PT87049B

PT87049B - Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de benzazepino-sulfonamidas

Info

Publication number: PT87049B
Application number: PT87049A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; John Edmund Arrowsmith
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1992-07-31
Also published as: US4822793A; ES2039618T3; GR3001123T3; EP0285323A1; JPH0613507B2; PT87049A; DK160588D0; EP0285323B1; JPS63255278A; DE3861155D1; GB8707121D0; DK160588A; ATE58732T1

Description

PFIZER LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ANTI-ARRITMICOS DE

BENZAZEPINO-SULFONAMIDAS ou de um seu sal, em que Het é um grupo da formula:

no qual R está ligado a posição a ou b do anel benzeno e R e R , os quais são iguais, são -NHSO^ (CpC^ alquil), -NH^ ou -Νθ£.

-i

Os compostos nos quais R e R são -NHSO2 (^C1^C4 alquil) são agentes cardíacos anti-arritmicos. Os compostos nos quais R e são -NO2 ou -Nl·^ são intermediários para a síntese.

processo de preparação consis te, por exemplo, em se fazer reagir um composto da formula

em cuja fórmula de Het é análogo de Het atrás referida mas em que R ê NH₂, com um cloreto ou brometo de C^-C^ aicanossulfonilo ou com um anidrido C^-C^ alcanossulfónico.

Ί

Ο invento diz respeito a certas benzazepino-sulfamidas os quais são agentes antiarritmicos„ e intermediários para esse fim.

Os compostos antiarritmicos do invento prologam a duração da acção potencial no músculo cardia. co e tecido condutor, e aumentando assim a retractividade ao estimulo prematuro. Assim, eles são agentes antiarritmicos da classe III de acordo com a classificação de Vaugham Willams (Acção Anti-Arrítmica, E.M. Vaugham Williams, Academic Press, 1980). Eles são eficazes nos áurículos, ventrículos e tecidos condutores tanto in vitro como in vivo e são portanto úteis para e prevenção e tratamento de uma grande variedade de arritmias ventriculares e supraventriculares incluindo fibrilação auricular e ventricular. Porque eles não alteram a velocidade à qual os impulsos são conduzidos, eles têm menos propensão do que as drogas correntes (a maioria da Classe I) para precipitar ou agravar arritmias, e também produzem menos efeitos neurológicos secundários. Alguns dos compostos têm alguma actividade inotrópica positiva e portanto são particularmente benéficos em doentes com função cardíaca enfraquecida.

Assim o invento fornece compostos de fórmula:-

-CH₂-Het (A) e seus sais, em que Het é um grupo de fórmula:-

j na qual R está ligado à posição a ou b do anelbenzeno;

e R e R , os quais são iguais, são ambos -NOg, -NHg ou -NHSOgíC^-C^ alquil).

Os compostos de fórmula (A) nos quais R e R são ambos -NHSO^ÍC^-C^alqui1) são agentes antiarritmicos. Os compostos de fórmula (A) nos quais R e R¹ são ambos -NOg ou -NHg são intermediários por a sintese.

Assim o invento fornece agentes antiarritmicos de fórmula:

N-CH₂-Het (I) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que Het é um grupo de fórmula:-

:rriSO_nR²

OU

e cada R , os quais são iguais, é um grupo C^-C^ alquilo, es tando o grupo -NHSO₂R² em Het ligado à posição a ou b do anel benzeno.

grupo alquilo preferido ê o meti 1 .

R estâ preferivelmente ligada à posição a porção do anel benzeno do heterociclo.

Os compostos serão desiguados como derivados da 1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina o qual tem a fórmula:-6-

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela acilação dos compostos de fórmula (A) nos quais ambos R e R são -NH₂. A acilação pode ser efectuada convencionalmente com um anidrido C^-C^ alcanossulfônico ou cloreto ou brometo de C^-C^ alcanossulfonilo num solvente orgânico apropriado, e.g. cloreto de metileno ou piridina, tipicamente à temperatura ambiente. A presença de um receptor de ácidos tal como trietilamina, carbonato de sódio ou potássio, ou piridina, é desejável. E de facto preferível efectuar a acilação em piridina que funciona simultâneamente como solvente e como receptor de ácidos. 0 produto de fórmula (I) pode ser isolado e purificado convencionalmente

