FI85468B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart bensazepinsulfonamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart bensazepinsulfonamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85468B FI85468B FI881392A FI881392A FI85468B FI 85468 B FI85468 B FI 85468B FI 881392 A FI881392 A FI 881392A FI 881392 A FI881392 A FI 881392A FI 85468 B FI85468 B FI 85468B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- benzazepine
- compound
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 85468
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsatsepiini-sulfonamidijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten bentsatsepiinisulfonamidien valmistamiseksi sekä niiden välituotteita.
Keksinnön mukaiset rytmihäiriönvastaiset yhdisteet pidentävät sydänlihaksessa ja johdinkudoksessa mahdollista vaikutuksen kestoa, ja siten ne lisäävät vastaanottamat-10 tomuutta ennenaikaisille ärsykkeille. Siten ne ovat III- luokan rytmihäiriönvastaisia aineita Vaughan Williamsin luokituksen mukaan (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Ne ovat tehokkaita sy-däneteisessä, kammioissa ja johdinkudoksessa sekä in 15 vitro että in vivo ja siten ne ovat käyttökelpoisia eh käistäessä ja hoidettaessa monia erilaisia kammio- ja kammion yläpuolisia rytmihäiriöitä, eteis- ja kammiovärinä mukaan lukien. Koska ne eivät muuta nopeutta, jolla impulssit johdetaan, niillä on tämän hetkisiin lääkeainei-20 siin (enimmäkseen luokkaan I kuuluvia) verrattuna pienem pi taipumus jouduttaa tai pahentaa rytmihäiriöitä, ja lisäksi ne aiheuttavat vähemmän neurologisia sivuvaikutuksia. Joillakin yhdisteistä on myös jonkin verran positiivista vaikutusta lihassupistukseen ja siten ne ovat eri-25 tyisesti suotuisia potilaille, jotka kärsivät heikenty neestä sydämen pumppaustoiminnasta.
-- Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista . se, mitä vaatimuksessa 1 esitetään.
' Siten keksinnön avulla saadaan yhdisteitä, joilla ’ 30 on kaava (I): ;;;
Rl - 35 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, 2 85468 jossa R1 on H, C^_4-alkyyli tai _4~alkoksi, X on O, -NHC- tai suora sidos, ja
II
o 2 3 5 R ja R , jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat kumpikin C1 .-alkyylejä, edellyttäen että, kun X on -NHCO-, 2 3 1-4 R ja R ovat samoja.
Nämä kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat rytmihäi-riölääkeaineita.
10 Edulliset alkyyli- ja alkoksiryhmät ovat metyyli ja metoksi.
1 1 R on edullisesti H, metyyli tai metoksi. R on 2 3 edullisimmin H. R ja R ovat edullisesti samoja ja ne ovat edullisesti myös metyylejä. X on edullisesti 0 tai 15 suora sidos.
1 2 3
Edullisimmin R on H, R ja R ovat metyylejä ja X on O tai suora sidos.
Edullisella yksittäisellä yhdisteellä on kaava (IA) : CH3SC2NHXX3'Ca2CB20O',,BS02CH3 - ™·
Yhdisteet nimetään seuraavan yhdisteen, 25
J 3 N-H
joka on 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini, johdannai-:Y: 30 siksi.
:Y: Lisäksi keksintö sisältää välituotteet, joilla on kaava (A): :T; 35 Ä>2)2-^b R1 p • · · » · · · • · · • · 1 · · 3 85468 jossa vastaa kaavalle (I) määritettyä R^:ä, ja joko (a) X on kuten kaavassa (I) ja Rä ja R°, jotka ovat samoja, ovat -NO- tai -NH. tai (b) X on O tai suora sidos, cl 1 l “ R on -N02 ja R on -NH2.
5 Välituotteita ovat myös yhdisteet, joilla on kaava (B) : 10 ,00"'·““^ jossa RC on -N02, NH2 tai -NHSC>2 (C^_^-alkyyli) ja r2 -OO1 R S02NH ---- 2 2 jossa R on kuten kaavassa (I) määritetty R .
2 3
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R ja R
ovat samoja, voidaan valmistaa asyloimalla vastaavia diamino-yhdisteitä seuraavan reaktiosarjän mukaisesti: R1 : (C1_4-alkyyli.S02)20, C^_4-alkyyli.S02Cl tai C^_4-alkyyli.S02Br, valinnaisesti : : : 30 hapon vastaanottavan aineen läsnä :V: ollessa
V
\\ »-<CH,) 7-NHS0, (Ci-4-alkyyli)__ (I) O-j 35 <C,-fQn) 17 4 85468
Asylointi suoritetaan tavallisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, pyridii-nissä tai N-metyylimorfoliinissa, noin huoneen lämpötilassa ja valinnaisesti hapon vastaanottavan aineen, kuten 5 trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, pyridiinin tai N-metyylimorfoliinin läsnä ollessa. Asylointi on edullista suorittaa käyttäen C^_^-alkaanisulfoni-anhydridiä tai sulfonyylikloridia pyridiinissä tai N-metyylimorfoliinissa sekä liuottimena että hapon vastaan-10 ottavana aineena. Asyloivaa ainetta täytyy käyttää vähintään kaksi ekvivalenttia. Kaavan (I) mukainen tuote voidaan sitten erottaa ja puhdistaa tunnetulla tavalla.
Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, jotka selostetaan yksityiskohtai-15 sesti seuraavissa valmistuksissa. Nämä reaktiokulut voidaan esittää kaaviona seuraavasti: (a) Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa X on O tai suora sidos, voidaan valmistaa seuraavan kulkukaa-vion mukaisesti:
“ OO^jCO
. . 25 m2\ ,/“x-(CH2)2-Cl(taiBr)/ • V:=/ Nai/κ co, ψ r1 30 2 Ιχ H /Pd/C/20-50 psi (137,9-344,7 kPa) ....: 'i' • « R1 • · · • · ♦ • « «· · 5 85468
Yllä olevassa kaaviossa on kuten·kaavassa (I) ja X on 0 tai suora sidos.
Edellä olevan reaktiokaavion toisessa vaiheessa natriumjodidikatalyytin käyttö on edullista mutta ei vält-5 tämätöntä. Myös muita lähteviä ryhmiä kuin halogeeniryhmiä voidaan käyttää, esim. metaanisulfonyylioksi, bentseenisul-fonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi.
Hapon vastaanottavan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäolo on edullista. Myös muita hapon vastaanottavia aineita 10 voidaan käyttää, kuten natriumkarbonaattia tai -bikarbonaat-tia.
