DE3783988T2 - Zyklische enolderivate, herstellung und anwendung. - Google Patents

Zyklische enolderivate, herstellung und anwendung.

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DE3783988T2 DE8787112444T DE3783988T DE3783988T2 DE 3783988 T2 DE3783988 T2 DE 3783988T2 DE 8787112444 T DE8787112444 T DE 8787112444T DE 3783988 T DE3783988 T DE 3783988T DE 3783988 T2 DE3783988 T2 DE 3783988T2
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf cyclische Enol-Derivate für die Therapie, Prophylaxe und Besserung von Störungen im Kreislaufsystem und auf ein Verfahren, um sie herzustellen.
  • Erkrankungen des Herzens, Gehirns, der Niere usw., welche bei Erwachsenen oft beobachtet werden, werden in den meisten Fällen von Ischämie als Krankheitsgrundzustand begleitet. Die Sterblichkeitsrate an z. B. ischämischen Herzerkrankungen, ischämischen Gehirnerkrankungen, ischämischen Nierenstörungen und ischämischen gastro-intestinalen Geschwüren hat sich seit kurzem mit der Entwicklung einer hochzivilisierten Gesellschaft und einer Gesellschaft, welche einen hohen Anteil von Personen fortgeschrittenen Alters besitzt, erhöht, und diese Erkrankungen sind die Hauptfaktoren der Sterblichkeitsrate in fortschrittlichen Ländern geworden.
  • Kürzlich ist entdeckt worden, daß Leukozyten und Arten aktiven Sauerstoffs und Arten organischer reaktionsfähiger Radikale eine wichtige Rolle bei der Verschlimmerung von Verletzungen in ischämischem Gewebe, d. h. dem Erniedrigen der Zellfunktion, Störungen, Zerstörung und Nekrose von Zellen spielt [I. Fridovich, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 23, 239 (1983); J.M. McCord, The New England Journal of Medicine, 312, 159 (1985); K.P. Burton, J.M. McCord und G. Ghai, American Journal of Physiology, 246, H776 (1984)]. Als Arten aktiven Sauerstoffs oder Arten organischer reaktionsfähiger Radikale in lebenden Systemen werden unter anderen Superoxid (O&sub2;&supmin; ), das Hydroxyl-Radikal ( OH), Singulett-Sauerstoff (¹O&sub2;) und das Peroxid-Radikal (ROO ) in Betracht gezogen. Es wird angenommen, daß insbesondere abnormale Sauerstoff-Absorption und übermäßige Erzeugung von Superoxid (O&sub2;&supmin; ), was auftritt, wenn Blut, nachdem es einmal dem Zustand der Ischämie ausgesetzt worden ist, wieder reperfundiert wird, Ursachen für das wahllose Hervorrufen von Zerstörungen an Zellen oder Gewebe sind.
  • Es ist bekannt gewesen, daß Superoxid-Dismutase wirkungsvoll spezifisch Superoxid (O&sub2;&supmin; ) fängt, gegen Gewebezerstörungen schützt und Gewebestörungen nach der Wiederdurchblutung der Ischämie-Stelle oder nach Ischämie vermindert [D.N. Granger, G. Rutili, J.M. McCord, Gastroenterology, 81, 82 (1981)]. Ferner ist berichtet worden, daß solche Verbindungen, wie etwa Ascorbinsäure, α-Tocopherol, Cystein und reduziertes Glutathion eine Wirksamkeit zum Fangen freier Radikale besitzen und daß diese Verbindungen Verletzungen in Geweben verhindern könnten, welche vermutlich durch freie Radikale unter gewissen physiologischen Bedingungen hervorgerufen werden [I. Fridovich, Science, 201, 875 (1978)].
  • Auf der Grundlage der bisher gemachten biochemischen und pharmakologischen Grundlagenstudien, welche offenbaren, daß Arten aktiven Sauerstoffs und Arten reaktionsfähiger organischer Radikale eine bedeutsame und wichtige Rolle beim Hervorrufen von Gewebestörungen in einem lebenden System spielen, insbesondere denjenigen nach der Wiederdurchblutung der Stelle der ischämischen Verletzung im Herzen, Gehirn, der Niere, Lunge und des Verdauungssystems, haben die vorliegenden Erfinder Forschungsarbeiten zum Auffinden eines neuen Typs Pharmazeutika ausgeführt, welche nicht nur unter dem Gesichtspunkt des Ausnützens der chemischen Synthese ausgezeichnet sind, sondern auch sowohl der pharmakologischen als auch der pharmazeutischen Wirkung um aktive Sauerstoffspezies und Arten organischer Radikale zu fangen, verglichen mit den vorstehend angeführten Freiradikalfängern. Als Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder gefunden, daß eine gewisse Art cyclischer Enol-Derivate verglichen mit Ascorbinsäure, α-Tocopherol usw. stärkere Wirkungen, Arten aktiven Sauerstoffs und Arten organischer Radikale zu fangen, zeigten und daß sie ischämische Herzerkrankungen, Gehirnfunktionsstörungen oder Nierenstörungen kontrollierten, und vervollständigten auf diese Weise die vorliegende Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
  • zur Verfügung, worin
  • X Schwefel oder eine Imino-Gruppe, die durch ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl substituiert sein kann, ein C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, ein C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, ein Phenyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere, aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy und Methylendioxy ausgewählte Substituenten hat, ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere, aus Halogenen, Trihalogenmethyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl und Carboxyl ausgewählte Substituenten hat, Thienyl oder Thienyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist;
  • Y eine Bindung, Sauerstoff, o-, m- oder p-Phenylenoxy oder o-, m- oder p-Oxyphenylenoxy ist;
  • R² ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;-Alkinyl oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, das einen aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ausgewählten Substituenten hat, ist; und
  • R¹ Wasserstoff ist, oder R¹ zusammen mit dem Imino-Stickstoff als X einen Stickstoff enthaltenden 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1), gekennzeichnet durch Unterwerfen einer durch die Formel
  • darstellbaren Verbindung [worin X, Y, R¹ und R² von derselben Bedeutung wie vorstehend sind und Z Niederalkyl ist] der Cyclisierung in Gegenwart einer Base.
  • Der Substituent der gegebenenfalls durch X substituierten Imino- Gruppe ist ein Kohlenwasserstoff-Rest, wie etwa Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, oder ein heterocyclischer Ring, wie etwa Thienyl, Thienyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, oder eine Heterocycloalkyl-Gruppe. Alkyl schließt diejenigen mit 1 bis 15 Kohlenstoff-Atomen ein, wie etwa zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, Dodecyl, welche einen oder mehrere Substituenten (z. B. Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Halogen, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl) besitzen können; Alkenyl schließt diejenigen mit 2 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ein, wie etwa zum Beispiel Vinyl, Allyl, Isopropenyl; Alkinyl schließt diejenigen mit 2 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ein, wie etwa zum Beispiel Ethinyl, 2-Propinyl, 2- Butinyl; Aryl schließt Phenyl ein, welches gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten besitzt (z. B. Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Methylendioxy), wie etwa zum Beispiel Phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl; Aralkyl schließt Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ein, welche gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten besitzen (z. B. Halogen, Trihalogenmethyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl, Carboxyl), wie etwa zum Beispiel Benzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2,5-Dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4- Methylendioxybenzyl, 4-Ethoxycarbonylbenzyl, 4-Carboxybenzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Trichlormethylbenzyl, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl; und der heterocyclische Ring oder Heterocyclylalkyl schließt 2-Thienyl, 3-Thienylmethyl ein.
  • Bevorzugte Beispiele des stickstoffhaltigen 5- bis 7-gliedrigen Rings R¹, welcher durch den Imino-Stickstoff zusammen mit einem gegebenenfalls ein Schwefel-Atom enthaltenden Kohlenwasserstoff- Rest gebildet werden kann, schließen als bevorzugte Beispiele Pyrrolidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Thiazolidin ein, welche Substituenten besitzen können (z. B. Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Carboxyl).
  • Phenylen, Phenylenoxy und Oxyphenylenoxy für Y (ein Spacer) können durch o-, m- oder p-Phenylen, o-, m- oder p-Phenylenoxy beziehungsweise o-, m- oder p-Oxyphenylenoxy veranschaulicht werden. Besonders bevorzugtes Y ist eine Bindung, p-Phenylen, o-, m- oder p-Phenylenoxy oder ein Sauerstoff-Atom.
  • Die vorerwähnten Niederalkyl-Gruppen werden durch gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen veranschaulicht. Die Alkyl-Gruppen in den geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Gruppen werden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;-Niederalkyl-Gruppen veranschaulicht.
  • Das vorerwähnte Niederalkenyl ist vorzugsweise durch Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, Isopropenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl veranschaulichtes C&sub2;-C&sub4;-Niederalkenyl.
  • Das vorerwähnte Niederalkinyl ist vorzugsweise durch Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 1-, 2- oder 3-Butinyl veranschaulichtes C&sub2;-C&sub4;- Niederalkinyl.
  • Das vorerwähnte Aryl wird durch Phenyl, Naphthyl veranschaulicht.
  • Diese Kohlenwasserstoff-Reste können gegebenenfalls ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten besitzen, welche durch gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl, C&sub1;-C&sub3;-Niederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Vinyl, gegebenenfalls substituiertes Ethinyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl veranschaulicht werden. Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Hydroxyl-Gruppe werden Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl, Phenyl usw. angeführt; als Substituenten der Phenyl-Gruppe der gegebenenfalls substituierten Phenylthio-Gruppe und der gegebenenfalls substituierten Phenyl-Gruppe werden Hydroxyl, Methoxy, Fluor angeführt, beziehungsweise als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Ethinyl-Gruppe werden Methyl, Ethyl, Phenyl angeführt.
  • Besonders bevorzugte unter den durch R¹ dargestellten Gruppen schließen das Wasserstoff-Atom ein.
  • Bezüglich R² in der Verbindung (1) wird der Kohlenwasserstoff durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aralkyl veranschaulicht. Unter diesen Alkyl, Alkenyl und Alkinyl sind diejenigen mit 9 bis 20 Kohlenstoff-Atomen bevorzugt.
  • Das vorstehend angeführte Alkyl wird durch n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl veranschaulicht.
  • Das vorerwähnte Alkenyl wird durch 7-Hexadecenyl, 9-Octadecenyl, 9,12-Octadecadienyl, 9,12-Octadecadienyl, 9,12,15-Octadecatrienyl, 8,11,14-Eicosatrienyl, 5,8,11,14-Eicosatetraenyl veranschaulicht.
  • Das vorerwähnte Alkinyl wird durch 8-Decinyl, 10-Dodecinyl, 12- Tetradecinyl, 14-Hexadecinyl, 16-Octadecinyl veranschaulicht.
  • Das vorerwähnte Aralkyl wird durch Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl veranschaulicht, welche Substituenten (z. B. Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy) besitzen können, z. B. Benzyl, p- Chlorbenzyl, p-Fluorbenzyl, p-Methylbenzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Diphenylmethyl, 2,2-Diphenylethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Unterziehen einer Verbindung (II) der Cyclisierung in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Beispiele der vorerwähnten Base (basisches Kondensationsmittel) schließen anorganische Basen, wie etwa Alkalimetallhydride (z. B. Natriumhydrid), Organometallbasen, wie etwa Alkalimetallorganyle (z. B. Kalium-tert-butoxid, Lithiumdiisopropylamid) usw. ein und als Lösungsmittel werden organische Lösungsmittel, wie etwa Alkohole (z. B. tertiäres Butanol), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran), Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid) angeführt. Die Reaktionstemperatur reicht von 0ºC bis 70ºC und die Reaktion ist in 1 bis 8 Stunden abgeschlossen.
  • Die Ausgangsverbindung (11) kann zum Beispiel durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
  • [worin X, Y, Z, R¹ und R² von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, Z¹ für Niederalkyl steht, beziehungsweise Z² für Halogen steht].
  • Die vorerwähnten Schritte umfassen zum Beispiel das Reagierenlassen des Essigsäureesters (III) mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff (R²-Z²) in Gegenwart einer Base unter Ergeben einer Verbindung (IV), das Unterwerfen der Verbindung (IV) einer Alkali-Hydrolyse unter Ergeben eines Carbonsäure-Derivats (V), anschließend das Reagierenlassen dieses Carbonsäure-derivats mit einer Verbindung (VI) unter Ergeben der Zwischenstufe (II).
  • In den vorerwähnten Schritten wird die Base, welche zur Herstellung der Verbindung eingesetzt werden kann, durch Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid usw. veranschaulicht, und das Lösungsmittel wird durch Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. veranschaulicht. Die Verbindung (IV) wird der Alkali-Hydrolyse durch herkömmliche Mittel unterworfen, gefolgt vom Sauermachen des pH des Hydrolysats, um dadurch das freie Carbonsäure-Derivats (V) zu erhalten.
  • In dem Fall, wenn X eine gegebenenfalls substituierte Imino- Gruppe ist, wird die Carboxyl-Gruppe der Verbindung (V) durch ein an sich herkömmliches Verfahren aktiviert, um dadurch eine Amid-Bindung mit einem N-substituierten Glycinester (VI) unter Ergeben der Zwischenstufe (II) herzustellen. Zur Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in diesem Reaktionsschritt wird von solchen Methoden wie ihrer Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid, gemischte Säureanhydride, aktive Ester usw. Gebrauch gemacht, welche üblicherweise unmittelbar vor Gebrauch hergestellt werden. Bei der Bildung der Amid-Bindung wird von einer anorganischen oder organischen Base, wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Pyridin, Triethylamin usw., Gebrauch gemacht. Als Reaktionslösungsmittel wird von Wasser oder Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril usw. einzeln oder als Gemisch mit Wasser Gebrauch gemacht.
  • In dem Fall, wenn X ein Schwefel-Atom ist, wird die Carboxyl- Gruppe der Verbindung (V) durch ein an sich bekanntes Verfahren aktiviert und mit einem α-substituierten Thioglykolsäureester (VI) reagieren gelassen, um die Zwischenstufe (II) zu ergeben. Zur Aktivierung der Carboxyl-Gruppe wird von herkömmlichen Verfahren Gebrauch gemacht, bei welchen die Carboxyl-Gruppe in das entsprechende Säurechlorid, gemischte Säureanhydride, aktive Ester usw. überführt wird. Die Thioveresterung wird in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril usw.) in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, Triethylamin usw., ausgeführt.
  • Die hergestellte Verbindung (I) kann durch an sich herkömmliche Mittel (z. B. Kieselgel-Chromatographie, Umkristallisation usw.) isoliert werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung zeigt in in-vitro-Experimenten unter Einsatz von Rattenhirnhomogenisaten eine Arten aktiven Sauerstoffs fangende Wirkung und sie zeigen im Ischämie- Wiederdurchblutungsmodell an Rattenherzen oder dem Modell des ischämischen Rattenhirns oder dem Modell des Nierenversagens an Ratten aufgrund freier Sauerstoffradikale Wirkungen des Verhütens oder des Besserns der entsprechenden funktionellen Störungen, während sie eine bemerkenswert niedrige Toxizität und sehr wenig Nebenwirkungen zeigen. Die Verbindung (I) dieser Erfindung zeigt therapeutische, prophylaktische und bessernde Wirkungen gegen verschiedene funktionelle Störungen in Säugern (z. B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Affe, Mensch usw.), zum Beispiel ischämische Herzerkrankungen (Arrhythmie, koronarem Vasospasmus, Herzgewebsnekrose, Myokardinfarkt usw.), subarachnoidaler Blutung, ischämischen Störungen des Gehirngewebes (z. B. Hirninfarkt, Dementia usw.), ischämischen Nierenstörungen, ischämischen Darmstörungen (z. B. Darmgeschwüre usw.) und sind damit als Verhütungs- und Besserungsmittel bei funktionellen Störungen im Kreislaufsystem nützlich.
  • Spezifische Beispiele der vorerwähnten Verwendung als Verhütungs- und Besserungsmittel bei funktionellen Störungen im Kreislaufsystem schließen diese für Anti-Arrhythmie, Anti-Myokardinfarkt, Anti-Gehirninfarkt, Mittel zur Verhütung von Dementia, seniler Dementia, Mittel für die Therapie und Besserung nach einer subarachnoidalen Blutung, Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktionen, therapeutische Mittel bei Stress-Darmgeschwür usw. ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind von niedriger Toxizität: in einem Test auf akute Toxizität in Mäusen wurden durch orale Verabreichung der Verbindung in einer Dosis von 1000 mg/kg keine Versuchstiere getötet. Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann oral oder nicht-oral sicher als pharmazeutische Zusammensetzungen [z. B. Tabletten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln), Flüssigkeiten, Suppositorien, Injektionen, Zubereitungen zur nasalen Inhalation] durch Vermischen mit an sich herkömmlichen pharmakologisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelzusatzstoffen, Verdünner usw. gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. Während die Dosis mit den Personen, Verabreichungswegen, Symptomen usw. schwankt, beträgt sie beim Verabreichen an die vorgenannten Säuger als Verbindung (I) ausgedrückt üblicherweise etwa 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht 1 bis 3 Mal täglich.
  • Wenn die Verbindung (I) nicht-oral, zum Beispiel als Suppositorium, verabreicht wird, werden als Verbindung (I) ausgedrückt etwa 5 mg bis 10 mg/kg 1 bis 2 Mal täglich verabreicht und als Injektion werden wünschenswerterweise etwa 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg als Verbindung (I) ausgedrückt 1 bis 2 Mal täglich verwendet.
  • Zur Herstellung der vorgenannten Zusammensetzungen zum oralen Gebrauch, zum Beispiel Tabletten, können ein Bindemittel (z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylmethylcellulose, Macrogol usw.), ein Zerfallshilfsmittel (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulosecalcium usw.), ein Arzneimittelzusatzstoff (z. B. Lactose, Stärke usw.) oder ein Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk usw.) geeigneterweise eingearbeitet werden.
  • Wenn eine Zusammensetzung zum nicht-oralen Gebrauch, zum Beispiel eine injizierbare Zubereitung, hergestellt wird, können ein Isotonisierungsmittel (z. B. Glucose, D-Sorbit, D-Mannit, Natriumchlorid usw.), ein Antiseptikum (z. B. Benzylalkohol, Chlorbutanol, para-Hydroxybenzoesäuremethylester, para-Hydroxybenzoesäurepropylester usw.) oder ein Puffer (z. B. Phosphatpuffer, Natriumacetatpuffer usw.) usw. geeigneterweise eingearbeitet werden.
    • Experiment 1
  • Wirksamkeit, die Lipidperoxid-Bildung in Rattenhirngewebe-Homogenisat zu hemmen:
  • (i) Methode: Männliche SD-Ratten (12 Wochen alt) wurden der Ausblutung unter Anästhesie mit Pentobarbital unterzogen, anschließend wurde das Gehirn herausgeschnitten. Das Hirngewebe wurde in Phosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert, um ein 5%iges Homogenisat herzustellen. Nach 1 Stunde Inkubation des Homogenisats bei 37ºC wurde die Menge der darin gebildeten Lipidperoxide durch die Thiobarbitursäure-Methode (TBA) gemäß dem Bericht von Ohkawa et al. in Analytical Biochemistry, 95, 351 (1979) bestimmt.
  • Der Testwirkstoff wurde dem 5%igen Homogenisat vor der Inkubation zugesetzt, um die Endkonzentration auf 10&supmin;&sup5; M einzustellen. Die Wirksamkeit, die Bildung von Lipidperoxiden zu hemmen, wurde durch Vergleichen der Menge Lipidperoxid in der behandelten Gruppe mit derjenigen der Vergleichsgruppe, welcher das Lösungsmittel (DMSO) zugesetzt wurde, beurteilt und als % Hemmung angegeben.
  • (ii) Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
    • Tabelle 1
  • Wirksamkeiten, die Lipidperoxid-Bildung in Rattenhirngewebe-Homogenisat zu hemmen (TBA-Methode)
  • Verbindung Hemmrate (%)*
  • 4-a 97,9
  • 4-b 97,9
  • 4-c 100
  • 4-d 100
  • 4-e 100
  • 4-f 75,5
  • 4-g 100
  • 4-h 100
  • 4-i 89,4
  • 4-j 52,8
  • 4-k 63,8
  • 4-l 96,7
  • 4-m 100
  • 4-n 100
  • 4-o 100
  • Vitamin C -71,6
  • Vitamin E 44,9
  • * Anmerkung) Die Konzentration jeder Verbindung beträgt 10&supmin;&sup5; M und die Zahl der Experimente jeder Verbindung beträgt 3. Die Hemmwirkung wird in Mittelwerten angegeben.
    • Experiment 2
  • Wirksamkeit, das Auftreten von Kammerarrhythmie während der Okklusion und Wiederdurchblutung der Koronararterie in Rattenherzen zu hemmen
  • (i) Methode Männliche SD-Ratten (9 bis 13 Wochen alt, 250 bis 370 g) wurden verwendet. Die Tiere wurden der Thoraktonomie unter künstlicher Beatmung unterzogen, während die Betäubung durch Verabreichen von Pentobarbital aufrecht erhalten wurde. Die linke vordere absteigende Koronararterie wurde mit einem Seidenfaden 5 Minuten abgebunden, darauf wurde die Abbindung gelöst, um die Wiederdurchblutung zu gestatten, und die Tiere wurden 10 Minuten beobachtet. Durch Aufzeichnen von Standardelektrokardiogrammen der Extremitätenableitung II wurde das Auftreten von Kammerarrhythmie untersucht.
  • Den Tieren wurden unter Nicht-Betäubung Testwirkstoffe als Gummi arabicum-Suspension in einer Dosierung von 10 mg/kg zum Zeitpunkt etwa 180 Minuten vor dem Verschluß der Koronararterie verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angegeben.
  • (ii) Ergebnisse Wenn die Durchblutung nach 5 Minuten Verschluß der linken vorderen absteigenden Koronararterie wieder aufgenommen wurde, wurde Kammerarrhythmie beobachtet, welche typischerweise durch gelegentliches Auftreten von vorzeitigen Kammerkontraktionen (PVCs), Kammertachykardie (VT) und Kammerflimmern (VF) veranschaulicht wird. VT und VF wiederholten sich anfallsweise, anhaltende VF hatte den Tod zur Folge.
  • In der den Träger (Kontrolle) verabreichten Gruppe wurden VF und VT in mehr als 90% der Tiere beobachtet und die Dauer betrug 80 beziehungsweise 20 bis 30 Sekunden. Unter den Tieren wurden 10 bis 25% durch das Auftreten von anhaltendem VF getötet.
  • In den jeweils 10 mg/kg Verbindung (4-l) und (4-p) verabreichten Gruppen war das Auftreten dieser Arten Arrhythmie merklich unterdrückt. Selbst wenn Arrhythmie auftrat, war der Zeitraum, während dessen die Symptome andauerten, verkürzt. Die Sterblichkeit aufgrund VF war infolgedessen gering. Die Häufigkeit gelegentlicher PVCs betrug in der Gruppe mit dem Träger etwa 10 Mal/Minute, wohingegen die Häufigkeit in den jeweils 10 mg/kg Verbindung (4-l) und (4-p) verabreichten Gruppen bedeutend geringer war.
  • Andererseits wurde durch orale Verabreichung von Vitamin C oder E in einer Dosierung von 50 mg/kg keine deutliche Wirkung beobachtet.
  • Das Auftreten von Kammerflimmern und Kammertachykardie wird durch den Prozentsatz der Zahl der die Symptome zeigenden Tiere bezogen auf die Zahl der dem Test unterzogenen Tiere gezeigt und die Dauer der Symptome wurde durch die durchschnittliche ±SEM in Sekunden gezeigt. Der extrasystolische Druck wird durch die Systolenzahl/min gezeigt und die Sterblichkeit wird durch den Prozentsatz der Zahl der getöteten Tiere bezogen auf die Zahl der Tiere gezeigt. Tabelle 2 Wirkungen auf Kammerarrhythmien, welche beobachtet wurden, wenn nach der Okklusion der Koronararterie in Rattenherzen die Wiederdurchblutung gestattet wurde Gruppe Kammerflimmern Auftreten (10 min) Dauer (sec) Kammertachykardie Auftreten (10 min) Dauer (sec) Extrasystole (Anzahl/min) Mortalität Kontrolle Verbindung (4-1) Vitamin C 50 mg/kg
    • Experiment 3 Akute Toxizität in Mäusen
  • (i) Methode Männliche Crj-ICR-Mäuse (4 Wochen alt, 21 bis 26 g) wurden verwendet. Den in jeweils aus sechs Mäusen bestehende Gruppen aufgeteilten Tieren wurden oral Verbindungen 4-b, 4-l in Dosierungen von 300 beziehungsweise 1000 mg/kg verabreicht. Anschließend wurde jede Gruppe in einem Käfig gehalten und 24 Stunden beobachtet.
  • Die Testwirkstoffe wurden in Gummi arabicum suspendiert und in einem Volumen von 0,1 ml/10 g verabreicht.
  • (ii) Ergebnisse Bei beiden Gruppen, welchen die Verbindungen 4-b, 4-l in Dosierungen von 300 beziehungsweise 1000 mg/kg verabreicht wurden, wurde an der halben Anzahl der Versuchstiere ein Zustand der Sedation und Ptosis beobachtet, aber sie erholten sich innerhalb 3 Stunden. Während einer Beobachtung über 24 Stunden wurden keine Versuchstiere einer Gruppe getötet.
    • Referenzbeispiel 1
  • Einer Dimethylformamid-Lösung (DMF, 100 ml) von 4-Hydroxyphenylessigsäureethylester (18 g, 0,1 Mol) und Dodecylbromid (25 g, 0,1 Mol) wurde Kaliumcarbonat (15 g, 0,1 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 100ºC gerührt. Der Reaktionslösung wurde nach Kühlen Wasser (200 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde der Extraktion mit Isopropylether (IPE) unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (THF, 100 ml) gelöst. Der Lösung wurde wäßriges Natriumhydroxid (10 g, 0,25 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei 50ºC gerührt. Die Reaktionslösung, deren pH auf 4 eingestellt wurde, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, gefolgt von der Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um rohe Kristalle zu hinterlassen. Umkristallisation aus Hexan-IPE ergab 4-Dodecyloxyphenylessigsäure (1-e, 20 g, 63%).
  • Durch dasselbe Verfahren wie vorstehend wurden die Verbindungen 1-a bis 1d und 1-f bis 1-k synthetisiert. Die physiko-chemischen Eigenschaften und NMR-Spektren dieser Verbindungen werden in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Verb. n Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; δ: ppm) Ausbeute (%) Tabelle 3 (II) Verb. Position R³ Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; δ: ppm)
    • Referenzbeispiel 2
  • Einer Ethanollösung (50 ml) von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (2 g, 10 mMol) und Glycinethylester-hydrochlorid (1,4 g, 10 mMol) wurde Natriumhydrogencarbonat (1 g, 12 mMol) und 5% Palladium auf Kohle (0,3 g) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden bei 50ºC unter 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck gerührt. Die Reaktionslösung wurde nach dem Kühlen der Filtration unterzogen, um den Katalysator zu entfernen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: IPE: Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt, um N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)aminoessigsäureethylester (2-h, 1,5 g, 47%) zu ergeben. Die physiko-chemischen Eigenschaften und das NMR-Spektrum dieses Produkts werden in Tabelle 4 angegeben.
    • Referenzbeispiel 3
  • Einer DMF-Lösung (50 ml) von 4-Chlorbenzylbromid (4,2 g, 20 mMol) und Glycinethylester-hydrochlorid (2,8 g, 20 mMol) wurde Kaliumcarbonat (5 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Der Reaktionslösung wurde nach dem Kühlen Wasser (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde der Extraktion mit Essigsäureethylester unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: IPE:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt, um N-(4-Chlorbenzyl)aminoessigsäureethylester (2-j, 2,7 g, 60%) zu ergeben. Die physiko-chemischen Eigenschaften und das NMR-Spektrum dieses Produkts werden in Tabelle 4 angegeben.
    • Referenzbeispiel 4
  • Einer Ethanollösung (50 ml) von 4-Formylbenzoesäuremethylester (6,4 g, 40 mMol) und Glycinethylester-hydrochlorid (5,6 g, 40 mMol) wurde Kaliumcarbonat (5,6 g, 40 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Natriumcyanborhydrid (2 g, 50 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Filtration unterzogen, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Konzentrat wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde der Extraktion mit Essigsäureethylester unterzogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: IPE:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt, um N-(4-Methoxycarbonylbenzyl)aminoessigsäureethylester (2-g, 5 g, 50%) zu ergeben.
  • Durch dasselbe Verfahren wie vorstehend wurden die Verbindungen 2-a bis 2-f und 2-i synthetisiert. Die physiko-chemischen Eigenschaften und die NMR-Spektren dieser Produkte werden in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 R&sup4;NHCH&sub2;COOEt Verb. R&sup4; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; int. Std. TMS, δ: ppm) bez. auf Ref.-bsp. Verb. R&sup4; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;; int. Std. TMS, δ: ppm) bez. auf Ref.-bsp.
    • Referenzbeispiel 5
  • Einer Dichlormethanlösung (50 ml) von 4-Dodecylphenylessigsäure (3,2 g, 0,01 Mol) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (2 ml) zugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur laufen gelassen. Die Reaktionslösung wurde weitere 30 Minuten bei 50ºC gerührt, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, welches bei 0ºC tropfenweise einer durch Lösen von N-Methylglycinethylesterhydrochlorid (1,6 g, 0,01 Mol) in einem Gemisch von Dichlormethan (50 ml) und Trimethylamin (4 ml) hergestellten Lösung zugesetzt wurde. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welcher IPE (100 ml) zugesetzt wurde, gefolgt vom Waschen mit Wasser. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: IPE:Essigsäureethylester = 1:1) gereinigt, um N-(4- Dodecyloxyphenylacetyl)-N-methylaminoessigsäureethylester (3-i, 4,0 g, 95%) zu ergeben.
  • Durch das vorstehende Verfahren wurden die Analoga 3-a bis 3-o synthetisiert. Die physiko-chemischen Eigenschaften und NMR- Spektren davon befinden sich in Tabelle 5 und Tabelle 6. Tabelle 5 Verb. n R&sup5; Formel NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm) Verb. n R&sup5; NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm) Verb. n R&sup5; Formel NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm) Tabelle 6 Verb. n X Formel NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm)
    • Referenzbeispiel 6
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 5 wurde Octadecyloxyessigsäure mit Oxalylchlorid reagieren gelassen, um das entsprechende Säurechlorid zu ergeben, welches mit N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)glycinethylester (2-h) reagieren gelassen wurde, um N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)glycin-N-octadecyloxyacetylglycinethylester (3-p) als ein Öl zu ergeben.
  • Molekularformel: C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub5;NO&sub7;
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 6,40 (2H, s), 4,58 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,86 (4H, m), 3,75 (9H, s), 3,45 (2H, m), 1,65 (2H), 1,24 (33H, m), 0,85 (3H, m)
    • Referenzbeispiel 7
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 5 wurden die in Tabelle 6(II) aufgeführten Verbindungen 3-q bis 3-t synthetisiert. Tabelle 6 (II) Verb. R&sup6; R&sup7; Formel NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm)
    • Referenzbeispiel 8
  • Einer Dichlormethanlösung (50 ml) von 4-Dodecyloxyphenylessigsäure (3,2 g, 0,01 Mol) wurde Oxalylchlorid (2 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 50ºC gerührt, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, wozu bei 0ºC tropfenweise eine Dichlormethan- (50 ml) Lösung von Trimethylamin (4 ml) und Thioglykolsäureethylester (1,2 ml, 0,01 Mol) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt, welcher IPE (100 ml) zugesetzt wurde, gefolgt vom Waschen mit Wasser. Der Extrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan:Hexan = 1:1) gereinigt, um S-(4- Dodecyloxyphenyl)acetylthioglykolsäureethylester (3-u, 2,8 g, 66%) zu ergeben.
  • Molekularformel: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub4;S
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 7,15 (2H, d, 9 Hz), 6,82 (2H, d, 9 Hz), 4,13 (2H, q, 7 Hz), 3,90 (2H, t, 7Hz), 3,76 (2H, s), 3,61 (2H, s), 1,73 (2H, m),1,25 (18H, m), 1,21 (3H, t, 7 Hz), 0,86 (3H, m)
    • Referenzbeispiel 9
  • Einer Lösung von Phenylessigsäureethylester (13,1 g, 0,08 Mol) und Aluminiumchlorid (24,5 g, 0,18 Mol) wurde Undecanoylchlorid (20 ml) bei -10ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur und weiter 4 Stunden bei 50ºC gerührt und anschließend in das Gemisch von konzentrierter Salzsäure (40 ml) und Eis (160 g) gegossen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, welchem Natriumborhydrid (1,18 g, 0,03 Mol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, welchem 1N Salzsäure zugesetzt wurde, und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um 4-(1-Hydroxyundecyl)phenylessigsäureethylester (3-v, 10,9 g, 41%) als Öl zu erhalten.
  • Molekularformel: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 7,27 (4H, m), 4,63 (1H, t, 7 Hz), 4,12 (2H, q, 7 Hz), 3,57 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,25 (19H, m), 0,86 (3H, m)
  • Der Lösung von 4-(1-Hydroxyundecyl)phenylessigsäureethylester (9,7 g, 0,029 Mol) in Essigsäure (50 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck gerührt und anschließend auf das Gemisch von konzentriertem Ammoniak (100 ml) und Eis (100 g) gegossen. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-Undecylphenylessigsäureethylester (3-w, 8,2 g, 88%) als ein Öl zu erhalten.
  • Molekularformel: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub2;
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 7,15 (2H, m), 4,13 (2H, q, 7Hz), 3,55 (2H, s), 2,57 (2H, t, 8Hz), 2,55 (2H, m), 1,27 (19H, m), 0,86 (3H, m)
  • Der Lösung von 4-Undecylphenylessigsäureethylester (7,2 g, 0,023 Mol) in einem Gemisch aus Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Natriumhydroxid (2,2 g, 0,055 Mol) zugesetzt und 20 Minuten bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Einengen mit 2N Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden rohen Kristalle wurden aus Hexan umkristallisiert, um 4-Undecylphenylessigsäure (3-x, 1,8 g, 27% zu erhalten; Fp 83-84ºC.
  • Molekularformel: C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O&sub2;
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;): 7,15 (4H, s), 3,59 (2H, s), 2,59 (2H, t, 8 Hz), 1,10 (2H, m), 1,26 (16H, m), 0,87 (3H, m)
    • Referenzbeispiel 10
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 5 wurde 4-Dodecylphenylessigsäure mit Oxalylchlorid umgesetzt, um das entsprechende Säurechlorid zu erhalten, welches mit Asparaginsäurediethylester umgesetzt wurde, um N-(4-Dodecyloxyphenylacetyl)asparaginsäurediethylester (3-y) zu erhalten.
  • Molekularformel: C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub5;NO&sub6;
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;): 7,15 (2H, d, 9 Hz), 6,83 (2H, d, 9Hz), 6,43 (1H, d, 9Hz), 4,80 (1H, dt, 5, 9 Hz), 4,15 (2H, q, 7 Hz), 4,08 (2H, q, 7 Hz), 3,93 (2H, t, 6 Hz), 3,51 (2H, s), 2,93 (1H, dd, 5, 17 Hz), 2,75 (1H, dd, 5, 17 Hz), 1,75 (2H, m), 1,27 (18H, m), 1,21 (3H, t, 7 Hz), 1,16 (3H, t, 7 Hz), 0,87 (3H, m)
  • Der Lösung von N-(4-Dodecyloxyphenylacetyl)asparaginsäurediethylester (2,0 g, 4,1 mMol) und Methyliodid (0,76 ml) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (60%iges Öl, 0,2 g, 4,8 mMol) unter Eiskühlung zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (50 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde mit IPE extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um rohen N-(4-Dodecyloxyphenylacetyl)-N-methylasparaginsäurediethylester (3-z) zu erhalten.
  • Molekularformel: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub7;NO&sub6;
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;): 7,13 (2H, m), 6,83 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,15 (4H, m), 3,91 (2H, t, 6 Hz), 3,81, 3,67 (2H, s), 3,01, 2,78 (3H, s), 2,95 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,27 (24H, m), 0,87 (3H, m)
    • Beispiel 1
  • In einem Gemisch von THF (50 ml) und DMF (10 ml) wurde N-(4-Dodecyloxyphenylacetyl)-N-methylaminoessigsäureethylester (4,0 g, 0,01 Mol) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur Kalium-tertbutoxid (1,8 g, 1,6 mMol zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, welchem anschließend 2N HCl (20 ml) zugesetzt wurde, gefolgt von der Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um rohe Kristalle zu ergeben. Die rohen Kristalle wurden aus IPE - Essigsäureethylester umkristallisiert, um N-Methyl-3-(4-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-3-pyrrolin-2-on (4-b, 2,4 g, 71%) zu ergeben.
  • Durch dasselbe Verfahren wie vorstehend wurden die Verbindungen 4-a, 4-c bis 4-t, 5a bis 5-g synthetisiert. Deren physiko-chemische Eigenschaften werden in Tabelle 7, 8, 9, 10 und 11 angegeben. Tabelle 7 Verb. R&sup8; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Verb. R&sup8; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Verb. R&sup8; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Verb. R&sup8; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Tabelle 8 Verb. n Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Tabelle 9 Verb. R&sup9; n Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (δ: ppm) Tabelle 10 Verb. X R¹&sup0; Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm) Tabelle 11 Verb. Stellung R¹¹ Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm) Verb. Stellung R¹¹ Formel Fp (ºC) NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, δ: ppm)
    • Beispiel 2
  • In einem Gemisch von THF (50 ml) und DMF (10 ml) wurde S-(4-Dodecyloxyphenyl)acetylthioglykolsäureethylester (2,8 g, 6,6 mMol) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur Kalium-tert-butoxid (1,1 g, 10 mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt, welcher darauf 2N HCl (20 ml) zugesetzt wurde, gefolgt von der Extraktion mit Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Essigsäure-ethylester). Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus IPE umkristallisiert, um 2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-dodecyloxyphenyl)thiophen-2-on (5-h, 13 mg, 0,5%) zu erhalten.
  • Fp 173-175ºC
  • Molekularformel: C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub3;S
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;): 7,54 (2H, d, 9 Hz), 6,85 (2H, d, 9 Hz), 3,93 (2H, s), 3,93 (2H, t, 6 Hz), 1,75 (2H, m), 1,27 (18H, m), 0,87 (3H, m)
    • Beispiel 3
  • Durch das Verfahren von Beispiel 1 wurde N-Methyl-5-ethoxycarbonylmethyl-3-(4-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-3-pyrrolin-2-on (5-i) aus N-(4-Dodecyloxyphenylacetyl)-N-methylasparaginsäurediethylester synthetisiert.
  • Fp 101-102ºC
  • Molekularformel: C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;NO&sub5;S
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;): 7,85 (2H, d, 9 Hz), 6,85 (2H, d, 9 Hz), 4,25 (1H, dd, 4, 6 Hz), 4,03 (2H, q, 6 Hz), 3,93 (2H, t, 6 Hz), 3,00 (1H, dd, 4, 16 Hz), 2,80 (3H, s), 2,63 (1H, dd, 6, 16 Hz), 1,68 (2H, m), 1,25 (18H, m), 1,11 (3H, t, 6 Hz), 0,86 (3H, m)
    • Beispiel 4
  • Der Lösung von Lithiumdiisopropylamid (1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde N-Methyl-3-(3-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-3- pyrrolin-2-on (0,19 g, 0,5 mMol) bei -78ºC zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78ºC gekühlt und hierzu wurde Benzaldehyd (0,15 ml, 1,5 mMol) zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Essigsäureethylester:Hexan = 1:1) gereinigt, um zwei Diastereomere von N-Methyl-3-(3-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-5-hydroxy-(phenyl)methyl-3-pyrrolin-2-on [Diastereomer A (5-j): 0,10 g; Diastereomer B (5-k): 0,05 g] zu erhalten. Ersteres wurde aus IPE umkristallisiert, um Kristalle vom Fp 117-118ºC zu ergeben, und letzteres wurde aus Methanol umkristallisiert, um Kristalle vom Fp 110-111ºC zu ergeben.
  • Molekularformel: C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;NO&sub4;
  • NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;):
  • Diastereomer A: 7,25 (8H, m), 6,72 (1H, m), 4,60 (1H, d, 8 Hz), 3,87 (2H, t, 7 Hz), 3,79 (1H, d, 8 Hz), 2,18 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,27 (18H, m), 0,87 (3H, m) Diastereomer B: 7,25 (8H, m), 6,75 (1H, m), 5,06 (1H, d, 5 Hz), 3,98 (1H, d, 5 Hz), 3,87 (2H, d, 6 Hz), 2,69 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,27 (18H, m), 0,87 (3H, m)

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin
X Schwefel oder eine Imino-Gruppe, die durch ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl substituiert sein kann, ein C&sub2;&submin;&sub5;- Alkenyl, ein C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, ein Phenyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere, aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Halogen, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy und Methylendioxy ausgewählte Substituenten hat, ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere, aus Halogenen, Trihalogenmethyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl und Carboxyl ausgewählte Substituenten hat, Thienyl oder Thienyl-C&sub1;&submin;&sub3;alkyl ist;
Y eine Bindung, Sauerstoff, o-, m- oder p-Phenylenoxy oder o-, m- oder p-Oxyphenylenoxy ist;
R² ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl, ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenyl, ein C&sub9;&submin;&sub2;&sub0;- Alkinyl oder ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Naphthyl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, das einen aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy ausgewählten Substituenten hat, ist; und
R¹ Wasserstoff ist, oder R¹ zusammen mit dem Imino- Stickstoff als X einen Stickstoff enthaltenden 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Schwefel ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Imino ist, das mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist, das mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Imino ist, das mit Phenyl substituiert ist, das mit Hydroxyl, Halogen, Trihalogenmethyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl substituiert sein kann.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Imino ist, das mit phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl substituiert ist, das mit Halogen, Trihalogenmethyl, Methylendioxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl und/oder Carboxy substituiert sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Imino ist, das mit Thienyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl substituiert ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ zusammen mit dem imino-Stickstoff als X einen Stickstoff enthaltenden 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin der 5- bis 7-gliedrige Ring Pyrrolidin, Piperazin, Hexamethylenimin oder Thiazolidin ist, das mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Carboxyl substituiert sein kann.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, das mit Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy substituiert sein kann.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-3-pyrrolin-2-on ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, die N'-Methyl-3-(4-dodecyloxyphenyl)-4-hydroxy-3-pyrrolin-2-on ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(4-Dodecyloxyphenyl)- 4-hydroxy-N',5-methanothiomethano-3-pyrrolin-2-on ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(4-Benzyloxyphenyl)-4- hydroxy-N',5-methanothiomethano-3-pyrrolin-2-on ist.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Cyclisierung einer Verbindung der Formel
in der X, Y, R¹ und R² die im vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben und Z aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl ausgewählt ist, in Gegenwart einer Base.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Therapie, Prophylaxe oder Besserung von Störungen im Kreislauf- System, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial, Streckmittel oder Verdünnungsmittel für diese.
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