DK170890B1 - 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter - Google Patents
1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- DK170890B1 DK170890B1 DK160488A DK160488A DK170890B1 DK 170890 B1 DK170890 B1 DK 170890B1 DK 160488 A DK160488 A DK 160488A DK 160488 A DK160488 A DK 160488A DK 170890 B1 DK170890 B1 DK 170890B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepine
- compounds
- give
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 170890 B1
Den foreliggende opfindelse angår visse benzazepinsulfon-amider, der er antiarytmiske midler, og mellemprodukter derfor.
5 De antiarytmiske midler ifølge opfindelsen forlænger varigheden af aktionspotentialet i hjertemuskulatur og ledningsvæv og forøger derved modstanden over for præmature stimuli. De er således klasse 111 antiarytmiske midler ifølge Vaughan Williams' klassificering (Anti-Arrhyt-10 mic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980).
De virker i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og er derfor nyttige til forebyggelse og behandling af en lang række ventrikulære og supraventri-kulære arytmier herunder atrial og ventrikulær fibrille-15 ring. Fordi de ikke ændrer hastigheden, hvormed impulser overføres, har de mindre tilbøjelighed end de gængse lægemidler (overvejende klasse I) til at udløse eller forværre arytmier og medfører også færre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har også nogen posi-20 tiv inotrop virkning og er derfor specielt nyttige hos patienter med nedsat hjertepumpefunktion.
Benzazepinsulfonamiderne ifølge opfindelsen er 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser med 25 formlen: æN-ICH^-X-/ ^-NHSC^R.3
W
R1 30 (i) og deres farmaceutisk acceptable salte, hvori R1 er H, (C^-C^alkyl eller (Cj^-C^ )alkoxy; 35 X er 0, -NHC- eller en direkte binding; 0 DK 170890 Bl 2 2 3 og R og R , som er ens eller forskellige, hver for sig er (C^-C^)alkyl, med den begrænsning at når X er -NHC0-, er R2 og R3 ens.
5 Disse forbindelser er antlarytmiske midler.
De foretrukne alkyl- og alkoxygrupper er methyl og meth-oxy.
10 R1 er foretrukket H, methyl eller methoxy. R1 er mest 2 3 foretrukket H. R og R er foretrukket ens og er også foretrukket methyl. X er foretrukket O eller en direkte binding.
12 3 15 Mest foretrukket er R H, R og R er methyl, og X er O eller en direkte binding.
Den foretrukne individuelle forbindelse har formlen: 2° f |j N-CH CH O-/ y—-NHS0_CH, (IA).
ch3so2™-^A_/ 2 2Λ==/ 2 3 25
Forbindelserne vil blive navngivet som derivater af:
^ I 3^N-H
30 som er 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin.
Opfindelsen angår yderligere mellemprodukterne med form-35 len: DK 170890 B1 3 R1 5 hvori R* er som defineret ovenfor, og enten o h (a) X er som defineret ovenfor, og R og R , som er ens, er -N02 eller -NH2, eller (b) X er 0 eller en direkte binding, Ra er -N02, og R^ 10 er -NH2.
Opfindelsen angår også mellemprodukterne med formlerne: 15 (CH3) 3 ---(B) hvori RC er -N02, -NH2 eller -NHSO^C^-C^ alkyl), og 20 2 XO1 2 3 4 R SO NH n---- 2 25 hvori R er som defineret ovenfor.
35 3 2
Forbindelserne med formel (I), hvori R og R er ens, kan 3 fremstilles ved acylering af de tilsvarende di-aminofor-bindelser i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 4 30 DK 170890 B1 4 2 Rl 5 (C^-C^ alkyl.S02)20, Cj-C^ alkyl.S02C1 eller C^-C^ alkyl.S02Br, evt. i nærvær af en syreacceptor.
10 ^
YicV2~K^Y\~mso2(ci-c4 alkyl) - (I) (Cj-C alkyl) so R1 15
Acyleringen udføres typisk i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, pyridin eller N-me-thylmorpholin, ved ca. stuetemperatur og om ønsket i nærvær af en syreacceptor, såsom triethylamin, kaliumcarbo-20 nat, natriumhydrogencarbonat, pyridin eller N-methylmor-pholin. Faktisk foretrækkes det at udføre acyleringen under anvendelse af et (C^-C^)alkansulfonsyreanhydrid eller -sulfonylchlorid i pyridin eller N-methylmorpholin, da disse både fungerer som opløsningsmiddel og syre-25 acceptor. Det er indlysende, at der skal bruges mindst to ækvivalenter af acyleringsmidlet. Produktet med formel (1) kan derpå fraskilles og oprenses på konventionel vis.
Udgangsmaterialerne med formel (II) kan fremstilles ved 30 konventionelle metoder, som det forklaret i de følgende præparationer. Disse reaktionsveje kan illustreres skematisk som følger: 35
(a) Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori X er O
eller en direkte binding, kan fremstilles ved følgende reaktionsvej: DK 170890 B1 5 ! 00^00 N02\ (eller Br)/ 10 Nal/K-CO- Ψ 2 3 15 R1 H2/Pd/c/20-50 psi (137,9-344,7 kPa) 'i' 35 ij N-(CH ) -X—$ NH- (IIA) 20 nh2^A^/ 22 2 R1 I det ovenstående er R1 som defineret ovenfor, og X er 0 eller en direkte binding.
25 I det andet trin af ovenstående reaktionsskema foretrækkes det at benytte natriumiodidkatalysatoren, men det er ikke af afgørende betydning. Andre afgående grupper end halogen, f.eks. methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy el-30 ler toluensulfonyloxy, kan også anvendes. Tilstedeværelsen af en syreacceptor såsom kaliumcarbonat foretrækkes.
Andre syreacceptorer såsom natriumcarbonat eller -bicar-bonat kan også anvendes.