(b) Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa X on O tai suora sidos, voidaan valmistaa myös seuraavan kulkukaavion mukaisesti: 6 85468 + CH3CONHH^^)—X-(CH2)2C1 (tai Br) 5 2 r1 K2C03, Nai Ψ 10 | (I N- (CH-) -X y—NHCOCH-.
02N-kA-/ Λ^Γ
R
(i) HC1 (ii) Qnäs
15 V
\\ N- (CH.) _-X —γ\-NH_ 22 >/ 2 * R1 20
H2/Pd/C
Ύ ,= I 11 N- CCH-) --X—// V-RH, ---(IIA) :··! 22 %=/ 2
;:=;= T
:-: 1 - - Edellä olevassa kaaviossa R on kuten kaavassa (I) ja X on O tai suora sidos.
• « · • · * • · « * • · • · · • · · * • · ««·· • · » • « 7 85468 (c) Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa X on -NHCO-, voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti: ho(ch)2n3 ch3so:ci^ ch3so2o(ch2)2n3 5 I II NH/K,CO.
Γ I N-(CH-)--N
o 3 10 2 (i) (c6h5)3p ,^(ii) H20
1C I II V(CH ) -NH
NO 2 —^ ^—COC1 20 l 7 I II V(CH.) --NHCO-T/ 'S— NO- o2n^\_/ \+/ 25 R1
: H2/Pd/C
30 r>;: B2XXD"'<“2,i'""O""j !..* r1 :-f: 35 — (IIB)* : 1 ·. ·: Edellä olevassa kaaviossa R on kuten kaavassa (I) .
· 8 85468
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on O tai 2 3 suora sidos ja R ja R ovat samoja tai erilaisia, voidaan valmistaa seuraavan yleisen kulkukaavion mukaisesti: ’ *JX> * (in) R1 v (IV) \ Il N- (CH.) -X—(f HHSO.R3 r2So2nh^^V^ 22 Λρ 2 R1 15 Tätä menetelmää voidaan tietysti käyttää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa alkaanisulfonamidoryhmät ovat samoja tai erilaisia, valmistamiseksi.
12 3
Yllä olevassa kaaviossa R , R ja R ovat kuten kaavassa (I), X on 0 tai suora sidos ja Q on lähtevä ryh-20 mä. Tyypillisiä lähteviä ryhmiä ovat kloori, bromi, jodi, metaanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi ja toluee-nisulfonyylioksi.
Reaktio suoritetaan tavallisesti hapon vastaanottavan aineen, kuten trietyyliamiinin, natrium- tai kalium-*. ; 25 bikarbonaatin tai -karbonaatin läsnä ollessa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa, metanolissa . tai asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on korkeintaan : - palautusjäähdytyslämpötila. Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tunnetuilla tavoilla.
30 7-metaanisulfonamido-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3- bentsatsepiinin valmistus kuvataan valmistuksissa 1 sekä 18-21. Korkeammat alkaanisulfonamidojohdannaiset (III) *:··: voidaan valmistaa vastaavasti käyttäen sopivaa alkaani- sulfonyylikloridia viimeistä edellisessä vaiheessa. Lähtö- * .* . 35 aineet (IV) ovat joko tunnettuja yhdisteitä (katso esim.
• · · • "* EP-A-0245997) tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetel- millä, jotka alan asiantuntijat tietävät.
·«· • · · · • m· • · • · • · · 9 85468
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka ovat muodostuneet hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, 5 anioneja sisältäviä, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, bentso-aatti-, metaanisulfonaatti-, besylaatti- ja p-tolueeni-10 sulfonaattisuoloja. Yhdisteet muodostavat myös metalli-suoloja, joista edullisina esimerkkeinä ovat alkali- ja maa-alkalimetallisuolat. Natrium- ja kaliumsuolat ovat edullisimmat. Suolat voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
15 Arvioitaessa yhdisteiden vaikutuksia sydäneteisen vastaanottamattomuuteen, koekaniinin oikeanpuoleinen sy-däneteinen asetetaan hauteeseen, joka sisältää fysiologista suolaliuosta, ja toinen pää kiinnitetään voima-anturiin. Kudokset stimuloidaan taajuudella 1 Hz, käyttäen 20 kenttäelektrodeja. Tehokas vastaanottamattomuusaikaväli (ERP) mitataan siten, että annetaan ennenaikaisia ärsykkeitä (S2) joka 8. perusärsykkeen (S^) jälkeen. S^S2~ kytkentäväli pitenee vähitellen, kunnes S 2 saa toistuvasti aikaan lisääntyneen reaktion ärsykkeeseen. Tämä määri-. , 25 tetään ERP:nä. Sitten määritetään yhdisteen väkevyys, jo ka tarvitaan kohottamaan ERP:tä 25 %:lla (EDoi:). ERP mi-
Zd tataan myös koekaniinin oikeissa nystylihaksissa, joita : on inkuboitu fysiologisessa suolaliuoksessa. Lihakset sti muloidaan toisesta päästään käyttäen kaksinapaisia - 30 elektrodeja, ja suurentunut elektrogrammi tallennetaan vas- r ; ; takkaisesta päästä yksinapaisen pintaelektrodin kautta.
ERP määritetään edellä kuvatulla tavalla käyttäen lisä-ärsykemenetelmää. Johtumisaika saadaan digitaalinäyttöi-sestä muistioskilloskoopista mittaamalla väli, joka on • · · 35 tekoärsykkeen ja elektrogrammin huipun välillä (se on ai-:. ·: ka, joka kuluu impulssin kulkeutumiseen lihaksessa sen pituussuunnassa) .
m • · * '0 85468
Eteis- ja kammio-ERP -arvot mitataan myös nukutetuissa tai nukuttamattomissa koirissa, käyttäen lisä-ärsykemenetelmää, samalla kun eteinen ja oikea kammio tahdistetaan vakionopeuteen.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena, jossa on yhdistettä ja farmaseuttista kantaja-ainetta, joka on valittu aiotun antamistavan ja farmaseuttisen standardi-käytännön perusteella. Ne voidaan antaa sekä potilaille, 10 jotka kärsivät rytmihäiriöstä, että ennalta ehkäisevästi niille, jotka ovat taipuvaisia rytmihäiriölle. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, joissa on apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai yhdisteet voidaan antaa kapseleissa joko yksinään tai seok-15 sena apuaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät makua tai väriä antavia aineita. Ne voidaan antaa ruiskeina ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle yhdis-20 teitä on parasta käyttää sellaisen steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta saadaan isotoninen.
Annettaessa yhdistettä ihmiselle, kun hoidetaan : 25 tai ennalta ehkäisevästi hoidetaan sydänsairauksia, kuten kammio- ja kammion yläpuoleista rytmihäiriötä, eteis- ja kammiovärinä mukaan lukien, suun kautta annettavien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annostusten tulee olla 1-75 mg päivittäin, kun annostukset on jaettu korkeintaan 4 annok-30 seen/päivä keskikokoisen aikuispotilaan tapauksessa (70 kg). Suonensisäisesti annettavien annostuksien tulee olla 0,5 - 10 mg yksittäistä annosta kohti. Vakavaa sydämen ryt-mihäiriötä hoidetaan edullisesti suonensisäisesti, jolloin sydämen lyönnit saadaan nopeasti normaaleiksi. Siten, kun . 35 kysymyksessä on tyypillinen aikuispotilas, annettavat n 85468 tabletit tai kapselit voivat sisältää esimerkiksi 1-25 mg aktiivista yhdistettä, joka on sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä apuaineessa tai kantaja-aineessa. Riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta, muunnel-5 mia voi esiintyä, ja näistä lääkärit ovat tietoisia. Siten esillä olevan keksinnön avulla saadaan farmaseuttinen koostumus, joka käsittää edellä määritetyn, kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksytyn suolan, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai 10 kantaja-aineen kanssa.
Tässä esitetään myös menetelmä sydämen ryhtmihäi-riön torjumiseksi tai vähentämiseksi ihmisessä, ja menetelmässä annetaan mainitulle ihmiselle tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää 15 suolaa, tai edellä määritettyä farmaseuttisesti koostumusta.
Edelleen keksinnön avulla saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jota käytetään lääkeaineena, erityisesti rytmihäiriö-20 lääkeaineena.
Tässä esitetään myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö sydämen rytmihäiriön estämiseksi tai vähentämiseksi - " käytettävän lääkeaineen valmistuksessa.
' 25 Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat il- ; moitetaan °C:na, valaisevat kaavan (I) mukaisten yhdistei- den valmistusta: * · · • · • · · • · · • · * 1 · · * · · • · » · · 12 8 5 468
Esimerkki 1 7-metaanisulfonamido-3- (2-^4-metaanisulfonamidof enoksij-etyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini, vapaa emäs ja hydrokloridi 5 Menetelmä (A) (vapaa emäs) \ (CH SO.) 0
Pyriäiini =^jCO°w'0-,,v·· 15 «
Metaanisulfonianhydridiä (0,2 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 7-amino-3-(2-/4-aminofenoksi7etyyli)- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,37 g) pyridii-nissä (30 ml) ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen, ja seosta 20 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen mety-leenikloridiin, pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolme kertaa suolaliuoksella. Orgaaninen * kerros kuivattiin (Na2SO^) suodatettiin ja haihdutettiin ' 25 tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kolon- : nikromatografiällä piidioksidilla, eluoiden metanolia (0 % - 5 %) sisältävällä metyleenikloridilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta, joka jauhettiin eetterissä, 30 suodatettiin ja kuivattiin ja näin saatiin otsikon yhdiste ____: amorfisena jauheena, saanto 0,19 g, sp. epäselvä.
... Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 53,05; H, 6,1; N, 8,9
Lasketut arvot yhdisteelle C20H27N3°5S2! 35 C, 53,0; H, 6,00; N, 9,3.
• · 1 «··« • · · • « 2 2 · · 13 85468 »H-N.m.r. (CDC13):$ - 7,2 (d, 2H); 7,05 (q, 2H); 7,00 (s, 1H); 6,9 (d, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 4H).
5 Yllä oleva reaktio toistettiin käyttäen metaani- sulfonyylikloridia ja trietyyliamiinia etanolissa, huoneen lämpötilassa, ja tulokset olivat samanlaiset.
Menetelmä (B) (hydrokloridi)
h2n V
CH3S02C1, /—\
MeN O
15 ]/ w jfjf NCa2CH20-^J>-NHSOjCH3 ca2so2Jf^^—J .HC1
20 H
Metaanisulfonyylikloridia (70,3 g) lisättiin tipoittaan 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7-amino-3-(2-Z4-aminofenoksi.7etyyli)-1,2,4,5-tetra- • · « * hydro-3H-3-bentsatsepiinia (83 g) N-metyylimorfoliinissa • » · : 25 (700 ml) ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen. Reaktion annet- : tiin lämmetä 15°C:seen ja lisättiin vielä metaanisulfonyy- likloridia (14,6 g). Liuotin dekantoitiin raskaasta saos-:Y: tumasta veteen (3000 ml). Vesiliuos uutettiin etyyliase- taatilla (2 x 500 ml) . Saostuma otettiin talteen yhdis-30 tettyihin orgaanisiin uutteisiin, pestiin vedellä ____: (2 x 500 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä.
... Syntynyt öljy otettiin talteen metanoliin (500 ml) , joka *. sisälsi 2,5M natriumhydroksidia (400 ml), ja sekoitettiin 40°C:ssa $ tuntia. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja ve-"·"· 35 sikerros pestiin kahdesti metyleenikloridilla. Vesikerros ··· • · • · «·· 14 85468 laimennettiin vedellä (1000 ml) ja pH säädettiin arvoon 6.5 väkevällä suolahapolla. Syntynyt saostuma rakeistettiin, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, saanto 110,4 g. Tuote uudelleenkiteytettiin teol- 5 lisesti metyloidusta alkoholista (1100 ml) ja metanolis-ta (1320 ml), ja näin saatiin otsikon yhdiste, saanto 73.5 g, sp. 221°C.
Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 48,9; H, 5,8; N, 8,6; S, 13,0 10 Lasketut arvot yhdisteelle O2QH27N O S21HC1: C, 49,0; H, 5,8; N, 8,6; S, 13,1. Esimerkki 2 7-metaanisulfonamido-3-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini 15 Otsikon yhdiste, sp. 184-7°C, valmistettiin samal la tavoin kuin esimerkin 1 menetelmässä (A) asyloimalla vastaava diaminoyhdiste metaanisulfonianhydridillä, paitsi että reaktioaika oli 18 tuntia. Liuennut aine saatiin sel- ville ja sen määrä määritettiin H-n.m.r.-spektroskopialla.
20 ca3so2 j00'CH2CH2'O' ""°Λ -1Λ0 : 25 Analyysi %;na: : V Saadut arvot; C, 53,9; H, 6,0; N, 9,3
Lasketut arvot yhdisteelle 02(^27^0^2.1 /10 CHjCljS •V: C, 54,1; H, 6,15; N, 9,4.
30 1 <~ H-N.m.r. (DMSO dg):ö - 9,55 (br s, 2H); 7,1 (q, 4H); 7,05 (d, ..." 1H); 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 2,95 (s, 6H); 2,8 (br s, 4H); / . 2,65 (m, 8H).