Os materiais de partida deste pro1 cesso, i.e. os compostos de fórmula (A) nos quais ReR são ambos -NH₂, podem ser preparados pela redução dos compostos di-nitro correspondentes usando, e.g., H^/Pd/C de maneira coni vencional. Os materiais de partida de fórmula (A) nos quais

ReR são ambos -N0₂ podem por sua vez ser preparados como se segue:(a)

I (b)

Reflux,

Base (e.g. K^CO^) \L

Q é um grupo separável tal como Cl, Br, I, metanossulfoniloxi, benzenossulfoniloxi ou toluenossulfoniloxi. Preferivelmente Q ê Cl ou Br e a reacção é efectuada num solvente orgânico apropriado, e.g. acetonitrilo, ao refluxo na presença de iodeto de sódio (catalisador) e carbonato de potássio.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos formados a partir de ácidos os quais formam sais de adição de ácidos não toxicos contendo aniões farmacêuticamente aceitáveis, tal como sais hidrocloreto, hidrobrometo, hibenzoato, compostos dos quais fumarato, lactato, tartarato, citrato, metanossulfato, besilato e p-toluenossuj^ formam também sais metálicos, exemplos são sais de metal alcalino-terroso e de droiodeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato glucomato, fonato. Os preferidas metal alcalino. Os sais de sódio e potássio são os mais preferidos. Os sais são preparados por técnicas convencionais.

Para avaliação dos efeitos dos com postos na refractiulada auricular hemi-aurículas direitas de porquinhos da índia são montadas num banho contendo solução salina tor de trodos fisiológica, e uma extremidade é ligado a um transducforça. Os tecidos são estimulados a 1 Hz usando elecde campo. 0 período refractário efectivo (PRE) é medido por introdução de estimulas prematuros (S₂) apôs cada 0 intervala de acoplamento até a

Esta oitavo estimulo básico (S^.

S.|S₂ é aumentado gradualmente trair uma resposta propagada.

concentração de composto necessária (ED₂₅) é a seguir determinada, PRE é também medida nos museu los papilares direitos de porquinhos da índia incubados em reprodutibi1 idade é definida como a para aumentar PRE

S₂ exPRE. A em 25% solução salina fisiológico. Os musculos são estimulados numa extremidade usando eléctrodos bipolares e o electrograma propagado é registado no extremo oposto e através de um electrodo unipolar de superfície. PRE é determinada como aii teriormente usando a técnica de estimulo extra. 0 tempo de condução é obtido a partir de um osciloscópio de armazenagem digital por medição do intervalo entre o artefacto do estimu. lo e o pico do electrograma (i.e. o tempo necessário para o impulso viajar ao longo do comprimento do musculo).

PRE's auriculares e ventricula res são também medidas em cães anestesiados ou conscientes pela técnica de estimulo extra, enquanto a aurícula ou o ver[ triculo direito é regulado a um ritmo constante.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados sózinhos mas serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado no que diz respeito à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. Eles podem ser administrados quer a doentes que sofrem de arritmias e também profiláticamente aos que com probabilidades desenvolvem arritmias. Por exemplo eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tal como amido de lactose, ou em cápsulas quer só ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteriamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, eles são mais bem usados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotómica.

Para administração ao homem no tra tamento curativo ou profiláctico de condições cardíacas tal como arritmias ventriculares e supraventriculares, incluindo fibrilação auricular e ventricular, espera-se que dosagens orais dos compostos de fórmula (I) estarão na gama de 1 a 75 mg diárias, tomadas em até 4 doses diárias, para um doente adulto médio (70 kg). Calcula-se as dosagens para administração intravenosa esta dentro da gama de 0,5 a 10 mg por dose simples conforme necessária. Uma arritmia cardíaca severa é preferivelmente tratada pela via i.v. a fim de efectuar uma conversão rápida no ritmo normal. Assim para um indivíduo doente adulto tipico os comprimidos ou cápsulas podem por exemplo conter 1 a 25 mg de composto activo, num veiculo ou suporte apropriado farmacêuticamente aceitável.

Podem ocorrer variações dependendo do peso e condição do sujeito submetido a tratamento como será conhecido pelos praticantes da medicina.

Assim o presente invento fornece numa composição farmacêuticamente compreendendo num composto de fórmula (I) como atrás definido ou seu sal farmacêuticamen te aceitável, juntamente com um diluente ou suporte farmacêuticamente aceitável.

invento também fornece um método para evitar ou reduzir arritmias cardíacas num ser humano, o qual compreende a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica como atrás definida.

inventa ainda fornece, além disso um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para uso como um medicamento, particularmente como um agente antiarritmico.

invento fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para evitar ou reduzir as arritmias cardíacas.

Os Exemplos seguintes, nos quais todas as temperaturas estão em ^eC, ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I);-117-Metanossulfonamido-3-(5-metanossulfonamidobenzofLtr-2-ilmetil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina

Juntamos gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,28 ml) a uma solução de 7-amino-3-(5-aminobenzofur-2-ilmeti1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina (0,56 g) em piridina (40 ml) arrefecida a 0^e e a mistura foi a seguir agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado in vacuo e o residuo processado em cloreto de metileno, lavado três vezes com solução aquosa de bicarbonato de sódio e três vezes com âgua salgada. A camada orgânica foi seca (Na₂S0₄), filtrada e evaporada in vacuo para obtermos um óleo o qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre silica eluindo com cloreto de metileno contendo metanol (0% até 4%). Juntamos as fracções contendo o produto e evaporamos para obtermos o composto em epígrafe na forma de espuma, produção 0,56 g.

Análise

Observada: C, 50,5; H, 5,2; N, 8,1;

Calculada para C₂₁H25N3O5S2.1/4 HgOJ/í CH2C1₂*:C,5O,6; H,5,2; N,8,2.

* O produto final foi observado ser um solvato com V₂mole de cloreto de metileno como detectado e quantificado por ¹H-v.m.n.

H-R.m.n, (CDClg): ò=7,55(s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,15 (q, 1H);

7,1 (d, 1H); 7,0 (s, 2H); 6,8 (sl, 1H); 6,7 (sl, 1H);

6,6 (s, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,0 (s, 6H); 2,95 (m, 4H); 2,75 (m, 4H).

EXEMPLO 2

7-Metanossulfonamido-3-(6-metanossulfanamídoquinol-2-ilmeti1 )-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina composto em epígrafe, p.f. 207⁹-210^e, foi preparado análigamente ao processo do Exemplo 1 partindo de 7-amino-3-(6-aminoquinol-2-ilmetil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina e cloreto de metanossulfonilo em piridina.

Análise

Observada: C, 54,4; H, 5,5; N, 11,5;

-13Calculada * H-R.m.n.

1H); 7.9 (d, 1H); 7.7 (s, 1H);

7.65 (d, 1H);

7.55 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.95 (s, 1H);' 6.95 (d,

1H);

3.95 (s,

2H); 3.05 (s, 3H);

2.9 (s» 3H); 2.8 (m, 4H); 2.6 (m,

As preparações seguintes ilustram de certos dos materiais de partida usados nos a preparaçao

Exemplos anteriores. Todas as temperaturas são em ^SC:PREPARAÇÃO 1

ver também j. _Het. chem., p. 779, vol. 8, 1971)

7-Nítro-1 ^^^-tetra-hidro-SH-S-benzazepina

Juntamos lentamente, gota a gota

1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-henzazepina (1 g) (ver P. Ruggli et al., Helv. Chem. Acta, 18, 1388 /*1935j), a ácido nitrico fu-14-

mante agitado (25 ml, densidade 1,5 g/ml) arrefecido a -10^s. A agitação continuou a -10⁹ durante 1 hora, e a mistura reagente foi a seguir deitada em gelo, o precipitado recolhido por filtração e seco para abtermos o composto em epígrafe como o sal nitrato, produção 1,4 g. Uma amostra foi recrista lizada a partir de água, p.f. 203-204^sC.

Anãlise

Observada: C,46,9; H,5,4; N,16,6 ;

Calculada para ^c-|q^h-|2^N2°2^,HN03^: C,47,05; H,5,1; N,16,5.

A totalidade do sal nitrato foi suspenso em água, arrefecida e neutralizada com hidróxido de sódio 5M e o precipitado recolhido por filtração, recristali zado a partir de água e seco para obtermos o composto em epi grafe, produção 0,6 g, p.f. 53-56² .

Análise

Observada: C,62,9; H,6,45; N,14,8.

Calculada para θιο^Η12^2θ2^: C,62,5; H,6,3; hl,14,6.

Preparação 2 (A) 4-(Isopropilidenoaminoxi)nitrobenzeno

Numa solução de propanona-oxima (30 g; 0,4 mole) em tetra-hidrofurano seco (300 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (10,8 g; 0,45 mole) em tetra-hidrofurano seco (50 ml). Após com pleta libertação do gás, juntamos dimetilsulfóxido (100 ml) e 4-fluoronitrobenzeno (57,85 g; 0,41 mole) e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reagente foi a seguir deitada em água e extraída três vezes com éter. 0 conjunto dos extractos etéreos foi lavado com água, seco (MgSO^) e evaporado para obtermos o composto em epigrafe o qual foi granulado em hexano e filtrado, originando 67 g. Uma amostra foi recristalizada a partir de etanol, produção 5 g, p.f. 104-106⁶.

Analise

Observada: C, 55,6; H, 5,05; N, 14,35;

Calculada para C_gH₁₀N₂0₃: C, 55,7; H, 5,2; N, 14,4.

(B) 2-Meti1-5-nitrobenzofurano

°^2ΝΥΊ	1 CH COOH/HC1 O₂N.
u		1 í
Ο-Ν=ζ 3		1 1	CH
	^CH3

Juntamos 4-(isopropi1 idenoaminoxi) nitrobenzeno (60 g; 0,309 mole) a ácido acético glacial (530 ml) contendo ácido clorídrico gasoso (25 g) e a mistura foi aquecida a 100^s durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo azeotropado com ciclo-hexano para obtermos um óleo o qual foi diluído com água e extraído três vezes com cloreto de metileno. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com solução de hidróxido de sódio aquoso a 10% e água, seco (MgSO^) e evaporado para obtermos o composto em epígrafe, produção 46 g. Uma amostra (5 g) foi recristalizada a partir de isopropanol originando 2,5 g, p.f. 93-95^s.

Análise %:Observada: C, 61,2; H, 4,1; N, 7,9;

Calculada para CgHyNOg: C, 61,0; H, 4,0; N, 7,9.

(C) 2-Bromometi1-5-nitrobenzofurano

ο₂ν

N-brcmosuccinitnida

Peroxido de benzoilo

Juntamos N-bromosuccinimida (1,1 g; 6,2 mmole) em porções a uma solução de 2-meti1-5-nitrobenzofurano (1,0 g; 5,6 mmole) e perôxido de benzoilo (50 mg) em tetracloreto de carbono (50 ml) e a mistura reagente foi aquecida à temperatura de refluxo durante 6 horas na presença de luz brilhante. A mistura reagente foi a seguir arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado à secura. 0 residuo foi recristalizado a partir de éter de petróleo para obtermos o composta em epígrafe, produção 0,75 g, p.f. 96-98⁹.

Anãlise

Observada: C, 41,7; H, 2,4; N, 5,3;

Calculada para CgHgBrNOg: C, 42,2; H, 2,4; N, 5,5.

PREPARAÇÃO 3

7-Nitro-3-(5-nitrobenzofur_>-2-i lmeti 1 )-1,2,4,5-tetra-hidro-3H

-3-benzazepina

</

Aquecemos 7-nitro-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina (0,7 g), 2-bromometi1-5-nitrobenzofurano (0,93 g) e carbonato de potássio (0,5 g) em acetonitrilo sob refluxo durante 8 horas. Apôs arrefecimento o solvente foi removida in vacuo, o residuo dissolvido em cloreto de metileno e lavado três vezes com carbonato de sódio aquoso e três vezes com água salgada. A camada orgânica foi seca (Na^SO^) e evaporada in vacuo para obtermos um óleo o qual foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica eluin do com cloreto de metileno. As fraeções contendo o produto foram juntas e evaporadas in vacuo para obtermos um óleo o qual foi digerido com hexano e evaporado in vacuo para obtermos o composto em epigrafe na forma de espuma, produção 0,76 g.

Análise

Observada: C, 61,45; H, 4,9; N, 10,95;

Calculada para C^gH^7N3O5: C,62,1 ; H, 4,7; N, 11,4*.

* Ή-R.m.n. indicou um vestígio (1/30 mole) de cloreto de metileno no produto final.

H-R.m.n. (CDC1₃): ò =8,5 (s, 1H) ; 8,2 (q, 1H); 8,02 (d,1H);

8,00 (s,1H); 7,6 (d,1H); 7,3 (s,1H); 6,8 (sl, 1H); 3,95 (s,2H)

3,1 (sl,4H); 2,8 (sl,4H).

PREPARAÇÃO 4

7-Nitro-3-(6-nitroquinol-2-ilmetil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina

-20Aquecemos 7-nitro-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina (0,35 g), 2-clorometil-6-nitroquinolina (0,4 g -ver Chem. Pharm. Buli, 28, página 2441 /1980.7), iodeto de sódio (0,27 g) e carbonato de potássio (0,25 g) em acetanitrilo sob refluxo durante 18 horas. 0 solvente foi a seguir removido in vacuo, o residuo dissolvido em cloreto de metileno e lavado três vezes com carbonato de sódio aquoso e duas vezes com água salgada. A camada orgânica foi seca (Na₂S0₄) e evaporada in vacuo para obtermos um óleo o qual foi digerido com hexano para obtermos o composto em epigrafe, produção 0,61 g, p.f. 127-130^a.

Análise Observada C, 63,2; H, 4,7; N, 14,6;

Calculada para ^ε20^Η18^Ν4θ4^: θ^,δ; H, 4,8; N, 14,8.

PREPARAÇAO 5

7-Amino-3-(5-aminobenzopur-2-ilmeti1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina

Agitamos 7-nitro-3-(5-nitrobenzopur-2-ilmeti1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina (0,74 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio 71344,7 kPa (50 p.s.i.),7 numa solução de etanol contendo Pd a 5%/c durante 2 horas. 0 catalizador foi a seguir removido por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para obtermos o compo^ to em epígrafe como uma espuma o qual foi usada sem purificação posterior, produção 0,58 g.

Ή-R.m.n. (CDC1₃): <5 = 7,25 (s,1H); 6,9 (D,1H); 6,85 (d,1H);

6,7 (q,1H); 6,5 (s,2H); 6,45 (d,1H); 3,85 (s, 2H); 2,9 (sl, 4H); 2,75 (sl, 4H).

7“Amino-3-(6-aminoquinol-2-ilmetil)-1,2_>4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina composto em epígrafe foi preparado análogamente ao processo de preparação 5 pela hidrogenação de 7-nitro-3-(6-nitroquinol-2-ilmetil)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina usando H₂/Pd/c em etanol.

^ΙΗ~Μ·^η- (_CDC1 ): 5= 7.9 (t, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.9 (d, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.45 (d, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.9 (s, 4H); 3.7 (s, 4H).

Claims

1^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Het é um grupo de fórmula onde cada R os quais são iguais, e um grupo C^-C₄ alquilo, em que o grupo -NHSC^R² em Het está ligado à posição a ou b do anel benzeno caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula t

onde Het é um grupo de fórmula;

em que o grupo -NH₂ em Het está ligado à posição a ou b do anel benzeno com um cloreto ou brometo de C^-C₄ alcanossulfonilo ou um anidrido C^-C^ alcanossulfonico; sendo o referido processo seguido por, opcionalmente, conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável.

2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser efectuado na presença de um aceitador de ácidos.

33. - Processo de acordo com a re| vindicação 2, caracterizado pelo facto do aceitador de ácidos ser trietilamina, carbonato de sódio ou potássio, ou piridina.

4s. - Processo de acordo com a rei^ vindicação 3, caracterizado pelo facto de ser efectuado usando cloreto de metanossulfonilo em piridina.

5^S. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado pelo facto de 7-metanossulfonamido-3-(5-metanossulfonamidobenzofur-2-i1meti 1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina ser preparada por reacção da 7-amino-3-(5-aminobenzofur-2-iImeti1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina com cloreto de metanossulfonilo na presença de um aceitador de ácidos.

63. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado pelo facto de 7-metanossulfonamido-3-(6-metanossul fanamidoquino 1-2-iImeti 1)-1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina ser preparada por reacção da 7-amino-3-(6-aminoquinol-2-iImeti1)1,2,4,5-tetra-hidro-3H-3-benzazepina com cloreto de metanossulfonilo na presença de um aceitador de ácido.

73. - Processo para a preparação de uma coposição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula (I) como definido na rei-26vindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável.