を達する。金属水素錯化
合物を用いた反応では、水素化ホウ素ナトリウムを用
い、溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールなどを用い、触媒として１０％パラジウム/
カーボン、シアノニッケル錯イオン、ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル（II）の存在下で反応
を行う。反応時間、反応温度は使用する原料化合物に応
じて変化させれば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度
の範囲で行われる。
【００５２】具体的には例えば、触媒であるジクロロビ
ス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）をエタノ
ールなどに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム及び化合物
（XXV-b）を加え、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反
応を行うことにより目的を達する。なお、上記の各反応
式において用いられている原料化合物で、特に記述して
いない化合物、例えば（VI）、（VII）、（VIII）、（X
X）、（XXV）などは、商業上入手可能であるか、あるい
は公知の方法を用いて容易に合成することができる。
【００５３】本発明にかかる一般式（I）で表される化
合物は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸
付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙
げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造す
ることができる。
【００５４】本発明にかかるフェニレンジアミン誘導体
を脳梗塞、脳浮腫のような脳神経疾患治療薬として用い
る場合、内服薬あるいは注射薬として用いるのが一般的
である。本発明にかかる化合物を内服薬として用いる場
合には、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤
などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤などと
して非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、
個人差、年齢などにより下記範囲外の量を投与すること
もあり得るが、むろんそれぞれ特定の場合における個々
の状況に適合するように調整しなければならない。通常
成人１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは
０．０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０m
g/kgを１日１ないし数回に分けて投与する。
【００５５】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常
法により製造するが、必要により薬理学的に許容し得る
添加物を加えてもよい。すなわち、経口用固形製剤を調
整する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた
後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤などとする。
【００５６】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、
崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油など
が、着色剤としては医薬品に添加することが許されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、
芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングすることが可能である。
【００５７】本発明にかかる化合物を注射薬として用い
る場合、投与量は症状の程度、個人差、年齢などにより
異なるが、通常成人１日あたり０．０５〜１０mg/kg、
好ましくは０．１〜３mg/kgを１日一ないし数回に分け
て投与する。
【００５８】注射剤としては、無菌の水性または非水性
の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。このような注射
剤においては、１つまたはそれ以上の活性物質が、少な
くとも１つの不活性な水性の希釈剤や不活性な非水性の
希釈剤と混合して用いられ、必要に応じて、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤の
ような補助剤を含有してもよい。これらは通常、濾過
（バクテリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合または
ガンマー線照射によって無菌化されるか、またはこれら
の処理をした後、凍結乾燥等の方法により固体組成物と
し、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤を加え
て使用される。
【００５９】以下、本発明にかかるのフェニレンジアミ
ン誘導体の幾つかを例として、本発明の実施の形態をさ
らに詳細に説明するが、これに先立ち、本発明で用いた
効果試験の方法について説明する。
【００６０】ＤＰＰＨラジカル消去作用 ＜意義＞被験薬物のラジカル消去能を、安定ラジカル
α，α−diphenil−β−picrylhydrazyl（DPPH）との反
応量、及び反応性から検討する。
【００６１】＜方法＞内山らの方法（薬学雑誌、第88
巻、678〜683ページ、1968年）にて行なった。すなわ
ち、20mM酢酸緩衝液（ｐＨ5.5）、60%エタノール、被験
薬物10μMを含む溶液に0.1mMとなるようDPPHを加え撹拌
し、室温にて30分間の517nmの吸光度変化を測定した。
なお被験薬物はDMSOに溶解し、DMSOの終濃度は10%であ
ったが、この濃度では本系への影響は見られなかった。
【００６２】＜判定基準＞濃度10μMにおける被験薬物
のDPPH還元率は以下の式にて算出した。 還元率（%）＝｛１−（30分後の吸光度／初めの吸光
度）｝× 100
【００６３】脂質過酸化抑制作用 ＜意義＞ラジカル消去作用を有する被験薬物が実際に脂
質過酸化抑制作用を有するか否か、またその効力比較を
ラット脳ホモジネートを用いた自動酸化系にて検討す
る。
【００６４】＜方法＞嶋本らの方法（フリーラジカルの
臨床、第１巻、91〜95ページ、1987年）に準じて以下の
方法にて行なった。SD系雄性ラット（7週齢）をペント
パルビタール麻酔下に生理食塩水を潅流し脱血致死させ
た後、大脳半球を摘出し氷冷下にて19倍量の20mMリン酸
緩衝液（pH7.4)を加えてホモジナイズした。これに被験
薬物を1μM添加し、37℃１時間インキュベートを行い生
成した過酸化脂質量をTBA法にて定量した。すなわち、
ホモジネート0.2mlに8.1%SDS 0.2ml、20%酢酸緩衝液（p
H3.5)1.5ml、0.8%TBA試薬1.5mlを加え95℃にて１時間イ
ンキュベートした後速やかに氷冷し、蒸留水１ml、n-ブ
タノール−ピリジン混液（15：１，v/v）5mlを加え撹拌
した。遠心分離後ブタノール層を採取し盲検を対照に53
5nmの吸光度(a）を測定した。また標準液として1,1,3,3
-tetraethoxypropane(TEP)10μM液を脳ホモジネートの
代わりに加え吸光度(A）を測定した。なお盲検として脳
ホモジネートの代わりにリン酸緩衝液を加えたものを用
いた。過酸化物濃度は以下の式にて算出し、過酸化脂質
量とした。
【００６５】 過酸化物濃度（nmol/g wet weight)＝a/A × 100 被検薬物はジメチルスルホオキサイド（DMSO)に溶解し
用いた。DMSOの終濃度は2%としたが、本系への影響は見
られなかった。
【００６６】＜判定基準＞濃度１μMにおける被検薬物
の脂質過酸化抑制率は溶媒添加群（Ｍ）、薬物添加群
(ｍ）での過酸化脂質量より以下の式にて算出した。 脂質過酸化抑制率 (％）＝｛１−（ｍ／Ｍ）｝× 100
【００６７】脳梗塞抑制作用 ＜意義＞in vivoでの脳梗塞抑制効果を検討する。本試
験により、末梢投与した被験薬物が血液脳関門を通過し
うるかどうかの判断もできる。
【００６８】＜方法＞実験には9〜10週齢のCrj:Fischer
-344系雄性ラットを使用した。被験薬物は、溶解可能な
ものはすべて生理食塩水に溶解し静脈内投与及び腹腔内
投与した。溶解できないものは0.1%Tween-80を含む生理
食塩水に懸濁し、腹腔内投与した。また、0.5%のTween8
0を含む生理食塩水に溶解したものを静脈内投与に用い
た。腹腔内投与は再潅流の20分前に、また静脈内投与は
再潅流と同時に投与した。なお、対照には基剤のみを投
与した。手術はKoizumiらの方法（脳卒中、第8巻、1-8
ページ、1986年）に準じて中大脳動脈(MCA）閉塞モデル
を作成した。すなわち、ラットを4%halothaneにて吸入
麻酔で導入して、1%halothaneで麻酔を維持し、背位に
固定した。頚部正中切開して右頚動脈分岐部を中心に総
頚動脈および外頚動脈を周囲結合組織より剥離し、絹糸
にて結紮した。さらに内頚動脈起始部に絹糸をかけ、塞
栓挿入後の結紮・固定に備えた。ついで総頚動脈を切開
し、同部より4-0の外科用ナイロン糸を歯科用印象剤で
被覆した長さ約16mmの塞栓を内頚動脈に向けて挿入し、
塞栓のナイロン糸近位端を前述の絹糸で内頚動脈に結紮
・固定した。またすべての麻酔による体温低下を防ぐた
め、手術の際、小動物体温制御装置にて体温を保持し
た。
【００６９】以上の操作より、2時間脳虚血を施し、塞
栓を抜き去ることにより再潅流した。再潅流した2時間
後に脳を摘出後、lambdaのレベルから後方2mm毎の冠状
断切片を4切片作成し、これを2%triphenyltetrazorium
chloride(TTC)液に浸け37℃で10分間インキュベートし
た。染色した脳切片をリン酸緩衝化8%ホルマリン液に1-
2日間浸けた後、切片を実体顕微鏡(SZH1O ORINPAS)下写
真に撮り、各冠状断片ごとにPlanimeter(PLANIX 5000,
TAMAYA)で梗塞巣の面積を測定した。
【００７０】＜判定基準＞被験薬物の効果を、4切片のT
TCによって染色されなかった梗塞部位の総合面積を障害
の指標に用い、おのおの抑制率(%)で表した。有意差検
定はstudent t-testで行った。 各抑制率(%)＝｛1-（被験薬物群の値／対照群の値）｝
×100
【００７１】脳浮腫抑制作用 ＜意義＞in vivoでの脳浮腫抑制効果を確認する。本試
験により、末梢投与した被検薬物が血液脳関門を通過し
うるかどうかの判断もできる。
【００７２】＜方法＞7〜9週齢のFischer rat（日本チ
ャールスリバー）を用い、MCA閉塞再潅流モデルを小泉
らの方法（脳卒中、第8巻、1-8ページ、1986年）にした
がって作成した。すなわち、動物を2%ハロタン麻酔下で
背位に固定し、頚部正中線に沿って切開して迷走神経の
保存に注意し、右総頚動脈を頚動脈分岐点まで分離し
た。頚動脈分岐点を中心に、外頚動脈および内頚動脈を
周囲結合組織より剥離し、総頚動脈および外頚動脈を絹
糸にて結紮し、さらに、内頚動脈起始部に絹糸をかけ塞
栓糸挿入後の結紮、固定に備えた。次に、総頚動脈を切
開し、同部より塞栓糸を内頚動脈に向けて約15〜16mm挿
入し、前述の絹糸で内頚動脈に結紮、固定した。以上の
操作により、塞栓糸の先端はMCA分岐点を越えて、前大
脳動脈内に約１〜２mm入り、塞栓糸の体部でMCA入り口
を閉塞した。再潅流はMCA始起部を閉塞した塞栓糸を一
定時間留置後、ハタロン麻酔下で抜き去ることにより行
なった。但し、このモデルでの血流の再開は、右総頚動
脈が結紮されているため、左内頚動脈および椎骨・脳底
動脈より前・後交通動脈を介して行なわれるものと考え
られている。本実験では2時間虚血2時間再潅流を行なっ
た。
【００７３】なお、塞栓糸の作製は以下の通り行なっ
た。全長16mmの4-0外科用ナイロン糸の先端をアルコー
ルランプにかざして直径0.2〜0.3mmの球を作り、それよ
り近位側に向かって約5mmの範囲を玉の大きさを目安と
して歯科用印象剤でコーティングし、これを塞栓糸とし
た。
【００７４】脳水分含有量は湿乾燥重量法で測定した。
すなわち、虚血あるいは虚血再潅流を施した動物を断頭
し脳を摘出した後、小脳を除いた前脳を左右半球に分け
て、右半球を虚血側、左半球を非虚血側としてそれぞれ
速やかに重量を測定し、これを湿重量とした。さらに、
110℃で24時間乾燥させ、再び重量を測定し、これを乾
燥重量とした。これら湿重量および乾燥重量より以下の
式を用いて脳水分含有量を測定した。 脳水分含有量（％）＝（湿重量−乾燥重量）／湿重量×
１００ 被験薬物は0.05％Tween80／生理食塩液に懸濁し、再潅
流20分前に5ml/kgを腹腔内投与した。また対照には基剤
のみを同様に投与した。
【００７５】＜判定基準＞得られた結果は、平均値±標
準誤差で表し、有意差検定はunpairdのT検定法あるいは
WelchのT検定法で比較検定し、危険率5%未満（P<0.05)
を有意な差とみなした。また抑制率は次式で表した。 抑制率（％）＝｛（対照群の脳水分含有量−薬物群の脳
水分含有量）／（対照群の脳水分含有量−2時間虚血群
の脳水分含有量）｝×１００
【００７６】化合物群１ 本化合物群１は前記一般式化６に対応し、Ａが−ＣＯ
−、Ｒ2が水素原子である。 ［実施例１］
【化９】 ［実施例２］
【化１０】 ［実施例３］
【化１１】 ［実施例４］
【化１２】
【００７７】［実施例５］
【化１３】
【表１】 ──────────────────────────────────── DPPH還元率 脂質過酸化抑制率 脳梗塞抑制率1)脳浮腫抑制率2) ──────────────────────────────────── 実施例１ ２２．９％ ４０．１％ ５３．０％* ２．０％ 実施例２ １７．７ ２６．８ ４１．２ 実施例３ ２２．５ ２２．７ 実施例４ １６．４ １３．５ 実施例５ １６．１ ２９．５ １９．０ ３８．１ ──────────────────────────────────── *ｐ＜0.05 1)投与量は100mg/kg 2)投与量は100mg/kg
【００７８】上記表１より明らかなように、本化合物群
１に属する物質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去
作用）とともに、脂質過酸化抑制作用を有している。ま
た、脳梗塞抑制作用及び脳浮腫抑制作用を有する化合物
も確認された。なお、本化合物群１の場合には、Ｒ1及
び水酸基の結合位置の自由度が高く、また、Ｙの炭素原
子を窒素原子とすることも可能である。
【００７９】化合物群２ 本化合物群２は前記一般式化７に対応し、Ａが−ＣＯ
−、Ｒ2が低級アルキル基、アルケニル基、ベンジル基
又はベンゾイル基である。
【００８０】［実施例６］
【化１４】 ［実施例７］
【化１５】 ［実施例８］
【化１６】 ［実施例９］
【化１７】 ［実施例１０］
【化１８】
【００８１】［実施例１１］
【化１９】
【表２】 ──────────────────────────────────── DPPH還元率 脂質過酸化抑制率 脳梗塞抑制率1)脳浮腫抑制率2) ──────────────────────────────────── 実施例６ ２５．１％ ４１．７％ １．５％ 実施例７ ２０．７ ４８．９ 実施例８ ２１．２ ４１．７ 実施例９ ２５．５ ２８．１ ３９．９％ １９．２ 実施例10 １１．５ ２８．２ １８．７ 実施例11 ９．６ ──────────────────────────────────── 1)投与量は100mg/kg 2)投与量は100mg/kg
【００８２】上記表２より明らかなように、本化合物群
２に属する物質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去
作用）とともに、脂質過酸化抑制作用を有しており、こ
の傾向はＲ2の種類に関わらず広く認められる。また、
脳梗塞抑制作用及び脳浮腫抑制作用を有する化合物も確
認された。また、実施例１０の化合物などは前記実施例
３の水酸基をベンジル基とすることで脳梗塞抑制傾向を
示した。
【００８３】化合物群３ 本化合物群３は前記一般式化８に対応し、Ａが−ＣＨ２
ＣＯ−の場合である。
【００８４】［参考例１］
【化２０】 ［参考例２］
【化２１】 ［参考例３］
【化２２】 ［参考例４］
【化２３】 ［参考例５］
【化２４】
【００８５】［参考例６］
【化２５】
【表３】 ────────────────────────────── DPPH還元率 脂質過酸化抑制率 脳浮腫抑制率１） ────────────────────────────── 参考例１ ６１．８％ ２４．２％ ０．７％ 参考例２ ５８．９ １３．４ 参考例３ １８．３ ３３．９ 参考例４ １２．８ ２４．８ ２．８ 参考例５ ２１．０ １４．４ 参考例６ １８．７ １０．４ ────────────────────────────── 1)投与量は100mg/kg
【００８６】上記表３より明らかなように、本化合物群
３に属する物質は高いＤＰＰＨ還元作用（ラジカル消去
作用）とともに、脂質過酸化抑制作用を有していた。な
お、本化合物群３においてはＡの自由度が高く、−ＣＨ
2ＣＯ−、−ＳＯ2−、又は−ＣＳ−とすることができ
る。
【００８７】以上のように、本発明の化合物は高いＤＰ
ＰＨ還元作用、脂質過酸化抑制作用を有するとともに、
脳梗塞抑制および脳浮腫抑制に優れた効能を示してお
り、このようにラジカルスカベンジャーとして一剤で脳
梗塞、脳浮腫に有用な化合物はきわめてまれである。
【００８８】
【実施例】以下に、前記実施例１〜１７のフェニレンジ
アミン誘導体の製造方法を示すが、これに先立って、フ
ェニレンジアミン誘導体製造の原料化合物の製造方法
を、参考例１〜７に示す。
【００８９】参考例１ 4-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸エチルの合成 4-ヒドロキシ安息香酸エチル50.0ｇ、塩化メタリル32.6
ｇ、炭酸カリウム45.6ｇをアセトン150ml中で40時間加
熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣にトルエン150mlを加え、2%水酸化ナトリウム水溶液
および水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮し油状物質を得た。これをN,N-ジメチルアニリン
80mlに溶解し約10時間加熱還流した。氷冷下反応液に濃
塩酸を加えて酸性とし、トルエンで抽出した。抽出液を
10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出後、水層に濃塩酸を
加えて酸性とし、トルエンで抽出した。抽出液を水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し4-ヒドロ
キシ-3-メタリル安息香酸エチル59.2gを得た。本化合物
25.5ｇをエタノール250mlに溶解し、10%パラジウム炭素
2.6ｇを用い、水素ガス雰囲気下、接触還元した。反応
液を濾過後、濾液を減圧濃縮し油状の標題化合物25.6g
を得た。
【００９０】参考例２ 4-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸の合成 4-ヒドロキシ-3-イソブチル安息香酸エチル25.6ｇ、炭
酸カリウム31.8ｇ、ベンジルブロマイド23.6ｇをアセト
ン150ml中で4時間攪拌還流した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮して得られた残
さに水50ml、水酸化カリウム12.9ｇ、エタノール100ml
を加え、２時間攪拌還流した。反応液に水を加え塩酸で
中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10％塩酸
及び水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-エタノー
ル）することにより、標題化合物29.0gを得た。
【００９１】参考例３ 2-ヒドロキシ-5-イソブチリル安息香酸メチルの合成 無水塩化アルミニウム236.1ｇのジクロロメタン400ml溶
液中に氷冷にてサリチル酸メチル98.0ｇを滴下した。塩
化イソブチリル125.8ｇを系内の温度が15℃を超えない
ように2時間をかけて滴下し、そのまま12時間攪拌し
た。反応液を氷水に滴下し分液、有機層を水、飽和重曹
水、水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して標題化合物143.0gを得た。
【００９２】参考例４ 2-ベンジルオキシ-5-イソブチリル安息香酸メチルの合
成 2-ヒドロキシ-5-イソブチリル安息香酸メチル117.0ｇ
を、参考例2の場合と同様にしてベンジルクロライド66.
7ｇを用いたアルキル化反応に付すことにより標題化合
物161.1gを得た。
【００９３】参考例５ 2-ベンジルオキシ-5-イソブチル安息香酸の合成 2-ベンジルオキシ-5-イソブチリル安息香酸メチル161.1
ｇ、水酸化ナトリウム130.4ｇ、ヒドラジン一水和物10
3.3ｇをエチレングリコール1400mlに溶解し、150℃で5
時間攪拌した。反応液に水を加え、3N塩酸で酸性とした
後ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、得られた固体を再結晶（ジクロロ
メタン：n-ヘキサン）することにより標題化合物48.6g
を得た。
【００９４】参考例６ 2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸の合成 サリチル酸メチルを参考例1および参考例2の場合と同様
にして、メタリル化反応、3位へのクライゼン転移反
応、接触水素添加反応、ベンジル化反応、アルカリ加水
分解反応に付すことにより標題化合物を得た。
【００９５】参考例７ 3-ベンジルオキシ-4-イソブチル安息香酸の合成 3-ヒドロキシ安息香酸エチル298gを参考例1および参考
例2の場合と同様にして、メタリル化反応、4位へのクラ
イゼン転移反応、接触水素添加反応、ベンジル化反応、
アルカリ加水分解反応に付すことにより標題化合物31.7
gを得た。
【００９６】実施例１ 実施例９の化合物2.00gをエタノール70mlに溶解し、10%
パラジウムチャコールを加えて水素ガス雰囲気下、室温
で48時間攪拌し、脱ベンジル化を行った。反応液を吸引
濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を再結晶
（ヘキサン−酢酸エチル）することにより標題化合物
1.45gを得た。 mp 189.0-190.2℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.88(6H, d, J=6.4Hz), 1.93(1H,
m), 2.45(2H, d, J=8.3Hz), 2.86(6H, s), 6.70(2H, d,
J=7.3Hz), 6.84(1H, d, J= 7.8Hz), 7.53(2H, d, J=8.
3Hz), 7.66(1H, d, J=7.8Hz), 7.67(1H, s), 9.66(1H,
s), 9.84(1H, br.s)
【００９７】実施例２ 2-ベンジルオキシ-5-イソブチル安息香酸4.18ｇを、実
施例９の場合と同様にしてN, N−ジメチル−1，4−フェ
ニレンジアミン2.00ｇとの縮合反応に付すことにより、
標題化合物の水酸基がベンジル基で保護された化合物5.
34ｇを得た。この保護体を実施例1の場合と同様にし
て、接触還元反応を行うことにより標題化合物1.31gを
得た。 mp 156.7-157.0℃ 1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.3Hz), 1.92(1H,
m), 2.45(2H, d, J=6.8Hz), 2.86(6H, s), 6.71(2H,
d, J=7.3Hz), 7.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, d, J=
7.3Hz), 7.32(1H, s), 7.55(2H, d, J=7.3Hz), 9.52(1
H, s), 9.83(1H, s)
【００９８】実施例３ 実施例１０の化合物2.14ｇを実施例1の場合と同様にし
て、接触還元反応を行うことにより標題化合物1.23gを
得た。 mp 106.0℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.8Hz), 1.94(1H,
m), 2.47(2H, d, J=7.3Hz), 2.89(6H, s), 6.74(2H, d,
J=8.8Hz), 6.85(1H, dd, J= 7.3, 7.8Hz), 7.28(1H,
d, J=7.3Hz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, d, J=
7.8Hz), 10.22(1H, S), 12.95(1H, S)
【００９９】実施例４ 3-ベンジルオキシ-4-イソブチル安息香酸3.14ｇを、実
施例９の場合と同様にしてN, N−ジメチル−1，4−フェ
ニレンジアミン1.50ｇとの縮合反応に付すことにより、
標題化合物の水酸基がベンジル基で保護された化合物
3.68ｇを得た。この保護体2.01ｇを実施例１の場合と同
様にして、接触還元反応を行うことにより標題化合物1.
29gを得た。 mp 143.1-144.1℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.8Hz), 1.85(1H,
m), 2.42(2H, d, J=6.8Hz), 2.89(6H, s), 6.74(2H, d,
J=8.8Hz), 6.86(1H, d, J= 8.3Hz), 7.21(1H, d, J=8.
3Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(1H, s), 10.16(1H,
s), 12.05(1H, br.s)
【０１００】実施例５ 実施例１１の化合物の遊離塩基体 2.12ｇを実施例１の
場合と同様に接触還元反応に付すことにより標題化合物
1.56ｇを得た。 mp 151.0-152.7 ℃1 H-NMR (DMSO-d6)δ 0.90(6H, d, J=4.3Hz), 2.17(1H,
m), 2.72(2H, d, J=7.3Hz), 2.93(6H, s), 7.58(3H,
m), 7.83(1H, m), 7.89(2H, m).
【０１０１】実施例６ 実施例１の化合物0.78ｇ、メトキシベンジルクロライド
0.47ｇ、炭酸カリウム1.38ｇをアセトン60ml中で22時間
攪拌還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた固体を再結晶（n-ヘキサン-アセトン）す
ることにより、標題化合物0.94gを得た。 mp 182.0-182.7 ℃1 H-NMR (CDCl3) δ 0.91(6H, d, J=6.8Hz), 1.98(1H,
m), 2.57(2H, d, J=6.8Hz), 2.94(6H, s), 3.83(3H,
s), 5.06(2H, s), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.92-6.96(3
H, m), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 7.47(2H, d, J=8.8Hz),
7.55(1H, s), 7.65(1H, s), 7.66-7.68(1H, m).
【０１０２】実施例７ 4-ベンジルオキシ-3-イソブチルベンゼンカルボン酸3.0
7ｇを、参考例２及び実施例１と同様にして接触還元反
応、メチル化反応、加水分解反応を行うことにより、3-
イソブチル-4-メトキシベンゼンカルボン酸1.69ｇを得
た。本化合物0.85ｇを無水テトラヒドロフラン17mlに溶
解し、氷冷下N，N'-カルボニルジイミダゾール0.73ｇを
加えた。室温にて30分間攪拌後、 N, N−ジメチル−1，
4−フェニレンジアミン0.55ｇを加え室温で22時間攪拌
した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出した。有機相
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝10：1）で精製し、標題
化合物0.85gを得た。 mp 156.7-157.0 ℃1 H-NMR (CDCl3) δ 0.90(6H, d, J=6.8Hz), 1.80-2.00
(1H, m), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.93(6H, s), 3.86(3
H, s), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz),
7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, s), 7.61(1H, d, J=
2.0Hz), 7.70(1H,dd, J=2.0, 8.3Hz).
【０１０３】実施例８ 実施例１の化合物0.70ｇを、参考例2の場合と同様にし
て、ゲラニルブロマイド0.60ｇを用いてゲラニル化する
ことにより標題化合物0.77gを得た。 mp 81.2-82.0 ℃1 H-NMR (DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.8Hz), 1.57(3H,
s), 1.63(3H, s), 1.72(3H, s), 1.90-1.98(1H, m), 2.
04-2.10(4H, m), 2.87(6H, s), 4.62(2H, d, J=6.8Hz),
5.08(1H, m), 5.43(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.8Hz),
7.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(1
H, s), 7.81(1H, d, J=8.8Hz), 9.74(1H, s).
【０１０４】実施例９ 4-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸3.14gをジクロ
ロメタン45ml、トリエチルアミン3.08ml に溶解し、氷
冷下ジフェニルホスフィニッククロライド 2.66gを加え
た。90分間攪拌後、 N, N−ジメチル−1，4−フェニレ
ンジアミン1.50ｇを加え室温で15時間攪拌した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
固体を再結晶（ヘキサン−クロロホルム）することによ
り標題化合物 3.27gを得た。 mp 165.7-167.2℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.88(6H, d, J=6.8Hz), 1.96(1H,
m), 2.52(2H, d, J=6.8Hz), 2.87(6H, s), 5.21(2H,
s), 6.72(2H, d, J= 8.3Hz), 7.34〜7.48(5H, m),7.54
(2H, d, J=8.3Hz), 7.75(1H, s), 7.81(1H, br.d, J=8.
3Hz), 9.78(1H, s)
【０１０５】実施例１０ 2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸3.14ｇを、実
施例９の場合と同様にしてN, N−ジメチル−1，4−フェ
ニレンジアミン1.50ｇとの縮合反応に付すことにより、
標題化合物4.44ｇを得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.87(6H, d, J=6.4Hz), 1.94(1H,
m), 2.50(2H, m), 2.86(6H, s), 4.92(2H , s), 6.70(2
H, d, J= 8.8Hz), 7.16〜7.40(8H, m), 7.51(2H,d, J=
8.8Hz), 10.02(1H, s )
【０１０６】実施例１１ 2-ベンジルオキシ-3-イソブチルイソニコチン酸2.00ｇ
を、実施例９の場合と同様にしてN, N−ジメチル−1，4
−フェニレンジアミン1.19ｇとの縮合反応に付すことに
より、標題化合物の遊離塩基体2.97ｇを得た。これをジ
エチルエーテルに溶解し、1N-塩酸エーテル溶液15mlを
加えた。10分間室温で攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、標題化合物3.24gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.88(6H, d, J=6.0Hz), 2.10-2.30
(1H, m), 2.80-2.90(2H,m), 3.09(6H, s), 5.10(2H,
s), 7.33-7.36(4H, m), 7.74-7.84(4H, m), 8.59(1H,
m), 11.05-11.33(1H, m)
【０１０７】実施例１２ 実施例１３の化合物1.00ｇ、水酸化ナトリウム0.16ｇを
メタノール40ml、テトラヒドロフラン5mlの混合液に溶
解し、氷冷下にて2時間攪拌した。塩化アンモニウム溶
液を加えて中和し、酢酸エチルより抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘ
キサン：酢酸エチル=2：1）にて精製し、標題化合物0.7
6ｇを得た。 mp 120.5-122.2 ℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0.76(6H, d, J=6.8Hz), 1.73-1.7
9(1H, m), 2.34(2H, d,J=7.3Hz), 2.79(6H, s), 6.54(2
H, d, J=8.8Hz), 6.80-6.83(3H, m), 7.24(1H,d, J=2.5
Hz), 7.31(1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 9.29(1H, brs), 1
0.18(1H, brs).
【０１０８】実施例１３ フェノール100ｇを、参考例1の場合と同様にしてメタリ
ル化反応、クライゼン転移反応、接触還元反応に順次付
すことにより2-イソブチルフェノール42.0ｇを得た。本
化合物42.0ｇのピリジン溶液210mlにベンゾイルクロラ
イド41.3ｇを加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ-ヘキサン）にて精製し、o-（ベンゾイ
ルオキシ）イソブチルベンゼン45.0gを得た。
【０１０９】本化合物20.0ｇのクロロホルム溶液100ml
に塩化スルホン酸20.2ｇを加え、60℃にて1時間攪拌し
た。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：クロロホル
ム=1：1）にて精製し、4-ベンゾイルオキシ-3-イソブチ
ルベンゼンスルホン酸クロライド4.1ｇを得た。
【０１１０】本化合物2.00gをテトラヒドロフラン50m
l、トリエチルアミン3.0ml に溶解し、N, N−ジメチル
−1，4−フェニレンジアミン0.76ｇを加え室温で24時間
攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
濃縮した後、得られた固体を再結晶（ヘキサン−クロロ
ホルム）することにより標題化合物 2.22gを得た。 mp 134.0-138.5 ℃1 H-NMR (CDCl3) δ 0.80(6H, d, J=6.7Hz), 1.76-1.79
(1H, m), 2.44(2H, d, J=6.8Hz), 2.91(6H, s), 6.06(1
H, s), 6.57(2H, d, J=9.3Hz), 6.91(2H, d, J=9.3Hz),
7.52-7.70(5H, m), 8.17(1H, s), 8.19(1H, s).
【０１１１】実施例１４ 実施例９の化合物0.61g のトルエン溶液30ml にLawesso
n's 試薬 0.30g を加え、3時間攪拌還流した。反応液に
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを
実施例１と同様にして接触還元することにより標題化合
物0.28ｇを得た。 mp 219.0-221.5 ℃1 H-NMR (CDCl3) δ 0.96(6H, d, J=7.0Hz), 1.95-2.05
(1H, m), 2.53(2H, d, J=7.3Hz), 2.99(6H, s), 4.95(1
H, s), 6.73-6.81(3H, m), 7.54(2H, d, J=8.8Hz), 7.6
5-7.69(2H, m), 8.82(1H, s).
【０１１２】実施例１５ 4-ヒドロキシフェニル酢酸150.0ｇを、参考例1及び参考
例2の場合と同様にしてメタリル化反応、転移反応、接
触還元反応、ベンジル化反応及び加水分解反応に順次付
すことにより4-ベンジルオキシ-3-イソブチルフェニル
酢酸70.4ｇを得た。 本物質2.00g を実施例９の場合と
同様にしてN, N−ジメチル−1，4−フェニレンジアミン
1.31ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.01g
を得た。 mp 109.5-110.0 ℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0.86(6H, d, J=6.8Hz), 1.85-1.9
3(1H, m), 2.46(2H, d,J=6.8Hz), 2.83(6H, s), 3.46(2
H, s), 5.08(2H, s), 6.66(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(1H,
d, J=8.3Hz), 7.07-7.08(2H, m), 7.36-7.44(7H, m),
9.75(1H, s).
【０１１３】実施例１６ 実施例１５の化合物1.17ｇを実施例１の場合と同様にし
て脱ベンジル化反応を行うことにより、標題化合物0.81
ｇを得た。 mp 50.0-51.0 ℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ 0.85(6H, d, J=6.8Hz), 1.83-1.8
7(1H, m), 2.36(2H, d,J=7.3Hz), 2.87(6H, s), 3.40(2
H, s), 6.65-6.71(3H, m), 6.91-6.96(2H, m),7.37(2H,
d, J=9.3Hz), 9.03(1H, s), 9.71(1H, s).
【０１１４】実施例１７ 参考例６の2-ベンジルオキシ-3-イソブチル安息香酸の
合成と類似の手法を用いて（2-ベンジルオキシ-3-イソ
ブチルフェニル）酢酸を得た。（2-ベンジルオキシ-3-
イソブチルフェニル）酢酸10.00ｇを氷酢酸25ml、濃塩
酸15mlの混合液中で3時間加熱環流した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
【０１１５】本化合物1.30ｇを実施例９及び実施例１１
の場合と同様にしてN, N−ジメチル−1，4−フェニレン
ジアミン1.31ｇとの縮合反応及び塩酸塩化に付すことに
より標題化合物0.44gを得た。 mp 166.5-168.5℃1 H-NMR(CDCl3)δppm 0.92(6H, d, J=6.8Hz), 1.90〜
2.05(1H, m), 2.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.14(6H, s), 3.
88(2H, s), 6.78(1H, t, J=7.5Hz), 7.01(1H, d,J=7.8H
z), 7.17(1H, d, J=5.9Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.
83(2H, d, J=9.3Hz), 8.65(1H, s), 9.65(1H, s)
【０１１６】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかるフェ
ニレンジアミン誘導体及びその塩は、優れたラジカルス
カベンジャー作用を有し、脳浮腫、脳梗塞に有効であ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。
【図２】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。
【図３】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。
【図４】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。
【図５】本発明にかかる化合物の製造行程を示す説明図
である。
【図６】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示す
説明図である。
【図７】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示す
説明図である。
【図８】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示す
説明図である。
【図９】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示す
説明図である。
【図１０】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示
す説明図である。
【図１１】本発明にかかる化合物の原料の製造行程を示
す説明図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｃ 235/56 Ｃ０７Ｃ 235/56 235/64 235/64 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 (72)発明者 菅野 英男 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社 資生堂 第一リサーチセンタ ー内 (56)参考文献 特開 昭62−215954（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−67327（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−157236（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式化１で表されるフェニレンジ
    アミン誘導体及びその塩。 【化１】 （化１中、Ａは式−ＣＯ−、あるいは式−ＣＨ ２ ＣＯ−
    で示される基を意味し、Ｙは炭素原子もしくは窒素原子
    を表す。Ｒ１はイソブチル基であり、Ｒ２は水素原子、
    低級アルキル基、アルケニル基、ベンジル基もしくはベ
    ンゾイル基を意味する。Ｒ３、Ｒ４は炭素原子数１〜１
    ０のアルキル基を意味する。）
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、Ａが式
    −ＣＯ−で示される基であることを特徴とするフェニレ
    ンジアミン誘導体及びその塩。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物におい
    て、Ｒ３及びＲ４がメチル基であることを特徴とするフ
    ェニレンジアミン誘導体及びその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化２で示されることを特徴とするフェニレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化２】 （化２中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙは前記化１と同一であ
    る。）
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化３で示されることを特徴とするフェニレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化３】 （化３中、Ｒ２は低級アルキル基、アルケニル基、ベン
    ジル基、もしくはベンゾイル基を意味する。また、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙは前記化１と同一である。）
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物において、下記一
    般式化４で表されることを特徴とするフェニレンジアミ
    ン誘導体及びその塩。 【化４】 （化４中、Ａは式−ＣＨ ２ ＣＯ−で示される基を意味す
    る。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記化１と同一で
    ある。）
  7. 【請求項７】 請求項４〜６の何れかに記載の化合物に
    おいて、Ｒ３及びＲ４がメチル基であることを特徴とす
    るフェニレンジアミン誘導体及びその塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７の何れかに記載のフェニレ
    ンジアミン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩の
    １種以上を主成分とすることを特徴とするラジカルスカ
    ベンジャー。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７の何れかに記載のフェニレ
    ンジアミン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩の
    １種以上を主成分とすることを特徴とする脳梗塞抑制
    剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の何れかに記載のフェニ
    レンジアミン誘導体ないしその薬理学的に許容される塩
    の１種以上を主成分とすることを特徴とする脳浮腫抑制
    剤。
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