(b) Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori X er 0 el ler en direkte binding, kan også fremstilles ved følgende reaktionsvej: DK 170890 B1 6 5 -h ch3co -(CH2)2C1 (eller Br)
T
10 K2C03, Nal Ύ
æi-ICB,),-*-/ \-NHC0CH
Hf
R
(i) HC1
(ii) Base V
20 ^ jTjf
O N
2 R1
25 VM/C
Ψ \" \-(CH2) 2~X^f V- t«2 ---<IIA1 30 Hf
RX
35 (c) Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori X er -NHCO-, kan fremstilles ad følgende reaktionsvej: DK 170890 B1 7 ho(ch)2n3 ch3so:ci^ ch3so2o(ch2)2n3 æMCH2,2-N3 (i) (CcH_)0P 6 5 3 >(f(ii) h2o 20 »o.-^-cocx V R1 25 2 17
R
H2/Pd/C
V
30 H2XXDn',ch2,2'nhc°O_m'2 R1 --- (IIB).
I ovenstående er R1 som defineret ovenfor.
35 DK 170890 B1 8
Forbindelserne med formel (1), hvori X er O eller en di- 2 3 rekte binding, og R og R er ens eller forskellige, kan fremstilles ved følgende generelle reaktionsskema: **00- · <p—v· (III) Rl (IV) io γ \ || N-(CH„)_-X—$ NHSO-R3 r2so2mh^V^ 2 2 2 rl u
Det er klart, at denne fremgangsmåde kan bruges til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvori alkansul-fonamidgrupperne er ens eller forskellige.
12 3 20 I det ovenstående er R , R , R som defineret ovenfor, X er 0 eller en direkte binding, og Q er en afgående gruppe. Typiske afgående grupper er chlor, brom, iod, methan-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy og toluensulfonyloxy.
25 Reaktionen udføres typisk i nærvær af en syreacceptor såsom triethylamin, natrium- eller kaliumbicarbonat eller -carbonat i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, methanol eller acetonitril ved temperaturer op til tilbagesvalingstemperatur. Produktet kan derpå isole-30 res og oprenses ved konventionelle metodér.
Fremstillingen af 7-methansulfonamid-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin er beskrevet i præparationerne 1 og 18 til 21. De højere alkansulfonamidderivater (III) kan 35 fremstilles på analog vis under anvendelse af det passende alkansulfonylchlorid i det næstsidste trin. Udgangsmaterialerne (IV) er enten velkendte forbindelser (se DK 170890 B1 9 f.eks. EP-A-0245997) eller kan fremstilles ved konventionelle teknikker, som vil være kendt for fagmanden.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med 5 formel (I) omfatter syreadditionssalte dannet ud fra syrer, der danner ikke-toksiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner såsom hydrochlori-der, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller bisulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, male-10 ater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, glucona-ter, benzoater, methansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater. Forbindelserne danner også metalsalte, hvoraf foretrukne eksempler er jordalkali- og alkalimetalsaltene. Natrium- og kaliumsaltene er mest foretrukne.
15 Saltene kan fremstilles ved konventionelle teknikker.
For at vurdere virkningerne af forbindelserne på atrial modstand anbringes højre hemiatrier fra marsvin i et bad indeholdende fysiologisk saltvandsopløsning, og den ene 20 ende forbindes til en tryktransducer. Vævene stimuleres med 1 Hz ved anvendelse af felt elektroder. Den effektive refraktære periode (ERP) måles ved at indføre præmature stimuli () efter hver 8. basalstimulus (S^). kob lingsintervallet forhøjes gradvist, indtil S2 på reprodu-25 cerbar vis frembringer et propageret respons. Dette defineres som ERP. Derefter bestemmes den koncentration af forbindelsen, der er nødvendig til at forhøje ERP med 25% (ED25).
30 Forbindelserne fremstillet i de efterfølgende eksempler blev afprøvet ved denne metode. Resultaterne er anført i den følgende tabel 35 DK 170890 B1 10
Eksempel nr. ED25
1 5,6 x 10"8 M
2 og 5 4,4 x 10”8 M
5--2-
3 2,1 x 10"° M
4 1,1 x ΙΟ"5 M
^ ERP måles også 1 højre papillærmuskler fra marsvin inkuberet i fysiologisk saltvandsopløsning. Muskler stimuleres i den ene ende under anvendelse af bipolsre elektroder, og det propagerede elektrogram optegnes i den anden ende med en unipolær overfladeelektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse af ekstrastimulus-teknikken.
15
Ledningstiden opnås fra et digitalt lagringsoscilloscop ved at måle intervallet mellem stimulus-artefakten og toppen af elektrogrammet (dvs. den tid det tager impulsen at bevæge sig langs musklens længdeudstrækning).
20
Atrialt og ventrikulært ERP måles også med ekstrastimulus-teknikken på hunde, der er under anæstesi eller ved bevidsthed, medens atriet eller højre ventrikel får impulser med en konstant hastighed.
25
Forbindelserne med formel (I) kan indgives alene, men indgives almindeligvis i blanding med et farmaceutisk bærestof udvalgt med henblik på den tilsigtede indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til patienter, der lider af arytmier, og også profylak-
wU
tisk til dem, der kan tænkes at udvikle arytmier. For eksempel kan de indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipi- 35 DK 170890 B1 11 enter eller 1 form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsstoffer eller farvestoffer. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral Indgivelse benyttes de bedst 1 5 form af en steril vandig opløsning, som kan Indeholde andre opløste stoffer, f.eks. nok salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Til indgivelse til mennesker som helbredende eller pro-10 fylaktisk behandling af hjertesygdomme såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, herunder atrial og ventri-kulær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af forbindelserne med formel (I) vil ligge i området fra 1 til 75 mg pr. dag, indtaget i op til 4 opdelte doser pr.
15 dag, for en gennemsnitlig voksen patient (70 kg). Doseringer til intravenøs indgivelse forventes at ligge inden for området 0,5 til 10 mg pr. enkeltdosis efter behov. En svær hjertearytmi behandles fortrinsvis ved intravenøs indgivelse for at bevirke en hurtig omstilling til den 20 normale rytme. For en typisk voksen patient kan hver tablet eller kapsel således for eksempel indeholde 1 til 25 mg aktiv forbindelse i et passende farmaceutisk vehikel eller bærestof. Som det vil være kendt for den praktiserende læge, kan der forekomme variationer afhængigt af 25 patientens vægt og tilstand.
Således angår den foreliggende opfindelse også et farmaceutisk præparat omfattende en 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelse med formlen (1) som 30 defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen angår endvidere en l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-35 benzazepinsulfonamid-forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til brug som et lægemiddel, specielt til brug som DK 170890 B1 12 et antiarytmisk middel.
Opfindelsen angår også brugen af en 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelse med formlen (I) som 5 defineret ovenfor eller af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forebyggelse eller nedsættelse af hjertearytmier.
De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
10 EKSEMPEL 1 7-Methansulfonamido-3-[2-(4-methansulfonamidophenoxy)-ethyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin, fri base og 15 hydrochlorid
Metode (A) (fri base) 20 nh2 2 \ (ch3so2)2o \ Pyridin 3 2h 30 Methansulfonsyreanhydrid (0,2 ml) blev tilsat til en op løsning af 7-amino-3-[2-(4-aminophenoxy)ethyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,37 g) i pyridin (30 ml) afkølet til 0 °C, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet un-35 der vakuum og remanensen optaget i methylenchlorid, vasket tre gange med vandigt natriumhydrogencarbonat og tre gange med saltvand. Det organiske lag blev tørret DK 170890 B1 13 (Na2SO£>, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af en olie, der blev oprenset ved søjlechromatografi på silica, idet der elueredes med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 5%). Fraktionerne indeholdende 5 produktet blev kombineret og inddampet til opnåelse af et halvfast stof, der blev udrevet med ether, filtreret og tørret til opnåelse af titelforbindelsen i form af et amorft pulver, udbytte 0,19 g, smp. ubestemt.
10 Analyse %:
Fundet: C 53,05; H 6,1 ? N 8,9;
Beregnet for C20H27N3°5S2: C 53,0 ; H 6,00; N 9,3.
15 1H-n.m.r. (CDC13): δ * 7,2 (d, 2H); 7,05 (q, 2H); 7,00 (s, IH); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 4H).
Ovenstående reaktion blev gentaget under anvendelse af 20 methansulfonylchlorid og triethylamin i ethanol ved stue temperatur med lignende resultater.
Metode (B) (Hydrochlorid) CH3S02C1, 30 Mel/ ^ w jTT »w-Q.«*., X— . HCl
35 H
Methansulfonylchlorid (70,3 g) blev i løbet af 45 min DK 170890 B1 14 tilsat dråbevis til en omrørt opløsning af 7-amino-3-[r-(4-aminophenoxy)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (83 g) i N-methylmorpholin( 700 ml) afkølet til 0 °C. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til 15 °C, og 5 yderligere methansulfonylchlorid (14,6 g) blev tilsat. Opløsningsmidlet blev dekanteret fra det tunge bundfald over i vand (3000 ml). Den vandige opløsning blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 500 ml). Bundfaldet blev taget op i de kombinerede organiske ekstrakter, vasket med vand 10 (2 x 500 ml), tørret (MgSO^) og inddampet under vakuum.
Den resulterende olie blev taget op i methanol (500 ml) indeholdende 2,5 M natriumhydroxid (400 ml) og omrørt ved 40 °C i h time. Methanolet blev afdampet under vakuum, og det vandige lag blev vasket to gange med methylenchlorid.
15 Det vandige lag blev fortyndet med vand (1000 ml) og justeret til pH 6,5 med koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald blev granuleret, filtreret, vasket med vand og derpå tørret under vakuum ved 60 °C, udbytte 110,4 g. Produktet blev omkrystalliseret fra denatureret 20 sprit (1100 ml) og methanol (1320 ml) til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 73,5 g, smp. 221 °C.
Analyse %: 25 Fundet: C48,9; H5,8; N8,6; S13,0;
Beregnet for C2()H27N305S2.HC1: C49,0; H5,8; N8,6; S13,l.
EKSEMPEL 2 30 7-Methansulfonamldo-3-(4-methansulfonamidophenethyl)- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Titelforbindelsen, smp. 184-187 °C, blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 1, metode (A) ved acylering 35 af den tilsvarende di-aminoforbindelse med methansulfon-syreanhydrid bortset fra, at reaktionstiden var 18 timer. Solvatet blev påvist og kvantificeret ved ^H-n.m.r. spek- DK 170890 B1 15 troskopi.
(Γ T H-CH.CB,—tf NHS0,CH,.1/10 CH.C1.
5 ce3so2NB^^Awy 2 2A=/ 2 3 2 2
Analyse-%: 10 Fundet: C 53,9; H 6,0; N 9,3;
Beregnet for C20H27N3°4S2*1/10 CH2C12* C S*'1'' H 6,15; N 9,4.
1H-n.m.r. (DMSO dg): δ = 9,55 (br s, 2H); 7,l(q, 4H); 15 7,05 (d, IH); 6,95 (s, IH); 6,90 (d, IH); 2,95 (s, 6H); 2,8 (br s, 4H); 2,65 (m, 8H).
EKSEMPEL 3 20 7-Methansulfonamldo-3-[2-(4-methansulfonamido-2-methoxy- benzamido)ethyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepln \ CH3S02C1 \ pyridin
30 O
\-ch2ch2^c—ff \-nso2ch3
Methansulfonylchlorid (0,155 ml) blev tilsat dråbevis til en opløsning af 7-amino-3-[2-(4-amino-2-methoxybenzami- 35 DK 170890 Bl 16 do)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin i pyridin afkølet til 0 °C, og reaktionsblandingen blev omrørt i endnu 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum og remanensen optaget i methylen-5 chlorid, vasket tre gange med vandigt natriumhydrogencar-bonat og tre gange med saltvand. Det organiske lag blev tørret (Na2S04), filtreret og inddampet til opnåelse af en olie, hvori der ved tyndtlagschromatografi blev påvist tilstedeværelsen af noget ureageret udgangsmateriale.
10 Olien blev derfor optaget i pyridin og behandlet med me-thansulfonylchlorid (0,05 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under vakuum, og remanensen optaget i methylenchlorid, vasket tre gange med vandigt na-15 triumhydrogencarbonat og tre gange med saltvand. Det organiske lag blev tørret (Na2S04), filtreret og inddampet til opnåelse af en olie. Den resulterende olie blev derpå oprenset ved søjlechromatografi på silica, idet der elue-redes med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 20 5%), og fraktionerne indeholdende produktet blev kombine ret og inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form et farveløst skum, udbytte 0,32 g.
Analyse %? 25
Fundet: C 51,7; H 6,0; N 10,6;
Beregnet for C22H30N4°6S2: C 51,7; H 5,9; N 11,0.
^‘H-n.m.r. (CDC13): 6-8,4 (br s, IH); 8,25 (d, IH); 7,1 30 (d, IH); 7,05 (s, 2H); 7,0 (d, IH); 6,& (d, IH); 4,0 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,95 (br s, 4H); 2,7 (br s, 6H).
EKSEMPEL 4 35 7-Methansulfonamido-3-[2-(4-methansulfonamido-3-methyl-phenoxy)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin DK 170890 B1 17 I ^ ^ \-CH2CH20 —^ V- NH2 '“ζ», 5 \ CH3S02C1 \ pyridin jX)-wfV k»2<*3 10 CHSON/N^\^y \=< ZH CH3
Methansulfonylchlorid (0,18 ml) blev tilsat dråbevis til 15 en opløsning af 7-amino-3-[2-(amino-3-methylphenoxy)-ethyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,36 g) i pyridin (30 ml) afkølet til 0 °C, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum og remanensen optaget i 20 methylenchlorid og vasket tre gange med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat og tre gange med saltvand. Det organiske lag blev tørret (Na2S04), filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af en olie, der blev udrevet med methylenchlorid til opnåelse af et fast stof.
25 Omkrystallisation af det faste stof fra ethanol/ethylace-tat gav titelforbindelsen, udbytte 0,28 g, smp. 173-174 eC.
Analyse %: 30
Fundet: C 54,3; H 6,3 ? N 8,7;
Beregnet for C2iH29N3°5S2: ^ 53,9; H 6,25; N 9,0.
1H-n.m.r. (DMSO dg): 6 - 7,15 (d, IH); 7,05 (d, IH); 6,95 35 (s, IH); 6,90 (d, IH); 6,85 (d, IH); 6,75 (dd, IH); 4,05 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (br s, 4H); 2,7 (br s, 4H); 2,3 (s, 3H).
DK 170890 B1 18 EKSEMPEL 5 (Alternativ procedure til eksempel 2) 5 Fremstilling af 7-methansulfonamldo-3-(4-methansulfonami-dophenethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin fjT NR + CH3S020CH2CH2s^ 10 ce3so2n^^V-/ T Ί \ ^
IS X T
CH SO-N N---' \=/ H
3 2| Ξ 7-Methansulfonamido-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 20 (0,21 g), 4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]methansulfonani- lid (0,26 g) (se EP-A-0245997, preparation 7) og tri-ethylamin (0,12 ml) blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i ethanol i 24 timer. Opløsningsmidlet blev af-dampet under vakuum, og remanensen blev optaget i methy-25 lenchlorid, vasket tre gange med vandigt natriumhydrogen-carbonat, saltvand og derpå vand. Det organiske lag blev tørret (Na2S0^), inddampet under vakuum, og remanensen oprenset ved søjlechromatografi på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 30 5%). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet til opnåelse af et fast stof, der blev omkrystalliseret til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 0,05 g, smp. 190-193 °C.
35 DK 170890 B1 19
Analyse %:
Fundet: C 55,1? H 5,3; N 9,4;
Beregnet for C20H27N3°4S2: C H 6/2; N 9,6.
5
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse af udgangsmaterialerne anvendt i de foregående eksempler.
10 Præparation 1
OO =-;jCO
(se også J. Het. Chem., p.
779, vol. 8, 1971) 20 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin (1 g) (se P. Ruggli et al., Helv. Chem. Acta, 18, 1388 [1935]) blev tilsat langsomt, dråbevis til omrørt rygende salpetersyre_(25 ml, 25 massefylde 1,5 g/ml) nedkølet til -10 °C. Omrøring fortsattes ved -10 °C i 1 time, og reaktionsblandingen blev derpå hældt på is, bundfaldet opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af titelforbindelsen i form af nitratsaltet, udbytte 1,4 g. En prøve blev omkrystalliseret 30 fra vand, smp. 203-204 °C.
Analyse %:
Fundet: C 46,9 ; H 5,4; N 16,6? 35 Beregnet for cioH12N2°2'HN03: C 47'05; H 5'1? N 16,5.
DK 170890 B1 20
Størstedelen af nitratsaltet blev opslæmmet i vand, afkølet og neutraliseret med 5 M natriumhydroxid, og bundfaldet blev opsamlet ved filtrering, omkrystalliseret fra vand og tørret til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 5 0,6 g, smp. 53-56 °C.
Analyse %:
Fundet: C 62,9; H 6,45; N 14,8, 10 Beregnet for cioH12N2°2: C ^2,5 ;H 6'3 · N 14,6.
Præparation 2 7-Nitro-3-[2-(4-nltrophenoxy)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-15 3H-3-benzazepin NH + C1CH2CH20 -o* 20 2
Nal, K2C03, ch3cn 30 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,7 g), 2-(4- nitrophenoxy)ethylchlorid (0,73 g) (se C.A. [1955], 49, 3163e), natriumiodid (0,5 g) og kaliumcarbonat i acetoni-tril (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 dage. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet under 35 vakuum, remanensen opløst i ethylacetat og vasket en gang med vand, en gang med natriumcarbonat og to gange med saltvand. Det organiske lag blev tørret (Na2S04) og ind- DK 170890 B1 21 dampet under vakuum til opnåelse af en olie, der blev oprenset ved søjlechromatografi på silica, idet der eluere-des med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 1%). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret 5 og inddampet under vakuum til opnåelse af produktet som en orange olie, udbytte 1,0 g.
Analyse %: 10 Fundet: C 60,5; H 5,5; N 11,9,
Beregnet for ciaHi9N3°5: c 60,5; H 5,4; N 11,8.
Præparation 3 15 7-Nitro-3-(4-nitrophenethyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3- benzazepin hemihydrat ΓΎ ™ + -Λ-O-, 20 \ Nal, K2C03, \ ch3cn 30 Titelforbindelsen blev fremstillet i lighed med præparation 2 ved at lade 7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benza-zepin (0,5 g) og 4-nitrophenethylbromid (0,6 g) reagere, hvilket efter 18 timers tilbagesvaling gav titelforbindelsen i form af en olie, udbytte 0,29 g.
35 DK 170890 B1 22
Analyse %:
Fundet: C 61,7; H 5,5 ; N 12,1;
Beregnet for C18H19N304.%H20: C 61,7; H 5,75; N 12,0.
5
Præparation 4 7-Amlno-3-[2-(4-amlnophenoxy)ethyl]-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 10 ._^ jQ0“w"O-"! \ EtOAc, H2, 15 \ 5% Pd/C.
CH -O —/ \-NH
20 η2Λ^Α_/ \=/ 7-Nitro-3-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,42 g) blev omrørt ved stuetemperatur under en hydrogenatmosfære [344,7 kPa (50 psi)] i. ethyl-25 acetat indeholdende 5% Pd/C i 4 timer. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering og filtratet inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af en olie, der blev anvendt direkte uden yderligere oprensning, udbytte 0,3 g.
30 1H-n.m.r. (CDClg): 6 - 6,9 (d, IH); 6,7 (q, 4H); 6,45 (q, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,80 (m, 8H).
Præparation 5 35 7-Amino-3-(4-aminophenethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin DK 170890 B1 23
Titelforbindelsen blev fremstillet i lighed med præparation 4 ved hydrogenering af den tilsvarende dinitrofor-bindelse.
5 1H-n.m.r. (CDClg): 6 - 7,02 (d, 2H); 6,9 (d, IH); 6,65 (d, 2H); 6,5 (s, IH); 6,45 (d, IH); 2,9 (br s, 4H); 2,7 (br s, 8H).
Præparation 6 10 2- Methansulfonyloxyethyl-azid HOCH2CH2N3 _CH3S02C1> EtjN_ Cl^SO^CI^CH^ 15 CH2C12
En opløsning af methansulfonylchlorid (5,7 g) i methylen-chlorid (20 ml) blev tilsat dråbevis til en omrørt blanding af 2-azidoethanol (4,3 g) og triethylamin (5,0 g) i 20 methylenchlorid (80 ml). Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed under vakuum til opnåelse af titel forbindelsen i form af en gul olie, udbytte 7 g, som blev anvendt direkte uden yderligere 25 oprensning.
35 H-n.m.r. (CDClg): δ - 4,25 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,0 (s, 3H).
30 Præparation 7 3- (2-Azidoethyl)-7-nltro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin DK 170890 B1 24
Ajl 7 -> jf T ^H2CH2N3 5 k2co3, ch3cn 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,1 g), 2- 10 methansulfonyloxyethylazid (0,92 g) og kaliumcarbonat (0,76 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i acetonitril i 18 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum og remanensen optaget i ethylacetat og derpå vasket tre gange med vandigt natriumcarbonat og tre gange med salt-15 vand. Det organiske lag blev tørret, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af en olie, der blev oprenset ved chromatografi på silica, idet der blev elueret med ethylacetat/hexan (1/1). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet til opnåelse af 20 titelforbindelsen i form af en olie, udbytte 0,65 g, der blev anvendt uden yderligere oprensning.
I.R. υ - 2100-1 (azid).
25 1H-n.m.r (CDClg) e = 8,05 (d, IH); 8,05 (s, IH); 7,3 (d, IH); 3,4 (t, 2H); 3,1 (m, 4H); 2,75 (m, 6H).
Præparation 8 30 3- (2-Aminoethyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzaze- pin il n-chchn —1—> (-cHcaw 35 V o2nA2 2 DK 170890 B1 25
Triphenylphosphin (0,71 g) blev tilsat til en opløsning af 3-(2-azidoethyl)-7-nitro-l,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benz-azepin (0,68 g) i tørt tetrahydrofuran under en nitrogen-atmosfære, og reaktionsblandingen blev derpå omrørt ved 5 stuetemperatur i 18 timer og opvarmet til 50 °C i 5 timer. Efter afkøling blev der tilsat vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under vakuum, og remanensen blev fortyndet med 2 M saltsyre og vasket tre gange med ethylace-10 tat. Det vandige lag blev gjort basisk (pH » 12) med 5 M natriumhydroxid og ekstraheret tre gange med ethylacetat.
De sidstnævnte organiske ekstrakter blev kombineret og tørret (Na2S0^), filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af en olie, udbytte 15 0,56 g, som blev anvendt uden yderligere oprensning.
Præparation 9 7-Nitro-3-[2-(2-methoxy-4-nitrobenzamido)ethyl]-l,2,4,5-20 tetrahydro-3H-3-benzazepin I ^ \-ch ch m o 0 och3 xJtX, ch3o
En opløsning af 2-methoxy-4-nitrobenzoylchlorid (0,56 g) i methylenchlorid blev tilsat dråbevis til en omrørt 35 opløsning af 3-( 2-aminoethyl )-7-nitro-l, 2,4, 5-tetrahydro- 3H-3-benzazepin (0,56 g) i methylenchlorid afkølet til 0 °C, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 1 ti- DK 170890 B1 26 me. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under vakuum, remanensen udrevet med ether og filtreret. Bundfaldet blev opslæmmet i vandigt natriumcarbonat og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. De organiske lag blev kom-5 bineret og derpå vasket tre gange med saltvand, tørret (Na2S04), filtreret og inddampet under vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi på silica, idet der elueredes med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 2%). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombi-10 neret og inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 0,55 g, smp. 138-140 °C.
Analyse %; 15 Fundet: C 58,05; H 5,5 ; N 13,1;
Beregnet for C20H22N4°6: C H 5,35; N 13,5.
Præparation 10 20 7-Amino-3-[2-(4-amino-2-metoxybenzamido)ethyl]-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin 25 2 ch3o^^ \^Pd/c, h2 30 nh2 H2N OLJt' 7-Nitro-3-[2-(2-methoxy-4-nitrobenzamido)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,52 g) blev omrørt under en 35 hydrogenatmosfære [344,7 kPa (50 psi)] i en opløsning af ethanol/methanol (1:1) ved stuetemperatur i 3 timer. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering og fil- DK 170890 B1 27 tratet inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af et skum, udbytte 0,42 g, der blev anvendt direkte uden yderligere oprensning.
5 1H-n.m.r♦ (CDC13): 6 = 8,4 (br s, IH); 8,1 (d, IH); 6,95 (d, IH); 6,5 (s, 2H); 6,45 (d, IH); 6,35 (q, IH); 6,25 (d, IH); 4,0 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,7 (m, 2H).
10 Præparation 11 2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid
C00H
15 I \ C1C0.C0C1_ C0C1 2 3 2 02N OCH3 (J. Chem. Soc., 1917, 111, 220.) 20
Oxalylchlorid (0,81 ml) i methylenchlorid (10 ml) blev tilsat dråbevis til en opløsning af 2-methoxy-4-nitro-benzoesyre monohydrat (1 g) i methylenchlorid (40 ml) og dimethylformamid (1 dråbe), og reaktionsblandingen blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 1 time, efter at udvikling af luft var ophørt. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under vakuum til opnåelse af en olie, som blev krystalliseret fra koldt ethylacetat/hexan til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 0,7 g.
30
Denne lavt smeltende forbindelse blev anvendt uden yderligere oprensning.
35 DK 170890 B1 28
Præparation 12 2-(4-Nitrophenoxy)ethylchlorid 5 N02 -O- OH + C1CH2CH20S02 —^ ^ K2C03/"MEK" v-O 0CH2CH2C1
En blanding af 4-nitrophenol (139 g, 1 mol), 2-(benzen-15 sulfonyloxy)ethylchlorid (220,5 g, 1 mol - se Ber. (1920), 53, 1836) og vandfrit kaliumcarbonat (138 g, 1 mol) i methylethylketon ("MEK" -1000 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling, blev blandingen hældt ud på vand, og det organiske lag blev 20 separeret. Efter endnu to ekstraktioner med methylethylketon blev de kombinerede organiske fraktioner tørret (MgSO^), filtreret og inddampet. Det resulterende faste stof blev krystalliseret fra ethanol til opnåelse af titelforbindelsen (165,8 g), smp. 60 °C.
25
Analyse %:
Fundet: C 47,65; H 4,0; N 7,0;
Beregnet for CgHgClNO^: C 47,7 ; H 4,0; N 7,0.
30
Præparation 13 4-(2-Chlorethoxy)-2-methylacetanilld 35 DK 170890 B1 29 OH // \\ 0CH„CH-C1 I CH_-// y~SO _OCH *CH-Cl I 2 2 (fS — CH3 K2C°3 K^!ifik^CE3 NH ΝΠ COCH3 coch3
Annalen, 259, 217 (1890).
En blanding af 4-hydroxy-2-methylacetanilid (33 g), 2-to-luensulfonyloxyethylchlorid (46,9 g) og kaliumcarbonat (23,6 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i butan-2-on 10 (200 ml) i 6 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkø let, fortyndet med vand, og bundfaldet opsamlet ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 22 g, smp. 127-129 °C.
15
Analyse %:
Fundet: C 58,0; H 6,2; N 6,15;
Beregnet for C 58,2; H 6,3; N 6,4.
20
Præparation 14 3-[2-(4-Acetylamlno-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin O + cich2ch2o-<QJ!!ch3 V CH3 V2C03 > 30 Nal j^jj^~\-CB2CB20 -Q-SU, 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,69 g), 2- methyl-4-(2-chlorethoxy)acetanilid (2 g), kaliumcarbonat 35 DK 170890 B1 30 (1,21 g) og natriumiodid (1,32 g) blev opvarmet til tilbagesvaling i acetonitril i 5 dage. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum, og remanensen blev fortyndet med natriumcarbonatopløsning og ekstraheret tre 5 gange med methylenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket tre gange med saltvand, tørret (Na2S0^) og inddampet til opnåelse af et halvfast stof, som blev udrevet med ether til opnåelse af et fast stof. Omkrystallisering af det faste stof fra ethylacetat/hexan 10 gav titelforbindelsen, udbytte 1,6 g, smp. 132-134 °C.
Analyse %;
Fundet; C 65,9? H 6,7; N 11,0; 15 Beregnet for C2iH25N3°4: c ^5,8 ;H 6,6; N 11,0.
Præparation 15 3-[2-(4-Amino-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro-l,2,4,5-20 tetrahydro-3H-3-benzazepln-dihydrochlorid -v 25 \ 3 30 o CH3 3-[2-(4-Acetylamino-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro-35 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1 g) blev omrørt i 6 M saltsyre (20 ml) ved 90 °C i 18 timer. Efter afkøling blev bundfaldet opsamlet ved filtrering og omkrystallise- DK 170890 B1 31 ret fra ethanol til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 0,65 g, smp. 253-256 °C.
Analyse %: 5
Fundet: C 53,9; H 6,6; N 9,1;
Beregnet for C19H23N3°2*2HC1*^H20*^C2H50H*: C 53'8; H 6'3; N 9'4· 10 *% mol ethanol i prøven blev påvist og kvantificeret ved 1H-n.m.r.
1H-n.m.r, (CDClg) 6 - 8,0 (s, IH); 8,0 (d, IH); 7,5 (d, IH); 7,3 (d, IH); 6,9 (s, IH); 6,9 (q, 2H); 4,1 (t, 2H); 15 3,05 (m, 6H); 2,8 (br s, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).
Præparation 16 3-[2-(4-Amino-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro-l,2,4,5-te-20 trahydro-3H-3-benzazepin ^ ^N-CH2CH2-0 \-NH2.2ECl
25 °2N CH
30 nh2 °2N CH3 3-[2-(4-Amino-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro-l,2,4,5-te-35 trahydro-3H-3-benzazepin dihydrochlorid hemihydrat (0,62 g) blev opløst i mættet vandigt natriumcarbonat (20 ml) og ekstraheret tre gange med ethylacetat (30 ml). De kom- DK 170890 B1 32 binerede organiske ekstrakter blev tørret (Na2SO^) og Inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af en olie, udbytte 0,5 g, som blev anvendt direkte uden yderligere oprensning.
5
Præparation 17 7-Amino-3-[2-(4-amino-3-methylphenoxy)ethyl]-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 10 ^OO^w-Q--· CH3 15 \*% ^ \»2 ch3 3-[2-(4-Amino-3-methylphenoxy)ethyl]-7-nitro-l,2,4,5-te-trahydro-3H-3-benzazepin (0,5 g) blev ved stuetemperatur 25 under en hydrogenatmosfære [344,7 kPa (50 psi)] omrørt i ethylacetat (20 ml) og methanol (20 ml) indeholdende 5%
Pd/C (0,075 g) i 3 timer. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af en 30 olie, udbytte 0,385 g, som blev anvendt direkte uden yderligere oprensning.
1H-n.m.r. (CDC13): 6 « 6,9 (d, IH); 6,7 (s, IH); 6,6 (s, 2H); 6,5 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,8 (m, 35 8H); 2,2 (s, 3H).
DK 170890 B1 33
Præparation 18 3-Tertiar-butoxycarbonyl-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 5 .„co 10
En opløsning af di-t-butyldicarbonat (2,18 g) i tørt methylenchlorid (15 ml) blev tilsat dråbevis til en omrørt opløsning af 7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benz-15 azepin (1,92 g) i tørt methylenchlorid (40 ml) afkølet til 0 °C. Efter omrøring i 18 timer ved stuetemperatur blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum til opnåelse af en olie, der blev opløst i methylenchlorid, derpå vasket to gange med vandigt natriumhydrogencarbonat, tre 20 gange med 1 M saltsyre og til slut to gange med saltvand. Methylenchloridopløsningen blev tørret (Na2S04) og inddampet under vakuum til opnåelse af en olie, som blev udrevet med hexan til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 2,33 g, smp. 106-108 “C.
25
Analyse %:
Fundet: C 61,7; H 7,0; N 9,6;
Beregnet for ^3.5^0^2^: C 61,6; H 6,9; N 9,6.
30
Præparation 19 7-Amino-3-tertiær-butoxycarbonyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 35 DK 170890 B1 34 ./JO4-”··· =^vCOit")'· 5
En opløsning af 3-tertiær-butoxycarbonyl-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (2,1 g) blev under en hydrogenatmosfære (50 psi 344,7 kPa) omrørt i en opløsning 10 af ethanol (20 ml) og methanol (20 ml) indeholdende 5%
Pd/C (0,21 g) i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af titelforbindelsen i form af en olie, udbytte 2,0 g.
15 En prøve (100 mg) af denne olie blev chromatograferet på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 2%). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og afdampet under vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af et lavtsmeltende 20 fast stof (ca. 30 °C), udbytte 58 mg.
Analyse %;
Fundet: C 69,0; H 8,6 ; N 10,3; 25 Beregnet for ^i^22n2°2: C 68,7 ;H 8'45; N 10'7·
Præparation 20 7-Methansulfonamido-3-tertiær-butoxycarbonyl-l,2,4,5-te-30 trahydro-3H-3-benzazepin as ,ΧΧ^·00^’1 -52^ J00^(ca^
35 a2 CELSO-N
2é DK 170890 B1 35
Methansulfonylchlorid (0,56 ml) blev tilsat dråbevis til en opløsning af 7-amino-3-tertiær-butoxycarbonyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,9 g) i pyridin (40 ml) afkølet til 0 °C. Omrøringen blev fortsat ved stuetempera-5 tur i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved ind-dampning til opnåelse af en olie, der blev optaget i methylenchlorid, vasket tre gange med vandigt natriumhy-drogencarbonat og tre gange med saltvand, derpå tørret (Na2S04) og inddampet under vakuum. Remanensen blev op-10 renset ved søjlechromatografi på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid indeholdende methanol (0% til 5%). Fraktionerne indeholdende produktet blev kombineret og inddampet under vakuum til opnåelse af et halvfast stof, der blev udrevet med ether til opnåelse af titel-15 forbindelsen, udbytte 1,2 g, smp. 153-154 °C.
Analyse %:
Fundet: C 56,6 ; H 7,05; N 8,2; 20 Beregnet for ci6H24N2°4S: C ^6,45; h 7,1 ; N 8,2.
Præparation 21 7-Methansulfonamido-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 25 λ» JLAv 33 CH.SO-N ^ 3 2k \ hco2h 30 jOO”
CH-SO-N
35 3-Tertiær-butoxycarbonyl-7-methansulfonamido-l,2,4,5-te-trahydro-3H-3-benzazepin (0,6 g) og 98% myresyre (10 ml) blev rørt sammen ved stuetemperatur i 2 timer. Opløs- 36 DK 170890 B1 ningsmidlet blev afdampet under vakuum til opnåelse af en olie, som blev gjort basisk med vandigt natriumhydrogen-carbonat. Den vandige opløsning blev inddampet under vakuum, og remanensen blev udrevet med varm isopropylalko-5 hol. Isopropylalkoholen blev dekanteret og afdampet under vakuum til opnåelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af titelforbindelsen, udbytte 0,22 g.
10 Analyse %:
Fundet: C 54,7; H 7,0; N 11,4;
Beregnet for cnHi6N2°2S: C 55,0; H 6,7; N 11,7.
15 20 25 30 35
Claims (10)
10 R2S02ldr^\^/ \J=/ i1 hvori R1 er H, (C^C^Jalkyl eller )alkoxy, 15. er 0, -NHC- eller en direkte binding, og II 0 2 3 R og R , som er ens eller forskellige, hver for sig er (C^-C^)alkyl, med den begrænsning at når X er -NHC-, er 2 3 * 2Q R og R ens, O og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er H, methyl eller methoxy. 25
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er H.
4 Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, 2 3 - kendetegnet ved, at R og R er ens.
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 2 3 ved, at R og R er methyl. __ 6. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, OO kendetegnet ved, at X er 0 eller en direkte DK 170890 B1 binding.
7. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen: |T N-CH2CH20-^ NHS02CH3 ---(IA) \=J 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinsul-fonamid-forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav 15 og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 9. 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbin-delse ifølge ethvert af kravene 1 til 7 til anvendelse 20 som lægemiddel.
10. Anvendelse af en 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-sulfonamid-forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7 til fremstilling af et lægemiddel til brug som antiaryt- 25 misk middel. 11. 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser med den almene formel: hvori 35 er som defineret i krav 1, og enten (a) X er som defineret i krav 1, og Ra og Rb, som er ens, er -NO2 eller -NI^, eller DK 170890 B1 (b) X er O eller en direkte binding, Ra er -N02 og Rb er -NH2. 12. l,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser med 5 den almene formel: Jl N-C-OC (CH3) 3 ---(B) R° 10 hvori RC er -N02, -NH2 eller -NHSO^Cj-C^ alkyl).
13. Forbindelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at Rc er -NHS02CH3. 15 14. 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser med den almene formel: » , ΧΟ r^so2nh 2 hvori R er en (C^-C^)alkylgruppe.
15. Forbindelse ifølge krav 14, kendetegnet 2 ved, at R er methyl. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878707120A GB8707120D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Antiarrhythmic agents |
| GB8707120 | 1987-03-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160488D0 DK160488D0 (da) | 1988-03-24 |
| DK160488A DK160488A (da) | 1988-12-30 |
| DK170890B1 true DK170890B1 (da) | 1996-03-04 |
Family
ID=10614606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160488A DK170890B1 (da) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4891372A (da) |
| EP (1) | EP0284384B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662573B2 (da) |
| KR (1) | KR900006099B1 (da) |
| CN (1) | CN1023644C (da) |
| AT (1) | ATE58726T1 (da) |
| AU (1) | AU583763B2 (da) |
| CA (1) | CA1294273C (da) |
| DD (1) | DD280965A5 (da) |
| DE (1) | DE3861147D1 (da) |
| DK (1) | DK170890B1 (da) |
| ES (1) | ES2021142B3 (da) |
| FI (1) | FI85468C (da) |
| GB (1) | GB8707120D0 (da) |
| GR (1) | GR3001507T3 (da) |
| HU (1) | HU199124B (da) |
| IE (1) | IE61070B1 (da) |
| IL (1) | IL85822A (da) |
| MX (1) | MX10867A (da) |
| MY (1) | MY103245A (da) |
| NO (1) | NO168421C (da) |
| NZ (1) | NZ224017A (da) |
| PH (1) | PH24074A (da) |
| PL (1) | PL153455B1 (da) |
| PT (1) | PT87048B (da) |
| SU (1) | SU1579456A3 (da) |
| YU (1) | YU47191B (da) |
| ZA (1) | ZA882103B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
| US4966967A (en) * | 1989-09-15 | 1990-10-30 | Berlex Laboratories, Inc. | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents |
| US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB993584A (da) * | 1962-01-24 | |||
| US3478149A (en) * | 1962-01-24 | 1969-11-11 | Mead Johnson & Co | Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines |
| CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| US4233217A (en) * | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
| US3758692A (en) * | 1969-04-14 | 1973-09-11 | Mead Johnson & Co | Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk |
| US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
| DE3566886D1 (en) * | 1984-05-04 | 1989-01-26 | Upjohn Co | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707120A patent/GB8707120D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-21 US US07/170,499 patent/US4891372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 MY MYPI88000297A patent/MY103245A/en unknown
- 1988-03-23 IL IL85822A patent/IL85822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 PT PT87048A patent/PT87048B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 CA CA000562151A patent/CA1294273C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-23 FI FI881392A patent/FI85468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 PL PL1988271379A patent/PL153455B1/pl unknown
- 1988-03-24 DK DK160488A patent/DK170890B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 MX MX1086788A patent/MX10867A/es unknown
- 1988-03-24 AU AU13571/88A patent/AU583763B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 EP EP88302597A patent/EP0284384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 NZ NZ224017A patent/NZ224017A/xx unknown
- 1988-03-24 DD DD88313961A patent/DD280965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ES ES88302597T patent/ES2021142B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 SU SU4355570A patent/SU1579456A3/ru active
- 1988-03-24 KR KR1019880003152A patent/KR900006099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ZA ZA882103A patent/ZA882103B/xx unknown
- 1988-03-24 DE DE8888302597T patent/DE3861147D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 IE IE88488A patent/IE61070B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 AT AT88302597T patent/ATE58726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881314A patent/NO168421C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 YU YU59688A patent/YU47191B/sh unknown
- 1988-03-24 PH PH36682A patent/PH24074A/en unknown
- 1988-03-25 CN CN88101782A patent/CN1023644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 JP JP63071710A patent/JPH0662573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 HU HU881530A patent/HU199124B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-26 GR GR91400225T patent/GR3001507T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8669249B2 (en) | Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors | |
| CA2409715C (en) | .beta.-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| KR101714799B1 (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물 | |
| MX2007003836A (es) | 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-onas sustituidas. | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| RO117919B1 (ro) | Derivati de azepina si metoda de tratament | |
| DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| DK170818B1 (da) | Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| HUT67030A (en) | Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them | |
| DK170201B1 (da) | 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| BRPI0619282A2 (pt) | sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| JPS63145272A (ja) | ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| ES2229020T3 (es) | Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. | |
| KR19990021835A (ko) | 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물 | |
| Gosalia et al. | Synthesis of Trisubstituted s-Triazine derivatives | |
| IE920518A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| CS272789B2 (en) | Method of sulfonamidoindane production | |
| KR20140042991A (ko) | 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 뇌질환 또는 허혈성 심장질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |