SU1704630A3 - Способ получени индансульфонамидов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных индана, в частности получени  индак- сульфонамидов общей H3C-S(0)2-NH-@ON CH (CH2VX-(o)-NH-SlO)rCHj ,i где X - кислород, или X - пр ма  св зь и или 2, обладающих анти- аритмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса новым способомс Кго ведут реакцией несуль- фированного соответствующего амина с метилсульфонилхлоридом в присутствии св зывающего кислоту агента - пиридина. Новые вещества  вл ютс  антиаритмическими агентами III класса , что позвол ет использовать их дл  лечени  и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий , т.к. они не измен ют скорости прохождени  импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты. ,1 з.п. ф-лы,; 1 табл. 3 (Л С

Description

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК _(re,SU«„ 1704630 АЗ (51)5 С 07 С 303/38, 311/32

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГГИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ патЕНтис •к.жда БИБЛИОТЕКА (21) 4356038/04 (22) 29.06.88 (46) 07.01.92. Бюп. ₽ 1 (71) Пфайзер Лимитед (СВ) (72) Питер Эдвард Кросс и Джон Эдмунд Эрроусмит (СВ) (53) 547.541.52.07 (088.8) (56) ЕР 0167245, кл. С 07 С 143/78,

1986.

J.Clin Pharmacol, 1984, Ч> 24,

с.’ 129-147.

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДАН СУЛЬФОНАМИДОВ (57) Изобретение касается замещенных индана, в частности получения индансульфонамидов общей ф-лы: H3C-S(0)₂-NH-iSO^N{CH3>

где X - кислород, п=2 или X — прямая связь и п=1 или 2, обладающих антиаритмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых активных и малотоксич— ных веществ указанного класса новым способом. Его ведут реакцией несуль— фированного соответствующего амина с метилсульфонилхиоридом в присутствии связывающего кислоту агента — пиридина. Новые вещества являются антиаритмическими агентами III клас са, что позволяет использовать их для лечения и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий, т.к. они не изменяют скорости прохождения импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты. ,1 з.п. ф—лы,;

табл.

Изобретение относится' к получению производных индана, в частности к способу получения индансульфонамидов общей формулы jQ0X(cha,-x-O| '

CHjSOiNH CH₃SO₂NH где ’X — кислород, п=2 или X прямая связь, п=1 или 2, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, являющихся антиаритмическими агентами III класса и обладающих малой токсичностью.

Пример 1. 5-Метансульфонами^о-2-{ы-/2-(4—метансульфонамидофен· окси)—этил/—N—метиламине^—индан.

0,15 мл метансульфонилхлорида добавляют в раствор 0,25 г 5-амино—

2-£n-/2(4-аминофенокси)-этил /—Nметиламино^—индана в пиридине и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме с полусмоло— подобного материала, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлорис— тым метиленом, содержащим метанол (0-1Х). Содержание продукта Фракции объединяют и выпаривают в вакууме, получают в виде пеноподобного материала 0,06 г известного соединений, ¹ Н-ЯМР-спектрограмма (С1>С1},5)|

7,25	(д.,	2Н);	7,2	(я,	1Н); ;	М
(с ·,	1Н);	7,0	(Д о ,	1Н);	6,95	(До
2Н),	4,1	(т.,	2Н);	3,55	(т.,	1Н)
3,1	(м.,	2Н);	2,05	(с · 4	ЗН);	3,0
(с.,	зн);	2,9	(м.,	4Н);	2,45	(с.
ЗН).

П р и м е р 2. 5-Метансульфонами— до-2-[N-/4-метансульфонамидофенил/N—метиламино^—индан.

0,155 мл метансульфонилхлорида добавляют в раствор 0,28 г 5—амино—

2-/4-аминофенэтил/-N-метиламино^— индина в 30 мл пиридина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем, [растворитель удаляют выпариванием [в вакууме, получают смолоподобную массу, которую растворяют в хлористом метилене, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим метанол (0-2%),'Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают досуха в вакууме, получают в виде пеноподобного материала 0,27 г известного продукта.

Вычислено, %; С 54,9; Н 6,2; N 9,6

Найдено, X: С 54,5/ Н 6,2,’ N 9,35.

^Н-ЯМР—спектрограмма (CDC13,:

7,2 (к., 4Н); 7,15 (д., 1Н){ 7,1 (с., 1Н); 7,0 (д., 1Н); 3,45 (т., 1Н); 3,05 (м, 2Н); 3,0 (Д., 6Н); 2,95 (м., 2Н)J 2,90 (м., 2Н)J 2,85 (м., 2Н); 2,4 (с, ЗН).

Пример 3. 5Метансульфонамидо—2- ^N-/4—м етан сульфонамид об ен'т зил/-N~метиламино ^-индан.

0,58 мл метансульфонилхлорида добавляют в 1,1 г 5-амино-2-[ы-/4аминобензил/-П-метиламино2-индена в пиридине и реакционную смесь пере· мешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученную смолоподобную массу очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим метанол (0-2%). Фракции, содержавшие продукт, объединяют и выпаривают досуха, в результате получают указанное соединение в виде бесцветного пеноподобного материала. Этот пеноподцбный материал растворяют в хлороформе и раствор выпаривают досуха в вакууме, получают в виде бесцветного пеноподобного материала 0,2 г указанного соединения.

Вычислено, X: С 53,9, Н 5,9,

N 9,6 0,,^3()4-2/³ CHCI5 Найдено, X: С 54,0; Н 6,0; N 9,5. * Н-ЯМР—спектрограмма * (TFAd, S): 7,72 (с., 1H)J 7,63 (т., 1Н); 7,45 (д., 2Н); 7,4 (т., 2H)J 7,3 (с., 1Н);

4.8 1д., 1Н); 4,5 (м., 1Н); 4,35 (д., 1Н); 3,6 (м., 4Н); 3,2 (д,, бн);

2.9 (д., ЗН).

П р и м е р 4. Получение 2-фармил— аминоиндана.

мл уксусного ангидрида и 20 мл муравьиной кислоты смешивают и ввдер— ,живают при 50°с в течение 15 мин |с перемешиванием.

В эту смесь добавляют 25 г 2-ами— ноиндана и 20 г ацетата натрия, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и, подвергают трехкратной экстракционной обработке хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывают водой и водным раствором карбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 17,6 г известного соединения с т.пл. 72-74°С.

Вычислено, %: С 74,5,· Н 6,9^

N 8,7.

C_ttH«NO

Найдено, %: С 74,25; Н 7,0,'

N 8,6.

*Н—ЯМР—спектральный анализ (С1)С1₅, й): 8,0 (с., 1Н): 7,1 (с., 4Н); 4,7 (м., 1Н); 3,4 (д.д., 2Н)2,8 (д.д., 2Н).

Пример 5. Получение 2-формиламино—5—нитроиндана.

70463'1 г 2-формнламнноин/ына отдельными порциями добавляют к 3d мл дымящей азотной кислоты (плотность

1.5 г/мл), поддерживают температуру $ в интервале от О до —5°С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре 0°С, после чего реакционную смесь выпивают в смесь воды со льдом и подвергают экстракционной jq обработке хлористым метиленом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают маслоподобный ма- ,5 териал, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим гексан (20—0%), а затем хлористым метиленом, содержащим мета— 20 нол (0-2%). Содержание продукт фракции объединяют и выпаривают, получают 7,7 г указанного соединения с т.пл.

91—92°С.

Вычислено, X: С 58,25; Н 4,9; 25

N 13,6.

Найдено, %: С 58,1; Н 4,8; N 13,5.

П р и м е р 6. Получение 2—метил— амино-5-нитроиндангидрохлорида.

6,4 мл уксусной кислоты по капле добавляют в перемешиваемую смесь

4.6 г 2—формил амино—5-нитроиндана и 4,22 г боргидрида натрия в 65 мл тетрагидрофурана, охлажденную до температуры 0—5°С. Перемешивание продолжают при температуре 0-5°С в течение 15 мин, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток разбавляют 2М соляной кислотой, затем подщелачивают до величины pH, равной примерно 12, добавлением водного раствора карбоната натрия и подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и остаток перемешивают с эфирным раствором хлористого водорода, получают осадок, который отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 1,5 г указанного соединения с т.пл. 221—223°С.

Вычислено, %: С 52,5; Н 5,7,'

N »2,25

ЦоМУ’г' нс1

Найдено, %: С 52,75^ Н 5,6;

N 12,15.

II риме р 7 Получение 2-[_.'<-ме— тил-N— / 2—(4—нитрофеяокси)—этпл/— bmhhoJ-5—нитронщына .

(1,46 г 2—метиламино-5— нитроиндангидрохлорида, 11,49 г 2-бромэтокси-4нитробензола и 2 г карбоната калия выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в смеси 5(1 мл ацетонитрила с 20 мл этанола в течение 20 ч. Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток разбавляют водой, после чего подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получают маслоподобный продукт, который очищают хроматографической обработкой в колонке с крем— неземом, элюируя хлористым метиленом, содержавшим метанол (0-1%). фракции, содержавшие продукт, объединяют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в количестве 0,28 г..

¹Н-ЯМР-спектрограмма (CDClp0 )ί 8,0 (д., 2Н); 7,9 (м., 2Н); 7,2 (д., 1Н); 6,8 (д ·, 2Н); 4,1 (т., 2Н)_{ 3,4 (м., 1Н); 2,9 (широкий д., 4Н); 2,9 (т., 2Н); 2,3 (с., ЗН).

Примере. Получение 5-амино— 2—£ν—/2—(4—аминофенокси)—этил/—Ν— метиламино]-индана. (

Раствор 0,3 г 2-^Ν—метил—N—/2-(4нитрофенокси)—этил/—амино^—5—нитроиндана в 30 мл этилацетата, содержавший 5% палладия на угле (0,03 Г), перемешивают в атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают в вакууме, получают 0,25 г указанного соединения в виде смолоподобной массы, которую используют непосредственно без дальнейшей очистки.

П р и м е р 9. Получение 2—[Ν— метил—Ν—/4—нитрофенэтил/—amuhoJ—5— нитроиндана.

0,45 г 2—метиламино—5—нитроиндан—' гидрохлорида, 0,46 г 4-нитрофенэтил— бромида и 2 г карбоната калия выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в 30 мп ацетонитрила в течение 3 дней. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографической обработкой

704031' в колонке на кремнеземе, элюируя хлористым метиленом, содержавшим метанол 0-1%. Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме, получают смолоподобный материал, который кристаллизуют из этанола, получают 0,16 г указанного соединения с т.пл. 138—141°С.

Вычислено, X: С 62,3,’ Н 5,60;

N 12,3.

^cB^H<9^N5°4

Найдено, X: С 62,8, Н 5,5, N 12,1.

* Н-ЯМР-спектрограмма (CDC1 j , <Р ) :

8.2 (д., 2Н); 8,1 (д., 1Н); 8,05 . (с., 110; 7,4 (д., 2Н)г 7,3 (д, 1Н);

3,5 (т., 1Н); 3,15 (к., 2Н); 2,9 (м., 4Н); 2,8 (т., 2Н); 2,4 (с., ЗН).'

Пример Ю. Получение 2-{n(Метил—N-/4—нитрофенэтнл/—амино]— ин— дангидрохлорида.

2,8 г 2-инданона, 3,83 г N-метил—

4-нитрофенетиламина и 0,1 г толуол-4сульфОкислоты в 100 мл толуола выдерживают при температуре кипения It обратным холодильником и аппарате .Цина-Старка в течение 1 ч, причем за этот период времени за счет азеотЬопии собирают всю образовавшуюся воду (примерно 0,4 мп). Затем в вакууме выпаривают растворитель и остаток растворяют в 100 мл этанола, к которому добавляют 0,8 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6ч. Далее смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают и выпаривают в вакууме досуха. Остаток добавляют с перемешиванием в 150 мл ZM раствор соляной кислоты и по истечении 0,5 ч полутвердый осадок отфильтровывают и фильтрат промывают диэти— ловым эфиром и высушивают, получают

1.2 г указанного соединения с т.пл. 201-2ОЗ°С.

Вычислено, X: С 64,85,' Н 6,45,'

N 8,3.

0_r НС1

Найдено, С 64,95; Н 6,4; N 8,4, ¹ Н-ЯМР—спектрограмма (ДМСО-d₆ , Л: 8,3 (д, 2Н); 7,6 (л., 2Н); 4,2 (квинтет, 1Н); 3,4 (м., 8Н); 2,8 (д., ЗН).

Пример 11 (вариант примера 8) Получение 2— fN—метил—N—/4—нитрофеи— этил/—амино] —5—нитроинда на .

1^ 2 г 2- N-метил—N—/4-нитрофен— этил/—амино —индангидрохлорида отдельными порциями в течение 10 мин добавляют в 20 ич дымящей азотной кислоты (плотность 1,5 г/мл), охлажденной до температуры -5°С. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 мин, после чего реакционную смеси выливают в смесь воды со' льдом. Содержащую воду смесь подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом и органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха ; в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 0,78 г указанного соединения с т_опл. 138 — 140°С.

Пример 12. Получение 5—амино— 2-[к-/4-аминофенэтил/-Ы-метиламино]— индана,

Раствор 0,5 г 2—[n—метил—N—/4—нйт— рофенэтил/>-амино]-5—нитроиндана в !

смеси 40 мл этилацетата с 10 мл мета—! нола, содержавший 0,05 г 5%—ного палладия на угле, перемешивают в атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фун— тов/кв.дюйм) в течение 4 ч при комнат* нбй температуре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают в вакууме, получают смолоподобный материал, который растирают в диэтиловом эфире. Затем'эфир декантируют и выпаривают досуха, получают 0,33 г указанного соединения. Небольшой образец растворяют и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получают продукт с т.пл, 112-114^еС.

Вычислено, %: С 76,8; Н 8,2;

N 14,9

W

Найдено, X: С 76,6,· Н 8,3; N 14,6.

¹ Н-ЯМР—спектрограмма (CDClj,,^ ): 7,05 (д., 2Н); 7,0 (д., 1Н); 6,7 (д., 2Н)J 6,55 (с./ 1Н); 6,5 (д., 1Н); 3,6 (широкий с., 4Н); 3,4 (квинтет, 1Н); 3,0 (м., 2Н); 2,8 (м., 2Н); 2,7 (д., 4Н); 2,4 (с., ЗН).

Пример 13. Получение 2—£n— бензил—N—метиламино] —индангидрохло— Рида.

Раствор 5,28 г 2—ивданона, 4,84 г N-бензилметиламина и 0,15 г 4—толуолсульфокислоты в 120 мл толуола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате Дина—Старка в течение'1,5 ч, причем

704630

1U за это время посредством азеотропии собирают всю образовавшуюся воду (приблизительно 0,8 мл). Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в 150 мл этанола, к которому добавляют 1,6 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Далее растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток осторожно разбавляют 200 мл 2М раствора соляной кислоты. Кислый раствор подвергают двукратной экстракционной обработке (по 100 мл каждый раз) хлористого метилена и объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме, получают остаток, который растирают в изопропаноле, а выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 2,5 г указанного соединения с т.пл. 204—2О6°С.

Вычислено, X; С 74,6; Н 7j4;

N 5,1.

C^HpjN’HCl

Найдено, X: С 74,1; Н 7,4; N 5,0.

Н-ЯМР-спектрограмма (CUClj , д' ):

7,7 (д., 2Н); 7,5 (м., ЗН); 7,15 (к., 4н); 4,4 (к., 1Н); 4,15 (к., 1Н); 4,06 (квинтет, 1Н); 3,8 (к., 1Н);

3,6 (к., 1Н)· 3,5 (к., 1Н); 3,25 (к.. 1Н); 2,6 (д., ЗН).

Пример 14 (вариант примера

12). Получение 2-^Н-бензил-Ы-метил— аминоГ)-индангидрохлорида.

0,65 г 2-метиламиноиндана, 0,6 г бензйДбромида и 1,0 г карбоната калия Выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 8ч. Затем реакционную смесь отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме. Образовавшийся маслоподобный материал растворяю!· в этилацетате, разбавляют эфирным раствором хлористого водорода, осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из изопропанола, получают 0,5 г указанного соединения с т.пл. 204-206°С.

П р и м е р 15, Получение 2-[кметил—Ы-/4-нитробензил/-аминс>2-5нитроиндана.

2,6 г 2— [n— бензил—N—метиламино^ — инденгидрохлорида отдельными порциями добавляют в течение Ю мин в 25 мп дымящей азотной кислоты, охлажденной до температуры —5°С. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 мин, после чего реакционную смесь выпивают в смесь воды со льдом. Воду декантируют, получают смолоподобную массу, которую растворяют в хлористом _с метилене, промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают

2,4 г указанного соединения. Образец продукта (0,1 г) растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и высушивают, получают гидрохлоридную соль указанного соединения с т.пл. 210—212°0.

Вычислено, X: С 54,8,’ Н 5,1;

'N 11,3

С_(?НцП_}04-_НС1’0,5Н₂0

. х Н-ЯМР-спектрограмма (TFAd,(T):
8,8	(с ·,	1Н) J	8,7 (т., 1Н); 8,35
(д.,	2Н);	8,1	(д., 1Н); 7,9 (м., 1Н);
7,6	(д.,	1Н) ;	5,0 (д., 1Н); 4,7 (м.,
1Н);	4,6	(д.,	1Н); 3,8 (м., 4Н); 3,0
(с.,	ЗН).
П	Р и	мер	16. Получение 5—амино-

2-£ц—/ 4—аминобензил/—N—метиламино/Jиндана.

2,3 г 2-£n—метил—N—/4—нитробензил/аминоД—5—нитроиндана в 60 мп этил— ацетата, содержавшего 0,25 г 5Х-ного палладия на угле, перемешивают в атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фундов/кв.дюйм) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содежавшим метанол (0—1Х). Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают, получают

1,1 г указанного соединения в виде маслоподобного продукта, который используют непосредственно, без дополнительной очистки.

Для оценки действия полученных соединений на невосприимчивость предсердия правое предсердие морской свинки помещают в ванну, содержащую физиологический солевой раствор, соединив одним концом с датчиком усилия. Ткани стимулируют при частоте 1 Гц с применением полевых электродов. Эффективный период возбудимости (ЭПВ) измеряют путем подачи преждевременных стимулов (S^) после каждого 8—го основного стимула (Б,). Интервал сочетания S« Sпостепенно увеличивается

I I

70·'*6 И’ до тех пор, пока S£ не выявит воспро— изводимо рзспростраленную реакцию.

Его определяют как ЭПВ. Затем определяют концентрацию соединения, необхоahmjk) для увеличения 311В на 25% (ED₂₅) . Величину ЗИВ измеряют также на правых папиллярных мышцах морских свинок, инкубированных в физиологическом солевом растворе. Мьпчцы стимулируют с одного конца ς использованием биполярных электродов, а распространяемую электрограмму записывают с противоположного конца посредством однополярного поверхностного элект- ,5 рода. Время прохождения импульса определяют с помощью цифрового запоминающего осциллоскопа посредством измерения интервала межцу артефактом стимула и пиком на электрограмме 20 (т.е. время, требуемое для прохождения импульса по всей длине мьпчцы).

Величины ЭПВ предсердия и желудочка измеряют на анестезированных или находящихся в сознании собаках соглас—25 но технике экстрастимулирования до тех пор, пока предсердию и правому желудочку задают постоянный ритм работы.

жащих только активнодействующее вещество или это последнее в смеси с основой для приготовления лекарства, 5 в форме эликсиров или суспензий, содержащих также ароматические и вкусовые или окрашивающие добавки. Их можно вводить в организм парентерально, например внутривенно, внутримьгшечно или подкожно. Для парентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может включать в себя другие растворенные вещества, например, достаточное количество солей“или глюкозы, обеспечивающих изотоничность раствора.

Для введения в организм человека при лечении или профилактическом 2Q мероприятии против кардиологических заболеваний, в частности вентрикулярной и суправентрикулярной аритмии, включая атриальную и вентрикулярную фибрилляцию, предполагается, что 25 пероральные дозы соединений общей формулы находятся в интервале 2— 150 мг ежедневно, взятые в виде 4 дробных доз ежедневно, при среднем • весе взрослого пациента 70 кг. Пред—

Измеряют концентрацию, необходимую для получения повышения потенциальной продолжительности действия на 25%. Результаты приведены в таблице.

Пример	ЭД25(молярная концентрация)
1	1,2 х 1П~6
2	6,7 х 10‘в
3	1,2 х 10~7

Соединения общей формулы являются малотоксичными.

Для известных соединений ЭД составляет порядка 10*⁵- Ю~ .

Соединения общей Формулы можно

I вводить в организм индивидуально, однако обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом предусматриваемого пути введения в организм и стандартной фармацевтической практики. Их можно вводить как пациентам, страдающим от аритмии, так и профилактически тем людям, которые склонны к приобретению аритмии. Так, например, их можно вводить в организм перорально в форме таблеток, содержащих такие основы цяя приготовления лекарств, как крахмал или лактозу, капсул, содер полагается также, что дозы для внутривенного введения в организм находятся в интервале 1,0—20 мг при однократной ежедневной инъекции. В случае серьезной кардиальной аритмии лечение предпочтительнее проводить внутривенным введением с целью обеспечить эффект быстрого возврата к нормальному ритму. Таким образом, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы могут содержать 2—50 мг активнодействующего вещества в среде фармацевтически приемлемого носителя или основы для приготовления лекарств. В зависимости от веса и состояния пациента, который нуждается в лечении или профилактике. могут иметь место различные изменения, которые хорошо известны в медицинской практике.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения общей формулы, которые являются антиаритми— вескими агентами III класса в соответствии с классификацией Вогана Уилльямса.

Они оказывают действие на предсердие, желудочек и проводящую ткань при испытаниях как в лабораторных условиях, так и ин виво, благодаря чему их можно использовать для профилактики и лечения самых различных желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая Фибрилляцию предсертий и желудогч— ков. Поскольку они не изменяют скорости прохождения импульсов, они обладают меньшей склонностью, что современные лекарственные агенты (главным образом класса I), вызывать усиление или ухудшение аритмии7 а также способностью вызывать менее выраженные неврологические побочные эффекты. Некоторые из таких соединений обладают также некоторым положительным инотрОп-15 ным действием, вследствие чего они особенно благотворны для пациентов с ухудшенной насосной функцией сердца.

Claims (2)

1. Формула изобрете ни я

   1. Способ получения индансульфон- ¹ амидов общей формулы сн₃ jQQ-i!hch₂v*-Q ch₃so₂nh ch₃so₂nh где X — кислород, ' . η = 2 или X - прямая связь, п=1 или 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы ч

   СН₃ JOO-^(ch₂vx-0-nh₂ NHj ί

   где X и η имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метилсульфо нилхлоридом в присутствии аген· та, связывающего кислоту.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связывающего агента используют пиридин.