• · 1 • · · • · • · • · · m · · • · • · • « · ’5 85468
Esimerkki 3 7-metaanisulfonamido-3-Z2-(4-metaanisulfonamido-2-metoksi-bentsamido)etyyli7-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini \ CH3S02C1 \ Pyridiini \ 15
Metaanisulfonyylikloridia (0,155 ml) lisättiin ti-poittain liuokseen, jossa oli 7-amino-3-Z2-(4-amino-2-metoksibentsamido)etyyli7-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia pyridiinissä ja joka oli jäähdytetty 20 0°C:seen, ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen metyleenikloridiin, pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolme *.*; kertaa suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin i ‘ ‘ 25 (Na2SO^), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin :*·*: öljyä, jossa ohutkerroskromatografiän mukaan oli jonkin » » ·;··* verran reagoimatonta lähtöainetta. Tästä syystä öljy otettiin talteen pyridiiniin ja sitä käsiteltiin metaani-sulfonyylikloridilla (0,05 ml) , ja reaktioseosta sekoitet-30 tiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen metyleenikloridiin, pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaatin vesi-
• » I
'·' * liuoksella ja kolme kertaa suolaliuoksella. Orgaaninen :**.♦ kerros kuivattiin (Na-SO.), suodatettiin ja haihdutettiin, • * 2 4 ·:·*: 35 jolloin saatiin öljyä. Syntynyt öljy puhdistettiin sitten *·· ···· • · · • · • · « » · 16 85 468 kolonnikromatografiällä piidioksidilla, eluoiden metanolia (0 % — 5 %) sisältävällä metyleenikloridilla, ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, 5 saanto 0,32 g.
Analyysi %:na;
Saadut arvot: C, 51,7; H, 6,0; N, 10,6
Lasketut arvot yhdisteelle C22H30N4°6^2: C, 51,7; H, 5,9; N, 11,0.
10 jH.-N.m.r. (CDC13) S - 8,4 (br s, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,0 Cd, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 2,95 (br s, 4H); 2,7 (br s, 6H).
Esimerkki 4 15 7-metaanisulfonamldo-3-Z2-(4-metaanisulfonamido-3-metyyli-fenoksi)etyyli7-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini 20 2 ^H3 \ ch3so2ci 'v Pyridiini
25 fl'l N-CH _CH _0 —V 7- Sso CH
ch 3 » CH3
Metaanisulfonyylikloridia (0,18 ml) lisättiin tili poittain liuokseen, jossa oli 7-amino-3-/2-(4-amino-3- 30 metyylifenoksi)etyyli7~1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatse-piinia (0,36 g) pyridiinissä (30 ml) ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa * · 1 2 V : 72 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otet- « .1» : tiin talteen metyleenikloridiin ja pestiin kolme kertaa 35 kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolme • · • · · * ·« · 2 · • · • · ··« 17 85468 kertaa suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka jauhettiin metyleenikloridissa, ja näin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä 5 kiinteä aine etanoli/etyyliasetaatista, saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,28 g, sp. 173-174°C.
Analyysi %:na;
Saadut arvot: C, 54,3; H, 6,3; N, 8,7
Lasketut arvot yhdisteelle H2gN2O^S2: 10 C, 53,9; H, 6,25; N, 9,0.
'η-Ν.π».r. (DMSO d&):£ = 7,15 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,8 (br s, 4H); 2;7 (br s, 4H); 15 2,3 (s, 3H).
Esimerkki 5 (Vaihtoehtoinen menetelmä esimerkille 2) 7-metaanisulfonamido-3-(4-metaanisulfonamidofenetyyli)-20 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinin valmistus f jf m ♦ ch3so2och2ch2_^.
.... CH3so2f^\^ || Ί 25 H \ kv'''fOjea3
Et>N \ · ' 30 3 2k 7-metaanisulfonamido-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-'* ' bentsatsepiinia (0,21 g), 4-/2-(metaanisulfonyylioksi)- etyyli.7metaanisul£onaniliidia (0,26 g) (katso EP-A-0245997, 35 valmistus 7) ja trietyyliamiinia (0,12 ml) kuumennettiin · · • · · '8 85468 palautusjäähdytyslämpötilassa etanolissa 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen metyleenikloridiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, suolaliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen 5 kerros kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä piidioksidilla, eluoiden metanolia (0 % - 5 %) sisältävällä metyleeni-kloridilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka 10 uudelleenkiteytettiin ja näin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,05 g, sp. 190-193°C.
Analyysi %:na;
Saadut arvot: C, 55,1; H, 6,3; N, 9,4
Lasketut arvot yhdisteelle C20H27N3°4S2: 15 C, 54,9; H, 6,2; N, 9,6.
Seuraavat valmistusesimerkit valaisevat edellä olevissa esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta. Kaikki lämpötilat on annettu °C:na.
Valmistus 1 20 ¢(30 savuava (katso myös J. Het. Chem., ‘/.f s. 779, voi. 8, 1971) :25 7-nitro-1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini :*·*: 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (1 g) (katso P. Ruggli et ai., Helv. Chem. Acta, 18, 1388 /19357) lisättiin hitaasti tipoittain sekoitettuun savuavaan typ- 7.-. pihappoon (25 ml, tiheys 1,5 g/ml) , joka oli jäähdytetty 30 -10°C:seen. Sekoittamista jatkettiin -10°C:ssa yksi tunti, ja reaktioseos kaadettiin sitten jäihin, saostuma otettiin talteen suodattamalla ja se kuivattiin, ja näin saatiin • · · V * otsikon yhdiste nitraattisuolana, saanto 1,4 g. Osa uudel- leenkiteytettiin vedestä, sp. 203-204°C.
35 Analyysi %;na:
Saadut arvot: C, 46,9; H, 5,4; N, 16,6 • Lasketut arvot yhdisteelle qH^2^2^2*HN03: C, 47,05; H, 5,1; N, 16,5.
19 85468
Suurin osa nitraattisuolasta suspendoitiin veteen, jäähdytettiin ja neutraloitiin 5M NaOH:lla, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla, uudelleenkiteytettiin vedestä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 5 saanto 0,6 g, sp. 53-56°C.
Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 62,9; H, 6,45; N, 14,8
Lasketut arvot yhdisteelle ciqH12N2^2: C, 62,5; H, 6,3; N, 14,6.
10 Valmistus 2 7-nitro-3-(2-/4-nitrofenoksj7etyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini «H + CICH-CH.O—(/ 7—NO.
ο2Λ^Ο \-Γ N. Nai, K2C03,
CH3CN
20 J^j]^~^-ch2ch2o-^^- no2 . . 2 * 25 7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia ; V (0,7 g), 2-/4-nitrofenoksi7etyylikloridia (0,73 g) (katso C. A. 1955 49, 3163e), natriumjodidia (0,5 g) ja kalium-karbonaattia asetonitriilissä (50 ml) kuumennettiin palau-tusjäähdytyslämpötilassa 3 päivää. Jäähdyttämisen jälkeen 30 liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etyyli- ____: asetaattiin ja pestiin kerran vedellä, kerran natrium- ... karbonaatilla ja kahdesti suolaliuoksella. Orgaaninen *. kerros kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jol- loin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kolonnikromatogra-*:**: 35 fialla piidioksidilla, eluoiden metanolia (0 % - 5 %) sisäl- tävällä metyleenikloridilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja ne haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote oranssina öljynä, saanto 1,0 g.
20 85468
Analyysi %;na;
Saadut arvot: C, 60,5; H, 5,5; N, 11,9
Lasketut arvot yhdisteelle C.oHir.N_0_:
I g Ί y ό D
C, 60,5; H, 5,4; N, 11,8.
5 Valmistus 3 7-nitro-3-(4-nitrofenetyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinihemihydraatti 10 || ^ NH + BrCH2CH2—/“N02 --' \ Nai, K2C03,
\ CH3CN
15 \ vCCH>-i 20 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 2 saattamalla 7-nitro-1, 2,4,5-tetra-hydro-3H-3-bentsatsepiini (0,5 g) reagoimaan 4-nitrofene-tyylibromidin (0,6 g) kanssa, ja kun reaktiota oli kuumen-**·.: nettu 18 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, saatiin 25 otsikon tuote öljynä, saanto 0,29 g.
Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 61,7; H, 5,5; N, 12,1 . 1 Lasketut arvot yhdisteelle cigH19N3°4’^H20: :: C, 61,7; H, 5,75; N, 12,0.
» · • » · • · ♦ · • · · • · • ·
Valmistus 4 7-amino-3-(2-/4-aminofenoksi7etyyli)-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-3-bentsatsepiini 21 85468 \ EtOAc, H2, \ 5% Pd/C.
1° V
15 7-nitro-3- (2-/7l-nitrofenoksi7etyyli) -1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,42 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa vetyatmosfäärissä /144,7 kPa (50 psiL? etyyliasetaatissa, joka sisälsi 5 % Pd/C, 4 tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutet-20 tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, joka käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta, saanto 0,3 g. *H-N.m.r. (CDClj): £ · 6f9 (d, 1H); 6,7 (q, 4H); 6,45 (q, 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,80 (m, 8H).
• r 1 ' 25 Valmistus 5 : V 7-amino-3-(4-aminofenetyyli)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3- : : bentsatsepiini • : · Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 4 hydraamalla vastaava di-30 nitroyhdiste.
»H-N.m.r. (CDCl3): $ - 7,02 (d, 2H); 6,9 (d, 1H); 6,65 (d, 2H); :T: 6,5 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 2,9 (br s, 4H); 2,7 (br s, 8H).
• · a • « * • p * 1 « ~ 22 85468
Valmistus 6 2- metaanisulfonyylioksietyyliatsidi HOCH2CH2N3 ___CH3S02C1, Et3N_ CH3SO20CH2CH2N3 5 CH2C12
Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (5,7 g) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-atsidoetanolia (4,3 g) ja tri-10 etyyliamiinia (5,0 g) metyleenikloridissa (80 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä, saanto 7 g, joka käytettiin suoraan ilman li-15 säpuhdistusta.
^H-N.m.r. (CDC13): S - 4,25 (t, 2H); 3,5 (t, 2H); 3,0 (s, 3H).
Valmistus 7 3- (2-atsldoetyyli)-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini 20 \ CH3S02OCH2CH2N3
Jl Λ. T -> il N-OH CH N
o2fr^\^s K2co3, ch3cN o A
·*· ΐ “ ··<· : 25 7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia l (1,1 g), 2-metaanisulfonyylioksietyyliatsidia (0,92 g) ja :*'· kaliumkarbonaattia (0,76 g) kuumennettiin palautusjäähdy- :Y: tyslämpötilassa asetonitriilissä 18 tuntia. Liuotin haih- dutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen etyyliase-30 taattiin, sitten se pestiin kolme kertaa natriumkarbonaa-. tin vesiliuoksella ja kolme kertaa suolaliuoksella. Orgaa- • e ... ninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyh- • » · *·] * jössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromato- grafiällä piioksidilla, eluoiden etyyliasetaatti/heksaanil-*;··: 35 la (1:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,65 g, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
• · * « «*· 23 85 468 I.R. y = 2100 cm”1 (atsidi) .
!H-N.m.r. (CDC13): <$ = 8,05 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 5 3;4 (C> 2H); 3,1 (m, AH); 2,75 (m, 6H).
Valmistus 8 3-(2-aminoetyyli)-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini
10 Ph3P
N-CHCHN -N-CH,CH-NH0 2 2 3 *2° 02RAA^ 2 2 2
Trifenyylifosfiinia (0,71 g) lisättiin liuokseen, 15 jossa oli 3-(2-atsidoetyyli)-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,68 g) kuivassa tetrahydrofuraanis-sa, typpiatmosfäärissä, ja sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja kuumennettiin 50°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä 20 ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin 2M suolahapolla ja pestiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (pH = 12) 5M natriumhydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa etyyli-25 asetaatilla. Jälkimmäiset orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (Na2SO^) , suodatettiin ja haihdutettiin ____: tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto . . 0,56 g, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
m a » · » · « 0 « • « • · * • · · • # • · • · · ♦ ·· * * · · • · • · a · »
Valmistus 9 7-nitro-3- (2-/.2-metoksi-4-nitrobentsamido7etyyli) -1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-bentsatseplini 24 85468 5 λ
N-CH CH NH
xtx . .ΟΟ^Ό·"· 2 CH30 15 Liuos, jossa oli 2-metoksi-4-nitrobentsoyyliklo- ridia (0,56 g) metyleenikloridissa, lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-(2-aminoetyyli)-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,56 g) metyleenikloridissa ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen ja 20 sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä, jäännös jauhettiin eetterissä ja suodatettiin. Saostuma suspendoitiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa *.**: metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja : 25 pestiin sitten kolme kertaa suolaliuoksella, kuivattiin : ‘ : (Na2SO^), suodatettiin ja haihdutettiin tvhiössä. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä piidioksidilla, eluoi-den metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0 % - 5 %) . Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 30 tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,55 g, sp. 138-140°C.
• · · · · ... Analyysi %:na: P> Φ » **[ ' Saadut arvot: C, 58,05; H, 5,5; N, 13,1
Lasketut arvot yhdisteille C20H22N4°6: ·:·*: 35 C, 58,0; H, 5,35; N, 13,5.
