FI80029C - Foerfarande foer framstaellning av nya, farmaceutiskt aktiva 1,5-bensoxatiepinderivat. - Google Patents

Description

1 80029

Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 1,5-bentsoksa-tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi.

Förfarande för framställning av nya, farmaceutiskt aktiva 1.5- bensoxatiepinderivat.

Keksintö koskee uusien, farmaseuttisina yhdisteinä arvokkaiden 1.5- bentsoksatiepiinijohdannaisten valmistusta.

Tämän keksinnön keksijät, voimaperäisen tutkimusvaiheen jälkeen, jolla oli tarkoitus luoda yhdiste, jolla on spesifistä serotoniini S2-reseptoria ehkäisevää aktiivisuutta, onnistuivat tuottamaan uusia 1,5-bentsoksatiepiinijohdannaisia, jotka eivät ainoastaan ole erinomaisen aktiivisia serotoniini S2-reseptorin ehkäisemisessä, vaan ovat lisäksi aktiivisia kalsiumin antagonisteja, omaavat vaikutusta aivojen suonikouris-tuksen helpottamisessa ja munuaisten verenkierron parantamisessa, sekä diureettista ja hyytymisen vastaista aktiivisuutta, ja ovat hyödyllisiä käytettäessä ennaltaehkäisevänä ja terapeuttisena aineena paikallisissa kardiospasmeissa, kuten angina pectoris ja sydäninfarkti, veritulpassa, kohonneessa verenpaineessa ja aivojen verenkiertohäiriöissä, kuten aivojen suonikouristuksessa ja lyhytaikaisessa verenvajauksessa, ja jotka keksijät ovat saattaneet tämän keksinnön päätökseen.

Tämän keksinnön mukaisesti tuotetaan uusia yhdisteitä, joilla on oheinen kaava (I): V^,cv»<3

Po « <» *2 jossa kaavassa

Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, Ci_4~ alkyyli tai Cj_4-alkoksi; R3 ja r4 ovat toisistaan riippumatta vety, Ci_4-alkyyli, ¢3-9- 2 80029 sykloalkyyli tai fenyyli-Ci_4-alkyyli, joka voi olla substi-tuoitu 1...3 Ci_4-alkoksilla, tai R3 ja R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat morfolinyylin, piperatsinyylin tai piperidyylin, jotka voivat olla substituoituja Ci_4-alkyy-lillä, fenyylillä, joka voi olla substituoimaton tai substi-tuoitu 1...3 substiuentilla, jotka voivat olla halogeeni-, Ci_4-alkyyli- ja/tai Ci_4~alkoksisubstituentteja, fenyyli-Ci_4-alkyylillä, difenyyli-Ci_4-alkyylillä, bentsoyylillä, joka on substituoitu 1...3 halogeenilla, tai pyridyylillä; X on vety, hydroksimetyyli, Ci_5-alkanoyylioksimetyyli, Ci_4~ alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, joka on substituoitu fenyyli-Ci_4-alkyylillä, tai (6) karboksi; Y on >C=0 tai >CH-OR5, jossa R5 on vety, Ci_g-alkanoyyli tai fenyylillä substituoitu karbamoyyli; n on kokonaisluku 1...6; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Viitaten yllä esitettyyn kaavaan (I), halogeeni, jota edustaa Rl ja R2, on esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi.

Alempaan alkyyliryhmään, jota edustaa Ri ja R2, kuuluu 1...4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli, ja alempaan alkoksiryhmään, jota edustaa Ri ja R2, kuuluu 1...4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sek-butok-si ja tert-butoksi.

Se, että toinen R^rstä ja R2:sta on vety ja toinen alempi alkoksi on edullisinta, ja se, että mainittu alempi alkoksi-ryhmä on liittynyt bentsoksatiepiiniryhmään asemassa 7, on vielä edullisempaa.

Alempaan alkyyliryhmään, jota edustaa R3 tai R4, kuuluu 1...4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli ja tert-butyyli.

3 80029

Sykloalkyyliryhmään, jota edustaa R3 ja R4, kuuluvat noin 3.. .8 hiiliatomia sisältävät sykloalkyyliryhmät, kuten syklo-propyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklo-heptyyli ja syklo-oktyyli, ja mainitut sykloalkyyliryhmät voivat olla substituoituja, esimerkiksi alemmilla (Ci_4)alkyy-li-, (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.), alemmilla (Ci_4>alkoksi- (esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopro-poksi, butoksi, jne.), alemmilla (Ci_s)alkanoyyli-, amino-(esim. asetamidi jne.) ja hydroksiryhmillä.

Aralkyyliryhmään, jota edustaa R3 ja R4, kuuluu fenyyli-alem-pi(Ci_4)alkyyliryhmiä, kuten bentsyyli, fenetyyli, 3-fenyy-lipropyyli, ot-metyylibentsyyli, oO-etyylibentsyyli, <X -metyy-lifenetyyli, β -metyylifenetyyli ja β-etyylifenetyyli, missä yhteydessä fenyyliryhmän fenyyli-alempi-alkyyliryhmät voivat olla substituoituja 1...3 substituentilla, joita ovat esimerkiksi alemmat C(i_4) alkoksiryhmät (esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, jne.). Esimerkkeinä sellaisista substituoiduista fenyyli-alempi-alkyyliryhmistä ovat 2-(4-metoksifenyyli)etyyli, 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli, 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli, 2-(3,4-metyleenidioksifenyy- li)etyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, 3,4-metyleenidioksibent-syyli, 3,4,5-trimetoksibentsyyli, jne.

Renkaaseen, jonka R3 ja R4 muodostavat viereisen typpiatomin kanssa, kuuluu morfolinyyli, piperidyyli ja piperatsinyyli. Mainituissa ryhmissä voi olla substituentteja missä tahansa substituenttiasemassa, ja näitä substituentteja ovat, esimerkiksi alempi(Ci_4)alkyyli (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.), aryyli, aralkyyli, asyyli ja heterorenkaat.

Aryyliryhmä substituenttina on, esimerkiksi, fenyyliryhmä, missä yhteydessä mainittu fenyyliryhmä voi olla substituoitu 1.. .3 substituentilla, esimerkkeinä halogeeni (esim. fluori, kloori, bromi, jodi, jne.), alemmat (Ci_4) alkyyliryhmät 4 80029 (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, jne.), alemmat (Ci_4)alkoksiryhmät (esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopro-poksi, butoksi, jne.). Aralkyyli substituenttina on, esimerkiksi fenyyli-alempi(Ci_4)alkyyli, kuten bentsyyli tai fene-tyyli, difenyyli-alempi(Ci_4)alkyyli, kuten bentshydryyli. Asyylisubstituentteja ovat, esimerkiksi aromaattiset orgaaniset happotähteet, kuten bentsoyyli. Fenyyliryhmä mainituissa aromaattisissa orgaanisissa happotähteissä voi olla substi-tuoitu 1...3 substituentilla esimerkkeinä halogeeni (esim., fluori, kloori, bromi, jodi, jne.). Heterorenkaat substituent-teina ovat 5...7 jäsenisiä renkaita, joissa on 1...3 typpi-atomia, kuten pyridyyli.

Koskien R3:a ja R4:ää, on edullista, että R3 ja R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat aryylin substituoiman renkaan, ja tapaus, jossa R3 ja R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat aryylin substituoiman piperatsinyylin on vielä edullisempaa.

Alempia alkanoyylioksimetyyliryhmiä, joita edustaa X, ovat esimerkiksi asetyylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli ja butyr yy1i ok s imetyy1i.

Alempi(Ci_4)alkoksikarbonyyli, jota edustaa X, on esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, iso-propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, sek-butoksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli.

Karbamoyyliryhmät, joita edustaa X, ovat esimerkiksi sellaisia, joiden aminoryhmän voi substituoida 1...2 substituenttia, kuten fenyyli-alempi(Ci_4)alkyyli. Koskien X:ää, on esteröity karboksyyliryhmä edullinen ja alempi alkoksikarbonyyliryhmä vielä edullisempi.

Asyyliryhmiä, joita edustaa R5, ovat esimerkiksi alemmat 1...6 hiiliatomia sisältävät alkanoyyliryhmät, kuten asetyyli, pro-pionyyli, butyryyli, valeryyli ja pivalolyyli.

5 80029

Substituoitu karbamoyyliryhmä, jota edustaa R5, on esimerkiksi karbamoyyli, jonka aminoryhmän voi substituoida fenyyli. Koskien Y:tä on hydroksimetyleeniryhmä edullista.

Kaavan (I) ryhmä -(CH2)n~ muodostaa esimerkiksi metyleenin, etyleenin, trimetyleenin, tetrametyleenin, pentametyleenin tai heksametyleenin, riippuen n:n arvosta. Näistä ryhmistä tri-metyleeni on edullisin.

Yhdisteiden (I) suoloihin kuuluu farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja kuten esimerkiksi epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, esimerkkeinä hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, jne., ja suolat orgaanisten happojen kanssa esimerkkeinä asetaatti, tartraatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, tolueenisulfonaatti, metaanisulfonaat-ti, jne.

Edullisimpia ovat yhdisteet (I), joilla on oheinen kaava: (ιΊ jossa kaavassa Rg on fenyyli, joka voi olla substituoitu 1...3 halogeenijäsenellä, Ci_4alkyylillä, Ci_4alkoksilla, metyleeni-dioksilla, aminolla, nitrolla tai hydroksilla. R2' on Ci_4al-koksi ja X on Ci_4alkoksikarbonyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Tämän keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla oheisen kaavan mukainen yhdiste «2 (jossa kaavassa symbolit ovat kuten on aikaisemmin määritelty) ja oheisen kaavan mukainen yhdiste (III) 6 80029 W—^ί°κ2*ΐΓΝ\*3 (III) R4 (jossa kaavassa n, R3 ja R4 ovat, kuten on jo määritelty; W on joko halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava R-SO2-O- (jossa kaavassa R on alempi(Ci_4)alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli)) , kondensaatioreaktioon, kondensaatioreaktioon ja sitä seuraa-vaan pelkistysreaktioon, tai kondensaatioreaktioon ja sen jälkeiseen pelkistysreaktioon, jota edelleen seuraa asylaatio-tai karbamoylaatioreaktio.

Mainitun kondensaatioreaktion annetaan normaalisti tapahtua emäksen läsnäollessa. Emäksinä ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriummetoksidi, natriumhydridi ja litium-di-isopropyyliamidi, ja orgaaniset amiinit, kuten trietyyli-amiini, pyridiini ja l,8-diatsabisyklo(5,4,0)-7-undekeeni. Tässä tapauksessa, reaktion voi myös antaa edetä suotuisasti, esimerkiksi käyttäen natriumjodidia, kaliumjodi- jne. katalysaattorina. Yllä kuvatun reaktion voi normaalisti suorittaa orgaanisessa liuottimessa (esim. asetoni, 2-butanoni, aseto-nitriili, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, metyleenikloridi, bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dioksaani jne.) reaktiolämpotilan ollessa välillä -20 °C...+150 °C, edullisemmin välillä +20 °C...+120 ©e.

Keinoina pelkistää yhdiste (I) , jossa Y on OO, saatuna kondensaatioreaktion kautta, voidaan mainita reaktio-olosuhteet pelkistämiselle metallihydridiyhdisteen kanssa, kuten litium-alumiinihydridi, litiumboorihydridi, litiumsyanoboorihydridi, natriumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi ja tri-tert-butoksi-litium-alumiinihydridi; pelkistämiselle metallisen natriumin, metallisen magnesiumin, jne. ja alkoholien kanssa; katalyyttiselle pelkistämiselle katalyyttinä metallia, kuten platina, palladium tai rodium, tai niiden seosta mielivaltaisen kantajan kanssa; pelkistämiselle metallin, kuten rauta ja 7 80029 sinkki, ja hapon, kuten suolahappo ja etikkahappo, kanssa; elektrolyyttiselle pelkistämiselle; pelkistämiselle pelkistävän entsyymin kanssa; pelkistämiselle boorihydridiyhdisteen kanssa, kuten diboraani, tai boorihydridiyhdisteen ja amiinin kompleksiyhdisteen kanssa, kuten boraanitrimetyyliamiini; jne. Yllä kuvattu reaktio suoritetaan normaalisti veden tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa (esim. metanoli, etanoli, etyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi, kloroformi, bent-seeni, tolueeni, etikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyyli-asetamidi, jne.), reaktion lämpötilan vaihdellessa käytetyn pelkistämiskeinon mukaan, ollen kuitenkin edullisesti välillä -20 °C...+100 °C.

Kondensaation ja pelkistämisen jälkeiset asylointi- ja karba-mylointireaktiot voidaan suorittaa käyttäen hyväksi tavanomaisia, alkoholijohdannaisten asylointi- tai karbamylointireakti-ossa käytettyjä keinoja. Sellaisen asylointireaktion keinona voidaan ajatella esimerkiksi reaktion tapahtumista Idittä vastaavan orgaanisen hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa (esim. happoanhydridi, happohalogenidi, jne.) orgaanisen amiinin läsnäollessa, kuten pyridiini, trietyyliamiini ja N,N-di-metyylianiliini, tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaat-ti. Yllä esitetty reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa (esim. metanoli, etanoli, etyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi, tolueeni, dimetyyliformamidi, pyridiini, jne.), ja reaktiolämpötila on yleensä edullisesti välillä -20...+100 °C. Karbamylointi voidaan suorittaa esim. saattamalla pelkistysreaktiossa saatu alkoholijohdannainen reagoimaan isosyanaattijohdannaisen kanssa (esim. metyyli-isosyanaatti, etyyli-isosyanaatti, , p-kloorifenyyli-isosyanaatti, jne) jota vastaa R5. Yllä mainittu reaktio suoritetaan yleensä sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. metanoli, etanoli, asetonitriili, dioksaani, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi, kloroformi, tolueeni, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, jne.), ja reaktiolämpötila on yleensä edullisemmin välillä -20 °C...+150 °C.

8 80029

Keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan saada myös, esimerkiksi antamalla oheisen kaavan mukaisen yhdisteen:

X

(IV) *2 (jossa kaavassa w' on halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava R'-S02“0- (jossa kaavassa R' on alempi(Ci_4)alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli); muut symbolit ovat kuin on yllä määritelty) reagoida oheisen kaavan (V) mukaisen amiinijohdannaisen kanssa: /*3 \ (V) (jossa kaavassa R3 ja R4 ovat kuten yllä on määritelty). Yhdisteen (IV) reaktion amiinijohdannaisen (V) kanssa voi suorittaa sopivassa liuottimessa (esim. metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, asetonitriilissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-di-metyyliformamidissa, metyleenikloridissä, dimetyylisulfoksidissa tai niiden mielivaltaisessa liuosseoksessa). Reaktioläm-pötila on edullisimmin välillä 0 °C...+150 °C, ja reaktionopeuden lisäämiseksi, orgaanista emästä, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja Ν,Ν-dimetyylianiliini, tai epäorgaanista emästä, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumvetykar-bonaatti, voidaan lisätä katalysaattoriksi.

Mainitun reaktion jälkeen, voidaan yhdiste (I) , jossa Y on ✓C=0, saattaa asylointi- tai karbamylointireaktioon yllä mainitun pelkistysmenetelmän jälkeen tai pelkistysreaktioon, jotta muodostuisi kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y on >CH-OR5.

Keksinnön (I) mukaista yhdistettä voidaan myös valmistaa esimerkiksi saattamalla oheisen kaavan mukainen yhdiste:

X

9 80029 k;'VS-V(CH2,n-l1<:B0

PO

»2 (jossa kaavassa kukin symboli on kuten aikaisemmin on määritelty) kondensaatioreaktioon yhdisteen (V) kanssa pelkistävissä olosuhteissa.

Mainittuihin pelkistysolosuhteisiin kuuluu katalyyttisen pelkistyksen reaktio-olosuhteet, käyttäen mallia, kuten platina, palladium, Reneyn nikkeli ja rodium, tai niiden seosta mielivaltaisen kantajan kanssa katalysaattorina; pelkistäminen metallihydridiyhdisteen kanssa, kuten litiumalumiinihydridi, litiumboorihydridi, litiumsyanoboorihydridi, natriumboorihyd-ridi ja natriumsyanoboorihydridi; pelkistäminen metallisen natriumin, metallisen magnesiumin, jne. ja alkoholien kanssa; pelkistäminen metallilla, kuten rauta ja sinkki, ja hapolla, kuten suolahappo ja etikkahappo; elektrolyyttinen pelkistäminen; pelkistäminen pelkistävän entsyymin kanssa, jne. Yllä kuvattu reaktio suoritetaan normaalisti veden tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa (esim. metanoli, etanoli, etyylieette-ri, dioksaani, metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolu-eeni, etikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, jne.), ja reaktiolämpötila vaihtelee riippuen käytetystä pel-kistystavasta ja on normaalisti edullisimmin välillä -20 °C...+100 °C. Tämän reaktion voi suorittaa tyydyttävästi halutun päämäärän saavuttamiseksi ilmakehän paineessa, mutta se voidaan suorittaa myös paineellisena tai alennetussa paineessa olosuhteiden mukaan.

Lisäksi keksinnön mukaista yhdistettä (I) voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla oheisen kaavan mukainen yhdiste

Rl ' /X R

^S-J(CH2>»-1-C0% (VII) 2 0 10 80029 (jossa kaavassa kukin symboli on kuten yllä on määritelty) amidiryhmän pelkistysreaktioon. Mainittu pelkistysreaktio voidaan suorittaa käyttämällä pelkistysmenetelmiä, kuten esimerkiksi pelkistäminen litiumalumiinihydridillä, natriumdi-hydro-bis[j2-metoksietoksiJ aluminaatilla, natriumasetoksiboori-hydridillä, alumiinihydridillä, diboraanilla ja alkyyliboraa-nilla. Yllä oleva reaktio suoritetaan normaalisti orgaanisen liuottimen läsnäollessa (esim. etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, tolueeni, bentseeni, jne.), ja reaktiolämpötila vaihtelee käytetystä pelkistystavasta riippuen ollen yleensä edullisesti alueella -20 °C...+120 °C. Kun kyseessä on kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa X on esimerkiksi esteröity tai amidoitu karboksyyli ja Y on >C=0, voidaan mainitussa pelkistysreaktiossa nämä funktionaaliset ryhmät pelkistää samanaikaisesti, ja haluttu amidiryhmä voidaan myös yksin pelkistää suojaamalla karbonyyliryhmä tai valikoimalla pelkistävä aine, tilanteesta riippuen.

Kaavan (I) mukainen sulfoksidi- tai sulfoniyhdiste, joissa m on 1 tai 2, voidaan myös valmistaa hapettamalla vastaava sul-fidiyhdiste. Mainittu hapetusreaktio suoritetaan esimerkiksi orgaanisen perhapon (esim. m-klooriperbentsoehappo, peretikka-happo, jne.) tai epäorgaanisen hapon (esim. vetyperoksidi, perjodihappo) vaikutuksella. Yllä mainittu reaktio suoritetaan normaalisti orgaanisen liuottimen (esim. metanoli, etanoli, dioksaani, dikloorimetaani, jne.) läsnäollessa lämpötila-alueella -20 °C...+100 °C.

Näin saatu keksinnön kohteena oleva yhdiste (I) voidaan eristää reaktioseoksesta käyttämällä tavanomaisia erotus- ja puhdistusmenetelmiä esimerkiksi sellaisia kuin uuttaminen, kon-sentrointi, neutralointi, suodatus, uudelleenkiteytys, pylväs-kromatografia ja ohutlevykromatografia.

Siinä tapauksessa, että kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä γ on ^CH-OR5, siitä on olemassa ainakin 2 stereoisomeeriä. Nämä n 80029 yksittäiset isomeerit ja luonnollisesti niiden seos, molemmat kuuluvat tämän keksinnön piiriin ja haluttaessa tällaisia isomeerejä voi myös valmistaa kumpaakin erikseen. Esimerkiksi, yhdisteen (I) yksittäistä optista isomeeriä voidaan saada suorittamalla yllä kuvattu reaktio käyttäen kummankin lähtöyh-disteen (IV) ja (VI) yksittäistä isomeeriä. Silloin kun tuote on kahden tai useamman isomeerin seos, se voidaan jakaa yksittäisiksi isomeereiksi tavallisella erotustekniikalla esimerkiksi sellaisilla erotusmenetelmillä kuin suolanmuodostuksella optisesti aktiivisten happojen kanssa (esim. kamferisulfoni-happo, viinihappo, dibentsoyyliviinihappo, omenahappo, jne.), useilla eri kromatografiatekniikoilla ja fraktiouudelleenki-teytyksellä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, nimittäin kaavan (I) mukaiset 1,5-bentsoksatiepiinijohdannaiset ovat erityisen aktiivisia serotoniini S2 reseptorin estämisessä, ne ovat kalsiumin antagonisteja, ja vaikuttavat ominaisuuksillaan aivojen suonikou-ristuksen helpottamiseen ja munuaisten verenkierron parantamiseen sekä diureettisiin ja hyytymistä ehkäiseviin aktiivisuuksiin eläimillä, erityisesti nisäkkäillä (esim. ihminen, siat, koirat, kissat, jänikset, marsut, rotat, jne.), ja ovat hyödyllisiä esimerkiksi lääkkeinä paikallisten sydäntautien, kuten angina pectoris ja sydäninfarkti, veritulpan, kohonneen verenpaineen ja aivojen verenkiertohäiriöiden, kuten aivojen suonikouristus ja lyhytaikainen verenvajaus, ehkäisyssä ja hoitamisessa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on alhainen, ne imeytyvät hyvin jopa suun kautta annettuina ja ovat hyvin pysyviä, ja kun niitä käytetään yllä määriteltyinä lääkkeinä, voidaan niitä tästä johtuen turvallisesti antaa suun kautta tai ruoansulatusakanavan ulkopuolisesta, sellaisenaan tai sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, täyteaineiden ja laimennusaineiden kanssa sekoitettuna, erilaisina farmaseuttisina muotoina, kuten pulvereina, jyväsinä, tabletteina, kapseleina ja ruiskeina. Vaikkakin annostusmäärä vaihtelee riippuen hoidettavien tautien olosuhteista kuin myös 12 80029 nauttimistavasta, voidaan siinä tapauksessa, että aikuiselle ihmiselle annetaan lääkitys paikallisen sydäntaudin tai kohonneen verenpaineen hoitotarköituksessa esimerkiksi yhdisteitä antaa sopivasti suullisesti nautittuna kerta-annoksena normaalisti noin 0,1...10 mg/kg, edullisemmin n. 0,3...3 mg/kg tai suonen kautta annettuna kerta-annoksena noin 0,003...0,1 mg/kg, edullisemmin noin 0,01...0,1 mg/kg, noin 3 kertaa päivässä olosuhteista riippuen.

Siinä tapauksessa, että lääkitys aikuiselle ihmiselle annetaan aivojen verenkiertohäiriöiden hoitotarkoituksessa, esimerkiksi, voidaan yhdisteitä sopivasti antaa suullisesti kerta-annoksena noin 0,1...50 mg/kg, edullisemmin noin 0,3...30 mg/kg, tai suonen kautta annettuna kerta-annoksena noin 0,003...10 mg/kg, edullisemmin noin 0,01...1 mg/kg, noin 1...3 kertaa päivässä olosuhteiden mukaisesti.

Lähtöyhdisteitä (II), (IV), (VI) ja (VII) voidaan esimerkiksi tuottaa menetelmillä, jotka on kuvattu seuraavassa reaktio-kaaviossa, joissa kokonaisluku m on nolla.

(i) Yhdiste (il) (a) Siinä tapauksessa, että X on aryyli, joka voi olla substi-tuoitu, tai karboksyyli, joka voi olla esteröity tai amidoitu: 13 80029 O Hal-CHg -X (K) , 2) Hal-CH2C00CH3 (XL) C00CH3 * R2 H2 (VIII) ( XI ) R t0^m Rlv x /^^O-CHpCOOCH, 0

Hs (XU) 2 (XIV) (¾) Siinä tapauksessa, että X on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu

Hl >sfySH Hal-CH2C00CH3 (XI) ^Nj^S-CHgCOOCag j^A0H 7^o-ch^ooch3 R2 R2 (Vili) * (XV) -, (0)m Rlv (0)a C00CH3 2ΓSj^S-CH£OOCH 3 P YS V 1 (™ /*^0-C%C00CH3 /^^0—' Έ2 (XH) 22 (XVII) 14 80029 ®U C00CH3 H, χ £0* ¢1 % r2 (χπ> (xx) (c) Siinä tapauksessa, että X on vety;

*WS^00003 HEI V\S

pc0CH3C00H * h ^X0^° r2 (xve) 2 (xxi)

Rlv a ' n (0)n ^V3H Hai-CH2CN (XXII) ^ ^^Γγ3’^^

/^0 H „ / ^OCEqCN /^0-CHpCN

B2 K2 /Rg * (W) (XXHD " (XXIV) R,. CN R, CN ,

NaCCHj Ί>^δ-( H+ r*fVS“-( DHCl-CH^OH

—^ p:o>% 5X>° 25%?-^ E2 (XXV) E2 (XXVI) %-v <°L COCCSj po r2 (XW) (S) Yhdiste (χγ) (0)m _ (0)m χ ,

Hai-(CHg^-I'Cany^a-j^CH^-w__ H2 (XIV) R2 (XXII) Βΐ\?γ8 ^5-((¾ Vw' pC0_)-® -* P^oIF08*

Ro R2 2 (XXIX) (XXX) is 80029 (B) Yhdiste (VI) B,. (?Ϊ,Σ Hal-(C%)n-i-C«£] <ΧΧΗ) -- 32 (XIV)

ρ (ο)* X

ρ kO)j_ X o-ι η+ S —(—(CSjj)-.! — CHO

3 ~ ¢1=> "= (XM) ^ tma) 5Ks>°ra2) °3—'s£Xo^>qh “*

Ez (XXXII) (XXXIV)

τι (0)ffl X yQ—1 2^" ( CHq)__i — CHO

&s ^ — PC>~ ^ (XXXV) 2 (XXXVl) <v) Yhdiste (VII) a 01«I Hal-CCHJ^-COH^3 (XXX8) prC>·-=*—· ^2 (XIV) R (0)m X R3 Bx (D)m ^ -CQN^3 5Xo?“ ®2 (XXX®) 2 (XXXR) ^S^S-f-iCHz),,.! -COB< 4 (XL) -> kXo>0B3 »2 ie 80029

Yllä olevassa reaktiokaaviossa, Hai on halogeeni (esim. bromi, kloori, jne.); ja muut symbolit ovat kuten aikaisemmin määritelty.

Tapauksissa, joissa valmistetaan kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa X on aryyli, joka voi olla substituoitu, tai karboksyyli, joka voi olla esteröity tai amidoitu, voidaan saada yhdistettä (XII) antamalla lähtöaineena käytetyn yhdisteen (Vili) reagoida yhdisteen (IX) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. asetoni, asetonitriili , bentseeni, tolueeni, metyleenikloridi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, jne.), jota seuraa reaktio yhdisteen (XI) kanssa. Mainittu reaktio suoritetaan normaalisti edullisemmin antamalla emäksen, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumvetykarbonaatti, olla mukana systeemissä tarkoituksena kiihdyttää reaktionopeutta, ja reaktio-lämpötila on normaalisti edullisemmin alueella 0 °C...+120 °C.

Kaavan (XIII) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa m on 1 tai 2, voidaan valmistaa hapettamalla yhdistettä (XII). Mainittu hapetusreaktio suoritetaan, esimerkiksi orgaanisen perhapon (esim. m-klooriperbentsoehappo, peretikkahappo, jne.) tai epäorgaanisen hapettavan aineen (esim. vetyperoksidi, perjodi-happo, jne.) vaikutuksella. Yllä oleva reaktio suoritetaan normaalisti veden tai orgaanisen liuottimen (esim. metan.oli, * etanoli, dioksaani, dikloorimetaani, jne.) läsnäollessa ja tavallisimmin lämpötila-alueella noin -20 °C...+100 °C. Kaavan (XIII) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa m on 0, voidaan käyttää myöhemmässä reaktiossa antamatta sen ottaa osaa mainittuun hapetusreaktioon.

Renkaansulkemisreaktio, jotta saataisiin yhdistettä (XIV) yhdisteestä (XIII) suoritetaan normaalisti orgaanisessa liuottimessa (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, asetonitriili, metano-li, dimetyylisulfoksidi, jne.), ja sen annetaan edetä edullisesti emäksen läsnäollessa (esim. natriummetoksidi, natrium-etoksidi, kalium-tert-butoksidi, natriumhydridi, jne.). Reak-tiolämpötila on edullisemmin alueella -20 °C...+100 °C. Tapa- n 80029 uksissa/ joissa yhdistettä (XIV) saadaan alkalimetallisuolan muodossa yllä kuvatussa reaktiossa/ tämä yhdiste neutraloidaan esimerkiksi etikkahapolla, suolahapolla, rikkihapolla, jne.)/ ja yhdiste (XIV) voidaan eristää tavanomaisin menetelmin.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa kaavassa X on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu, voidaan saada yhdistettä (XX) antamalla yhdisteen (VIII) reagoida yhdisteen (XI) kanssa, jolloin saadaan yhdistettä (XV), sen jälkeen, jos on välttämätöntä, muuttamalla yhdiste (XV) yhdisteeksi (XVI), alistamalla yhdiste (XVI) renkaansulkemisreaktioon, jota seuraa alkylointi, ja alistamalla alkyloitu yhdiste esteriryhmän poistamisreaktioon.

Reaktio yhdisteiden (VIII) ja (XI) välillä voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktio yhdisteiden (VIII) ja (IX) välillä. Yhdisteen (XV) muuttaminen yhdisteeksi (XVI) voidaan tehdä samalla tavalla kuin yhdisteen (XII) muuttaminen yhdisteeksi (XIII). Renkaansulkemisreaktio (XVI)--->(XVII) voidaan tehdä samalla tavalla kuin reaktio (XIII)--->(XIV).

Reaktio yhdisteiden (XVII) ja (XVIII) välillä voidaan tehdä sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. asetoni, 2-butano-ni, asetonitriili, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksi-di, bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, jne.), jossa on mukana emäs (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, natriumhydridi , natriummetoksidi , trietyyliamiini, pyridiini, jne.). Sellaisessa tapauksessa voi reaktion antaa edetä tasaisesti lisäämällä jodiyhdistettä, kuten kaliumjodidi ja natriumjodidi, katalysaattoriksi. Reaktio suoritetaan normaalisti edullisimmin lämpötila-alueella -20 °C...+150 °C.

Reaktion (XIX)--->(XX) annetaan edetä kuumentamalla yhdistettä (XIX) sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. dimetyylisul-foksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne.) suolan läsnäollessa (esim. natriumkloridi, 1itiumkloridi, ie 80029 kalsiumkloridi , natriumbromidi, jne.) lämpötila-alueella +50 °C...+160 °C vastaten tavallista reaktiota esteriryhmän poistamiseksi.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa kaavassa X on vety, voidaan saada yhdistettä (XXI) alistamalla yhdiste (XVII) samaan reaktioon kuin (XIX)--->(XX).

Myöskin yhdistettä (XVII) voidaan valmistaa antamalla lähtö-yhdisteenä käytetyn yhdisteen (VIII) reagoida yhdisteen (XXII) kanssa, sitten hapettamalla rikkiatomi, jolloin saadaan yhdiste (XXIV) , haluttaessa alistamalla se samaan renkaansulkemis-reaktioon kuin yllä mainittu reaktio ja lisäksi alistamalla muodostunut yhdiste (XXV) tavalliseen hydrolyysireaktioon.

Reaktio yhdisteiden (XIV) ja (XXVII) välillä voidaan suorittaa samaan tapaan kuin reaktio yhdisteiden (XVII) ja (XVIII) välillä. Yhdistettä (XXIX) voidaan saada alistamalla yhdiste (XXVIII) pelkistysreaktioon. Mainitusta pelkistysreaktiosta, mainittakoon pelkistysreaktio-olosuhteet metallihydridiyhdis-teiden kanssa, kuten litium-aluminium-hydridi, 1itium-boori-hydridi, litium-syanoboorihydridi, butoksi-litium-aluminium-hydridi; pelkistäminen metallisen natriumin, metallisen magnesiumin, jne. ja alkoholien kanssa; katalyyttinen pelkistäminen käyttäen metallia, kuten platina, palladium ja rodium, tai niiden seosta mielivaltaisen kantajan kanssa katalysaattorina; pelkistäminen metallin, kuten rauta ja sinkki, ja hapon, kuten suolahappo ja etikkahappo, kanssa; elektrolyyttinen pelkistäminen; pelkistäminen pelkistävän entsyymin kanssa; pelkistäminen boorihydridiyhdisteen kanssa, kuten diboraani, tai boori-hydridiyhdisteen ja amiinin, kuten boraani-trimetyyliamiini, kompleksiyhdisteen kanssa, jne. Yllä kuvattu reaktio suoritetaan normaalisti veden tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa (esim. metanoli, etanoli, etyylieetteri, dioksaani, metyleeni-kloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, etikkahappo, dime- is 80029 tyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, jne.), ja reaktiolämpötila vaihtelee pelkistystavasta riippuen ja on yleensä edullisesti välillä -20 °C...+100 °C.

Reaktio (XXIX)---> (XXX) voidaan suorittaa käyttäen alkoholi- johdannaisten tavallisia asylointi- ja karbamylointireaktion keinoja. Mainitut asylointireaktion toimintakeinot voi toteuttaa esimerkiksi antamalla R5:ttä vastaavan orgaanisen hapon reaktiivisen johdannaisen (esim. happoanhydridi, hapon haloge-nidi, jne.) reagoida yhdisteen (XXIX) kanssa orgaanisen emäksen läsnäollessa (esim. pyridiini, trietyyliamiini, N,N-dime-tyylianiliini, jne.).

Yllä oleva reaktio suoritetaan normaalisti orgaanisessa liuot-timessa (esim. metanoli, etanoli, etyylieetteri, dioksaani, metyleenikloridi, tolueeni, dimehyyliformamidi, pyridiini, jne.), ja reaktiolämpötila on yleensä edullisesti alueella -20 °C...+100 °C. Karbomylointireaktio voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla alkoholijohdannaisen (XXIX), joka saatiin pelkistysreaktiossa, reagoida isosyanaattijohdannaisen kanssa (esim. metyyli-isosyanaatti, etyyli-isosyanaatti, fenyyli-iso-syanaatti, p-kloorifenyyli-isosyanaatti, jne.). Yllä oleva reaktio tehdään normaalisti sopivassa orgaanisessa liuottimes-sa (esim. metanoli, etanoli, asetonitriili, dioksaani, tetra-hydrofuraani, metyleenikloridi, kloroformi, tolueeni, N,H-di-metyyliformamidi, jne.), ja reaktiolämpötila on yleensä edullisesti alueella -20 °C...+150 °C.

Reaktion (XIV):n ja (XXXI):n välillä voi suorittaa samaan tapaan kuin reaktion yhdisteiden (XVII) ja (XVIII) välillä. Yhdistettä (XXXIII) voi saada hydrolysoimalla yhdistettä (XXXII) laimeassa mineraalihapossa (esim. suolahappo, rikkihappo, jne.). Yhdistettä(XXXIV) voidaan saada alistamalla yhdiste (XXXII) samanlaiseen pelkistysreaktioon kuin yhdisteiden (XXVIII)---> (XXIX) välinen pelkistysreaktio, ja reaktion (XXXIV)--->(XXXV) voi suorittaa samaan tapaan kuin reaktion 20 80029 (XXIX)--->(XXX). Yhdistettä (XXXVI) voidaan saada alistamalla yhdiste (XXXV) samanlaiseen reaktioon kuin (XXXII)--->(XXXIII).

Reaktion yhdisteiden (XIV) ja (XXXVII) välillä voi suorittaa samaan tapaan kuin reaktion yhdisteiden (XVII) ja (XVIII) välillä. Reaktion (XXXVIII)--->(XXXIX) voi tehdä samalla tavalla kuin reaktion (XXVIII)--->(XXIX), kun taas reaktion (XXXIX)--->(XL) voi antaa tapahtua samoin kuin reaktion (XXIX)--->(XXX).

Yllä esitetyissä prosesseissa yhdisteen (I) ja sen välituotteiden valmistamiseksi, voi reaktioissa käytettyjä yhdisteitä käyttää suolan muodossa, kuten epäorgaanisten happojen suolat, esimerkkeinä hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti, jne., orgaanisten happojen suolat, esimerkkeinä asetaatti, tartraatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, tolu-eenisulfonaatti, metaanisulfonaatti, jne., metallisuolat, esimerkkeinä natriumsuola, kaliumsuola, kalsiumsuola, alumii-nisula, jne., ja suolat emästen kanssa, esimerkkeinä trietyy-liamiinisuola, guanidiinisuola, ammoniumsuola, hydratsiini-suola, kiniinisuola, kinkoniinisuola, jne., niin kauan kuin ne eivät häiritse sellaisia reaktioita.

Seuraavat viite-esimerkit, esimerkit, kokeelliset esimerkit ja tuote-esimerkit kuvaavat tätä keksintöä yksityiskohtaisemmin, mutta ne eivät millään tavoin rajoita tätä keksintöä.

Viite-esimerkki 1 350 ml:aan asetonia liuotetaan 44,7 g 2-merkapto-4-metoksi-fenolia ja 88 g metyylibromiasetaattia, ja 88 g vedetöntä kaliumkarbonaattia lisätään liuokseen, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 5 tuntia ja sitten kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä, suodatetaan epäorgaaninen aines pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, joi- 21 80029 loin saadaan 65 g värittömiä kiteitä tuotetta metyyli-4-metok-si-2-uetoksikarbonyylimetyylitiofenoksiasetaatti, sulamispiste 78 °C.

Alkuaineanalyysi, C^H^gOgS Laskettu: C, 51,99; H, 5,37 Saatu : C, 52,18; H, 5,37

Viite-esimerkki 2 300 ml: aan N,N-dimetyyliformamidia liuotetaan 94,4 g metyyli- 4-metoksi-2-metoksikarbonyylimetyylitiofenoksiasetaattia, ja 67 g 28%:sta natriummetoksidia lisätään tipoittain liuokseen sekoittaen jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja kaadetaan jääkylmään veteen, jossa on laimeaa suolahappoa, ja saostuma otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ja sitten uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-heksaa-nista, jolloin saadaan 58,7 g värittömiä kiteitä tuotetta me-tyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti, s.p. 79...81 °C.

Viite-esimerkki 3 300 ml: aan asetonia liuotetaan 28 g 2-merkapto-4-metoksifeno-lia ja 25 g klooridietyyliasetamidia, ja 25 g vedetöntä kaliumkarbonaattia lisätään liuokseen, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Sitten lisätään reaktioseokseen 28 g metyylibromiasetaattia ja 25 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen kuumennetaan palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä suodatetaan orgaaninen aines pois, ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 45 g väritöntä öljymäistä ainetta etyyli-2-dietyylikarbanoyy-limetyylitio-4-metoksifenoksiasetaatti.

Alkuaineanalyysi, C16H23NO5S Laskettu: C, 56,29; H, 6,79; N, 4,10 Saatu : C, 56,23; H, 6,77; N, 4,18

Viite-esimerkki 4 22 80029 160 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotetaan 43 g metyyli-2-dietyylikarbamoyylimetyylitio-4-metoksifenoksiasetaattia, ja 30 g 28%:sta natriummetoksidia lisätään tipoittain liuokseen jäähauteessa sekoittaen typpiatmosfäärissä, minkä jälkeen sekoitetaan 6 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään veteen, jossa on 15 ml etikkahappoa, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Saatu jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1), minkä jälkeen uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan värittömiä särmiokiteitä tuotetta 7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H- 1,5-bentsokeatiepiini-4-dietyylikarboksamidi, s.p. 112...113 °C.

Alkuaineanalyysi, C15H19NO4S Laskettu: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53 Saatu : C, 58,17; H, 6,06; N, 4,54

Viite-esimerkki 5 600 ml:aan asetonia liuotetaan 60 g 2-merkapto-4-metoksifenolla ja 67 g klooriasetonitriiliä, ja 125 g vedetöntä kalium-karbonaattia lisätään liuokseen huoneenlämmössä sekoittaen typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia, minkä jälkeen kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä, suodatetaan epäorgaaninen aines pois, ja suodos konsentroidaan alipaineisena. Jäännös uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan värittömiä särmiökiteitä tuotetta 2-syanometyylitio-4-metoksifenoksiase-tonitriili. Saanto 65 g, s.p. 53...54 °C.

Alkuaineanalyysi, ChHion2°2s Laskettu: C, 56,39; H, 4,30; N, 11,96 Saatu : C, 56,57; H, 4,32; N, 11,78

Viite-esimerkki 6 23 80029 120 ml:aan N,N-dimetyyliformamidiä liuotetaan 30 g 2-syanome-tyylitio-4-metoksifenoksiasetonitriiliä, ja 30 g 28%:sta nat-riummetoksidia lisätään tipoittain liuokseen jäähauteessa ja typpiatmosfäärissä sekoittaen, edelleen jatkaen sekoitusta 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään veteen, jossa on 12 g etikkahappoa, ja saostuma otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja uudelleenkiteytetään kloroformista, jolloin saadaan värittömiä särmiökiteitä tuotetta 3-amino-7-metoksi-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karbonitriili. Saanto 19,5 g, s.p.

203.. .205 °C.

Viite-esimerkki 7 60 ml: aan etanolia suspendoidaan 6,0 g 3-amino-7-metoksi-2H- 1,5-bentsoksatiepiini-4-karbonitriiliä ja suspensioon lisätään 18 ml väkevää suolahappoa, sekoittaen sitten 30 minuuttia 80.. .90 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä, suodatetaan seoksesta eroava ammoniumkloridi pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännös uudelleenki teytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan värittömiä särmiökiteitä tuotetta 7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-kar-bonitriili. Saanto 5,1 g, s.p. 132...133 °C.

Alkuaineanalyysi, C11H9NO3S

Laskettu: C, 56,16; H, 3,86; N, 5,95 Saatu : C, 56,08; H, 3,79; N, 5,85

Viite-esimerkki 8 200 ml:aan metanolia liuotetaan 15 g 7-metoksi-3-okso-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karbonitriiliä ja liuos kyllästetään kuivatulla suolahapolla, antaen sen jälkeen liuoksen seistä huoneenlämmössä 4 päivää. Reaktioliuokseen lisätään 10 ml vettä, seoksen annetaan seistä yli yön ja väkevöidään sitten alipaineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväs-kromatografoimalla (eluentti: kloroformi), jolloin saadaan 24 80029 6,0 g tuotetta ®etyyli-7-metoksi-3-okso-3r4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti; kuten saatiin viite-esimerkissä 2, yhdessä talteenotetun lähtöaineen, 6 g, kanssa.

Viite-esimerkki 9

Seosta, jossa on 2 g metyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H- 1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, 1,96 g 1-klooriase-tyyli-4-fenyylipiperatsiinia, 0,6 g kaliumjodidia, 1,24 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 ml metyylietyyliketonia kuumennetaan palautusjäähdyttäen sekoittaen 30 minuuttia. Epäorgaaninen aines suodatetaan pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Syntyvä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään vedellä ja kuivataan, mitä seuraa konsentrointi haihduttaen liuotin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pii-happogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaaniietyyli- asetaatti = 2:1--->1:1, mitä seuraa uudelleenkiteytys etyyli- asetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 2,1 g värittömiä kiteitä tuotettametyyli-7-*etoksi-3-okso-4-(2-okso-2-(4-£enyyli-piperatsin-l-yyli)-etyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi i-ni-4-karboksylaatti, s.p. 146...148 °C.

IR spektri (KBr) cm-*: 1740, 1640 N MR spektri (CDCI3) ^:4,78 ppm (2H, kaksoisdupletti, C4-CH2CO-)

Alkuaineanalyysi, C24H26N2O6S Laskettu: C, 61,26; H, 5,57; N, 5,95 Saatu : C, 61,40; H, 5,60; N, 5,90

Viite-esimerkit 10-19

Samalla menetelmällä, jota kuvailtiin viite-esimerkissä 9, metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karbok-sylaattijohdannaisten annetaan kondensoitua halogenidien kanssa, jolloin saadaan taulukossa 1 esitettyjä yhdisteitä.

25 80029

Taulukko 1 COOCH3 *2

Viite-esimerkki R2 X' Sulamispiste (°C) --1-- - - — 10 7-CH3O -ch2ch2ch 0 109-110 11 7-CH3O -CH2CON(C2H5)2 Öljymäinen aine 12 7-CH3O -(CH2)3-Br Öljymäinen aine 13 7-CH3O -{CH2)4-Br Öljymäinen aine 14 7-CH3O -(CH2)5~Br Öljymäinen aine 15 7-CH3O -(CH2)g-Br Öljymäinen aine 16 7-CH3O Öljymäinen aine 17 7-CH3O -CH3 Öljymäinen aine 18 7-CH3O -CH2C02CH3 Öljymäinen aine 19 7-CH30 (CH2)4-iM^l 78-81 -----1-

Viite-esimerkki 20 15 ml: aan metanolia suspendoidaan 1,0 g metyyli-4-dietyyli-karbamoyylimetyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l, 5-bents-oksatiepiini-4-karboksylaattia, jota saatiin viite-esimerkki llssta, ja 0,2 g natriumboorihydridiä lisätään annoksittain suspensioon sekoittaen jäähauteessa. Kun piste, joka vastaa lähtöyhdistettä, häviää ohutlevykromatogrammista, reaktioseos konsentroidaan alipaineessa, ja vettä lisätään jäännökseen, mitä seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Syntyvä jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: hek-saani-etyyliasetaatti = 1:1), ja ensimmäisestä eluaatista saadaan 0,117 g värittömiä neulaskiteitä tuotetta metyyli-trans-4-dietyylikarbaaoyylimetyyli-3-hydroksi-7-aetoksi-3,4- 26 80029 dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaatti, s.p.

120.. .123 °C uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti-n-heksaanis-ta.

Alkuaineanalyysi, C^qh25^^6s Laskettu: C, 56,38; H, 6,57; N, 3,65 Saatu : C, 56,50; H, 6,73; N, 3,61

Seuraavasta eluaatista saadaan 0,587 g metyyli-cis-4-dietyyli-kar bamoyy 1 ime tyy 1 i-3-hydr oks i-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksa-tiepiini-4-karboksylaattia. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-n-heksaanista tuottaa värittömiä särmiökiteitä s.p.

120.. .122 °C.

Alkuaineanalyysi, C28H25N^6S Laskettu: C, 56,38; H, 6,57; N 3,65 Saatu : C, 56,54; H, 6,71; N, 3,65

Viite-esimerkki 21

Samalla menetelmällä, jota kuvailtiin viite-esimerkissä 20, yhdiste jota saatiin viite-esimerkki 9:ssä saatetaan pelkistysreaktioon natriumboorihydridin kanssa, jolloin saadaan kahdenlaisia isomeerejä metyyli-cis-ja trans-3-hydroksi-7-metok-si-4- (2-okso-2- (4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-etyyli-3,4-dihyd-ro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti.

Cisisomeeri: Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista tuottaa värittömiä neulaskiteitä, s.p. 213...215 °C. Massa spektri m/e: 472 (M+),

Alkuaineanalyysi, C24H28N2^6S Laskettu: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93

Saatu : C, 60,87; H, 5,84; N, 5,86

Transisomeerin hydrokloridi: uudelleenkiteytys metanoli-eette-ristä tuottaa värittömiä neulaskiteitä, s.p. 170...180 °C (haj.) .

Alkuaineanalyysi, C24H28N2°6S*HC1*I/2H2O Laskettu: C, 55,64; H, 5,83; N, 5,40

Saatu : C, 55,38; H, 5,73; N, 5,44 27 80029

Viite-esimerkki 22 2,0 g:n määrä metyyli-4-(l,3-dioksolan-2-yyli)-etyyli-7-metok-si-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-tia, jota saatiin viite-esimerkissä 10, mukana 2,0 g litium-kloridia, 0,3 ml vettä ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 100 °C:ssa 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään vettä, mitä seuraa etyyliasetaattiuutto. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois. Syntyvä jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväs-kromatografoimalla (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan väritöntä öljymäistä ainetta 4-(l,3-dioksolan- 2- yyli)-etyyli-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5 -bentsoksatiepin- 3- oni.

IR spektri (neat) cm“l: 1730 NMR spektri (CDCI3) cT: 1,6-2,3(4H, multipletti), 3,70 ppm (3H, singletti, OCH3), 3,7-4,2(4H, multipletti), 4,60(2H, duplet-ti), 4,6-5,0(2H, multipletti).

Massa spektri m/e: 310 (M+).

Viite-esimerkki 23

Samalla menetelmällä, jota kuvattiin viite-esimerkissä 1, *e-tyyli-2-metoksikarbonyylimetyylitiofenoksiasetaattia saadaan 2-merkaptofenolista ja metyylibromiasetaatista. Uudelleenki-teytys heksaani-etyyliasetaatista tuottaa värittömiä särmiö-kiteitä s.p. 65...66 °C.

Alkuaineanalyysi, Cx2H14°5s Laskettu: C, 53,32; H, 5,22 Saatu : C, 53,20; H, 5,29 28 80029

Viite-esimerkki 24

Metyyli-2-metoksikarbonyylimetyylitiofenoksiasetaatti, jota saatiin viite-esimerkissä 23, käsitellään samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 2 kuvailtiin, jolloin saadaan väritöntä öljymäistä ainetta metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bents-oksatiepiini-4-karboksylaatti.

Alkuaineanalyysi, ChH^q°4s Laskettu: C, 55,45; H, 4,23 Saatu : C, 55,33; H, 4,41

Viite-esimerkki 25

Seosta, jossa on 30 g metyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H- 1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, 50 g l-bromi-3-kloo-ripropaania, 46 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 10 g kalium-jodidia, 1,0 g tetrabutyyliammoniumjodidia ja 300 ml asetonit-riiliä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä, epäorgaaninen aines suodatetaan pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Syntyvä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan pois alipaineessa ja jäännös puhdistetaan piihap-pogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliase-taatti : metyleeniklor idi = 10:1:10). Uudelleenkiteytys etanolista tuottaa värittömiä särmiökiteitä tuotetta metyyli-4-(3-kloor ipropyy li)-7metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaatti. Saanto 17 g. S.p. 64...65 °C. Alkuaineanalyysi, C15H17CIO5S Laskettu: C, 52,25; H, 4,97 Saatu : C, 52,33; H, 5,10

Viite-esimerkki 26 200 ml: aan tetrahydrof uraania liuotetaan 17 g metyyli-4-(3-klooripropyyli)-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksa-tiepiini-4-karboksylaattia, ja 2,8 g boraani·trimetyyliamiini-kompleksia ja 12 g booritrifluoridieteraattia lisätään liuok- 29 80029 seen, mitä seuraa sekoitus huoneenlämmössä 20 tuntia. Reaktio-liuos konsentroidaan alipaineessa, ja jääkylmää vettä ja laimeaa suolahappoa lisätään jäännökseen, minkä jälkeenseuraa etyyliasetaattiuutto. Orgaaninen liuos pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Syntyvä jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 13 g väritöntä öljymäistä ainetta metyyli-cis-4~(3-klooripro-pyyli)-3-hydroksi-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-lf5-bentsoksati-epiini-4-karboksylaatti.

Alkuaineanalyysi, C15H19CIO5S Laskettu: C, 51,95; H, 5,52

Saatu : C, 52,08; H, 5,48

Massa spektri m/e: 346, 348 (M+)

Viite-esimerkki 27 2-merkapto-4-metyylifenolia käsitellään metyylibromiasetaatil-la samaan tapaan kuin kuvailtiin viite-esimerkissä 1, jolloin saadaan 2-metoksikarbonyylimetyylitio-4-oetyyli£enoksiasetaat- tia värittöminä särmiökiteinä (uudelleenkiteytetty metanolis- ta) .

S.p. 45...46 °C.

Alkuaineanalyysi, C13H15O5S Laskettu: C, 54,92; H, 5,67

Saatu : C, 55,10; H, 5,70

Viite-esimerkki 28 4-kloori-2-merkaptofenolia käsitellään metyylibromiasetaatilla samaan tapaan kuin kuvailtiin viite-esimerkissä 1, jolloin saadaan metyyli-4-kloori-2-metoksi-karbonyylimetyylitio£enok-siasetaattia värittöminä särmiökiteinä (uudelleenkiteytetty etyyli asetaatti-heksaanista).

S.p. 76...77 °C.

Alkuaineanalyysi, C12H13CIO5S Laskettu: C, 47,30; H, 4,30 30 80029

Saatu : C, 47,40; H, 4,29 Viite-esimerkki 29

Me tyyl i-2-metoks ikar bonyyl imetyyl i t io-4-metyyli-fenoksiase- taattia (8,9 g) käsitellään natriummetoksidilla samaan tapaan kuin on kuvailtu viite-esimerkissä 2, jolloin saadaan metyyli- 7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-kar- boksylaattia (5,8 g) värittömänä öljynä.

Massa spektri (m/e): 252 (M+).

IR neat cm-1; 1730-1750 (C=0)

V

max NMR (CDC13) ύ : 2,22 (3H,S,C7-CH3) , 3,80(3H,s,COOCH3) , 4,62(2H, kaksoisdupletti, C2-H), 4,80(1H,s,C4-H).

Viite-esimerkki 30

Metyyli-4-kloori-2-metoksikarbonyylimetyylitio-fenoksiasetaat-tia käsitellään natriummetoksidilla samaan tapaan kuin on kuvailtu viite-esimerkissä 2, jolloin saadaan metyyli-7-kloo-r i-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-tia värittöminä neulaskiteinä, s.p. 92...94 °C. Alkuaineanalyysi, C11H9CIO4S Laskettu; C, 48,45; H, 3,33 Saatu : C, 48,45; H, 3,06

Viite-esimerkki 31

Metyyli-7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini- 4-karboksylaattia (4,1 g) käsitellään l-bromi-3-kloor ipropaa- nilla samalla tavalla kuin on kuvattu viite-esimerkissä 25, jolloin saadaan metyyli-4-(3-klooripropyyli)-7-metyyli-3-okso- 3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia (2,0 g) värittömänä öljynä.

Massa spektri (m/e): 328, 330 (M+).

IR neat cm"!; 1760, 1730 (C=0) Y> max 31 80029 NMR {CDC13) ^": 2,20(3H,s,C7-CH3), 3,70(3H,s,C02CH3), 4,62(2H, kaksoisdupletti, C2-H).

Viite-esimerkki 32

Metyyli-4-(3-klooripropyyli)-7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H- l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia (2 g) pelkistetään natriumboorihydridillä samalla tavalla kuin on kuvattu viite-esimerkissä 20, jolloin saadaan metyyli-cis- ja trans-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metyyli-3,4-dihydro-2H-lr 5-bents-oksatiepiini-4-karboksylaattia. cis-isomeeri (1,2 g, väritön öljy) IR neat cm-1: 3520 (OH), 1730 (C=0)

V

max NMR (CDCL3) δ : 2,28 ppm(3H, s, C7-CH3) 3,78 ppm(3H, s, CO2CH3) trans-isomeeri (0,7 g, väritön öljy) IR neat cm-1: 3540 (OH), 1720 (C=0)

V

max NMR (CDCL3) 6 : 2,24 ppm(3H, s, C7-CH3) 3,55 ppm(3H, s, C02CH3).

Viite-esimerkki 33

Metyyl i-7-kloori-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini- 4-karboksylaattia käsitellään 1-bromi-3-klooripropaanilla samalla tavalla kuin on kuvattu viite-esimerkissä 25, jolloin s aad äänne tyyl i-7-kloor i-4- (3-kloor ipropyyli) -3-okso-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia värittömänä öljynä.

IR neat cm"1: 1760, 1730 (OO)

V

max NMR (CDCI3)of: 3,68 ppm(3H, s, C02CH3) 4,62 ppm(2H, kaksoisdupletti, C2-H).

32 80029

Viite-esimerkki 34

Metyyli-7-kloori-4-( 3-klooripropyyli)-3-okso-3,4-dihydro-2H- l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia pelkistetään natrium-boorihydr idillä samalla tavalla kuin on kuvattu viite-esimerkissä 20, jolloin saadaan metyyli-cis ja -trans-7-kloori-4-(3-klooripropyyli)-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia. cis-isomeeri (väritön öljy) IR neat cm-1: 3520 (OH), 1730 (C=0)

V

max NMR (CDCI3) (f: 3,80 ppm(3H, S, C02CH3) trans-isomeeri (väritön öljy) IR neat cm-1: 3520 (OH), 1720 (C=0)

V

max NMR (CDCI3) <5 : 3,60 ppm(3H, s, C02CH3) .

Viite-esimerkki 35

Seosta, jossa on metyyli-4-(3-klooripropyyli)-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksat iepi ini-4-karboksylaatt ia (5,0 g), jota saatiin viite-esimerkissä 25, dimetyylisulfoksidia (30 ml), vettä (0,3 ml) ja litiumkloridia (1,5 g) kuumennetaan 100 °C:ssa 5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kromatografoi-daan piihappogeelikolonnissa ja eluoidaan heksaani-etyyliase-taatilla (2:1), jolloin saadaan 4-(3-klooripropyyli)-7-metok-si-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepin-3-onia (2,0 g) värittömänä öljynä.

Alkuaineanalyysi, C13H15CIO3S Laskettu: C, 54,45; H, 5,27 Saatu : C, 54,60; H, 5,24 Massa spektri (m/e): 286, 288 (M+).

33 80029

Viite-esimerkki 36 4-(3-kloor ipropyyli) -7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksa-tiepin-3-oni-liuokseen (0,8 g) tetrahydrofuraanissa (2 ml) ja metanolissa (10 ml) lisätään natriumboorihydridiä (0,1 g) jää-hauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunti ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös sekoitetaan etyyliasetaatin ja veden kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan kuivan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeli-kolonnissa ja eluoidaan etyyliasetaatti-heksaanilla (1:1) jolloin saadaan 4-(3-klooripropyyli)-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepin-3-olia (0,68 g) värittömänä öljynä. Alkuaineanalyysi, C13H17CIO3S Laskettu: C, 54,03; H, 5,93 Saatu : C, 54,37; H, 6,13

Viite-esimerkki 37

Liuokseen, jossa on (3,5 g) metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)- 3-hydroksi-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia metanolissa (50 ml) lisätään IN NaOH:a (1Q ml) ja sekoitetaan 15 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa. Kun jäännökseen on lisätty vettä 50 ml, reaktioseos^pestään etyylieetterillä. Vesikerros tehdään happameksi laimealla suolahappoliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän Na2S04:n päällä ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen heksaani-AcEt:stä, jolloin saadaan cis-4-(3-kloori-pr opy y 1 i)-3-hydroks i -7 -me toksi-3,4-d ihydr o-2H-l, 5-ben tsoksa-tiepiini-4-karboksyylihappoa (2,1 g) värittöminä särmiökitei-nä, s.p. 175...178 °C.

Alkuaineanalyysi, C14H17O5SCI Laskettu: C, 50,53; H, 5,15 Saatu : C, 50,69; H, 5,07.

Viite-esimerkki 38 34 80029 cis-4- (3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metoksi-3,4-dihydro-2H- 1.5- bentsoksatiepiini-4-karboksyylihapon (1,0 g) liuokseen pyridiinissä (5 ml) lisätään etikkahappoanhydridiä (4 ml) ja annetaan seistä huoneenlämmössä 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän Na2S04:n päällä ja haihdutetaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytetään AcOEt-heksaanista, jolloin saadaan cis-3-asetoksi-4-(kloori-propyyli) -7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksyylihappoa (0,95 g) värittöminä särmiökiteinä, s.p.

163...165 °C.

Alkuaineanalyysi, C^gHigOgSCl Laskettu: C, 51,27; H, 5,11 Saatu : C, 51,44; H, 5,17

Viite-esimerkki 39

Cis-3-asetoksi-4-(3-klooripropyyli)-7-metoksi-3,4-dihydro-2H- 1.5- bentsoksatiepiini-4-karboksyylihapon (0,8 g), bentsyyli-amiinin (0,27 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (6 ml) seokseen lisätään dietyylifosforisyanidaattia (0,52 g) ja sitten tri-etyyliamiinia (0,45 ml) sekoittaen jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteessa 10 minuuttia ja huoneenlämmössä lisäksi 3 tuntia ja kaadetaan sitten jääveteen. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, ja pestään vedellä ja sitten etyyliasetaatilla ja kuivataan, jolloin saadaan cis-3-asetok-si-4- (3-kloor ipr opyyl i) -7-aetoksi-3,4-dihydro-2H-i r 5-bents-oksatiepiini-4-N-bentsyylikarboksaaidia (0,57 g), joka eristetään värittöminä levykiteinä, s.p. 224...226 °C (etyyliasetaatista) .

Massa spektri m/e: 463, 465 (M+)

Alkuaineanalyysi, C23H26N05SC1 Laskettu: C, 59,54; H, 5,65; N, 3,02 Saatu : C, 59,81; H, 5,48; N, 2,82 35 80029

Esimerkki 1

Seosta, jossa on 10 mg metyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, 9,8 g 3-(4-fenyy-1ipiper ats in-l-yyli)propyyliklor id ia, 6,2 g vedetöntä kalium-karbonaattia, 3,0 g kaliumjodidia ja 150 ml metyylietyyliketo-nia sekoitetaan kuumentaen palautusjäähdyttäen 25 tuntia. Seoksen jäähdyttyä, epäorgaaninen aines suodatetaan pois, ja suodos konsentroidaan aiipaineisena. Syntyvä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään vedellä ja syntyvä jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saadaanme-tyyli-7-metoksi-3-okso-4-(3-(4-*fenyylipiperatsin-l-yyli)pro-pyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaattia. Uudelleenkiteytys metanolista tuottaa valkoisia kiteitä. S.p.

110...112 °C. Saanto 2,1 g.

Alkuaineanalyysi, C25H3qN2°5s Laskettu: C, 63.81; H, 6,43; N, 5,95 Saatu : C, 63,50; H, 6,37; N, 5,71.

Esimerkit 2-3

Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, saadaan taulukossa 2 esitetyt yhdisteet reaktiolla metyyli-7-metoksi-3-okso-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatin ja alkyyliha-logenidin välillä.

Taulukko 2 COOCH3

Rl. g_L-x' &> r2 36 80029

Esimerkki No. R3 , R2 X' Alkuaineanalyysi (hydrokloridi) (Suluissa olevat numerot ovat laskettuja arvoja

C H N

Valkoinen jauhe 2 7-CH30 ~tCH2)—3/4hydraattina 3 W 60f2o 6,30 2,57 (60,10) (6,50) (2,70) : ^ Valkoinen jauhe 3 7-CH3= CH3 1 l/2hydraattina -iCH2)3N-CBf^^ 56,03 6,34 2,84 (56,25) (6,25) (2,90)

Esimerkki 4

Seosta, jossa on 1,7 g metyyli-4-(4-bromibutyyli)-7-metoksi-3-okso-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepi ini-4-karboksy laatt ia, jota saatiin viite-esimerkissä 13, 1,37 g N-fenyylipiperatsi i-nia, 0,7 g kaliumjodidia, 1,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 ml asetoni tr i iliä sekoitetaan kuumentaen palautusjääh-dyttäen 1,5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä suodatetaan epäorgaaninen aines pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saadaan 1,0 g väritöntä öljymäistä ainetta metyyli-7-«etoksi-3-okso-4-(4-(4-fe-nyyli-piperatsin-l-yyli)butyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksa-tiepiini-4-karboksylaatti. Hydrokloridi, valkoisia kiteitä, s.p. 155...165 °C (haj.).

37 80029

Alkuaineanalyysi , C26H32N2°5S*2HC1·I/2H2O Laskettu: C, 55,12; H, 6,22; N, 4,95 Saatu : C, 55,30; H, 6,19; N, 4,96

Esimerkit 5-11

Samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkissä 4, saadaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet substituoimalla halogenidit, joita saatiin viite-esimerkissä 12-15, amiinien kanssa.

38 80029 *—- + •H © « (h \ *

Cd -p N ^

m X c O

vt <υ K ~~ aJ p4 to 5: « in ~ —---- -J ^ ^

•H — CO 'ti- CD

'Ö ti _ CO CO N- t— 1 -H o Se . . 1 o o rh <- S -p w w

° S

iz -S c ΐ o r r ^ «

W e! O cv? to to CO CO

£ O £ ffi ~ ~ ^ rl H ö) .

OS O N" M Λ β <6 O ^

«ö CÖ ‘*-3 OiO ^ CD N

Φ W £5 · »ν% /^j CW4J ooo ^ ^ •H .H 4J ^ ^ ^ 10 ^ f·— N- x ? n " to m mm H K 03 tNi w w < ^ H j_______ £ o o v E, « ^ e ° 'T o» >, ,

r-l · f Ό ,β ·(-} a) I

* ft S3 g 2 r? OI ( O · ^-p oi -o cl i βω co -1 h> · cä V — ► ^_ ’ i. -,? Tr KK ^ ro ^ -fP * *Λ * ~ ca

W ® K

0^0 ψ ΐ Ψ 000 °* « CC te

K W KW

- ooo

1 I I

-* n- h- r·— «

Bo m to 2 w_________ 39 80029 CO ^ /-N /-s •H O + + + + β ma s a s m y, \ - w w w w S « \ ^ O — CT) X a e O o N- o lo m -<- m ~3j --------

1—I r—I •H

Ό •rt -P _ h ai 55 o >

H O

.X

O +> *« 3 Ό £> >> 3 Λ •H P Ό·.

ai *) O» > > >> ai h rl rl ai ai o c m 1 * -o 4i m 3 C ai -p •H ·Η -P S 3 Iin 3 H ^

-44 3 BJ

H ω el < -— n _ 'S P 2 S “ 'in u !® KB »Oi ta} BBS s o >> 4) a> Q> >» § 2(¾ H 4 >> 5 -0¾ r? ai P ’ -O Λ -o ai rl ai -.O ai S* ös* :° e* p* •o ai :o oS ai - cd £ £ £ > £ "» - .....— n— .-n .. --* ro J? w w o £ ° "Ä v $4 9 c

x 0 O O b _ I

^ % £ f

Oi Oi Oi w w a a o o o a -4- 4^ 4* Ψ o o o o °* to n »on «M W Ä ffi O O 0*0

r, I I I I

ρς h- N- h· S·

go 00 OT Ξ Z

m z W__

Esimerkki 12 40 80029

Liuotinseokseen, jossa on 40 ml tetrahydrofuraania ja 200 ml metanolia liuotetaan 38 g metyyli-7-metoksi-3-okso-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli) pr opyyli) - 3,4-dihydr 0-2H-1,5-bents-oksatiepiini-4-karboksylaattia, jota saatiin esimerkissä 1, ja 3,7 g natriumboorihydridiä lisätään annoksittain liuokseen sekoittaen jäähauteessa. Reaktion päätyttyä, haihdutetaan liuotin pois alipaineessa, ja lisätään vettä jäännökseen, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Syntyvä jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: hek-saani-etyyliasetaatti-metanoli = 20:10:1). Ensimmäisestä elu-aatista saadaan 12 g väritöntä öljymäistä ainettametyyli-trans-3-hydroksi-7-n»etoksi-4- (3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-d ihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaat-ti.

IR spektri (neat) cm-!; 3520, 1720 NMR spektri (CDC13) <f: 3,45(3H, singlet, OCH3), 3,60(3H, sing-letti, OCH3)

Yhdiste muuttuu valkoiseksi jauheeksi hydrokloridisuolana. Alkuaineanalyysi, C25H32N2O5S·2HC1-1/2H20 Laskettu: C, 54,15; H, 6,36; N, 5,05

Saatu : C, 54,27; H, 6,20; N, 4,89

Seuraavasta eluaatista saadaan 18 g väritöntä öljymäistä ainetta metyyli-cis-3-hydroksi-7-aetoksi-4-(3-(4-fenyylipiperat-sin-l-yyli)propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksati-epiini-4-karboksylaatti.

IR spektri (neat) cm“^: 3530, 1740 NMR spektri (CDC^JcT : 3,60(3H, singletti, OCH3) , 3,62(3H, singletti, OCH3)

Hydrokloridisuolana, s.p. 165...175 °C (haj.).

Alkuaineanalyysi, C25H32N2O5S·2HC1-1/2H20 Laskettu: C, 54,15; H, 6,36; N, 5,05

Saatu : C, 54,02; H, 6,33; N, 5,00

Esimerkit 13-22 41 80029

Samalla menetelmällä kuin mitä esimerkissä 12 kuvattiin, yhdisteet, joita saatiin esimerkeissä 2-11, viedään pelkistettäviksi natriumboorihydridillä, jolloin saadaan taulukossa 4 esitetyt yhdisteet.

42 80029 λ I" * O ' a “ h ° «. ~ x“ ~ ^ r ’ - g & * a = ^ °! w o? , £ t 5 $ j Νζ «Μ CM ' CM CM \ m! ^ 1 ' -O? ! 1-1 ^ ( 0 ~ o ^ ""c >> 3 ί ^-1 ^ | X ^ ^ X rs) , c§ |'cH'^xi 00 , · ^ ^ v ^ m Ä -ί-i !’w ® O CQ tc ςο ^ (D CD ω Ιβ [Λ 1

O m >> > > — w ΙΛ Ιβ CO

S iS d ^ * ° S· ; eJ rl flj O r-r Z, Ctf -P G cd ^ ^ ^ ^ s** SS'? 5 I: ® ® * *- ^ o to ; s g ·„«-|0 ^ ":n! * r *? ~ i / j S H ji Wool W ^ e? « Λ

Sj Q^g s ^ ^ ω j 0 tn to O «O tn I

5 , ’ h C !

M .. I .H O I

6 m go H x o— ! **-* CJ i-H aj 0) 1 G OJ X ' £ S Ϊ o o o p, -S § 3 1 tJ G · 3 g) g) ; * * * ! t--i__! i : i 1 . i I · ro o s

•h m C c 5 _< I

I «£ ·* + cö -H + f T? | 1 O j o *1 o u i ^ * i ·* ]-------1

0 to III

ä*ii

S U. K I

1 s*s i ' ! * uxLÄ ; ; ro ° i ! O rfh Ä I ·“ ! § .-f Λ k « i v 5-i w i /? r r I ; ci? n w j , X K * ! I O O O j J_; y r r 1 " ! tr" 1 *" ' " * I o o o

O O Q

M i I I

oi | * »— f"— -1___ i cc cc M· m BO — — — •s z -EL.---- 43 80029 m-—--- rH _

^ /"n /-S /·—M

£ ac — c co in ^ Tr s- co ^ p to cm — oj 1'— co ^ TT- en en p ej tS q . . S·· · . .· ° o o m tn · ·ί- ·*ϊ* ^ m -e- m· Ä —' r— '—· ω w rn ' O ^ N ^ *S ‘0) •S > tr ^ S ^ b 5 . m — cm — n en; — * π ΐ r- co · ac en 5 tn rj- 2^-co ^S'oÄ ca co · · g* · · g.

co co '-O co te £ n- r- goto H H ti „ > ai o ^ ^ w to g aj ^ ^-s J25 /-s ^ /-v m *-s SS‘s <i N O <0 — 01 N n ^ °M e e:

G tn -t-> SO CTJ — « CO 55 CM CO 2 Ti- CO

•H *H -P r n hm * * t-n . . 5·· CO

qj 3 ¢)^ * *—* rn n 3 h λ te 00 ^ s in tn s 00 co g [g s; tn n ci n tn “toto pj <0 co < —^ r-t O '-'CO '-'O WU w TT----—--.- •H ’.Jj C tn :® —. «n ^ tj — +>co r— b td co O O eä 4» s Θ ._ <-j o a3 r~ A V v 4», ·* — C I 1 I S „1 P O a-» d ir-, «J CM Sco f-i · O ^ fp (V ___ e} _ -op, in cm CO a) ft co >» · d _ __ > — d _ I * w ώ ® « •h *- cd ¢)-1 m

*2 ® -H -H + ac -H

O ^ O O ΪΗ O

iti -P -P

O Q O R5* " οοοό o'*1 iO ,tO 1*0 T /Tn /Τ' ^ Ci CM cvj

W » M

O O o 0

T T 'ί' T

Oi

«O to to CO

^ a a a a

- o o O CO

0000 H I I T I

Ή N· f*· N- N· X> d d m «o co •o z * *

W

«4 80029

“ I I

Γ-ί s TO

cm co K—CM ~ cm O, a in •h *> Ä cc 33 \je< * ^ ® cn u-5 ^ co φ si Λ λ^,λ ^ «

-¾ <U — W

p t> m C SJ

Ή s -Q ^ cm ί ο ^

£.3 — _ · *— m —' f"— te j m N

x to _ $ 00 co C *- =° r^csi— cm in in ·<-> £ ‘1? ^ u · a c · -

ωωο «m (fl a LCUDin E C IB co CD CO

^ h O ^ ir~v jn w r-j f-j a) (/) <v — _ a) o Ln w ° C TO o S'-' C\> C\i -—'

ίπ'5* ^ a ^ ^ ~ 52. co cm 2 m TO

CW-P cc n TO tciom P CM CM 2 CD X

72 72 P O m · tE · * M . .

3 h ji fM°°oo m co ο η ® οι in"— i jj 3 mtcjE) rj in in -j. m in « m in ’ Η ° T Sif «= « « δ o § ^ 1 z

ho , — v V

•S~ ej 1 I . I 0) £ . g.” ° S ^ §

Τ3 ft «3 · P· CO

>1 · ? — ® .— *D> X 10__JX_ > • ® a c o .H C 1-1 C -rl <*- <ö o a} o o U *1 « -p -p

>v :H rH

r II I H u u « ·„ y "9 V ¢5 0 0 0 0 *0 w to 'h -f" 'f' CM CM cm » a a a o o o o

VK 'X' P

CM t te o O C

E K 1*3 CO CO

o a a a p o o o

-r 7 i I I

a fi— h-· s* h- E TO ,c a! • . co 33 cn o

B O — — — CM

Ή jr «3 _!_ 45 80029 '3 ~ ^ Λ ?: Λ "" •h OTON Λ to a ·η- ό o — cm co I— ν' c cm "“min cn ^ £ g ^ » *· o · · s« ·· O .·

Og · O' ^3- . r— N- -N f— N- N M CM

r-i -/ · ^ X >_/ 5 i tC 33 "“v £ /-v H ^ £> 3 N CM Λ CM CD CO CMf^-O O CM ·<"

^ cd · '-o N- · toco · cn CM ScqCO

•Η 4-> ·Γ?33 CQ ·· CO · · ' CO ·· · ··

Ϊ g ° CD CO CO Λ to tO Λ m CO ' CO COCO

K 4) JM O W O — o w ¢- v-/ o ® w Λ « o C «J !5 /-\ia ^ S S'? r-ι m cn o — co c w -μ (c m co to cn so to n- co ^ co t*— "3 3 ® * ® ”' ** * * 3 H x c N CM rj, CD cn r}, — — Ο (Ο Λ λρ® cm m m cm ·*τ ^s· cm m m w mm u w a w o Ή Τί

•H

o o H° a; V a> ς, f“ § | § ·§ |4 4 * S 1 a co w m cd cd a ® <£ j C -h O -μ , c SI CD C Cj O "*”

Ö j ^ H

1 -p -+J +· 50

JO JXJ

K O

c; o ' 9l ςι ςι ^ o o o ί

to «o w P X

CM CM CM /+^ te s a cm o o o p 'r' ψ Ί' ίμ

CM O O C O

K te to to lO

. te te te te .o a e? o

^ I I I I

K f>— h— N— Γ— O «e o

• . O — ·— CM

.g o CM CM CN CM

a z W____J________ 46 80029

Esimerkki 23

Tetrahydrofuraanin natriummonoasetoksiboorihydridilluokseen, joka on valmistettu suspendoimalla 0,1 g natriumboorihydr idiä 15 mitään tetrahydrofuraania, ja lisäämällä 0,19 g etikkahap-poa tipoittain suspensioon sekoittaen, lisätään 0,5 g metyyli-ci s-3-hydr ok s i-7-met ok s i-4- (2-okso-2- (4-f enyylipiperatsin-1-yyli)etyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksy-laattia, jota saatiin viite-esimerkissä 21, mitä seuraa kuumennus palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioliuos konsentroidaan alipaineessa, ja vettä lisätään jäännökseen, minkä jälkeen seuraa etyyliasetaattiuutto. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 0,2 g väritöntä öljymäistä ainetta metyyli-cis-3-hydroksi-7-etoksi-4- {2-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)etyyli)-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti, joka muuttuu valkoiseksi aineeksi hydrokloridisuolana.

Alkuaineanalyysi, C24H30N2O5S·2HC1*1/4H20 Laskettu: C, 53,77; H, 6,11; N, 5,23 Saatu : C, 53,67; H, 6,19; N, 5,35

Esimerkki 24

Seokseen, jossa on 0,24 g litiumalumiinihydridiä ja 50 ml etyylieetteriä, lisätään 0,7 g metyyli-cis-3-hydroksi-7-metok-si-4-(2-okso-2-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-etyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, jota saatiin viite-esimerkissä 21, mitä seuraa kuumennus palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisätään siihen 0,25 ml 15%:ta natriumhydroksidin vesiliuosta ja 0,75 ml vettä mainitussa järjestyksessä, mitä seuraa sekoitus 30 minuuttia. Saostuma suodatetaan pois ja pestään etyyliasetaatilla, ja suodos ja pesunesteet yhdistetään ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,5 g värittömiä särmiökiteitä tuotettacis-4- 47 80029 hydroksimetyyli-7-metoksi-4- (2- (4-fenyylipiperatsin-l-yyli) -etyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepin-3-oli , s.p.

153...156 °C.

Alkuaineanalyysi, C23H3QN2O4S Laskettu: C, 64,16; H, 7,02; N, 6,51 Saatu : C, 64,30; H, 7,10; N, 6,48

Esimerkki 25

Metyyli-cis-4-dietyylikarbamoyylimetyyli-3-hydroksi-3,4-dihydro- 2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti, jota saatiin viite-esimerkissä 20 käsitellään samalla tavalla kun on kuvattu esimerkissä 24, jolloin saadaan väritöntä öljymäistä ainetta cis-4- (2-dietyyliaminoetyyli)-4-hydroksieetyyli-7-metoksi- 3,4-dihydro-2H-l# 5-bentsoksatiepin-3-oli.

IR spektri (neat) cm"^·: 3400 NMR spektri (COCl^) i 1,00 ppm(6H, tripletti, 2CH3), 1,75(2H, m), 2,45{6H, m), 3,58(3H,singletti, OCH3), 3,60(2H, kaksois-dupletti, CH2OH), 3,90(2H, singletti, -0-CH2-C-OH)

Esimerkki 26 20 mliaan metanolia liuotetaan 0,8 g 4-(1,3-dioksaolan-l-yy-li)etyyli-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepin-3-onia, jota saatiin viite-esimerkissä 22, ja natriumboorihydridiä lisätään annoksittain liuokseen sekoittaen. Sillä hetkellä kun lähtöainetta vastaava piste häviää ohutlevykromatogrammista, lisätään reaktioliuokseen IN natriumhydroksidin vesiliuosta, mitä seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. 5 ml dioksaania, 2 ml vettä ja 40 mg p-tolueenisulfonihappoa lisätään jäännökseen, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 8 tuntia. Vettä lisätään reaktioliuokseen, mitä seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. 10 ml asetonitriiliä ja 400 ml 4-fenyylipiperatsiinia lisätään näin saatuun jäännökseen, mitä seuraa sekoitusta huoneenläm- 48 80029 mössä 20 tuntia. 200 mg natriumsyaboorihydridiä ja 5 ml meta-nolia lisätään seokseen, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 10 tuntia. Natriumhydroksidia (IN) lisätään reaktioliuokseen, mitä seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Syntyvä jäännös erotetaan ja puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografoimalla (eluentti: heksaa-ni-etyyliasetaatti-metanoli = 10:10:1), jolloin saadaan 200 g väritöntä öljymäistä ainetta 7-aetoksi-4-(3-(4-fenyylipipe-ratsin-l-yyli) propyyli) -3,4-d ihydr o-2H-l, 5-bentsoksat iepin- 3-oli, joka muuttuu valkoiseksi aineeksi hydrokloridisuolana. Alkuaineanalyysi, C23H3oN203S*2HC1*1/2H20 Laskettu: C, 55,63; H, 6,70; N, 5,64 Saatu : C, 55,73; H, 6,61; N, 5,64

Esimerkki 27 10 ml:aan pyridiiniä liuotetaan 0,7 cis-4-(2-dietyyliamino-etyyli)-4-hydroksimetyy1i-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l, 5-bents-oksatiepin-3-olia, jota saatiin esimerkissä 25, ja liuokseen lisätään 6 ml asetanhydridia, minkä jälkeen seoksen annetaan seistä huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioliuos kaadetaan kylmään veteen, mitä seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedel- » lä peräkkäin, ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa, jolloin saadaan 0,66 g väritöntä öljymäistä ainetta cis-3-asetoksi-4-asetoksiaetyyli-7*-netoksi-4-(2-dietyyliamino-etyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini. Hydroklor idisuola uudelleenkiteytettynä etanoli-etyylieetteristä muuttuu valkoisiksi kiteiksi, s.p. 177...179 °C.

Alkuaineanalyysi, C2iH3]N06S*HCl·1/5H20 Laskettu: C, 54,19; H, 7,01; N, 3,06 Saatu : C, 54,27; H, 7,05; N, 3,06

Esimerkki 28 49 80029

Samalla menetelmällä kuin mitä kuvattiin esimerkissä 27, yhdiste, jota saatiin esimerkissä 12, asetyloidaan, jolloin saadaanmetyyli-cis-3-asetoksi-7-metoksi-4- (3- (4-fenyylipipe-ratsin-l-yyli)propyyli-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, joka uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti-n-heksaanista muuttuu värittömiksi särmiökiteiksi, s.p.

168...170 °C. Tämän tuotteen rakenteen voi määrittää kiteiden röntgenanalyysillä.

Alkuaineanalyysi, C27H35N2°6S Laskettu: C, 63,01; H, 6,66; N, 5,44

Saatu : C, 63,01; H, 6,69; N, 5,40

Esimerkki 29

Samalla menetelmällä, kuin kuvattiin esimerkissä 24, yhdiste, jota saatiin esimerkissä 12, pelkistetään litiumalumiinihydri-dillä, jolloin saadaancis-4-hydroksimetyyli-7-eetoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsok-satiepin-3-olia. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuottaa värittömiä neulaskiteitä, s.p. 163...165 °C.

Alkuaineanalyysi, C24H32N2O4S Laskettu: C, 64,84; H, 7,25; N, 6,30

Saatu : C, 64,76; h, 7,31; N, 6,39

Esimerkki 30 5 ml:aan metanolia liuotetaan 160 mg metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4—fenyylipiperatsin-l-yyli)propyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, jota saatiin esimerkissä 12, ja 3 ml IN natriumhydroksidia lisätään liuokseen, minkä jälkeen sekoitetaan 60 °C:ssa 1 tunti. Reaktio-liuos konsentroidaan alipaineessa, ja 5 ml vettä lisätään jäännökseen. Jäännöksen pH säädetään arvoon 3-4 IN suolahapolla ja jäähdytetään, ja saostuma otetaan talteen suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,13 g vai- so 80029 keitä kiteitä tuotetta cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fe-nyylipiperatsin-l-yyli)propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksa-tiepiini-4-karboksyylihappo, s.p. 250...260 °C (haj.). Alkuaineanalyysi, C24H3QN2O5SΉ2Ο Laskettu: C, 60,48; H, 6,77; N, 5,88 Saatu : C, 60,27; H, 6,73; N, 5,66

Esimerkki 31 5 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotetaan 0,3 g metyyli-cis- 3- hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli ) propyy-li)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, ja 0,08 g fenyyli-isosyanaattia ja 0,1 ml trietyyliamiinia lisätään liuokseen, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioliuos kaadetaan veteen, minkä jälkeen seuraa uutto etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alipaineessa ja jäännös kromato-grafoidaan piihappogeelikolonnissa. Jakeet, jotka eluoituvat seoksella, jossa n-heksaanin ja etyyliasetaatin suhde vaihte-lee 3:1...1:1, kerätään talteen ja konsentroidaan alipaineessa, jolloin saadaan 0,4 g väritöntä öljymäistä ainetta metyy-li-cis-7-metoksi-3-fenyylikarbamoyylioksi-4-(3-(4-fenyylipipe-r at s in-l-yy li) propyyli)-3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepi ini- 4- karboksylaatti. Suolahappo-etanoli-liuoksen lisäys tuottaa 0,3 g hydrokloridisuolaa jauheen muodossa.

Alkuaineanalyysi C32H37N3O6S·2HC1*I/2H2O

Laskettu: C, 57,05; H, 5,99; N, 6,23 Saatu : C, 56,78; H, 5,96; N, 6,37

Esimerkki 32

Samalla menetelmällä kuin mitä kuvattiin esimerkissä 1, metyyli- 3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-kar boksy-laatti, jota saatiin viite-esimerkissä 24, kondensoidaan 3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyylikloridin kanssa, ja metyy-li-3-okso- (3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli) propyyli)-3,4-dihyd- 51 80029 ro-2H-l#5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti eristetään hydro-kloridisuolana. Uudelleenkiteytys metanolista tuottaa valkoisia kiteitä, s.p. 176...178 °C.

Alkuaineanalyysi, C24H28N2°4S*HC1*I/2H2O Laskettu: C, 59,67; N, 6,26; N, 5,80 Saatu : C, 59,49; H, 6,33; N, 5,79

Esimerkki 33

Samalla menetelmällä kuin kuvattiin esimerkissä 12, metyyli-3-okso-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyyli)-3,4-di hydro-2H- 1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti hydrokloridi pelkistetään natriumboorihydridin kanssa ja erotus ja puhdistus suoritetaan piihappogeelikromatografiällä (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti-metanoli = 10:10:1). Trans- ja cis-johdannaiset saadaan ensimmäisestä ja toisesta eluaatista, vastaavasti. Metyyli-cis-3-hydroksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli-)pro-pyyli) -3,4-dihydro-2H-l#5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti-dihydrokloridi. Uudelleenkiteytys metanoli-etyyliasetaatista tuottaa värittömiä levykiteitä, s.p. 196...198 °C. Alkuaineanalyysi , C24H30N2O4S·2HC1 Laskettu: C, 55,92; H, 6,26; N, 5,43

Saatu : C, 55,73; H, 6,15; N, 5,51

Me tyyli-trans-3-hydr oksi-4-f enyylipiperatsin-1-yyli)-pr opyy-li)-3,4-dihydro-2H-lf 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti dihydrokloridi.

Valkoinen jauhe (amorfinen jauhe)

Alkuaineanalyysi, C24H30N2O4S·2HC1*I/3H2O Laskettu: C, 55,28; H, 6,31; K, 5,37

Saatu : C, 55,29; H, 6,49; N, 5,11

Esimerkki 34 3 ml: aan etanolia liuotetaan 0,12 g cis-3-hydroksi-7-metoksi- 4-(3-(4-fenyylipiperatsin-1-yyli)propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksyylihappoa, jota saatiin esimerkissä 30, ja 50 mg dietyylisulfaattia, ja 100 mg natriumvetykar- 52 80029 bonaattia lisätään liuokseen, minkä jälkeen kuumennetaan pa-lautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioliuos kaadetaan veteen, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois alipaineessa. Syntyvä jäännös puhdistetaan piihappogeelipyl-väskromatografoimalla (eluentti: heksaani-etyyliasetaatti = 1:1), jolloin saadaan 50 mg väritöntä öljymäistä ainetta etyy-li-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-ti, joka muuttuu valkoiseksi jauheeksi (amorfinen jauhe) hyd-roklor idisuolana.

Alkuaineanalyysi, C26H34N2°5S*2HC1*I/4H2O Laskettu: C, 55,36; H, 6,52; N, 4,97 Saatu : C, 55,30; H, 6,64, N, 4,94

Esimerkit 35-36

Samalla menetelmällä kuin mitä kuvailtiin esimerkissä 4 yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 5, saadaan yhdisteistä, joita saatiin viite-esimerkissä 12.

Taulukko 5

Ri COOCH3

Alkuaineanalyysi hydrokloridille p ·_ (suluissa olevat luvut hsllE· R v, ovat laskettuja arvoja) Massa

No. R1 ' R2 x S.p. spektri __ °C C_H_N_m/e

Va?aa C26H32N206S-1/2H20 35 7-CH3O ^2)31^1-^00^ ema6 60.95 6.30 5.48 500 (M+) 133-135 (61.27) (6.53) (5.50) 36 7-CH-iO tCH2 öljymäi- .

nen aine 484 (M )

Esimerkit 37-38 53 8Q029

Samalla menetelmällä, kuin mitä kuvailtiin esimerkissä 12, esimerkkien 35 ja 36 yhdisteet pelkistetään, jolloin saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6

Alkuaineenai yy si hydroklori dille

Fsin. Konfig. Hydro- (suluiesa olevat luvut

Ne. Rj- 'R2 kloridi ovat laskettuja arvoja) ______S.p. °C__C_H_N_ C26H34N206S-2HC1 37a 7-CH3O tCH2)j-^JK=/OCH3 cis Jauhe 54.56 6.29 5.05 ___________(54.26) (6.30) (4.87) C26H34N206S·2HC1·1/2H20 37b 7-CH30 tCH2)yN3i\3oCH3 trans Jauhe 53.67 6.34 4.68 (53.42) (6.38) (4.79) C26H34N2°5S‘2HC1‘h2°~ 38a 7-CH30 cis Jauhe 54.07 6.61 4.76 ___ (54.07) (6,63) (4.35)

C26H34N2°5S‘2KC1‘3/4H2C

38b 7-CH30 4CH2)fN_JICH2^ trans Jauhe 54.40 6.41 4.34 (54.49) (6.60) (4.39) ..... .. ^^^^

Esimerkki 39 14 g yhdistettä metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti, jota saatiin viite-esimerkissä 26, ja 9,0 g 4-fenyylipiperat-siinia, 9,0 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,5 g kaliumjodi-dia ja 100 ml asetoni tr i il iä yhdessä kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 20 tuntia. Seoksen jäähdyttyä, suodatetaan epäorgaaninen aines pois, ja suodos konsentroidaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu pois alipaineessa puhdistetaan piihappogeelipylväs-kromatografoimalla (eluentti: heksaani:etyyliasetaatti:meta- 54 80029 noli = 10:10:1), ja syntyvä öljymäinen aines kiteytetään hyd-rokloridisuolana, jolloin saadaan valkoisia kiteitä tuotetta etyyli-cis-3-hydroksi-7-inetoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yy1i) pr opyy1i)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-karbok-sylaatti dihydrokloridi, joka on identtinen esimerkissä 12 saadun yhdisteen kanssa. Saanto 8 g.

Tuote uudelleenkoteytetään 50%:sesta etanolista, jolloin saadaan värittömiä kiteitä tuotettametyyli-cis-3-hydroksi-7-me-toksi-4- (3- (4-f enyylipiperatsin-l-yyli)propyyli-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaatti *nonohydroklor idi.

S.p. 154...155 °C (määritetty mikrosulamispistelaitteella (Yanagimoto)).

132 °C (haj.) (määritetty menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa "The Pharmacopoeia of Japan").

Alkuaineanalyysi , C25H32N2C>5S*HC1· 2H2O Laskettu: C, 55,09; H, 6,84; N, 5,14 Saatu : C, 55,46; H, 6,77; N, 5,09 IR KBr cm-1: 3600-3300, 1735, 1720, 1600, 1480, 1250 max NMR (dg-DMSO)cT: 1,3-1,8 ppm (2H), 2,7-3,8 ppm (12H), 3,68 ppm (3H, singlet), 3,75 ppm (3H, singlet), 3,8-4,3 ppm (3H), 6,7-7,4 ppm (8H).

Esimerkit 40-48

Samalla menetelmällä kuin mitä kuvattiin esimerkissä 39 saadaan yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 7 yhdisteen metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metoksi-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti substituutio-reaktiolla eri amiinien kanssa.

55 80029

Taulukko 7 p02CH3 CH30'Yi?:?sjr'S—X»

k-A0_y’"°H

Alkuainean alyysi hydrokloridille

Esim. Hydro- (suluissa olevat luvut

No. kloridi ovat laskettuja arvoja) _ S.p. °C_C_H_TI_ C26H33^°5-’hc1’1/2h2° 40 -0-0 Jauhe 60.14 6.69 2.67 ___(60,39) (6.82)(2.71)

CK3 ,0cH3 C26H35N07S'HC1*i/2H2O

41 -NCH2CH2^J-0CH3 Jauhe 56.68 6.97 2.51 _(56.67) (6.77) (2.54) o c27h32fno6s-hci-i/2h2o 42 Jauhe 57.38 5.80 2.40 ___(57.59) (5.73) (2-49) pu ^ C26H34N205S*2HC1 43 Jauhe 55.95 6.52 4.82 ______ (55.81) (6.48) (5.01) C25H31N2°5SF'2HC1*1/2h2° 44 Γ 140-150 52.71 5.82 4 .79 __(52.44) (5.99) (4.89)_ C19H27N06S'HC1 4 5 -rTjb 205-210 52.57 6.72 3.19 _(52.59) (6.50) (3.23) 7—^ frapaa emäs\ C2oE3qN2OcS'1/2H20 46 -N_JICH3 \142-145^ 57.45 7.40 6.71 __(57,25) (7.45) (6.68),.

C19H29N05S'HC1 47 -N(C2H5)2 185-188 54.07 7.23 3.34 _____(54.34) (7.20) (3.34) C20H29NO5s*HC1'1/2h2° 4 8 -NH-Q Jauhe 54.51 7.22 3.2 3 ___________(54.47) (7.09) (3.18)

Esimerkki 49 56 8 0 0 2 9

Metyyli-7-metyyli-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini- 4-karboksylaatti (1,7 g) alkyloidaan 3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvailtu, jolloin saadaan metyyli-7-nietyyli-3-okso-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia (0,9 g) värittömänä öljynä.

Massa spektri (m/e): 454 (M+) IR neat cm”1: 1760, 1730 (C=0) v> max NMR (CDCI3) cf: 2,22 ppm (3H, s, C7-CH3), 3,72 ppm (3H, s, CO2CH3) , 4,62 ppm (2H, kaksoisdupletti, C2-H).

Hydrokloridi (valkoisia kiteitä, s.p. 140...150 °C (haj.)). Alkuaineanalyysi, C25H30N2O4S·2HC1·I/2H2O Laskettu: C, 55,96; H, 6,20; N, 5,22

Saatu : C, 56,11; H, 6,19; N, 5,11

Esimerkki 50

Metyyl i-7-kloori-3-okso-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini- 4-karboksylaatti alkyloidaan 3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyylikloridin kanssa samalla tavalla, kuin esimerkissäl on kuvailtu, jolloin saadaanmetyyli-7-kloori-3-okso-4-(3-(4-fe-nyylipiperatsin-l-yyli) propyyli-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsok-satiepiini-4-karboksylaattia, joka eristetään hydrokloridina ((valkoiset kiteet), s.p. 197...199 °C.

Alkuaineanalyysi, C24H27N2O4SCI·2HC1·I/4H2O Laskettu: C, 52,18; H, 5,38; N, 5,07

Saatu : C, 52,11; H, 5,11; N, 4,98

Esimerkki 51

Metyyl i-7-metyyl i-3-okso-4 - (3- (4-f enyyl ipiper atsin-l-yyl i) -propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-ti (0,9 g) pelkistetään natriumboorihydridillä samalla tavalla 57 80029 kuin on kuvailtu esimerkissä 12, jolloin saadaan metyyli-cis-j a trans-3-hydroksi-7-metyyli-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yy-li)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksy-laattia.

ci s-isomeeri (väritön öljy) IR neat cm-1: 3540 (OH) , 1740 (OO) v> max NMR (CDCl3)cf s 2,35 ppm (3H, s, C7-CH3) 3,75 ppm (3H, s, CO2CH3)

Cis-isomeerin hydrokloridi (valkoinen jauhe)

Alkuaineanalyysi, C25H32N2O4S·1.5HC1

Laskettu: C, 58,73? H, 6,60; N, 5,48

Saatu : C, 58,68; H, 6,96; N, 5,31

Trans-isomeeri (väritön öljy) IR neat cm"1: 3550 (OH), 1730 (C=0)

V

max NMR (CDCI3)cf J 2,25 ppm (3H, s, C7-CH3) 3,52 ppm (3H, s, CO2CH3)

Trans-isomeerin hydrokloridi (valkoisia kiteitä, s.p.

145.. .155 °C).

Alkuaineanalyysi, C25H32N204S*2HC1*I/4H2O Laskettu: C, 56,23; H, 6,51; N, 5,25

Saatu : C, 56,39; H, 6,53; N, 5,24

Esimerkki 52

Metyyli-7-kloori-3-okso-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli) -3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksat iepi ini-4-karboksylaatti pelkistetään natriumboorihydridillä samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 12, jolloin saadaan metyyli-cis- ja trans-7-kloori-3-hydroksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-ti. Cis-isomeerin hydrokloridi (valkoisia kiteitä, s.p.

205.. .207 °C).

Alkuaineanalyysi, C24H29N2O4SCI·2HC1*1/2H20 Laskettu: C, 51,57; H, 5,77; N, 5,01 Saatu : C, 51,77; H, 5,79; N, 4,97 ss 80029

Trans-isomeerin hydrokloridi (valkoisia kiteitä, s.p.

150...160 °C (haj.)).

Alkuaineanalyysi, C24H29N2O4SCI·2HC1 Laskettu: C, 52,42; H, 5,68; N, 5,09 Saatu : C, 52,24; H, 5,76; N, 4,97

Esimerkki 53

Metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti (0,3 g) käsitellään 4-fenyylipiperidiinillä samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 39, jolloin saadaan »etyyli-cis-3-hydroksi- 7-metyyli-4- (3- (4-f enyyl ipiper idin-1-yyli) -propyyli) -3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia 0,3 g värittömänä öljynä.

IR neat cm-1: 3530 (OH), 1740 (C=0) max NMR (CDCI3)cf! 2,22 ppm (3H, s, C7-CH3) 3,72 ppm (3H, s, CO2CH3)

Hydrokloridi (valkoinen jauhe).

Alkuaineanalyysi, ¢26^33^48 *HC1 ♦ I/2H2O Laskettu: C, 62,32; H, 7,04; N, 2,80 Saatu : C, 62,41; H, 7,06; N, 2,70

Esimerkki 54

Metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia käsitellään N-metyyli-3,4-dimetoksifenetyyliamiinilla samalla tavalla kuin esimerkissä 39 on kuvailtu, jolloin saadaan metyyli-cis-3-hyd-roksi-7-metyyli-4-(3-(N-metyyli-2-(3,4-diaetoksifenyyli)-etyy-1iamino)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, joka eristetään hydrokloridina (amorfinen jauhe).

Alkuaineanalyysi, C26H34NO6S HC1*1/2H20 Laskettu: C, 58,36; H, 6,97; N, 2,62 Saatu : C, 58,21; H, 7,21; N,2,49.

59 80029

Trans-isomeerin hydrokloridi (valkoisia kiteitä, s.p.

150...160 °C (haj.)).

Alkuaineanalyysi , C24H29N2O4SCI·2HC1 Laskettu: C, 52,42; H, 5,68; N, 5,09 Saatu : C, 52,24; H, 5,76; N, 4,97

Esimerkki 53

Metyyli-cis-4-(3-kloor ipropyyli)-3-hydroksi-7-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti (0,3 g) käsitellään 4-f enyyl ipiper id i inillä samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 39, jolloin saadaan metyyli-cis-3-hydroksi-7-metyyli-4- (3- (4-f enyyl ipiper idin-l-yyli) -propyyli) -3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia 0,3 g värittömänä öljynä.

IR neat cm-1: 3530 (OH), 1740 (C=0) N> max NMR (CDCI3) cf : 2,22 ppm (3H, s, C7-CH3) 3,72 ppm (3H, s, C02CH3)

Hydrokloridi (valkoinen jauhe).

Alkuaineanalyysi, C26H33N04S*HC1*1/2H20 Laskettu: C, 62,32; H, 7,04; N, 2,80 Saatu : C, 62,41; H, 7,06; N, 2,70

Esimerkki 54

Metyyli-cis-4-(3-klooripropyyli)-3-hydroksi-7-metyyli-3,4-di-hydro-2H-l, 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatt ia käsitellään N-metyyli-3,4-dimetoksifenetyyliamiinilla samalla tavalla kuin esimerkissä 39 on kuvailtu, jolloin saadaan metyyli-cis-3-hyd-roksi-7-metyyli-4-(3-(N-metyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli amino) -propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia, joka eristetään hydrokloridina (amorfinen jauhe).

Alkuaineanalyysi, C2gH34NOgS HC1*1/2H20 Laskettu: C, 58,36; H, 6,97; N, 2,62 Saatu : C, 58,21; H, 7,21; N,2,49.

«o 80029 (IR ^neat αη“1; 3400, 1635) max Näin saatu alkoholi, 300 mg, pelkistetään natriumasetoksi-boorihydridillä samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 23 ja kromatografoidaan piihappogeelikolonnissa eluoiden mety-leenikloridi-metanolilla (10:1) , jolloin saadaan cis-4-dietyy-liaminometyyli-7-metoksi-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepin-3-olia värittömänä öljynä, joka kiteytetään hydrokloridina meta-noli-etyyliasetaatista (vaalean keltaisia särmiökiteitä (138 g), s.p. 160...162 °C).

Alkuaineanalyysi, C^I^NC^S’HCl Laskettu: C, 53,96; H, 7,25; N, 4,20 Saatu : C, 54,11; H, 7,44; N, 4,13 400 MHz NMR (dg-DMSO) <f : 3,719 ppm (1H, kaksoisdupletti, J = 12,5 ja 8,31Hz, C2-H) , 3,819 ppm (1H, kaksoistr ipletti, J = 7,8, 3,9 ja 3,9Hz, C4-H), 4,121 ppm (1H, kaksoisdupletti, J = 12,5 ja 3,9Hz C2-H), 4,297 ppm (1H, kaksoistripletti, J = 8,3, 3,9 ja 3,9Hz, C3-H)

Esimerkki 57

Metyyli-cis-7-kloori-4-( 3-kloor ipropyyli) -3-hydroksi-3,4-di-hydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti (0,15 g) käsitellään N-metyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiinilla samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 39, jolloin saadaan 0,06 g metyyli-cis-7-kloori-3-hydroksi-4-(3-(N-*etyyli-2-(3,4-dimetoksif enyyli)etyylia*ino)propyyli)-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaattia värittömänä öljynä, jota käsitellään suolahapolla antamaan hydrokloridi amorfisena jauheena.

Alkuaineanalyysi, C25H32ClNOgS*HCl*l/2H20 Laskettu: C, 54,05; H, 6,17; N, 2,52 Saatu : C, 54,05; H, 6,04; N, 2,57 ei 80029

Esimerkki 58 ( + ) Metyyl i-ci s-3-hydroksi-7-metoksi-4- (3-(4-fenyylipiperat-sin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaatin optinen hajottaminen.

( + ) Metyyl i-ci s-3-hydroksi-7-metoksi-4- (3- (4-fenyylipiperat-sin-l-yyli) -propyyli) -3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksat iepi ini-4-karboksylaatti (1,3 g) ja S-(+)-1,1'-binaftyyli-2,2'-diyyli-vetyfosfaatti (1,0 g) liuotetaan metanoliin (50 ml). Liuos vakuumihaihdutetaan. Jäännös liuotetaan asetoni-metanoliin ja sitä seisotetaan jääkaapissa. Kiteinen saostuma suodatetaan pois ja uudelleenkiteytetään kolmasti asetoni-metanolista, jolloin saaliina on ([;+ 175,5 (c = 1,01, metanoli)).

Saatujen kiteiden metyleenikloridisuspensiota käsitellään IN natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja vakuumihaihdutetaan, jolloin saadaan vapaata emästä värittömänä öljynä. Saatu emäs liuotetaan etanoliin, käsitellään suolahapolla ja vakuumihaihdutetaan. Jäännös trituroidaan metcnoli-etyyli-eetterillä, jolloin saadaan (-) etyyli-cis-3-hydroksi-7-me-toksi-4-(3- (4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti dihydrokloridi amorfisena jauheena.

£)-102.0° (c = 0,54 metanoli)

Alkuaineanalyysi , C25H32N2O5S·2HC1*I/2H2O Laskettu: C, 54,15; H, 6,36; N, 5,05 Saatu : C, 53,98; H, 6,18; N, 4,83

Esimerkki 59

Samalla tavalla kuin on kuvailtu esimerkissä 58, (+) metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoks i-4- (3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-karboksylaat-ti ja R- (-)-1,1 '-binaf tyyli-2,2 '-diyyli-vetyf osf aatin suola uudelleenkiteytetään kolmasti asetoni-metanolista, jolloin 62 80029 saadaan valkoisia kiteitä ({j°0 ^5-172° (c = 1,03, metanoli)). Saatua suolaa käsitellään IN natriumhydroksidilla, mitä seuraa käsittely suolahapolla, jolloin saadaan (+) eetyyli-cis-S-hydroksi-7-metoksi-4- (3- (4-£enyylipiperatsin-l-yyli)-propyy-li) -3,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti-dihydroklocidia amorfisena jauheena.

ODd + 110,8° (c = 0,48 metanoli)

Alkuaineanalyysi, C25H32N2O5S·2HC1·I/2H2O Laskettu: C, 54,15; H, 6,36; N, 5,05 Saatu : C, 54,11; H, 5,93; N, 4,80

Esimerkki 60

Seosta, jossa on cis-3-asetoksi-4-(3-klooripropyyli)-7-metok-si-3,4-dihydr o-2H-l,5-bentsoksatiepi ini-4-N-bentsyyli-kar-boksamidia (0,3 g), N-fenyylipiperatsiinia (0,13 g), kaliumjo-didia (0,1 g), kaliumkarbonaattia (0,12 g) ja N,N-dimetyyli-formamidia (4 ml) sekoitetaan 70 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen (20 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän Na2S04:n päällä ja vakuumihaihdutetaan kuivaksi. Jäännös tri-turoidaan AcOEt-heksaanilla, jolloin saadaan cis-3-asetoksi-7-etoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-N-bentsyylikarboksamidia (97 mg), joka eristetään valkoisiksi kiteiksi, s.p.

178...180 °C (AcOEt:stä)

Massa spektri m/e: 589 (M+)

Alkuaineanalyysi, C33H39N3O5S·I/4H2O ·

Laskettu: C, 66,70; H, 6,70; N, 7,07 Saatu : C, 66,75; H, 6,63; N, 6,87

Viite-esimerkkien ja esimerkkien sulamispisteet ovat arvoja, jotka on mitattu mikrosulamispistelaitteella (Yanagimono, Japani) ellei toisin ole spesifioitu.

Koe-esimerkki 1 63 8 0 0 2 9

Keksinnön mukaisen serotoniini S2_reseptoria estävä aktiivisuus (in vitro): (Kokeellinen menetelmä)

Koe suoritettiin Bevanin & Osherin menetelmän mukaisesti muutamalla modifikaatiolla. (Agents Actions, 2, 257, 1972). Sydäntä, joka oli poistettu sialta teurastuksen jälkeen teurastamolla, säilytettiin jäähauteessa, ja vasen kiertävä sepelvaltimo leikeltiin noin 3 mm:n levyiseksi rengaspreparaatiksi, joka suspendoitiin kaksoisseinämäiseen kudoshauteeseen, jossa oli 20 ml Krebs-Henseleitin liuosta käyttäen suspensiokoukku-paria. Toinen koukuista kiinnitettiin kudoshauteen pohjalle, kun taas toinen yhdistettiin rasitusjännitysmittalaitteeseen, ja sian sepelvaltimon rengaspreparaatin supistuminen mitattiin isometrisesti ja rekisteröitiin monipistepiirturille. Kudos-haudetta pidettiin 37 °C:ssa, ja Krebs-Henseleitin liuosta kyllästettiin seoskaasulla, jossaoli 97% O2 + 3% CO2, ja Krebs-Henseleit-liuoksen koostumus oli 118 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,2 mM KH2P04 , 2,58 mM CaCl2-2H20, 1,15 mM MgS04*7 H2O, 25 mM NaHC03 ja 11,1 mM glukoosia.

1-2 tunnin aikana, kun verisuonipreparaatilla oli tasainen lepojänni tys, säädettiin lepojännitys 2 g:ksi, ja 10~6M sero-toniinia (loppupitoisuus) lisättiin kudoshauteeseen 1 tunnin välein preparaatin reagointiherkkyyden tarkistamiseksi. Kun verisuonen reaktio 2-3:n serotoniinilisäyksen jälkeen tasaantui, lisättiin kudoshauteeseen tietty määrä koeyhdistettä aina 10 minuuttia ennen seuraavaa serotoniinlisäystä. Testiyhdis-teen serotonenerginen estävä vaikutus laskettiin supistusten suuruudesta, jotka serotoniini sai aikaan ennen ja jälkeen testiyhdisteen lisäystä.

(Koetulokset) 64 80029

Keksinnön mukaisia yhdisteitä koskevat koetulokset on esitetty taulukossa 8.

Taulukko 8

Serotoniinin S2-reseptorin estävä vaikutus porsaan sepelvaltimo valmisteeseen «· Serotoniinin aiheuttaman _KoDS‘ (M)Koelukumäara 8upistuk8en inhiMtiQ> % 1 10”5 3 85.7 ± 9.7 10"6 3 67.2 ± 8.0 12-(cis-isomeer. 10 ^ 3 100 hydrokloridi) 7 10‘ 4 76.0 ± 5.3 28 10-5 3 93.3 ± 6.9 _10~6_3_73.5 ± 10.2 34 10"5 2 100 10"6 3 83.3 t 1.0

Koe-esimerkki 2

Samalla tavalla kuin on kuvailtu koe-esimerkissä 1, mitattiin testiyhdisteen serotonenergisesti estävä vaikutus. Tulokset on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9

Esim. No. Kons. (M) Koelukumäarä Serotoniinin aiheuttaman supistuksen inhihitio, % 39 10"7 3 57 ± 7.1 (monohydrokloridi) 59 10~7 3 70.7 t 2.0

Koe-esimerkki 3 65 80029

Keksinnön mukaisten yhdisteiden oraalinen serotonenergisesti estävä aktiivisuus.

(Koemenetelmä)

Koe suoritettiin käyttäen Beagle jäniskoirauroksia, jotka painoivat 10...14 kg. Polyetyleeniletkut oli aikaisemmin istutettu reisivaltimoon systeemisen verenpaineen mittaamiseksi ja testiyhdisteen suonensisäistä annostusta varten, vastaavasti. Polyetyleeniletkujen kiinnittäminen kirurgisella operaatiolla suoritettiin steriileissä olosuhteissa nukutuksessa, joka oli saatu natriumpentobarbitaalilla (30 mg/kg suonensisäisesti annettuna). Polyetyleeniletkujen toiset päät johdettiin selän-puolelle ihonalaisesti ja sitten ulkopuolisesti. 2...3 päivää operaation jälkeen koe käynnistettiin. Polyetyleeniletku, joka oli valtimon sisään kytketty, johdettiin paineenmittauslait-teeseen, ja systeeminen verenpaine mitattiin ja rekisteröitiin jatkuvasti monipistepiirturille. Kun 3...30 yug/kg serotonii-nia annettiin suonensisäisesti reisilaskimoon kiinnitetyn polyetyleeniletkun kautta, havaittiin lyhytaikainen ylipaine-reaktio annostusten mukaisesti, ja kun serotoniinia annettiin jatkuvasti 30 /ug/kg esimerkiksi noin 30 minuutin välein, havaittiin toistettava ylipainereaktio. Sentähden käytettiin serotoniinin määrää 30 /jg/kg, keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutuksen tutkimiseksi suun kautta annettuna. Sen jälkeen kun oli varmistettu, että 2...3 suonensisäistä 30 /ig/kg annosta serotoniinia noin 30 minuutin välein aiheutti pysyvän ylipainereaktion, annettiin keksinnön mukaista yhdistettä (I) (Esimerkki 12 (cis-isomeeri*dihydrokloridi)) suun kautta 0,1, 0,3 ja 1,0 mg/kg annoksina, ja serotoniinin aiheuttamaa yli-painereaktiota annoksena 30 /jg/kg tutkittiin kaiken aikaa, senjälkeen, kunnes saavutettiin ylipainereaktion lääkevaiku-tustaso.

(Koetulokset) 66 80029

Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 10.

Esimerkin 12 yhdisteellä (cis-isomeeri*dihydrokloridi), annettuna vähintään 0,1 mg/kg annoksina, oli annosriippuvaista ja jatkuvaa inhibiti ivistä vaikutusta serotoniinin aiheuttamaan ylipainereaktioon.

Taulukko 10

Serotoniinista johtuvan ylipainereaktion inhibitio (30 yug/kg, i.v.) nukuttamattomi11a beagle koirilla.

Koeluku- Maksimi- Aika, jossa maksimi-

Annos määrä inhibitio inhibitio kehittyi Kestoaika mg/kg % Tunti annostuksen jälkeen t 0.1 4 27.8 2 4 0.3 4 40.9 3 6 1.0 3 72.0 3 8

Koe-esimerkki 4

Kalsiumantagonistinen vaikutus (Koemenetelmä)

Luonnostaan ylipaineiselta rotalta leikattiin suolilieve (14 viikon ikäinen uros) ja suolilievevaltimon läpi valutettiin Krebs-Henseleitin liuosta lämmittäen 37 °C:ssa. Perusvirtaus-nopeutena pidettiin noin 4 ml/min perfuusiopaineen ollessa noin 40 mmHg. Osoituksena kalsiumin antagonismista pidettiin perfuusiopaineen lisääntymisen inhibitiota, jonka paineenlisä-yksen aiheutti 10 mg:n KC1 preparaatti injisoituna suolilieve-valtimoon. Testiyhdiste injisoitiin valtimoon 30 minuuttia ennen KCl:n injisointia.

(Koetulokset) 67 80029

Tulokset on esitetty taulukossa 11. Käsittelemättömien tapauksissa, kontrolliryhmässä, per fuusiopaineen lisääntyminen KC1:stä johtuen oli 73 + 20 (keskiarvo 8:sta tapauksesta +S.E.M) mmHg, mikä taulukossa merkittiin 100%:ksi. Esimerkin 12 (cis) yhdisteellä, annettuna 10“7...3 x 10"6M annoksina, oli merkittävä inhibitiivinen vaikutus, joka oli annoskoosta riippuvainen, KCl:n aiheuttamaan perfuusiopaineeseen.

Taulukko 11

Kalsium antagonistinen vaikutus eristetyissä rotan läpivalutetuissa suolilievevalmisteissa.

Perfuusiopaineen muutos injisoltaessa Ryhmä Annos (M) KCl:ää (%) (Koelukumäärä)

Kontrolli “ 100 (8) 10'7 84 ± 3* (3)

Esimerkki 12 (cis) 10-^ 51 ± 14* (5) _3 x 10~6_30 ± 2* (3)__ 4

Koe-esimerkki 5

Diureettinen vaikutus (Koemenetelmä)

Kutakin neljää, viiden luonnostaan ylipaineisen rotan (13 viikkoisia uroksia) ryhmää käytettiin kokeessa. Testiyhdiste suspendoiti in isotoniseen suolaliuokseen, jossa oli pieni määrä arabikumia ja annettiin suun kautta määränä 25 ml/kg. Pelkkää arabikumia isotonisessa suolaliuoksessa annettiin kontrolliryhmälle. Nauttimisen jälkeen sijoitettiin jokainen rotta metaboliahäkkiin virtsankeruuta varten 5:ksi tunniksi. Eritetyn virtsan tilavuus ja Na+ ja K+ määrät mitattiin. Na+ ja K+pitoisuudet määriteltiin käyttäen liekki fotometriä (Hitachi tyyppi 205 DT).

ee 80029 (Koetulokset)

Tulokset on esitetty taulukossa 12. Esimerkin 12 yhdisteellä (cis-isomeeri*dihydrokloridi) , annettuna suun kautta annoksena 3 mg/kg, oli taipumus edistää virtsaneritystä kuin myös Na+:n ja K+:n, ja annettuna suun kautta annoksena 10 mg/kg, aiheutti merkittävää lisääntymistä virtsan tilavuudessa ja taipumusta Na+:n ja K+:n lisääntyvään erittymiseen 30 mg/kg aiheutti merkittävän virtsamäärän lisääntymisen ja merkittävän Na+:n ja K+:n erittymisen.

Taulukko 12

Diureettinen vaikutus luonnostaan ylipaineisilla rotilla

Ryhmä Annos Eläinten Virtsan määrä Na+ K+ mg/kg lukumäärä ml/100 g/ 5 hr ytteq/100 g/5 hr suun kautta ~----- Λ - - ----- - — — ------

Kontrolli - 5 1.02 ± 0.10 12 8 ± 15 59 i 8 3 5 1.41 ± 0.18 160 ± 19 77 ± 5

Esimerkki . . 10 5 1.74 ± 0.15* 169 ±20 81 ± 8 12(cis) 30 5 1.97 ± 0.20** 192 ±15* 88 ±9*

Studentin t-testi * P<0.05, ** P<0.01

Koe-esimerkki 6

In vivo hyytymistä vastustava vaikutus nukutuksessa olevien koirien sepelvaltimoverenkierrossa.

(Koemenetelmä)

Kokeessa käytettiin täysikasvuisia sekarotuisia koiria, joille tehtiin rintaontelon avaus natriumpentobarbitaalinukutuksessa. Sepelvaltimon sisäinen tukos aiheutettiin Folts et ai.

69 80029 (Circulation, 54, 365, (1976)) menetelmän mukaisesti. Lyhyes ti, valtimokanyyli työnnettiin vasempaan kiertävään sepelvaltimoon, ja valtimoveri johdettiin yhteistä päänvaltimoa pitkin kehon ulkopuoliseen kiertoon vaitimoalueen läpivaluttamista varten. Sepelvaltimoveren virtaus mitattiin sähkömagneettisella verivirtaussondilla sijoitettuna kehonulkopuoliseen kierto-piiriin. Muovinen kiristin asetettiin kiertävän sepelvaltimon ympärille sen kaventamiseksi noin 70...80%. Sepelvaltimonsi-säinen tukos todettin sepelvaltimovirtauksen määräajoin havaittavista putoamisista ja lisääntymisistä, koska voitiin osoittaa, että verihiutaletukoksia muodostuu kuristetulla alueella veren turbulentin virtauksen vuoksi ja huuhtoutuu pois lisättäessä paine-eroa. Ja usein tapahtuva tukosten muodostuminen ja poistuminen aiheuttaa määräaikaisia muutoksia sepelvalt imovi r tauksessa. Näin ollen, in vivo hyytymistä estävä aktiivisuus arvioitiin sillä perusteella mikä vaikutus testiyhdisteellä oli sepelvaltimovirtauksen muutosten taajuuteen.

Testiyhdiste annettiin suonensisäisesti (Koetulokset)

Kun kuristin asetettiin kiertävän sepelvaltimon ympärille, putosi sepelvaltimovirtaus asteittain alkunopeudesta 20...30 ml/min useaan ml:aan/min, ja lisääntyi yhtäkkiä. Sepelvalt imovir tauksen vähenemisen ja lisääntymisen havaittiin tapahtuvan määräajoin toistuvasti, tiheyden ollessa 5...15 kertaa/30 minuuttia.

Esimerkin 12 yhdisteen (cis-isomeeri«dihydrokloridi) , annettuna suonen kautta annoksina 1 ug/kg ja enemmän, osoitettiin vähentävän sepelvaltimovirtausmuutosten määräaikaista tiheyttä annoksesta riippuen (taulukko 13), osoittaen, että esimerkin 12 yhdiste (cis-isomeeri*dihydrokloridi) inhiboi verenvirtaus-häiriöiden in vivo aiheuttamien sepelvaltimonsisäisten tukos- 70 80029

Taulukko 13

Vaikutus sepelvaltimovirtauksen määräaikaisten muutosten taajuuteen

Annos Ennen nautti- 0...30 min. 30...60 min.

mistä nauttimisen nauttimisen jälkeen jälkeen 1y*g/kg 8,86+1,94 5,71+1,06 3,8+2,62 3 7,25+1,03 4,75+1,80 0*** 10 8,0 +1,73 0,33+0,33* 0***

Arvot kuvaavat määräaikaisten muutosten taajuutta sepelvalti-movirtauksessa 30 min. aikana keskiarvona + standardipoikkeama. *: P < 0,05, ***: P < 0,001

Koe-esimerkki 7

Aivojen suonikouristusta helpottava vaikutus kokeellisesti aiheutetun lukinkalvonalaisen (subaraknoideaalisen) verenvuodon jälkeen.

(Koemenetelmä)

Kokeessa käytettiin kuutta beagle jäniskoiraa, jotka painoivat 10...14 kg. Aivojen verisuoniston röntgentutkimusta varten oli oikeanpuoleiseen nikamavaltimoon asennettu aikaisemmin kroonisesti polyetyleenikanyyli pentobarbitaalinukutuksessa (30 m<3/kg, suonensisäisesti). Pentobarbitaalinukutuksessa suoritettiin aivojen verisuoniston röntgentutkimus kahdesti joka toinen sekunti välittömästi varjoaineen (10 ml) injisoinnin jälkeen, jodamiini glutamiini-injisoinnin, kroonisesti asennetun kanyylin läpi, käyttäen röntgenograafia (MEDIX - 50 U) . Subaraknoideaalinen verenvuoto aiheutettiin injisoimalla 5 ml tuoretta omaa verta, otettuna alemman raajan laskimosta, pik-kuaivo-selkäydinsammioon selkäydinneulalla pentobarbitaalises-sa nukutuksessa 2 päivää kanyylin asentamisesta. Aivosuoniston 71 80029 röntgenkuvaus tehtiin ennen ja 3, 6 ja 13 päivää jälkeen subaraknoideaalisen verenvuodon, ja perusvaltimon halkaisija mitattiin röntgenkuvalle.

Eläimet jaettiin kahteen kolmen pään ryhmään ja toinen ryhmä otettiin kontrolliksi ja toiselle ryhmälle annettiin esimerkin 39 yhdistettä (monohydrokloridisuola). Kyseessä olevaa yhdistettä annettiin suullisesti 30 mg/kg annoksina subaraknoideaalisen verenvuodon päivänä, 1 mg/kg suonensisäisesti välittömästi subaraknoideaalisen verenvuodon jälkeen, ja 30 mg/kg suun kautta annettuna peräkkäin joka päivä aina kolmanteen-toista päivään saakka subaraknoideaalisesta verenvuodosta.

(Koetulokset)

Taulukossa 14 on esitetty perusvaltimon halkaisija ennen subaraknoideaalista verenvuotoa ja halkaisijan muutos subaraknoideaalisen verenvuodon jälkeen. Kontrolliryhmässä pieneni perusvaltimon halkaisija noin 40 ja 60% 3:n ja 6:n päivän kuluttua, vastaavasti, subaraknoideaalisesta verenvuodosta, osoittaen aivojen suonikouristuksen. Toisaalta, yhdisteellä käsitellyllä ryhmällä, oli perusvaltimon halkaisijan pienenemisen vähäistä ja pienenemisaste oli merkittävästi alhaisempi verrattuna kontrolliryhmän vastaavaan.

Taulukko 14

Ryhmä Valtimon halkaisija Muutos valtimon halkaisijassa ennen sutaraknoideaa- subaraknoideaalisen verenvuodon lista verenvuotoa (mc) jälkeen {%) _3 ρητν&κ .1 älk. 6 päivän j älk. lT päivän jälk.

Kontrolliryhmä '1,47 + 0.02_-38.3±3.7 -59.3±3.8 -12.7±9.9 Käsitelty * ** * ryhmä 1.07±0.07_ -2.7±2.7 -20.7±12.0 -5±5_ *: P<0.05 **: P<0.01 (Studentin t-testi ) 72 80029

Koe-esimerkki 8

Vaikutus munuaisten verenkierron parantamiseen (Koemenetelmä)

Kokeessa käytettiin beagle jäniskoiria (normaali verenpaine), jotka painoivat 9...14 kg. Vatsan avaus tehtiin vatsapuolen keskilinjaa pitkin pentobarbitaalinukutuksessa. Munuaisveren virtausmittausta varten leikattiin vasen munuaisvaltimo vapaaksi ja valtimon ympärille asennettiin sähkömagneettinen virta/issondi. Systeemisen verenpaineen mittausta varten asennettiin ja kiinnitettiin vatsanpuoleiseen aorttaan taaksepäin suuntautuvasta polyetyleeniletkusto. Elektromagneettisen vir-taussondin lyijylankojen toiset päät ja polyetyleeniletkusto kuljetettiin ihonalaisesti ja vedettiin ulkopuolelle niskan takana.

Viikko tai enemmän kirurgisen operaation jälkeen alistettiin ! eläimet nukuttamattomina kokeeseen. Munuaisveren virtaus mitattiin elektromagneettisella virtausmittarilla ja systeeminen verenpaine painemittauslaitteella. Sydämen lyöntitiheys mitattiin pulssitiheystakometrilla, jota ohjasivat verenpaineen pulssiaallot.

Testiyhdiste annettiin suun kautta ja annosten välillä annettiin kulua 3 päivää tai enemmän, kun yhdistettä annettiin toistuvasti samalle yksilölle.

(Koetulokset) Tässä koesarjassa, kun laktoosia (10 mg/kg, koemäärä: 7) annettiin suun kautta kontrollina, ei havaittu mitään muutosta systeemisessä verenpaineessa, sydämen lyönti tiheydessä ja munuaisverenkierrossa 7 tunnin tarkkailu jakson kuluessa. Annettaessa testiyhdistettä 3...10 mg/kg, laski systeeminen verenpaine lievästi annoksesta riippuen, kun taas sydämen 73 80029 lyöntitiheys ei muuttunut. Munuaisveren virtaus kuitenkin lisääntyi merkittävästi näillä annoksilla, maksimilisäysten ollessa noin 23 ja 46%, vastaavasti, ja vaikutus kesti yli 7 tarkkailutuntia. Tulokset on esitetty taulukossa 15.

Taulukko 15 ^ /

Annokset Kcelukumäärä Maksimi muutokset 2-3 tuntia mg/kg, nauttimisen jälkeen [%)_ suun kautta Systeeminen Sydämen Munuais- verenpaine lyönti- veren-____tiheys paine 3 3 -6,6+1+,° +2.813,7 +23,2^9,1+

1C 3 -11,3+0,9 +3,8+5,9 +1+6,1+6 ,C

Tuote-esimerki Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi lääkkeenä paikallisissa sydämen verenvajaustaudeissa, seuraavissa esimerkkimuodoissa.

1. Tabletit (1) Metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyyli- piperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti*hydrokloridi 10 g (2) Laktoosi 90 g (3) Maissitärkkelys 29 g (4) Magnesiumstearaatti _1 g 1000 tablettia kohti 130 g 74 80029

Yllä olevia aineosia (1) ja (2) ja 17 g (3) sekoitetaan keskenään ja jauhetaan yhdessä tahnan kanssa, joka on tehty 7g:sta aineosasta (3). 5 g ainesta (3) ja aines (4) lisätään syntyneiden jyvästen joukkoon, ja seos puristetaan tabletointiko-neella 1000:ksi tabletiksi, joilla on 7 mm:n halkaisija kukin sisältäen 10 mg aineosaa (1).

2. Kapselit (1) Metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyyli- piperatsin-l-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti*hydrokloridi 10 g (2) Laktoosi 135 g (3) Hienoksijauhettu selluloosa 70 g (4) Magnesiumstearaatti _5 g 1000 tablettia kohti 220 g

Kaikki ylläolevat ainekset sekoitetaan ja täytetään 1000: ksi Gelatiini Kapseli No. 3:ksi (X Japanilainen Farmakopea), 1000:n kapselin valmistamiseksi joissa kussakin on 10 mg aineosaa (1) .

3. Injektioliuos (1) Metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyyli- piperatsin-l-yyli) -propyyli) -3 ,4-dihydro-2H-l, 5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti·tartaraatti 10 g (2) Natriumkloridi 3 g (3) Klooributanoli 5 g 75 80029

Kaikki aineosat liuotetaan 1000 ml:aan tislattua vettä, ja pakataan ruskeisiin ampulleihin, kukin sisältäen 1 ml:n liuosta. Ampullien sisältämä ilma syrjäytetään typpikaasulla ja ampullit suljetaan. Kaikki valmistusvaiheet tehdään steriileissä olosuhteissa.

Claims (11)

76 80029

1. Menetelmä oheisen kaavan mukaisen, farmaseuttisesti aktiivisen 1,5-bentsoksatiepiinijohdannaisen tuottamiseksi R, * R Xs —\ (CH.) -N^ 3 X_T R2 jossa kaavassa Rl ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, Ci_4~ alkyyli tai Ci_4~alkoksi; r3 ja r4 ovat toisistaan riippumatta (i) vety, (ii) Ci_4~al-kyyli, (iii) C3_8_sykloalkyyli tai (iv) fenyyli-Ci_4-alkyyli, joka voi olla substituoitu 1...3 Ci_4~alkoksilla, tai (v) R3 ja R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat morfo-linyylin, piperatsinyylin tai piperidyylin, jotka voivat olla substituoituja (1) Ci_4-alkyylillä, (2) fenyylillä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu 1...3 substiuentilla, jotka voivat olla halogeeni-, Ci_4-alkyyli- ja/tai Ci_4~alkok-sisubstituentteja, (3) fenyyli-Ci_4-alkyylillä, (4) difenyyli-Ci_4-.alkyylillä, (5) bentsoyylillä, joka on substituoitu 1...3 halogeenilla, tai (6) pyridyylillä; X on (1) vety, (2) hydroksimetyyli, (3) Cj_5-alkanoyylioksi- metyyli, (4) Cj_4~alkoksikarbonyyli, (5) karbamoyyli, joka on substituoitu fenyyli-Ci_4-alkyylillä, tai (6) karboksi; Y on >C=0 tai >CH-OR5, jossa R5 on (i) vety, (ii) Ci_g-alkano-yyli tai (iii) fenyylillä substituoitu karbamoyyli; n on kokonaisluku 1...6; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) oheisen kaavan mukainen yhdiste i 77 8 0 0 2 9 Ri X pc> R2 (jossa kaavassa kukin symboleista on sama kuin aikaisemmin on määritelty), ja oheisen kaavan mukainen yhdiste 'R3 W-(CHJ -Nv J

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci-4-alk- oksi .

2. R *4 (jossa kaavassa W on halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava r-so2-o- (jossa kaavassa R on alempi alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli); muut symbolit ovat kuten aikaisemmin on määritelty), saatetaan kondensaatioreaktioon, kondensaatioreaktioon ja sen jälkeen pelkistysreaktioon, tai kondensaatioreaktioon ja sen jälkeen pelkistysreaktioon, jota seuraa asylaatio tai karbamylaatio-reaktio, tai (b) oheisen kaavan mukaisen yhdisteen RlWs-t^(CH2Vw' (jossa kaavassa W' on halogeeni tai ryhmä, jota edustaa kaava: . R'-S02-0- (jossa R' on alempi alkyyli, fenyyli tai p-tolyyli), muut symbolit ovat kuten aikaisemmin on määritelty), annetaan reagoida oheisen kaavan kanssa /R3 HN ^ XR4 (jossa kaavassa R3 ja R4 ovat kuten aikaisemmin on määritelty) tai 78 80029 (c) oheisen kaavan mukaisen yhdisteen RlVv"S^“<CH2,n-l-CH0 *2^ °_ (jossa kaavassa kukin symboli on kuten aikaisemmin on määritelty) annetaan reagoida oheisen kaavan mukaisen yhdisteen kanssa HN 3 R4 (jossa R3 ja R4 ovat kuten aikaisemmin on määritelty) tai (d) oheisen kaavan mukainen yhdiste »K S /X ° /*3 ix/”·'-·'·''*- R2 (jossa kaavassa kukin symboli on kuten aikaisemmin määritelty) , saatetaan pelkistysreaktioon, ja jos halutaan, (e) muutetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste suola-muotoonsa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 ja R4, yhdessä typpiatomin kanssa, muodostavat 4- 79 80029 fenyylipiperatsinyylin, jossa fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu 1-3:11a halogeeni jäsenellä, Ci_4-alkyylillä tai Ci_4-alkoksilla.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R3 ja 114, yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 4-fenyylipiperatsinyylin.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa X on vety, karboksi, Ci_4~alkoksikarbonyyli, hydroksi-metyyli tai Cj_5~alkanoyylioksimetyyli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteena on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on kokonaisluku 2...6.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotteena on oheisen kaavan mukainen yhdiste X 3-0-*6 jossa kaavassa Rg on fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3:11a halogeenijäsenellä, Ci_4-alkyylillä tai Ci_4-alkok-silla R2' on Ci_4~alkoksi, ja X on Ci_4-alkoksikarbonyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rg on fenyyli.

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2/ on metoksi. 80 80029

10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että X on metoksikarbonyyli.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että tuotettu tuote on metyyli-7-metoksi-3-okso-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-1-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaat-ti tai metyyli-cis-3-asetoksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin- 1 -yyli ) -propyyli)-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti, tai etyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperatsin-1-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-kar-boksylaatti, tai metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperidii-ni)-propyyli)- 3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksy-laatti tai metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperat sin- 1 -yyli ) -propyyli)-3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti tai , metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperat-sin-1-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti-dihydrokloridi tai metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperat sin- 1 -yyli ) -propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti-monohydrokloridi tai metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiperat-sin-1-yyli)-propyyli)-3,4-dihydro-2H-l,5-bentsoksatiepiini-4-karboksylaatti-monohydrokloridi-dihydraatti tai (+) metyyli-cis-3-hydroksi-7-metoksi-4-(3-(4-fenyylipiper-atsin-l-yyli)-propyyli)- 3,4-dihydro-2H-1,5-bentsoksatiepiini- 4-karboksylaatti. «’ 80029