JPH045673B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH045673B2
JPH045673B2 JP1032376A JP3237689A JPH045673B2 JP H045673 B2 JPH045673 B2 JP H045673B2 JP 1032376 A JP1032376 A JP 1032376A JP 3237689 A JP3237689 A JP 3237689A JP H045673 B2 JPH045673 B2 JP H045673B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
lower alkyl
methyl
benzoxathiepine
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1032376A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02191272A (ja
Inventor
Hirosada Sugihara
Minoru Hirata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000436 external-priority patent/WO1985002617A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000168 external-priority patent/WO1985004658A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1984/000526 external-priority patent/WO1986002644A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of JPH02191272A publication Critical patent/JPH02191272A/ja
Publication of JPH045673B2 publication Critical patent/JPH045673B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Circuit Boards (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規１，５−ベンゾ
オキサチエピン誘導体の有用な合成中間体の製造
に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用を有する化合物を創製すべく鋭意研究した結
果、優れたセロトニンS2受容体遮断作用のみなら
ず、カルシウム拮抗作用，脳血管攣縮緩解作用，
腎循環改善作用，利尿作用および抗血栓作用をも
有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患，血栓や高血圧，脳血管攣縮や一過性脳虚血発
作などの脳循環障害の予防または治療剤として有
用な新規１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体の
製造に成功し、本発明を完成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲ
ン，ヒドロキシ基，低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R3およびR4はそれぞれ水素
または置換されていてもよい低級アルキル，シク
ロアルキルもしくはアラルキル基を示すか、また
は隣接する窒素原子とともに置換されていてもよ
い環を形成し、Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基，フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基、または （） カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフ
エニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，
低級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミ
ノ基，ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は
水素，アシルまたは置換されていてもよいカルバ
モイル基を示す）を示し、ｍは０〜２の整数を、
ｎは１〜６の整数を示す］で表わされる新規化合
物およびその塩の製造に有用な、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物およびその塩を提供するものである。 上記式（）および（）に関し、R1または
R2で示されるハロゲンとしてはたとえばフツ素，
塩素，臭素，ヨウ素などがあげられる。 R1またはR2で示される低級アルキル基として
はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec−ブチル，tert−ブチルなどの炭素数
１〜４程度のアルキル基があげられ、R1または
R2で示される低級アルコキシ基としてはたとえ
ばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコ
キシ基があげられる。R1およびR2としては、そ
の一方が水素であり、他方が低級アルコキシであ
る場合がより好ましく、該低級アルコキシ基がベ
ンゾオキサチエピン骨格の７位に結合している場
合がさらに好ましい。 R3またはR4で示される低級アルキル基として
はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル
などの炭素数１〜４程度のアルキル基があげら
れ、当該アルキル基はたとえばC3-8シクロアルキ
ル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シ
クロオクチル），ハロゲン（例、フツ素，塩素，
臭素），ヒドロキシ，低級（C1-4）アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シ），低級（C1-5）アルカノイルオキシ（例、ア
セトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，ピバロイルオキシ），モノまたはジ低級
（C1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，メチルエチルアミノ），C3-8シク
ロアルキルアミノ（例、シクロペンチルアミノ，
シクロヘキシルアミノ），低級（C1-5）アルカノ
イルアミノ（例、アセトアミド，プロピオンアミ
ド），ベンズアミド，低級（C1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
ブチルチオ），カルバモイル，Ｎ−低級（C1-4）
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル），Ｎ，Ｎ−ジ低級
（C1-4）アルキルカルバモイル（例、ジメチルカ
ルバモイル，ジエチルカルバモイル，メチルエチ
ルカルバモイル）などで置換されていてもよい。 R3またはR4で示されるシクロアルキル基とし
てはたとえば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシ
クロアルキル基があげられ、該シクロアルキル基
はたとえば低級（C1-4）アルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），
低級（C1-5）アルカノイルアミノ基（例、アセト
アミド），ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。 R3またはR4で示されるアラルキル基としては
たとえばベンジル，フエネチル，３−フエニルプ
ロピル，α−メチルベンジル，α−エチルベンジ
ル，α−メチルフエネチル，β−メチルフエネチ
ル，β−エチルフエネチルなどのフエニル−低級
（C1-4）アルキル基があげられ、該フエニル−低
級アルキル基におけるフエニル基は１ないし３個
のたとえばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、
ヨウ素など），低級（C1-4）アルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），
メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒド
ロキシ基などによつて置換されていてもよい。か
かる置換フエニル−低級アルキル基の例としては
たとえば、２−（４−クロロフエニル）エチル，
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル，２−（４
−メトキシフエニル）エチル，２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチル，２−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）エチル，２−（３，４−
メチレンジオキシフエニル）エチル，２−（ｐ−
トリル）エチル，３，４−ジメトキシベンジル，
３，４−メチレンジオキシベンジル，３，４，５
−トリメトキシベンジル，４−エチルベンジル，
４−クロロベンジルなどがあげられる。 R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成
する環としては該窒素原子の他に窒素，酸素，硫
黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミ
ノ基があげられ、たとえばピロリジニル，モリホ
リノ，ピペリジル，ピペラジニル，ホモピペラジ
ニルなどの５ないし７員環の環状アミノ基が含ま
れる。該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基
を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級（C1-4）アルキル（例、メチル，エチ
ル，プロピル，ブチル），アリール，アラルキル，
アシル，ヘテロ環などがあげられる。置換基とし
てのアリール基としてはたとえばフエニル基があ
げられ、該フエニル基は１ないし３個のたとえば
ハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素），
低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，
プロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，ア
ミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい。また、置換基としてのアラ
ルキルはたとえば、ベンジル，フエネチルなどの
フエニル−低級（C1-4）アルキル，ベンゾヒドリ
ルなどのジフエニル−低級（C1-4）アルキルおよ
びトリフエニル−低級（C1-4）アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえ
ば、低級（C1-4）アルカノイル（例、アセチル，
プロピオニル，ブチリル）などの低級（C1-4）脂
肪酸残基，ベンゾイル，フエニル−低級（C1-4）
アルカノイル，フエニル−低級（C1-4）アルケノ
イル（例、シンナモイル）などの芳香族有機酸残
基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフエニル基は１ないし３個
のたとえばハロゲン（例、フツ素，塩素，臭素，
ヨウ素），低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル，ブチル），低級（C1-4）アル
コキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオ
キシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基など
によつて置換されていてもよい。置換基としての
ヘテロ環としてはたとえばピロリル，ピラゾリ
ル，イミダゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピ
リダジニル，トリアジニル，アゼピニルなどの窒
素原子を１ないし３個含む５ないし７員環があげ
られる。 R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する
窒素原子とともにアリールで置換された環を形成
する場合がより好ましく、アリールで置換された
ピペラジニルである場合がさらに好ましい。 Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ
る。低級（C1-4）アルカノイル基としてはたとえ
ば、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどがあ
げられる。ヒドロキシ低級アルキル基としてはた
とえば、ヒドロキシメチルなどの基があげられ
る。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基の低
級（C1-5）アルカノイル基としてはたとえばアセ
チル，プロピオニル，ブチリルなどがあげられ、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセチルオキシメチル，プロピオニル
オキシメチル，ブチリルオキシメチルなどがあげ
られる。フエニル−低級（C1-4）アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどがあげられ、該フエニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フ
ツ素、塩素、臭素、ヨウ素），低級（C1-4）アル
キル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 Ｘで示されるフエニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素），低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによ
つて置換されていてもよい。 Ｘで示される低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえばメトキシカルボニル，エ
トキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イ
ソブトキシカルボニル，see−ブトキシカルボニ
ル，tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。Ｘで示されるフエニル−（C1-4）低級アルコ
キシカルボニル基としてはたとえばベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられる。 Ｘはカルバモイル基であつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は１または２個の低級
（C1-4）アルキル，フエニル，フエニル−低級
（C1-4）アルキルなどで置換されていてもよい。
Ｘとしては低級アルコキシカルボニル基またはフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が好まし
く、低級アルコキシカルボニル基である場合がさ
らに好ましい。 R5で示されるアシル基としてはたとえば、ア
セチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピ
バロイルなどの炭素数１〜６程度の低級アルカノ
イル基，ベンゾイル，フエニルアセチル，フエニ
ルプロピオニルなどの芳香族カルボン酸に由来す
るフエニル−低級（C1-6）アルカノイルなどのア
シル基などがあげられ、該芳香族カルボン酸にお
いて芳香環がフエニル基である場合、該フエニル
基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素），低級（C1-4）アルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル），
低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ）
メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒド
ロキシ基などによつて置換されていてもよい。 R5で示される置換されていてもよいカルバモ
イル基としてはたとえば、カルバモイルがあげら
れ、該カルバモイル基のアミノ基は低級（C1-4）
アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），フエニル，フエニル−低級（C1-4）アルキ
ル（例、ベンジル，フエネチル）などで置換され
ていてもよい。該フエニル基およびフエニル−低
級アルキル基のフエニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素），低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによ
つて置換されていてもよい。Ｙとしてはヒドロキ
シメチレンである場合が好ましい。式（）中の
硫黄原子はｍの値により、たとえばスルフイド，
スルホキシド，スルホンを形成する。なかでもｍ
が０である場合が好ましい。 式（）中の基−（CH2）ｎ−はｎの値により、
たとえばメチレン，エチレン，トリメチレン，テ
トラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン
を形成する。なかでもトリメチレンが好ましい。
化合物（）の塩としてはたとえば、塩酸塩，臭
化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機
酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，
フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン
酸塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられる。化
合物（）の中でも、式 ［式中、R6は１ないし３個のハロゲン，低級
（C1-4）アルキル基，低級（C1-4）アルコキシ基，
メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基もしく
はヒドロキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を、R2′は低級（C1-4）アルコキシ基を、X′は
低級（C1-4）アルコキシカルボニル基を示す］で
表される化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩が好ましい。 化合物（）はたとえば、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物と式 ［式中、ｎ，R3およびR4は前記と同意義、Ｗ
はハロゲンもしくは式Ｒ−SO2−Ｏ−で表わされ
る基（Ｒは低級（C1-4）アルキル，フエニルまた
はｐ−トリルを示す）を示す］で表わされる化合
物（）を縮合反応、縮合反応後還元反応または
縮合反応後の還元反応に続くアシル化もしくはカ
ルバモイル化反応に付すことによつて製造するこ
とができる。 該縮合反応は通常、塩基の存在下に行なわれ、
塩基としては、たとえば炭酸カリウム，炭酸水素
カリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウムメトキシ
ド，水素化ナトリウム，リチウムジイソプロピル
アミドなどの無機塩基，トリエチルアミン，ピリ
ジン，1.8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデ
センなどの有機アミン類などがあげられる。この
際、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム
などを触媒として用いて好都合に反応を進行させ
ることもできる。上記反応は通常、有機溶媒
（例、アセトン，２−ブタノン，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，メチレンクロリ
ド，ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラン，
ジオキサン）中で行なわれ、反応温度は−20℃〜
＋150℃，好ましくは＋20℃〜＋120℃程度で行な
うことができる。また縮合反応によつて得られる
式（）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物（）を
還元する手段としては、たとえば水素化リチウム
アルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水
素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，
シアノ水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert
−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属水素
化合物による還元、金属ナトリウム，金属マグネ
シウムなどとアルコール類による還元、白金、パ
ラジウム，ロジウムなどの金属やそれらの任意の
担体との混合物を触媒とする接触還元、鉄，亜鉛
などの金属と塩酸，酢酸などの酸による還元、電
解還元、還元酵素による還元、ジボランなどの水
素化ホウ素化合物またはボラン−トリメチルアミ
ンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類との複合
体による還元などの反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール，エタノール，エチルエーテル，ジオキサ
ン，メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼ
ン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応
温度は還元手段によつて異なるが一般には−20℃
〜＋100℃程度が好ましい。さらに縮合還元後の
アシル化あるいはカルバモイル化反応としては、
通常のアルコール誘導体のアシル化あるいはカル
バモイル化反応の手段を用いて行なうことができ
る。かかるアシル化反応の手段としてはたとえ
ば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体（酸無
水物，酸ハロゲン化物など）をピリジン，トリエ
チルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有
機塩基，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応させて
得ることができる。上記反応は通常有機溶媒
（例、メタノール，エタノール，エチル，エーテ
ル，ジオキサン，メチレンクロリド，トルエン，
ジメチルホルムアミド，ピリジン）中で行なわ
れ、反応温度は一般には−20℃〜＋100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえ
ば還元反応で得られたアルコール誘導体に、R5
に対応するイソシアネート類（例、メチルイソシ
アネート，エチルイソシアネート，フエニルイソ
シアネート，ｐ−クロロフエニルイソシアネー
ト）を反応させて得ることができる。上記反応は
通常、適当な有機溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル，ジオキサンテトラヒドロ
フラン，メチレンクロリド，クロロホルム，トル
エン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で行な
われ、反応温度は一般には−20℃〜＋150℃程度
が好ましい。 式（）においてｍが１あるいは２であるスル
ホキシド，スルホンである化合物は、対応するス
ルフイルド化合物を酸化することによつても製造
することができる。該酸化反応はたとえば有機過
酸（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機
酸化剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用さ
せることにより行なわれる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール，エタノール，ジ
オキサン，ジクロロメタン）の存在下に行なわ
れ、通常−20℃〜＋100℃の温度範囲で行なわれ
る。 かくして得られる化合物（）は反応混合物か
ら通常の分離精製手段、たとえば抽出，濃縮，中
和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグラフイー，
薄層クロマトグラフイーなどの手段を用いること
によつて単離することができる。式（）中、た
とえばＹが＞CH−OR5である場合、少なくとも
２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然化合物
（）の範囲に包含されるものであり、所望によ
りこれらの異性体を個別に製造することもでき
る。たとえば光学活性酸（例、カンフアースルホ
ン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，りんご酸な
ど）との塩を生成させる方法や、各種のクロマト
グラフイー，分別再結晶などの分離手段によつ
て、それぞれの異性体に分離することもできる。 原料化合物（）はたとえば次の反応式に示さ
れる方法によつて製造することができる。 (i) 化合物（） (a) Ｘが置換されていてもよ
いフエニル基、低級アルコキシカルボニル基、
フエニル−低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基または低級アルキル基、フエニル基
またはフエニル−低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基の場合 (b) Ｘが低級アルキル基、低級アルカノイル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル
−低級アルキル基の場合 (c) Ｘが水素の場合 上記反応中、Halはハロゲン（例、臭素，塩
素）を示し、他の記号は前記と同意義である。 式（）中、Ｘがフエニル基、低級アルコキシ
カルボニル基、フエニル−低級アルコシキカルボ
ニル基、カルボキシル基または低級アルキル基、
フエニル基またはフエニル−低級アルキル基で置
換されていてもよいカルバモイル基である化合物
を製造する場合は、まず化合物（）を原料化合
物として適当な有機溶媒（例、アセトン，アセト
ニトリル，ベンゼン，トルエン，メチレンクロリ
ド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、化合物
（）と反応させた後、化合物（XI）と反応させ
ることによつて化合物（XII）を得ることができ
る。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のため
に共存させることが好ましく、反応速度は通常、
０℃〜＋120℃程度が好ましい。 式（）においてｍが１または２である化合
物は化合物（XII）を酸化することによつて製造す
ることができる。該酸化反応はたとえば有機過酸
（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機酸化
剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用させる
ことにより行なわれる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール，エタノール，ジオキ
サン，ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、通
常−20℃〜＋100℃程度の温度範囲で行なわれる。
また、式（）中、ｍが０である化合物は該酸
化反応に付すことなく次の反応に使用することが
できる。 化合物（）から化合物（）を得るため
の閉環反応は通常、有機溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，アセトニトリル，メタノー
ル，ジメチルスルホキシド）中で行なわれ、塩基
（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，カリウム三級ブトキシド，水素化ナトリウ
ム）の存在下に好都合に進行する。反応温度は通
常、−20℃〜＋100℃程度が好ましい。上記反応に
おいて化合物（）がアルカリ金属塩として得
られる場合には、たとえば酢酸，塩酸，硫酸など
中和した後、通常の方法で化合物（）を単離
することができる。 式（）中、Ｘが低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル−
低級アルキル基の場合、化合物（）を化合物
（XI）と反応させて化合物（）を得た後、必
要に応じて化合物（）を化合物（）に導
き、閉環反応に付し、Ｘを導入後、エステル基の
除去反応に付すことにより化合物（）を得る
ことができる。 化合物（）と（XI）との反応は化合物（）
と（）の反応と同様にして行うことができる。
化合物（）を化合物（）に導く場合は化
合物（XII）を化合物（）に導く方法と同様に
して行うことができる。また、（）→（）
の閉環反応は（）→（）の反応と同様に
して行うことができる。 化合物（）と（）の反応は適当な有機
溶媒（例、アセトン、２−ブタノン，アセトニト
リル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン）中で、塩基（例、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，水素化ナトリ
ウム，ナトリウムメトキシド，トリエチルアミ
ン，ピリジン）を共存させて行うことができる。
この際、たとえばヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加するこ
とによつて反応を円滑に進めることもできる。反
応は通常−20℃〜＋150℃程度が好ましい。 （）→（）の反応は通常のエステル基
の除去反応に従い、化合物（）を適当な有機
溶媒（例、ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド）中で、塩（例、塩化ナトリウム，塩化リチウ
ム，塩化カルシウム，臭化ナトリウム）を共存さ
せ、＋50℃〜＋160℃程度で熱することにより進行
する。 式（）中、Ｘが水素の場合、化合物（）
を（）→（）の反応と同様な反応に付す
ことにより化合物（XI）を得ることができる。 また化合物（）は化合物（）を原料化合
物として化合物（XII）と反応させた後、必要に
応じて硫黄原子を酸化させ、化合物（）を
得、前出と同様な閉環反応に付し、さらに、得ら
れる化合物（）を通常の加水分解反応に付
すことによつても製造することができる。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，マ
レイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グ
アニジン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キ
ニーネ塩，シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 式（）で示される１，５−ベンゾオキサチエ
ピン誘導体は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒ
ト，ビタ，イヌ，ネコ，ウサギ，モルモツト，ラ
ツト）に対して特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用，カルシウム拮抗作用，脳血管攣縮緩解作
用，腎循環改善作用，利尿作用および抗血栓作用
を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心
疾患，血栓や高血圧症，脳血管攣縮や一過性脳虚
血発作などの脳循環障害の予防または治療剤とし
て有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与
でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、
上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注
射剤などの医薬組成物として経口的または非経口
的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態，投与ルートによつても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目
的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常
１回量約0.1〜10mg／Kgとりわけ0.3〜３mg／Kg程
度が好ましく、静注投与では１回量約0.003〜0.1
mg／Kg，とりわけ0.01〜0.1mg／Kg程度が好まし
く、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３
回程度投与するのが望ましい。 また、化合物（）を脳循環障害の治療の目的
で成人患者に投与する場合、経口投与では通常１
回量約0.1〜50mg／Kgとりわけ0.3〜30mg／Kg程度
が好ましく、静注投与では１回量約0.003〜10
mg／Kgとりわけ0.01〜１mg／Kg程度が好ましく、
これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程
度投与するのが望ましい。 本発明化合物（）は化合物（）の製造に有
用である。 実施例 以下に参考例および実施例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール44.7
ｇ，メチルブロモアセテート88ｇをアセトン350
mlに溶解し、無水炭酸カリウム88ｇを加え、室温
で５時間、つづいて５時間加熱還流する。冷後無
機物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル
４−メトキシ−２−メトキシカルボニルメチル
チオフエノキシアセテートの無色結晶65ｇを得
る。融点78℃ 元素分析値 C13H16O6Sとして 計算値：C51.99；H5.37 実測値：C52.18；H5.37 実施例 １ メチル ４−メトキシ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテート94.4ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷
下、かき混ぜながら28％ナトリウムメトキシド67
ｇを滴下する。１時間かき混ぜた後希塩酸を含む
氷水中に投入し、析出物をろ取，水洗，乾燥後酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル ７
−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色結晶、58.7ｇを得る。融点79
−81℃ 元素分析値 C12H12O5Sとして 計算値：C53.72；H4.51 実測値：C53.72；H4.40 参考例 ２ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール28
ｇ，クロルジエチルアセトアミド25ｇをアセトン
300mlに溶解し、無水炭酸カリウム25ｇを加え、
窒素気流中、室温で３時間かき混ぜる。ついでメ
チル ブロモアセテート28ｇおよび無水炭酸カリ
ウム25ｇを加え、５時間加熱還流する。冷後無機
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、メチ
ル ２−ジエチルカルバモイルメチルチオ−４−
メトキシフエノオキシアセテートの無色油状物45
ｇを得る。 元素分析値 C16H23NO5Sとして 計算値：C56.29；H6.79；N4.10 実測値：C56.23；H6.77；N4.18 実施例 ２ メチル ２−ジエチルカルバモイルメチルチオ
−４−メトキシフエノオキシアセテート43ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド160mlに溶解し、
氷冷下、窒素気流中かき混ぜながら28％ナトリウ
ムメトキシド30ｇを滴下する。６時間かき混ぜた
後、酢酸15mlを含む氷水中に投入し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせ、水洗，乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製する。酢酸エチ
ルから再結晶すると７−メトキシ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−ジエチルカルボキサミドの無色プ
リズム晶を得る。融点112−113℃ 元素分析値 C15H19NO4Sとして 計算値：C58.23；H6.19；N4.53 実測値：C58.17；H6.06；N4.54 参考例 ３ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール60
ｇ，クロルアセトニトリル67ｇをアセトン600ml
に溶解し、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水
炭酸カリウム125ｇを加える。３時間室温で、つ
いで５時間加熱還流下にかき混ぜる。冷後無機物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶すると、２−シアノメチルチオ−４
−メトキシフエノオキシアセトニトリルの無色プ
リズム晶を得る。 収量65ｇ。融点53−54℃ 元素分析値 C11H10N2O2Sとして 計算値：C56.39；H4.30；N11.96 実測値：C56.57；H4.32；N11.78 参考例 ４ ２−シアノメチルチオ−４−メトキシフエノオ
キシアセトニトリル30ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下、窒素気流中か
き混ぜながら28％ナトリウムメトキシド30ｇを滴
下する。２時間かき混ぜた後酢酸12ｇを含む氷水
中に投入し、析出物をろ取，水洗後クロロホルム
から再結晶すると、３−アミノ−７−メトキシ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量19.5ｇ。融点203−205℃ 参考例 ５ ３−アミノ−７−メトキシ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボニルトリル6.0
ｇをエタノール60mlに懸濁し濃塩酸18mlを加え80
〜90℃で30分間かき混ぜる。冷後析出する塩化ア
ンモニウムをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると７−メ
トキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニト
リルの無色プリズム晶を得る。 収量5.1ｇ。融点132−133℃ 元素分析値 C11H9NO3Sとして 計算値：C56.16；H3.86；N5.95 実測値：C56.08；H3.79；N5.85 実施例 ３ ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボニトリル15ｇをメタノール200mlに溶解し、
乾燥塩化水素を飽和させ４日間室温で放置する。
反応液に水10mlを加え一夜放置し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：クロロホルム）で精製し、原料
6.0ｇを回収するとともに実施例１で得たメチル
７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート6.0ｇを得る。 参考例 ６ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート2.0ｇ，１−クロロアセ
チル ４−フエニルピペラジン1.96ｇ，ヨウ化カ
リウム0.6ｇ，無水炭酸カリウム1.24ｇおよびメ
チルエチルケトン30mlの混合物をかき混ぜながら
30分間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を減
圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗，乾燥後減圧下に溶媒を濃縮する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で
精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、メ
チル ７−メトキシ−３−オキソ−４−［２−オ
キソ−２−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
エチル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
結晶2.1ｇを得る。融点146−148℃ IRスペクトル（KBr）cm-1：1740，1640 NMRスペクトル（CDCl3）δ：4.78ppm（2H，
double doublet，C4CH2CO−） 元素分析値 C24H26N2O6Sとして 計算値：C61.26；H5.57；N5.95 実測値：C61.40；H5.60；N5.90 参考例 ７〜16 参考例６と同様の方法によつて、メチル ３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート類とハ
ロゲン化物とを縮合すると表１に示す化合物が得
られる。
【表】 参考例 17 参考例８で得たメチル ４−ジエチルカルバモ
イルメチル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート1.0ｇをメタノール15
mlに懸濁させ、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ
素ナトリウム0.2ｇを少しずつ加える。TLC上原
料のスポツトが消失すれば反応液を減圧濃縮し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で分離精製し、最初に溶出する画分からメチ
ル トランス−４−ジエチルカルバモイルメチル
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色針状晶0.117ｇを得る。
融点120−123℃。（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン） 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.50；H6.73；N3.61 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
４−ジエチルカルバモイルメチル−３−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート0.587ｇを
得る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し無
色柱状晶を得る。融点120−122℃ 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.54；H6.71；N3.65 参考例 18 参考例17と同様の方法で参考例６で得られた化
合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、２種の
異性体であるメチル シスおよびトランス−３−
ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［２−オキソ−
２−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エチ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを得る。 シス異性体：酢酸エチルから再結晶し無色針状
晶を得る。融点213−215℃。 マススペクトルｍ／ｅ：472（M+） 元素分析値 C24H28N2O6Sとして 計算値：C61.00；H5.97；N5.93 実測値：C60.87；H5.84；N5.86 トランス異性体塩酸塩：メタノール，エーテルか
ら再結晶し無色針状晶を得る。融点170−180℃
（分解）元素分析値 C24H28N2O6S・HCl・1/2
H2Oとして 計算値：C55.64；H5.83；N5.40 実測値：C55.38；H5.73；N5.44 参考例 19 参考例７で得たメチル ４−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イール）エチル−７−メトキシ−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート2.0
ｇを塩化リチウム2.0ｇ，水0.3mlおよびジメチル
スルホキシド20mlとともに100℃で５時間かき混
ぜる。冷後水を加え酢酸エチルで抽出する。有機
層を合わせ水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝２：
１）で精製し、４−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−
オンの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：1730 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.6〜2.3（4H，
multiplet），3.70ppm（3H，singlet，OCH3），3.7
〜4.2（4H，multiplet），4.60（2H，do ublet），
4.6〜5.0（2H，multiplet） マススペクトルｍ／ｅ：310（M+） 参考列 20 参考例１と同様の方法で２−メルカプトフエノ
ールとメチルブロモアセテートからメチル ２−
メトキシカルボニルメチルチオフエノキシアセテ
ートを得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
無色プリズム晶を得る。融点65−66℃ 元素分析値 C12H14O5Sとして 計算値：C53.32；H5.22 実測値：C53.20；H5.29 実施例 ４ 参考例20で得たメチル ２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを実施例１と
同様に処理し、メチル ３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートの無色油状物を得る。 元素分析値 C11H10O4Sとして 計算値：C55.45；H4.23 実測値：C55.33；H4.41 参考例 21 メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート30ｇ，１−ブロモ−３−
クロロプロパン50ｇ，無水炭酸カリウム46ｇ，ヨ
ウ化カリウム10ｇ，ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム1.0ｇおよびアセトニトリル300mlの混合物を
４時間加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解
し、水洗，乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶
出液：ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝
10：１：10）で精製する。エタノールから再結晶
するとメチル ４−（３−クロロプロピル）−７−
メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色プリズム晶を得る。 収量17ｇ。融点64−65℃ 元素分析値 C15H17ClO5Sとして 計算値：C52.25；H4.97 実測値：C52.33；H5.10 参考例 22 メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メト
キシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト17ｇをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ボ
ラン・トリメチルアミンコンプレツクス2.8ｇお
よびボロントリフルオライドエーテラート12ｇを
加え室温で20時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物を氷水および希塩酸を加え酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、メチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物13ｇを得る。 元素分析値 C15H19ClO5Sとして 計算値：C51.95；H5.52 実測値：C52.08；H5.48 マススペクトルｍ／ｅ：346，348（M+） 参考例 23 参考例１と同様の方法で２−メルカプト−４−
メチルフエノールとメチル ブロモアセテートか
らメチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテートを得る。メタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点45−46℃ 元素分析値 C13H16O5Sとして 計算値：C54.92；H5.67 実測値：C55.10；H5.70 参考例 24 参考例１と同様の方法で４−クロロ−２−メル
カプトフエノールとメチル ブロモアセテートと
からメチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを得る。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
を得る。融点76−77℃ 元素分析値 C12H13ClO5Sとして 計算値：C47.30；H4.30 実測値：C47.40；H4.29 実施例 ５ メチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテート8.9ｇを実施例
１と同様の方法によりメチル ７−メチル−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物として5.8ｇを得る。 MS（ｍ／ｅ）：252（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1730〜1750（−Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3），3.80（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，d.d，C2−Ｈ），4.80（1H，ｓ，C4−Ｈ） 実施例 ６ メチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メチルチオフエノキシアセテートから実施例１と
同様の方法でメチル ７−クロロ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色針状晶を
得る。融点92−94℃ 元素分析値 C11H9O4SClとして 計算値：C48.45；H3.33 実測値：C48.45；H3.06 参考例 25 メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート4.1ｇを参考例21と同様の
方法により、メチル ４−（３−クロロプロピル）
−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物2.0ｇを得る。 MS（ｍ／ｅ）：328，330（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.20（3H，ｓ，
C7−CH3），3.70（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 参考例 26 メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト2.0ｇを参考例17と同様に反応して、メチル
トランス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物0.7ｇとメチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物1.2ｇを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.24（3H，ｓ，
C7−CH3），3.55（3H，ｓ，C4−COOCH 3） シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.28（3H，ｓ，
C7−CH3），3.78（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 参考例 27 メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートから参考例21と同様の方法
により、メチル ７−クロロ−４−（３−クロロ
プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.68（3H，ｓ，
C4−COOCH 3），4.62（2H，dd，C2−Ｈ） 参考例 28 メチル ７−クロロ−４−（３−クロロプロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トを参考例17と同様に処理し、メチル ７−クロ
ロ−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートのトランス体
およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。 トランス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，ｓ，
C4−COOCH 3） シス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.80（3H，ｓ，
C4COOCH 3） 参考例 29 参考例21で得たメチル ４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート5.0ｇ，ジメチルスルホキ
シド30ml，水0.3mlおよび塩化リチウム1.5ｇの混
合物を100℃で５時間かき混ぜる。反応液を氷水
中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、４−（３−クロロプロピル）−
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−３−オンの無色油状物
2.0ｇを得る。 元素分析値 C13H15ClO3Sとして 計算値：C54.45；H5.27 実測値：C54.60；H5.20 Massスペクトル（ｍ／ｅ）：286，288（M+） 参考例 30 参考例29で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オン0.8ｇをテトラ
ヒドロフラン２mlおよびメタノール10mlの溶液に
溶かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1ｇ
を加え１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、
残留物に水および酢酸エチルを加え振り混ぜる。
有機層を分離し、水洗，無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（３−
クロロプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３
−オールの無色油状物0.68ｇを得る。 元素分析値 C13H17ClO3Sとして 計算値：C54.03；H5.93 実測値：C54.37；H6.13 参考例 31 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−
2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレート3.5ｇをメタノール50mlに溶解し、1N−
水酸化ナトリウム10mlを加えて室温で15時間かき
まぜる。反応液を減圧濃縮し、水50mlを加えて不
溶物をエーテルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で
中和し、析出する油状物を酢酸エチル80mlで抽出
する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧留去する。残留物をｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルより結晶化させて、シス−４−
（３−クロルプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボン酸2.1ｇを得る。融点175
〜178℃（無色プリズム晶）。 元素分析値 C14H17O5SClとして 計算値：Ｃ，50.53；Ｈ，5.15 実測値：Ｃ，50.69；Ｈ，5.07 参考例 32 シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸1.0ｇを
ピリジン５mlに溶解し、無水酢酸４mlを加えて、
室温で５時間放置する。反応液を水20mlにあけて
酢酸エチル（20ml×２回）で抽出する。酢酸エチ
ル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シ
ス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）
−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボン酸の結晶0.95ｇ
が得られる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結
晶して、無色プリズム晶を得る。融点163−165℃ 元素分析値 C16H19O6SClとして、 計算値：Ｃ，51.27；Ｈ，5.11 実測値：Ｃ，51.44；Ｈ，5.17 参考例 33 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸0.8ｇ，
ベンジルアミン0.27ｇ，N.N−ジメチルホルムア
ミド６mlの混合物を氷冷下にかきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル0.52ｇ，及びトリエチルアミ
ン0.45mlを加える。10分間同温度に保つた後、室
温でさらに３時間かきまぜる。反応液を水にあけ
て析出する結晶をろ過し、水洗後，酢酸エチルで
洗浄すると、シス−３−アセトキシ−４−（３−
クロロプロピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ
−2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベ
ンジルカルボキサミドの結晶0.57ｇを得る。酢酸
エチルより再結晶して融点224〜226℃の無色リン
片状晶を得る。 マススペクトル，ｍ／e463，465（M+） 元素分析値 C23H26NO5SClとして 計算値：Ｃ，59.54；Ｈ，5.65；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，59.81；Ｈ，5.48；Ｎ，2.83 参考例 34 メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート10ｇ，３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピルクロライド
9.8ｇ，無水炭酸カリウム6.2ｇ，ヨウ化カリウム
3.0ｇおよびメチルエチルケトン150mlの混合物を
加熱還流下に25時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後残留物を酢酸エチルに溶
解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−３−
オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートを得る。メタノールから再結晶し白色結晶
となる。融点110−112℃。収量2.1ｇ 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 計算値：C63.81；H6.43；N5.95 実測値：C63.50；H6.37；N5.71 参考例 35−36 参考例34と同様の方法でメチル ７−メトキシ
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
とアルキルハロゲン化物とを反応させて表２に示
す化合物を得る。
【表】 参考例 37 参考例10で得たメチル ４−（４−ブロモブチ
ル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレート1.7ｇ，Ｎ−フエニルピペラ
ジン1.37ｇ，ヨウ化カリウム0.7ｇ，無水炭酸カ
リウム1.2ｇおよびアセトニトリル30mlの混合物
を加熱還流下1.5時間かき混ぜる。冷後無機物を
ろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１）で精製し、メチル ７−メ
トキシ−３−オキソ−４−［４−（４−フエニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色油状物1.0ｇを得る。塩
酸塩 白色結晶，融点155〜165℃（分解）。 元素分析値 C26H32N2O5S・2.HCl・1/2H2O
として 計算値：C55.12；H6.22；N4.95 実測値：C55.30；H6.19；N4.96 参考例 38−44 参考例37と同様の方法によつて参考例９〜12で
得たハロゲン化物とアミン類との置換反応により
表３で示す化合物が得られる。
【表】
【表】 参考例 45 参考例34で得たメチル ７−メトキシ−３−オ
キソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト38ｇをテトラヒドロフラン40mlおよびメタノー
ル200mlの混合溶媒に溶解し氷冷下かき混ぜなが
ら水素化ホウ素ナトリウム3.7ｇを少しずつ加え
る。反応完結後溶媒を減圧下に留去し、水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝20：10：
１）で分離精製する。最初に溶出してくる画分か
ら、メチル トランス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物12ｇを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3520，1720 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.45（3H，
singlet，OCH3），3.60（3H，singlet，OCH3） 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.27；H6.20；N4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートの無色油状物18ｇを
得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530，1740 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，
singlet，OCH3），3.62（3H，singlet，OCH3） 塩酸塩として融点165−175℃（分解） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.02；H6.33；N5.00 参考例 46−55 参考例45と同様の方法で参考例35−44で得られ
た化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表
４に示す化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】 参考例 56 参考例18で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート0.5ｇを、水素化ホウ
素ナトリウム0.1ｇをテトラヒドロフラン15mlに
懸濁させ、かき混ぜながら酢酸0.19ｇを滴下し調
整した水素化モノアセトキシホウ素ナトリウムの
テトラヒドロフラン溶液に加え20時間加熱還流す
る。反応液を減圧下に濃縮し残留物に水を加え酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去し得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン−
酢酸エチル＝１：１）で精製すると、メチル シ
ス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［２−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）エチル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色油状物
0.2ｇを得る。塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C24H30N2O5S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：C53.77；H6.11；N5.23 実測値：C53.67；H6.19；N5.35 参考例 57 参考例18で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート0.7ｇを水素化アルミ
ニウムリチウム0.24ｇおよびエチルエーテル50ml
との混合物に加え、２時間加熱還流する。冷後反
応液に水0.25ml，15％水酸化ナトリウム溶液0.25
ml，水0.75mlの順に加え30分間かき混ぜる。析出
物をろ過し、酢酸エチルで洗いろ液を合わせて減
圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶する
と、シス−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ
−４−［２−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オールの無色プリズ
ム晶0.5ｇを得る。融点153−156℃ 元素分析値 C23H30N2O4Sとして 計算値：C64.16；H7.02；N6.51 実測値：C64.30；H7.10；N6.48 参考例 58 参考例17で得たメチル シス−４−ジエチルカ
ルバモイルメチルー３−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートを参考例57と同様に処理
し、シス−４−（２−ジエチルアミノエチル）−４
−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
３−オールの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3400 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.00ppm（6H，
triplet，2CH3），1.75（2H，ｍ），2.45（6H，ｍ），
3.58（3H，singlet，OCH3），3.60（2H，double
doublet，ＣＨ 2OH），3.90（2H，singlet，−Ｏ−
ＣＨ 2−Ｃ−OH） 参考例 59 参考例19で得た４−（１，３−ジオキソラン−
１−イル）エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３
−オン0.8ｇをメタノール20mlに溶解し、かき混
ぜながら水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加
する。薄層クロマトグラフイー上で原料のスポツ
トが消失した時点で1N水酸化ナトリウム溶液を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、
水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残
留物にジオキサン５ml，水２mlおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸40mgを加え、室温で８時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残留物にアセトニトリル10mlおよび４−フエニ
ルピペラジン400mgを加え、室温で20時間かき混
ぜる。ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム200
mgおよびメタノール５mlを加え、さらに10時間か
き混ぜる。反応液に1N水酸化ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝10：10：
１）で分離精製し、７−メトキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−３−オールの無色油状物200mgを得る。
塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C55.63；H6.70；N5.64 実測値：C55.73；H6.61；N5.64 参考例 60 参考例58で得たシス−４−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−４−ヒドロキシメチル−７−メトキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−３−オール0.7ｇをピリジン10ml
に溶解し無水酢酸６mlを加え室温で３時間放置す
る。反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出
する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
水で洗い乾燥後減圧下に溶媒を留去し、シス−３
−アセトキシ−４−アセトキシメチル−７−メト
キシ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ンの無色油状物0.66ｇを得る。塩酸塩をエタノー
ル−エチルエーテルから再結晶すると白色結晶と
なる。融点177−179℃ 元素分析値 C21H31NO6S・HCl・1/5H2Oと
して 計算値：C54.19；H7.01；N3.06 実測値：C54.27；H7.05；N3.06 参考例 61 参考例60と同様の方法で参考例45で得た化合物
をアセチル化し、メチル シス−３−アセトキシ
−７−メトキシ−４［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを得る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶し無色プリズム晶となる。融点168−
170℃本品はＸ線結晶解析によりその構造を決定
できる。 元素分析値 C27H35N2O6Sとして 計算値：C63.01；H6.66；N5.44 実測値：C63.01；H6.69；N5.40 参考例 62 参考例45で得た化合物を参考例57と同様の方法
で水素化アルミニウムリチウムで還元し、シス−
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−４［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−３−オールを得る。酢酸エチルから
再結晶し無色針状晶を得る。 融点163−165℃ 元素分析値 C24H32N2O4Sとして 計算値：C64.84；H7.25；N6.30 実測値：C64.76；H7.31；N6.39 参考例 63 参考例45で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート160mgをメタノール５mlに溶解し、
1N水酸化ナトリウム３mlを加え、60℃で１時間
かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５
mlを加え、1N塩酸でPH３〜４に調節し冷却する。
析出物をろ取しアセトンで洗い乾燥すると、シス
−３−ヒドロキシ−メトキシ−４［３−（４−フエ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボン酸の白色結晶0.13ｇを得る。融
点250〜260℃（分解） 元素分析値 C24H30N2O5S・H2Oとして 計算値：C60.48；H6.77；N5.88 実測値：C60.27；H6.73；N5.66 参考例 64 参考例45で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート0.3ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５mlに溶解し、フエニルイソシアネート0.08
ｇとトリエチルアミン0.1mlを加え室温で３時間
かき混ぜた後、反応液を水にあけて酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトし、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１〜１：１の混合溶媒で
溶出される部分を集めて減圧留去し、メチルシス
−７−メトキシ−３−フエニルカルバモイルオキ
シ−４［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
の無色油状物0.4ｇを得る。塩酸−エタノール溶
液を加え粉末状の塩酸塩0.3ｇを得る。 元素分析値 C32H37N3O6S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C57.05；H5.99；N6.23 実測値：C56.78；H5.96；N6.37 参考例 65 実施例４で得たメチル ３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートに参考例34と同様の方法
で３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）−プ
ロピルクロリドを縮合させ、メチル ３−オキソ
−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを塩酸
塩として単離する。メタノールから再結晶し白色
結晶となる。融点176−178℃ 元素分析値 C24H28N2O4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C59.67；H6.26；N5.80 実測値：C59.49；H6.33；N5.79 参考例 66 参考例65で得たメチル ３−オキソ−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート塩酸塩を参考例
45と同様の方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝10：
10：１）で分離精製し、最初に溶出する画分から
トランス体つづいて溶出する画分からシス体を得
る。 メチル シス−３−ヒドロキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート 二塩酸塩。メ
タノール−酢酸エチルから再結晶し無色板状晶。
融点196−198℃ 元素分析値 C24H30N2O4S・2HClとして 計算値：C55.92；H6.26；N5.43 実測値：C55.73；H6.15；N5.51 メチル トランス−３−ヒドロキシ−４−［３
−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート 二塩酸
塩。白色粉末（amorphous powder）。 元素分析値 C24H30N2O4S・2HCl・1/3H2Oと
して 計算値：C55.28；H6.31；N5.37 実測値：C55.29；H6.49；N5.11 参考例 67 参考例63で得たシス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸
0.12ｇをエタノール３mlに溶解し、ジエチル硫酸
50mg，炭酸水素ナトリウム100mgを加え３時間加
熱還流する。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）で精製し、エチル シス−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色油状物50mgを得る。塩酸
塩として白色粉末（amorphous powder）とな
る。 元素分析値 C26H34N2O5S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：C55.36；H6.52；N4.97 実測値：C55.30；H6.64；N4.94 参考例 68−69 参考例９で得た化合物から参考例37と同様の方
法によつて表５に示す化合物を得る。
【表】 参考例 70−71 参考例45と同様の方法で参考例68および69の化
合物を還元し、表６に示す化合物を得る。
【表】 参考例 72 参考例22で得たメチル シス−４−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート14ｇを４−フエ
ニルピペラジン9.0ｇ，無水炭酸カリウム9.0ｇ，
ヨウ化カリウム0.5ｇおよびアセトニトリル100ml
とともに20時間加熱還流する。冷後無機物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗，乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝10：10：１）で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、参考例45で得たメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート 二塩酸
塩の無色結晶を得る。収量８ｇ。 本品を50％エタノールから再結晶するとメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート・一塩酸
塩の無色プリズム晶を得る。融点154−155℃（柳
本ミクロ融点測定装置で測定） 融点132−133℃（分解）（日本薬局方に記載の融
点測定法で測定） 元素分析値 C25H32N2O5S・HCl・2H2Oとし
て 計算値：C55.09；H6.84；N5.14 実測値：C55.46；H6.77；N5.09 IRνKBr naxcm-1：3600〜3300，1735，1720，1600，
1480，1250 NMR（d6−DMSO）δ：1.3〜1.8ppm（12H），
3.68ppm（3H，singlet），3.75ppm（3H，singlet），
3.8〜4.3ppm（3H），6.7〜7.4ppm（8H） 参考例 73−81 参考例72と同様の方法でメチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートと各種
アミン類との置換反応により表７に示す化合物を
得る。
【表】
【表】 参考例 82 メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート1.7ｇを参考例34と同様な
方法で３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
プロピル クロライドと反応させ、メチル ７−
メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピ
ペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色油状物0.9ｇを得る。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：454（M+） IRスペクトルνNeat naxcm-1：1760，1730（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3），3.72（3H，ｓ，C4−COOCH3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 塩酸塩として 白色結晶を得る。 融点 140−150℃（分解） 元素分析値 C25H30N2O4S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.96；Ｈ，6.20；Ｎ，5.22 実測値：Ｃ，56.11；Ｈ，6.19；Ｎ，5.11 参考例 83 メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートを参考例34と同様の方法で
３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピルクロライドを反応させ、メチル ７−クロロ
−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを得る。 塩酸塩として白色結晶と
なる。 融点 197−199℃ 元素分析値 C24H27N2O4SCl・2HCl・1/4H2O
として 計算値：Ｃ，52.18；Ｈ，5.38；Ｎ，5.07 実測値：Ｃ，52.11；Ｈ，5.11；Ｎ，4.98 参考例 84 メチル ７−メチル−３−オキソ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレート0.9ｇを参考
例45と同様の方法により反応処理して、メチル
トランス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物0.3ｇとメチル シス−３−ヒドロキシ−７
−メチル−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物0.43ｇを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3550（OH），1730
（−Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.25（3H，ｓ，
C7−CH3），3.52（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色結晶を得る。 融点 145〜155℃ 元素分析値 C25H32N2O4S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：Ｃ，56.23；Ｈ，6.51；Ｎ，5.25 実測値：Ｃ，56.39；Ｈ，6.53；Ｎ，5.24 シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.35（3H，ｓ，
C7−CH3），3.75（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色粉末を得る。 元素分析値 C25H32N2O4S・1.5HClとして 計算値：Ｃ，58.73；Ｈ，6.60；Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，58.68；Ｈ，6.96；Ｎ，5.31 参考例 85 メチル ７−クロロ−３−オキソ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートを参考例45と
同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、メチル
７−クロロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートのシスおよびトラン
ス異性体を得る。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点150−160℃（分解点） 元素分析値 C24H29N2O4SCl・2HClとして 計算値：Ｃ，52.42；Ｈ，5.68；Ｎ，5.09 実測値：Ｃ，52.24；Ｈ，5.76；Ｎ，4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点 205−207℃ 元素分析値 C24H29N2O4SCl・2HCl，1/2H2O
として 計算値：Ｃ，51.57；Ｈ，5.77；Ｎ，5.01 実測値：Ｃ，51.77；Ｈ，5.79；Ｎ，4.97 参考例 86 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート0.3ｇを参考例72と同様の方法によ
り、４−フエニルピペリジンと反応させてメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−［３−
（４−フエニルピペリジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物
0.3ｇを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3）3.72（3H，ｓ，C4−COOCH3 ） 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H33NO4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，7.04；Ｎ，2.80 実測値：Ｃ，62.41；Ｈ，7.06；Ｎ，2.70 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートから参考例72と同様の方法でＮ−メ
チル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンを反応させて メチル シス−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−４−｛３−［Ｎ−メチル−２
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ］
プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得
る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H34NO6S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，58.36；Ｈ，6.97；Ｎ，2.62 実測値：Ｃ，58.21；Ｈ，7.21；Ｎ，2.49 参考例 88 参考例30で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オール500mg，Ｎ−
フエニルピペラジン500mg，ヨウ化カリウム50mg，
炭酸カリウム400mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlの混合物を80℃で８時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（溶出液＝ヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝10：10：１）で精
製し、得られる無色油状物を塩酸塩とし、メタノ
ール−アセトンから再結晶し参考例59で得たシス
７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オ
ール ２塩酸塩の白色粉末を得る。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.64；Ｈ，6.70；Ｎ，5.64 実測値：Ｃ，55.95；Ｈ，6.53；Ｎ，5.47 400MHzNMR−スペクトル（d6−DMSO）
δ：3.206ppm（1H，multiplet，Ｊ＝8.1，3.8，
4.6Hz，C4−Ｈ），3.776ppm（1H，double
doublet，Ｊ＝12.2，8.5Hz，C2−Ｈ），4.017ppm
（1H，double doublet，Ｊ＝12.2，3.8Hz，C2−
Ｈ），4.152ppm（1H，double triplet，Ｊ＝8.5，
3.8，3.8Hz，C3−Ｈ）。 参考例 89 実施例２で得た７−メトキシ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−ジエチルカルボキサミド1.8ｇを
エタノール15mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム0.3ｇを加え５時間かき混ぜる。反応液を氷水
中に投入し、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。得ら
れる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液＝酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製し、３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−ジエチルカルボキサミドの無色油状物
1.48ｇを得る。 IRνneat naxcm-1：3400，1635 本品300mgをテトラヒドロフラン溶液中で参考
例56と同様に水素化モノアセトキシホウ素ナトリ
ウムで還元し、ついでシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（溶出液＝塩化メチレン：メタノー
ル＝10：１）で精製する。得られる油状物を塩酸
塩とし、メタノール−酢酸エチルから再結晶し、
シス ４−ジエチルアミノメチル−７−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−３−オール塩酸塩の淡黄色プリズム
晶138mgを得る。 融点 160−162℃ 400MHzNMRスペクトル（d6−DMSO）δ：
3.719ppm（1H，double doublet，Ｊ＝12.5，8.31
Hz，C2−Ｈ），3.819ppm（1H，double triplet，
Ｊ＝7.8，3.9，3.9Hz，C4−Ｈ），4.121ppm（1H，
double doublet，Ｊ＝12.5，3.9Hz，C2−Ｈ），
4.297ppm（1H，double triplet，Ｊ＝8.3，3.9，
3.9Hz，C3−Ｈ） 元素分析値 C15H23NO3S・HClとして 計算値：Ｃ，53.96；Ｈ，7.25；Ｎ，4.20 実測値：Ｃ，54.11；Ｈ，7.44；Ｎ，4.13 参考例 90 メチル シス−７−クロル−４−（３−クロロ
プロピル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート0.15ｇを参考例72と同様の方法で
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミンを反応させて、メチル シス−７−
クロル−３−ヒドロキシ−４−｛３−［Ｎ−メチル
−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トの油状物0.06ｇを得る。塩酸塩として白色粉末
となる。 元素分析値 C25H32NO6SCl，HCl，1/2H2O
として 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.17；Ｎ，2.52 実測値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.04；Ｎ，2.57 参考例 91 メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ
−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
の光学分割 （±）メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
キシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト1.3ｇおよびＳ−（＋）−１，1′−ビナフチル−
２，2′−ジイルハイドロジエンホスフエート1.0
ｇをメタノール50mlに溶解し、ついで減圧下に濃
縮する。残留物をアセトン−メタノールに溶解
し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取する。得
られた結晶をアセトン−メタノールから３回再結
晶し白色結晶を得る。 ［α］25 D＋175.5゜（Ｃ＝1.01，メタノール） 本品を塩化メチレンに懸濁させ、1N水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層を1N水酸化
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる無
色油状物をエタノールに溶解し、希塩酸を加え、
減圧下に濃縮する。残留物をメタノール−エーテ
ルで処理し（−）メチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート・２塩酸塩の白色粉末を得る。 ［α］D −102.0゜（Ｃ＝0.54メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，53.98；Ｈ，6.18；Ｎ，4.83 参考例 92 参考例91と同様に（±）メチル シス−３−ヒ
ドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートとＲ−（−）−１，1′−ビ
ナフチル−２，2′−ジイルハイドロジエンホスフ
エートとの塩をアセトン−メタノールから３回再
結晶し ［α］25 D−172゜（Ｃ＝1.03，メタノール）の白色結
晶を得る。得られた塩を1N−水酸化ナトリウム
で処理した後、塩酸塩として（＋）メチル シス
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート・塩酸塩の白色
粉末を得る。 ［α］D＋110.8゜（ｃ＝0.48メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，54.11；Ｈ，5.93；Ｎ，4.80 参考例 93 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベンジ
ルカルボキサミド0.3ｇ，Ｎ−フエニルピペラジ
ン0.13ｇ，ヨウ化カリウム0.1ｇ，炭酸カリウム
0.12ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml，の
混合物を70℃で２時間かきまぜる。反応液を氷水
20mlにあけて、酢酸エチルで抽出後，水洗，無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンで処理す
ると、シス−３−アセトキシ−７−メトキシ−４
−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾ
オキサチエピン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミ
ドの結晶97mgを得る。 融点 178−180℃（酢酸エチルより再結晶，白色
粉末状）マススペクトルｍ／e589（M+） 元素分析値 C33H39N3O5S，1/4H2Oとして 計算値 Ｃ，66.70；Ｈ，6.70；Ｎ，7.07 実測値 Ｃ，66.75；Ｈ，6.63；Ｎ，6.87 参考例、実施例においての融点は他に特定化さ
れていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。 発明の効果 化合物（）の作用効果を以下に実験例を示し
て説明する。 実験例 １ 化合物（）のセロトニンS2−セレプター遮断
作用（in vitro） ［実験方法］ Bevan ＆ Osherの方法（Agents Acticn，
２巻，257頁，1972年）を改変した方法で実験を
行つた。すなわち、屠殺場において屠殺後、直ち
に得られたブタ心臓を氷冷下に保存し、３時間以
内に左冠動脈回旋枝を分離し採取した。冠動脈を
約３mm巾に輪切りにしたリング状血管標本を得、
20mlのKrebs−Henseleit液の入つた２重壁臓器
浴中に、一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針
の一方は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみ
トランスヂユーサに接続し、ブタ冠動脈リング標
本の収縮を等尺性に測定し、ポリグラフレコーダ
に記録した。臓器浴は37℃に保ち、またKrebs−
Henseleit液は97％O2＋３％CO2混合ガスで充分
に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成は
NaCl118.3， KCl4.7，KH2PO41.2，CaCl2・
2H2O 2.58，MgSO4・7H2O 1.15，NaHCO325，
ブドウ糖11.1mMである。 標本作製後１〜２時間経つて血管標本の緊張度
が安定したのち、２ｇの緊張度を与え、セロトニ
ン10-6M（最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に
添加し収縮をみた。２〜３回のセロトニン添加に
対する血管反応が安定した時、次セロトニン添加
に先立つて10分前に被検化合物を種々の濃度に添
加した。被検化合物添加前後のセロトニンによる
収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算
出した。 ［実験結果］ 化合物（）に関する実験結果は表８に示す通
りである。
【表】
【表】 実験例 ２ 実験例１と同様にセロトニンS2−セレプター遮
断作用を測定した。 結果を表９に示す。
【表】 実験例 ３ 化合物（）の経口投与によるセロトニン昇圧
抑制作用 ［実験方法］ 体重10〜14Kgの雄性ビーグル犬を用いて実験を
行つた。実験に先立つて全身血圧の測定および薬
物の静脈内投与の為に予めポリエチレンチユーブ
を大腿動脈および大腿静脈内に留置しておいた。
すなわち、ペントバルビタール・ナトリウム（30
mg／Kg静脈内投与）麻酔下に無菌的に手術を行
い、ポリエチレンチユーブを大腿動脈および大腿
静脈内に留置し、同チユーブの栓を施した。他端
は皮下を通じて背部に導き、皮膚を通して体外に
導出しておいた。 術後２〜３日経つて実験を行つた。すなわち、
動脈内留置ポリエチレンチユーブを圧トランスジ
ユーサに接続し全身血圧を測定しポリグラフレコ
ーダで連続的に記録した。セロトニンの３〜30μ
ｇ／Kgを静脈内留置ポリエチレンチユーブを介し
て静脈内に投じた時、用量依存的に一過性の昇圧
反応がみられ、また例えば30μｇ／Kgを約30分毎
に繰り返し投与した時、再現性のある昇圧反応が
みられた。そこで化合物（）の経口投与による
作用を調べる為にはセロトニン30μｇ／Kgを用い
た。約30分毎に２〜３回セロトニンの30μｇ／Kg
を静脈内投与し、安定した昇圧反応が得られるこ
とを確かめた後、化合物（）［参考例45（cis
体・二塩酸塩）］を0.1，0.3および1.0mg／Kg経口
投与して、セロトニンに対する昇圧反応の大きさ
を調べた。 ［実験結果］ 実験成績は表10に示した通りである。参考例45
（cis体・二塩酸塩）の化合物は0.1mg／Kg以上の
用量で用量依存的にセロトニン昇圧を持続的に抑
制した。
【表】 実験例４ カルシウム拮抗作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症ラツト（14週令，雄性）の腸間
膜を摘出した後、37℃加温下に腸間膜動脈より
Krebs−Henseleit溶液を約４ml／minの速度で灌
流し、同時に灌流圧を測定した（灌流圧：約40mm
Hg）。カルシウム拮抗作用の指標としてKCl10
mg／標本を腸間膜動脈内に注入した時の灌流圧上
昇反応に対する抑制作用を用いた。化合物はKCl
注入に先立つて30分間動脈内に注入した。 ［実験結果］ 結果を表11に示す。参考例45（cis体・二塩酸
塩）の化合物非処置（対照）時のKClによる灌流
圧の上昇は73±20（８例の平均）mmHgであつた。
この値を100％とした時の化合物処置後の値（％）
を示したが、参考例45（cis）の化合物は10-7〜３
×10-6Mで用量依存性の有意なKCl昇圧抑制作用
を示した。
【表】 実験例５ 利尿作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症ラツト（13週令，雄性）を一群
５匹として用いた。薬物を少量のアラビアゴムと
生理食塩水で懸濁して、25ml／Kgの容量で経口投
与した。対照群にはアラビアゴム含有生理食塩水
のみ投与した。投与後、ラツトを採尿用代謝ケー
ジに入れ、５時間尿を採取した。尿量および尿
Na+K+排泄量を測定した。Na+およびK+の測定
は炎光光度計（日立205DT）を測定した。 ［実験結果］ 結果を表12に示す。参考例45（cis体・二塩酸
塩）の化合物は３mg／Kg経口投与により尿量，
Na+およびK+の排泄促進傾向を示し、10mg／Kg
以上では尿量の有意な増加および30mg／Kgでは尿
量，Na+およびK+の有意な増加を生じた。
【表】 実験例 ６ 麻酔犬冠循環におけるin vivo抗血栓作用 ［実験方法］ 雑種成犬をペントバルビタール麻酔開胸下に用
いた。冠血管内血栓形成およびその評価はFolts
ら［Circulation 54，P.365（1976）］の方法にし
たがつた。すなわち左冠動脈旋枝にカニユーレを
挿入し、左総頸動脈より動脈血を導き循環し、電
磁血流計により冠血流量を測定した。また冠動脈
回旋枝に内径１mmφ前後のプラスチツク製コンス
トリクタを装着し、冠動脈を狭窄した。血栓の形
成は、周期的にみられる冠血流量の減少と増加か
ら判定し、その頻度に及ぼす薬物の影響から抗血
栓作用を評価した。 被検薬物は静脈内投与した。 ［実験結果］ 冠動脈回旋枝にコンストリクタを装着した時、
冠血流量は徐々に減少し、20〜30ml／minから数
ml／minに減少したのち急に増大する。この冠血
流の種々の大きさの減少，増大が周期的にみら
れ、その頻度は５〜15／15分であつた。 参考例45（cis体・二塩酸塩）の化合物は1μｇ／
Kg静脈内投与以上の用量で、用量依存的に冠血流
量の周期的変化を抑制した（表13）。すなわち、
参考例45（cis体・二塩酸塩）の化合物はin vivo
血管内血流障害により惹起される血栓形成を抑制
した。
【表】 数値は、30分間の冠血流の周期的変化の回数，数
値は平均値±標準誤差で表す。 ※ ：Ｐ＜0.05，※※※ ：Ｐ＜0.001 実験例 ７ 実験的クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する緩
解作用 ［実験方法］ 体重10−14Kgのビーグル犬６頭を用いた。脳血
管造影のため、ペントバルビタール麻酔（30mg／
Kg、静脈内投与）下に、右椎骨動脈に予め、ポリ
エチレンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管
造影は、その都度、ペントバルビタール麻酔下に
慢性留置カニユーレから造影剤のヨーダミドグル
タミン注を10ml注入し、注入直後から２秒間隔で
２回、Ｘ線撮影装置（MEDIX−50U）を用いて
行つた。クモ膜下出血は、カニユーレ留置２日後
ペントバルビタール麻酔下に、下肢静脈から採血
した新鮮自家血液５mlをスパイナル針を用いて大
槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後３，６，13日目に脳血管造影を行つてＸ
線写真から脳底動脈径を計測した。動物は３頭ず
つ２群に分け、１群は対照とし、他群には参考例
72（一塩酸塩）の化合物を投与した。該化合物は
クモ膜下出血当日30mg／Kg経口投与、クモ膜下出
血直後１mg／Kg静脈内投与、以後、クモ膜下出血
13日後まで30mg／Kgを連日経口投与した。 ［実験結果］ クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出
血後の径変化を表14に示す。対照群ではクモ膜下
出血後、３および６日後にそれぞれ約40および60
％脳底動脈径が減少し、脳血管攣縮が認められ
た。一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少
はわずかであり、その減少程度は対照群に比べて
有意に低かつた。
【表】 実験例 ８ 腎循環改善作用 ［実験方法］ 体重９−14Kgのビーグル犬（正常血圧）を用い
た。ペントバルビタール麻酔下に腹部正中線に沿
つて開腹した。腎血流量を測定するために、左腎
動脈を剥離し、電磁血流計用プローブを装着し
た。また、全身血圧を測定するために腹部大動脈
内にポリエチレンチユーブを逆行性に挿入し、固
定した。それら血流計用プローブのリード線およ
びポリエチレンチユーブの他端は皮下を通して頸
背部に露出させた。手術後１週間以上経過したの
ち、無麻酔下で実験に供した。腎血流を電磁流量
計により、また全身血圧を圧トランスデユーサー
により計測した。また心拍数はパルスレートタコ
メータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物［参
考例72（一塩酸塩）］は経口投与したが、同一固体
に繰り返し投与する際は３日以上の間隔をおい
た。 ［実験結果］ この実験系で対照として乳糖（10mg／Kg，例数
７）を経口投与した時、７時間の観察期間中、全
身血圧、心拍数および腎血流とも変化がなかつ
た。薬物の３および10mg／Kg投与では、用量依存
的にわずかに全身血圧を下降させたが、心拍数に
は影響を与えなかつた。しかし腎血流量をそれら
の投与量でそれぞれ最大約23および46％と著しく
増加させ、その作用は観察した７時間にわたつて
持続した。結果を表15に示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲ
    ン，ヒドロキシル基，低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基，フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基、または （） カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフ
    エニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，
    低級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミ
    ノ基，ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
    ていてもよい） を示し、 ｍは０〜２の整数を示す］で表わされる化合物
    またはその塩。 ２ R1およびR2がそれぞれ水素または低級アル
    コキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ Ｘが水素，カルボキシル基，低級アルコキシ
    カルボニル基，ヒドロキシメチルまたは低級アル
    カノイルオキシメチル基である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ４ Ｘが低級アルコキシカルボニル基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ R1が水素であり、R2がベンゾオキサチエピ
    ンの７位に結合する低級アルコキシである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲ
    ン，ヒドロキシ基，低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ基を示し、 X1は (i) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシ基で置換されていてもよいフ
    エニル基、 (ii) 低級アルコキシカルボニル基、 (iii) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (iv) 低級アルキル基，フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基、または (v) カルボキシル基 を示し、 ｍは０〜２の整数を示す］で表わされる化合物
    またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする
    式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表され
    る化合物またはその塩の製造法。 ８ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲ
    ン，ヒドロキシ基，低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ基を示し、 X2は (i) 水素 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、ま
    たは (vi) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシ基で置換されていてもよいフ
    エニル−低級アルキル基、 を示し、 ｍは０〜２の整数を示す］で表わされる化合物
    またはその塩を加熱することを特徴とする式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表され
    る化合物またはその塩の製造法。
JP1032376A 1983-12-14 1989-02-10 １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体 Granted JPH02191272A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1983/000436 WO1985002617A1 (fr) 1983-12-14 1983-12-14 Derives de 1,5-benzoxathiepine et leur procede de preparation
WO83/00436 1983-12-14
WO84/00168 1984-04-04
PCT/JP1984/000168 WO1985004658A1 (fr) 1984-04-04 1984-04-04 Derives de 1,5 benzoxathiepine et leur preparation
WO84/00526 1984-11-01
PCT/JP1984/000526 WO1986002644A1 (fr) 1984-11-01 1984-11-01 Derives de 1,5-benzoxathiepines et leur procede de preparation

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59264106A Division JPS60142979A (ja) 1983-12-14 1984-12-13 １，５‐ベンゾオキサチエピン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02191272A JPH02191272A (ja) 1990-07-27
JPH045673B2 true JPH045673B2 (ja) 1992-02-03

Family

ID=27304096

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1032376A Granted JPH02191272A (ja) 1983-12-14 1989-02-10 １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体
JP1032375A Granted JPH02191271A (ja) 1983-12-14 1989-02-10 １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1032375A Granted JPH02191271A (ja) 1983-12-14 1989-02-10 １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4672064A (ja)
EP (2) EP0145494B1 (ja)
JP (2) JPH02191272A (ja)
KR (1) KR910009288B1 (ja)
AT (1) ATE47851T1 (ja)
AU (1) AU570753B2 (ja)
CA (3) CA1247613A (ja)
DE (1) DE3480397D1 (ja)
DK (1) DK166779B1 (ja)
ES (2) ES8702399A1 (ja)
FI (1) FI80029C (ja)
GR (1) GR81240B (ja)
HU (1) HU201922B (ja)
IE (1) IE58159B1 (ja)
NO (1) NO169773C (ja)
PH (3) PH21851A (ja)
PT (1) PT79666B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229467A1 (en) * 1985-12-10 1987-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,5-Benzoxathiepin derivatives, their production and use
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
US5538974A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Senju Pharamceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure
FR2822467B1 (fr) * 2001-03-22 2003-12-12 Pf Medicament Derives benzoxathiepines et leur utilisation comme medicaments
US6915094B2 (en) 2002-01-16 2005-07-05 Canon Kabushiki Kaisha Composition for accessing a memory in image formation apparatus and method for accessing a memory in image formation apparatus
PL377325A1 (pl) * 2002-12-20 2006-01-23 Merck Patent Gmbh Podstawione benzodioksepiny

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1023796A (en) * 1964-02-14 1966-03-23 Pfizer Ltd Guanidino compounds
US3517031A (en) * 1966-08-15 1970-06-23 Pfizer & Co C 1,5-benzoxepin- and -benzodioxepin-3-ones as flavor and odorant agents
US3584002A (en) * 1968-08-26 1971-06-08 Frosst & Co Charles E Process for the preparation of 3-oxo-benzodioxepin
US3647479A (en) * 1969-10-28 1972-03-07 Plizer Inc Method of flavoring food by addition of benzoxepin-3-ones and benzodioxepin-3-ones
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
DK584184D0 (da) 1984-12-07
US4672064A (en) 1987-06-09
CA1258462A (en) 1989-08-15
CA1258463A (en) 1989-08-15
HUT38625A (en) 1986-06-30
ES551262A0 (es) 1987-05-01
IE843206L (en) 1985-06-14
AU3646884A (en) 1985-06-20
DK584184A (da) 1985-06-15
AU570753B2 (en) 1988-03-24
PT79666B (en) 1986-12-10
PH23423A (en) 1989-08-07
EP0300088A2 (en) 1989-01-25
HU201922B (en) 1991-01-28
JPH02191271A (ja) 1990-07-27
EP0145494A2 (en) 1985-06-19
NO169773C (no) 1992-08-05
ES538517A0 (es) 1987-01-01
NO169773B (no) 1992-04-27
ES8705417A1 (es) 1987-05-01
EP0300088A3 (en) 1989-05-03
FI844940L (fi) 1985-06-15
ES8702399A1 (es) 1987-01-01
EP0145494B1 (en) 1989-11-08
JPH02191272A (ja) 1990-07-27
CA1247613A (en) 1988-12-28
FI80029B (fi) 1989-12-29
NO844993L (no) 1985-06-17
IE58159B1 (en) 1993-07-28
PT79666A (en) 1985-01-01
FI844940A0 (fi) 1984-12-13
PH21851A (en) 1988-03-25
DK166779B1 (da) 1993-07-12
ATE47851T1 (de) 1989-11-15
GR81240B (en) 1985-04-16
DE3480397D1 (en) 1989-12-14
EP0145494A3 (en) 1986-03-26
US4751316A (en) 1988-06-14
FI80029C (fi) 1990-04-10
KR850004489A (ko) 1985-07-15
JPH045672B2 (ja) 1992-02-03
KR910009288B1 (ko) 1991-11-09
PH23651A (en) 1989-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100338144B1 (ko) 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 및 그의 약제학적 용도
TWI818828B (zh) 噻吩并嘧啶二酮ａｃｃ抑制劑之固體型式及其製造方法
KR930011300B1 (ko) 옥시인돌유도체
JPH08506576A (ja) 低脂血症化合物
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
WO1999020620A1 (en) Isoquinoline derivative and drug
JPH045673B2 (ja)
JPH0459313B2 (ja)
JPH0374221B2 (ja)
JP3285746B2 (ja) フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤
JP3254843B2 (ja) 新規縮合ヘテロ環誘導体
JPH043397B2 (ja)
FI115630B (fi) Menetelmä 4-(3-syaanifenyyli)-trifluorimetyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
JPH10310576A (ja) イソキノリンスルフォンアミド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
JPWO1995033726A1 (ja) ４−キノリノン誘導体又はその塩
JPH0764840B2 (ja) 縮合ヘテロ７員環化合物
JP2001048865A (ja) 経鼻剤
WO1998013357A1 (en) Benzo[1,4]thiazine derivatives and drugs comprising the same
KR940011457B1 (ko) 티오락탐-n-아세트산유도체 및 그의 용도
JPH0421667B2 (ja)
WO1986002644A1 (fr) Derives de 1,5-benzoxathiepines et leur procede de preparation
JPH0421668B2 (ja)
JPH02289558A (ja) ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体