*»»
Valmistus 10 7-amino-3-(2-/5-amino-2-metoksibentsamido7etyyli)-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinl 25 85468 ‘. jCO^O-· 2 ch3ct \^5%^Pd/Cf H2 jf^^-CH2CH2i!L/^- nh2 h2n CH30^ 7-nitro-3-(2-/2-metoksi-4-nitrobentsamidq7etyyli)-15 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,52 g) sekoitet tiin vetyatmosfäärissä /344,7 kPa (50 psi)_7 etanoli/meta-noli -liuoksessa (1:1) huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Katalyytti poistettiin sitten suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste 20 vaahtona, saanto 0,42 g, joka käytettiin suoraan ilman li-säpuhdistusta.
'H-N.m.r. (CDCl-j): 8,4 (br s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6;95 (d, 1H); 6,5 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,35 (q, 1H); 6,25 (d, 1H); 4,0 (s, I./ 25 2H); 3,95 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (m, 4H); 2,7 (nr, 2H).
Valmistus 11 ____ 2-metoksi-4-nitrobentsoyylikloridi
Λ COOH
30 fX Clc°·--—» ifT**1
O2«-^^0CHy«2O
(J. Chem. Soc., 1917. 111, 220.) ♦ · «· · 1 * # · · f * · · • »· · * · » · 26 85468
Oksalyylikloridia (0,81 ml), joka oli metyleeni-kloridissa (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2-metoksi-4-nitrobentsoehappo-monohydraattia (1 g) metyleenikloridissa (40 ml) ja dimetyyliformamidia (1 tip-5 pa) ja reaktiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti sen jälkeen, kun kaasunkehitys on päättynyt. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin kylmästä etyyliasetaatti/heksaanista, ja näin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,7 g.
10 Tämä alhaisen sulamispisteen omaava yhdiste käy tettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta.
Valmistus 12 2-(4-nitrofenoksi)etyylikloridi no2 OH + C1CH2CH20S02 o ^CO^MEK" 0CH2CH2C1
Seosta, jossa oli 4-nitrofenolia (139 g, 1 mooli), 2-(bentseenisulfonyylioksi)etyylikloridia (220,5 g, 1 mooli-katso Ber. (1920), 53, 1836) ja vedetöntä kaliumkarbonaat-. . 25 tia (138 g, 1 mooli)metyylietyyliketonissa ("MEK" - 1000 ml), sekoitettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa 16 tuntia. Jääh-'·1 ' dyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen ja orgaaninen : .· kerros erotettiin. Kahden metyylietyyliketonilla suorite- tun uuttamisen jälkeen yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (MgSO^) , suodatettiin ja haihdutettiin. Synty-nyt kiinteä aine kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, (165,81 g), sp. 60°C.
Analyysi %;na:
Saadut arvot: C, 47,65; H, 4,0; N, 7,0 35 Lasketut arvot yhdisteelle CgHgClNO^: ‘‘-‘•j C, 47,7; H, 4,0; N, 7,0.
· m • · · · • · 27 85468
Valmistus 13 4-(2-kloorietoksi)-2-metyyliasetanilidi 0H // ^ OCH-CH.Cl I CH- y-SO_OCH_CH_Cl I 2 2 5 ijL -?(\ y^CH3 *,»3
NH NH
1 I
coch3 coch3 10
Annalen, 259, 217 (1890).
Seosta, jossa oli 4-hydroksi-2-metyyliasetanilii-dia (33 g), 2-tolueenisulfonyylioksietyylikloridia (46,9 g) ja kaliumkarbonaattia (23,6), kuumennettiin palautusjääh-15 dytyslämpötilassa butan-2-onissa (200 ml) 6 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 22 g, sp. 127-129°C.
20 Analyysi %;na:
Saadut arvot: C, 58,0; H, 6,2; N, 6,15
Lasketut arvot yhdisteelle C.| ,jH.j ^ClNC^ : C, 58,2; H, 6,3; N, 6,4.
Valmistus 14 25 3-/2-(4-asetyyliamino-3-metyylifenoksi)etyyli7-7-nitro- : 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini r':: 0 hOO” * 30 2 '==\ v CH-> ·;;· \K2C03 , *·*·* N. Nai :T: 35 J^j(^-CH2CH20 2 ch3 28 85468 7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (1,69 g), 2-metyyli-4-(2-kloorietoksi)asetaniliidia (2 g), kaliumkarbonaattia (1,21 g) ja natriumjodidia (1,32 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa asetonitrii-5 Iissä 5 päivää. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin natriumkarbonaattiliuok-sella ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kolme kertaa suolaliuoksella, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin, jolloin saa-10 tiin puolikiinteää ainetta, joka jauhettiin eetterissä, ja näin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä kiinteä aine etyyliasetaatti/heksaanista, saatiin otsikon yhdiste, saanto 1,6 g, sp. 132-134°C.
Analyysi %:na; 15 Saadut arvot: C, 65,9; H, 6,7; N, 11,0
Lasketut arvot yhdisteelle C21H25N3°4: C, 65,8; H, 6,6; N, 11,0.
Valmistus 15 3-/.2- (4-amino-3-metyylif enoksi) etyyli/-7-nitro-1,2,4,5-20 tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridi o2»00'ch2CB2MQ~ ^ 25 \ H3 \ HCl £ \ 30 II |^ H-CB.CH.0-/ /)- NH'2HC1 o:·· o,h 9 9 “ ch3 ·:*·; 3-/2- (4-asetyyliamino-3-metyylifenoksi) etyyli7-7- 35 nitro-1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (1 g) sekoi-/ . tettiin 6M suolahapossa (20 ml) 90°C:ssa 18 tuntia.
* • · • · · ♦ · · • ·
A A
29 85468 Jäähdyttämisen jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,65 g, sp. 253-256°C.
Analyysi %:na: 5 Saadut arvot: C, 53,9; H, 6,6; N, 9,1
Lasketut arvot yhdisteelle 9H23N3°2 *2HC^ · iC2K5OIi*: C, 53,8; H, 6,3; N, 9,4 * Näytteessä havaittiin i moolia etanolia ja sen määrä määritettiin ^H-n.m.r.:llä.
10 ^-N.m.r. (CDC13) £ = 8,0 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,9 (s, 1H); 6,9 (q, 2H); 4,1 (t, 2H); 3,05 (m, 6H); 2,8 (br s, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).
Valmistus 16 15 3-/2-(4-amino-3-metyylifenoksi)etyyli7~7-nitro-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-bentsatseplini |Y n-ch2ch2-o j/ Vnh2.2hgi 20 ο2ν"^\-^ \Ch3 \^°3
Jj^j^\-CH2CH2(M^3“ NH2 :T: CH3 3-/2-(4-amino-3-metyylifenoksi) etyyli_7-7-nitro-30 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini-dihydrokloridihemi- hydraattia (0,62 g) liuotettiin kyllästettyyn natriumkar-bonaatin vesiliuokseen (20 ml) ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet ***: kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa- 35 tiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,5 g, joka käytettiin / . suoraan ilman lisäpuhdistusta.
• · • · · • · · i·· • · • · 30 85468
Valmistus 1 7 7-amino-3-/3-(4-amino-3-metyylifenoksi)etyyli/-!,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini 5 o 2 NCH3 \ 5% Pd/Cj \H2 1° \, CH3 15 3-/2-(4-amino-3-metyylifenoksi)etyyli/^-nitro- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,5 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa vetyatmosfäärissä ^344,7 kPa (50 psi)_7 etyyliasetaatissa (20 ml) ja metanolissa (20 ml) , 20 joka sisälsi 5 % Pd/C:a (0,075 g), kolme tuntia. Katalyytti poistettiin sitten suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 0,385 g, joka käytettiin suoraan ilman lisäpuhdis-tusta.
25 »H-H.a.r. (CDC13): Sa 6,9 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,6 (s, 2H); 6,5 (s. 2H); 4,05 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,8 (m, 8H); 2,2 (s, 3H).
» · · • I*. Valmistus 1 8 : ' 3-tertiäärinen-butoksikarbonyyli-7-nitro-1,2,4,5-tetra- ‘ ‘ 30 hydro-3H-3-bentsatsepiini • ·
,, vGO
• · · 2 • · » » · • · · « ♦ • · • · · ·«·» • · · • · • · si 85468
Liuos, jossa oli di-t-butyylidikarbonaattia (2,13 g) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7-nitro- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (1,92 g) kuivassa 5 metyleenikloridissa (40 ml) ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen. Kun oli sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin öljyä, joka liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin sitten kahdesti natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kolme kertaa 1M 10 suolahapolla ja lopuksi kaksi kertaa suolaliuoksella. Me-tyleenikloridiliuos kuivattiin (Na2S04> ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka jauhettiin heksaa-nissa, ja näin saatiin otsikon yhdiste, saanto, 2,33 g, sp. 106-108°C.
15 Analyysi %:na;
Saadut arvot: C, 61,7; H, 7,0; N, 9,6
Lasketut arvot yhdisteelle C-je^q^O^: C, 61,6; H, 6,9; N, 9,6.
Valmistus 19 20 7-amino-3-tertiäärinen-butoksikarbonyyli-1,2,4,5-tetra-hydro-3H-3-bentsatsepiini
1S
1.. Liuosta, jossa oli 3-tertiääristä-butoksikarbonyy- ... li-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (2,1 g), : \ sekoitettiin vetyatmosfäärissä (50 psi, joka vastaa 30 344,7 kPa:a) etanolissa (20 ml) ja metanoliliuoksessa *.*.* (20 ml), joka sisälsi 5 % Pd/C:a (0,21 g), kolme tuntia.
V.; Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutet tiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 2,0 g. *:**; Osa (100 mg) tätä öljyä kromatografioitiin piidi- 35 oksidilla, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisälsi • 0 0 • · 0 • 0 * • 0 ··· • · · · • · 0 • · * 0 32 85468 metanolia (0 % - 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste alhaalla sulavana kiinteänä aineena ( <\»30°C) , saanto 58 mg.
5 Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 69,0; H, 8,6; N, 10,3
Lasketut arvot yhdisteelle C.cH„nNo0-: ID 2 2 2 2 C, 68,7; H, 8,45; N, 10,7.
Valmistus 20 7-metaanisulfonamido-3-tertiäärinen-butoksikarbonyyli-10 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini O 0 \ Il CH SO Cl \ n , .
il NC-OCCCH3)3 'PyrfdlinI > jj i NC0C(C53) 3 H,N CH SO.N ^
15 J
Metaanisulfonyylikloridia (0,56 ml) lisättiin ti-poittain liuokseen, jossa oli 7-amino-3-tertiääri-butoksi-karbonyyli-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (1,9 g) pyridiinissä (40 ml) ja joka oli jäähdytetty 0°C:seen.
20 Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin öljyä, joka otettiin talteen metyleenikloridiin, pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kolme kertaa suolaliuoksella, sitten kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutet-; 25 tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografial- la piidioksidilla, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisälsi metanolia (0 % - 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puoli-kiinteää ainetta, joka jauhettiin eetterissä ja näin saa-30 tiin otsikon yhdiste, saanto 1,2 g, sp. 153-154°C.
Analyysi %:na:
Saadut arvot: C, 56,6; H, 7,05; N, 8,2
Lasketut arvot yhdisteelle gH24N2°4S: C, 56,45; H, 7,1; N, 8,2.
33 85 468
Valmistus 21 7-metaanisulfonamido-1,2,4/5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini j3 5 | ncoc (ch3) 3
CH SO-N
3 21 v
H N. HC02H
10 jQOe CH -- 3 \ 3-tertiääri-butoksikarbonyyli-7-metaanisulfonamido- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiinia (0,6 g) ja 98 % 15 muurahaishappoa (10 ml) sekoitettiin yhdessä huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesiliuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jauhettiin kuumassa isopropanolissa. Isopropano-20 li dekantoitiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaat-ti/heksaanista, ja näin saatiin otsikon yhdiste, saanto 0,22 g.
Analyysi %:na; 25 Saadut arvot: C, 54,7; H, 7,0; N, 11,4 : Lasketut arvot yhdisteelle c-| ih-|6N2°2S: C, 55,0; H, 6,7; N, 11,7.
* · *
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen bent-satsepiinisulfonamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 5 on kaava (I') iL n-(ch2)2-x-/ ^—nhso2r3 — (i’> r2so2nh"^^>— \==/ 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi; jossa kaavassa R1 on H, Cx_4-alkyyli tai Cx_4-alkoksi;
15 R2 ja R3, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat kummatkin Cx_4-alkyylejä; ja X on 0, -NHC- tai suora sidos; II 0 edellyttäen että, kun X on -NHC0-, R2 ja R3 ovat 20 samoja, tunnettu siitä, että valmistettaessa kaavan 1' mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R3 ovat samoja, asyloidaan yhdiste, jolla on kaava (II): 25 j0ON-<OT2’" WI) H1 jossa X ja R1 ovat edellä määritettyjä,
30 C1.4-alkaanisulfonyylikloridin tai -bromidin tai Cx_4-al-kaanisulfonianhydridin kanssa; ja mainitun menetelmän suorittamisen jälkeen valinnaisesti muutetaan kaavan (I') mukainen tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai 35 85 468 valmistettaessa kaavan 1' mukaista yhdistettä, jossa X on 0 tai suora sidos, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (III) iDO* R2S02>TCiV/^SN'--—' 10 jossa R2 on edellä määritetty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: Q-(ch2)2-x-/ Vnhso2r3 15 17 R jossa R1, R3 ja X ovat edellä määritettyjä ja Q on lähtevä ryhmä; ja kun reaktio on suoritettu, valinnaisesti muutetaan kaavan (I') mukainen tuote farmaseuttisesti hy- 20 väksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan hapon vastaanottavan aineen läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että 7-metaanisulfonamido-3-(2-t4-metaanisulfonamidofenoksi]etyyli)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-bentsatsepiini valmistetaan siten, että saatetaan 7-amino-3-(2-[4-aminofenoksi]etyyli)-l,2,4,5-tetrahydro-3H- 3-bentsatsepiini reagoimaan metaanisulfonyylikloridin tai 30 metaanisulfonianhydridin kanssa.
4. Jonkin edellä mainitun patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on H, metyyli tai metoksi ja R2 ja R3 ovat metyylejä. ‘ 35
36. S 468
5. Yhdiste, jolla on kaava jossa R1 on määritetty patenttivaatimuksessa 1, ja joko (a) X on kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritetty ja 10 R* ja Rb, jotka ovat samoja, ovat -N02 tai -NH2 tai (b) X on 0 tai suora sidos, Ra on -N02 ja Rb on -NH2. 3’ 8 5 4 6 8
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8707120 | 1987-03-25 | ||
GB878707120A GB8707120D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Antiarrhythmic agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI881392A0 FI881392A0 (fi) | 1988-03-23 |
FI881392A FI881392A (fi) | 1988-09-26 |
FI85468B true FI85468B (fi) | 1992-01-15 |
FI85468C FI85468C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=10614606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI881392A FI85468C (fi) | 1987-03-25 | 1988-03-23 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart bensazepinsulfonamidderivat. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4891372A (fi) |
EP (1) | EP0284384B1 (fi) |
JP (1) | JPH0662573B2 (fi) |
KR (1) | KR900006099B1 (fi) |
CN (1) | CN1023644C (fi) |
AT (1) | ATE58726T1 (fi) |
AU (1) | AU583763B2 (fi) |
CA (1) | CA1294273C (fi) |
DD (1) | DD280965A5 (fi) |
DE (1) | DE3861147D1 (fi) |
DK (1) | DK170890B1 (fi) |
ES (1) | ES2021142B3 (fi) |
FI (1) | FI85468C (fi) |
GB (1) | GB8707120D0 (fi) |
GR (1) | GR3001507T3 (fi) |
HU (1) | HU199124B (fi) |
IE (1) | IE61070B1 (fi) |
IL (1) | IL85822A (fi) |
MX (1) | MX10867A (fi) |
MY (1) | MY103245A (fi) |
NO (1) | NO168421C (fi) |
NZ (1) | NZ224017A (fi) |
PH (1) | PH24074A (fi) |
PL (1) | PL153455B1 (fi) |
PT (1) | PT87048B (fi) |
SU (1) | SU1579456A3 (fi) |
YU (1) | YU47191B (fi) |
ZA (1) | ZA882103B (fi) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4906634A (en) * | 1988-03-08 | 1990-03-06 | Schering A.G. | Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents |
US4966967A (en) * | 1989-09-15 | 1990-10-30 | Berlex Laboratories, Inc. | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents |
US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3478149A (en) * | 1962-01-24 | 1969-11-11 | Mead Johnson & Co | Therapeutic compositions and methods employing sulfonamidophenethanolamines |
GB993584A (fi) * | 1962-01-24 | |||
CA974989A (en) * | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
US4233217A (en) * | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
US3758692A (en) * | 1969-04-14 | 1973-09-11 | Mead Johnson & Co | Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk |
US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707120A patent/GB8707120D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-21 US US07/170,499 patent/US4891372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 MY MYPI88000297A patent/MY103245A/en unknown
- 1988-03-23 FI FI881392A patent/FI85468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 IL IL85822A patent/IL85822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 CA CA000562151A patent/CA1294273C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-23 PT PT87048A patent/PT87048B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 PL PL1988271379A patent/PL153455B1/pl unknown
- 1988-03-24 IE IE88488A patent/IE61070B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 EP EP88302597A patent/EP0284384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 NO NO881314A patent/NO168421C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 AU AU13571/88A patent/AU583763B2/en not_active Ceased
- 1988-03-24 ES ES88302597T patent/ES2021142B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 AT AT88302597T patent/ATE58726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 PH PH36682A patent/PH24074A/en unknown
- 1988-03-24 DE DE8888302597T patent/DE3861147D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 ZA ZA882103A patent/ZA882103B/xx unknown
- 1988-03-24 SU SU4355570A patent/SU1579456A3/ru active
- 1988-03-24 KR KR1019880003152A patent/KR900006099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 YU YU59688A patent/YU47191B/sh unknown
- 1988-03-24 MX MX1086788A patent/MX10867A/es unknown
- 1988-03-24 DK DK160488A patent/DK170890B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NZ NZ224017A patent/NZ224017A/xx unknown
- 1988-03-24 DD DD88313961A patent/DD280965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 JP JP63071710A patent/JPH0662573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 HU HU881530A patent/HU199124B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 CN CN88101782A patent/CN1023644C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-26 GR GR91400225T patent/GR3001507T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
FI85468B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart bensazepinsulfonamidderivat. | |
IE52788B1 (en) | Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
JPH0623197B2 (ja) | インドール誘導体 | |
US5006561A (en) | Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents and use | |
US6495542B1 (en) | Benzamide derivatives as vasopressin antagonists | |
EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
GB1566307A (en) | Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture | |
US3997557A (en) | Substituted N-aminoalkylpyrroles | |
CA1291164C (en) | Indane sulfonamide antiarrythmic agents | |
JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
US5130334A (en) | Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
US5071850A (en) | 2,3-dihydro-3-arylalkylaminoalkyl-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives, their preparation and their application as medicinal products which are useful in therapy | |
US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2002502414A (ja) | 細胞中のNa▲上+▼/H▲上+▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
PT87049B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de benzazepino-sulfonamidas | |
US5356922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
US5106845A (en) | Calcium antagonists | |
FI87350C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel | |
NZ232396A (en) | 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
IE873441L (en) | Indolecarboxamide derivatives. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |
|
MA | Patent expired |