CH641457A5 - Azepino(1,2,3-lm)-beta-carbolin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthalten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin- 30 Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft insbesondere 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindungen der Formel

35

3 1

n-a-k

(I)

40

45

50

55

worin bedeuten:

R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, und

A eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Eingeschlossen sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Aus Bulletin de la Société Chimique de France 1977 (Nr. 11-12), Seiten 1207-1214, ist bekannt, l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahy-dro-3-methyl-4-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolindurch intramolekulare Zyklisierung von l,2,3,4-Tetrahydro-l-(l-äthyl-3-methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-ß-carbolin herzustellen. Dieser Literaturstelle ist auch zu entnehmen, dass das vorerwähnte 4-Äthyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin ein brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung von Vincaminanalogen ist.

Es wurde nun aufgrund verschiedener Untersuchungen gefunden, dass die Verbindung (I) eine wirksame antianoxische Akti- 60 vität aufweist und zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr von Gewebe, insbesondere im Gehirn, geeignet ist. Wird z.B. eine männliche Maus mit einem Gewicht von 20 g bei einem verminderten Sauerstoffdruck (4,3 % Sauerstoff, Atmosphärendruck: 165 mmHg) gehalten, so wurden 15 min nach interaperitonealer 65 Verabreichung einer Testverbindung eine SD5o (d. h. die Dosis, die benötigt wird, um die Überlebenszeit der Maus um 50 % zu erhöhen im Vergleich zu einer Gruppe unbehandelter Mäuse)

vonl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid, 1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-3-cy-cloheptyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochloridund l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclohexylmethyl-7-oxo-azepi-no[l ,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid mit 4,7 mg/kg, 7,39 mg/kg bzw. 14,1 mg/kg gemessen.

Die Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I) gemäss der vorliegenden Erfindung ist zur Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Hypoxien, die aufgrund von cerebralen Apoplexien, Craniotraumen oder Gehirnischämien verursacht werden, geeignet. Man kann sie z. B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Gedächtnisschwund, Bewusstseinstrübung, Desorientiertheit und anderen Bewusstseinsstörungen anwenden. Die Verbindung (I) gemäss der Erfindung kann auch zur Behandlung von Patienten angewendet werden, bei denen langdauernde chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, bei denen die Möglichkeit einer vorübergehenden cerebralen Hypoxie besteht. Die Verbindung (I) kann auch zur Behandlung der Symptome des Altersschwachsinns wirksam sein.

Weiterhin ist die Verbindung (I) zur Verbesserung des coronaren Blutflusses wirksam, aufgrund ihrer coronarvasodilatori-schen Wirkung. Wurde die Wirkung der Versuchsverbindungen auf den coronaren Durchfluss am isolierten Meerschweinchenherz gemessen (Langendorff-Verfahren), so zeigte das 3-n-Pro-pyl-, 3-Cycloheptyl-, 3-(2-Acetyläthyl)-, 3-(2-Hydroxyäthyl)-und 3-(2-Hydroxy-n-propyI)-derivat von 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octa-hydro-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid eine co-ronarvasodilatorische Aktivität, die mindestens so stark war wie die von Papaverin.

Gleichzeitig ist die Toxizität der Verbindung (I) niedrig. Bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse beträgt die LD50 (berechnet aus der Anzahl der Mäuse, die 7 Tage nach der Verabreichung starben) für l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclo-heptyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochloridund l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lmJ-ß-carbolin-hydrochlorid etwa 1300 bzw. 3800 mg/kg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können als Arzneimittel entweder in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze angewendet werden. Beispiele für Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, und organische Säureadditionssalze, wie For-miat, Acetat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Zitrat, Lactat, Nikoti-nat, Benzoat und Methansulfonat. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und können auch zusammen in Mischung mit pharmazeutischen Exzipientien, wie sie für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, verabreicht werden. Der ausgewählte Exzipient darf nicht mit der Verbindung der Formel (I) reagieren. Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magne-siumstearat, Talkum, Pflanzenöl und dergleichen. Andere bekannte medizinische Exzipientien können verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer festen Dosierungsform, wie einer Tablette, einem Dragée, einer Pille oder einer Kapsel, oder als flüssige Dosierungsform, wie einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion, vorliegen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, enthalten. Die Dosis, in denen Verbindung (I) für pharmazeutische Zwecke verwendet wird, hängt von der Art der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und dem jeweiligen zu behandelnden Krankheitszustand ab. Im allgemeinen wendet man für pharmazeutische Anwendungen Dosen von 3 bis 300 mg/kg, insbesondere 10 bis 100 mg/kg pro Tag an.

Unter den erfindungsgemässen Azepinofl ,2,3-lm]-ß-carbo-lin-Verbindungen besteht eine bevorzugte Untergruppe aus Ver-

641 457

bindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxy oder Acetyl bedeutet. Eine andere bevorzugte Untergruppe schliesst Verbindungen der Formel (I) ein, bei denen R1 Cycloalkyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und A eine Einfachbindung oder Methylen bedeutet. Weitere bevorzugte Untergruppen schliessenl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycloheptyl-7-oxo-aze-

pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin, l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cy-clohexylmethyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin ein.

5 Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer der Methode (A) bis (I), die in den nachfolgenden Schemata beschrieben werden, hergestellt werden.

Methode (A)

oder

N-A'-R

[Il-b]

r

'intramolekulare Z yklis ierung'-

N'

oi

N-A'-R

In obigem Reaktionsschema ist R1' Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, R2 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Methode (B)

Cl-a]

"N H

1 11

N-A'-R intramolekulare COOH Zyklisierung

'fVs

COOH [Il-c]

N-A'-R

[I-a]

In obigem Reaktionsschema haben R1' und A' die vorher angegebenen Bedeutungen.

Methode (C)

intramolekulare Zyklisierünq

^N-A'-R"1 ©

[IV]

641 457

Reduktion

* L_

tA ,

N-A'-R

In obigem Reaktionsschema ist R3 Hydroxyl oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1' und A' haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

[X-a]

„N-CH,

Methode (D)

katalytische Hydrierung

[I-c]

Methode (E)

NH

x-a'-r CV]

1 • •

[I-c]

7

Im obigen Reaktionsschema bedeuten R1" Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkoxycarbonyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, X Halogen und A' hat die vorher angegebene Bedeutung.

Methode (F)

NH

ch2=ch-r

[vi]

1* • '

[I-c]

°£1

n-a'-r i •

[I-d]

CH2CH2-R

t t t

[I-e]

Im obigen Reaktionsschema bedeutet R1 " Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

7

641 457

olJ [I-c]

1

NH

Methode (G)

X-A«-O-L0J

[VII]

ci

[VIII]

N-A'-O

0^> Hydrolyse

^ nJ>^N-A'-OH

[I-f]

[I-g]

0

[I-c]

Im obigen Reaktionsschema haben A' und X die vorher angegebenen Bedeutungen.

Methode (H)

. '-COR

JlJ

IT

H

Reduktion

[I-h]

Im obigen Reaktionsschema ist R4 ein Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und A" Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Methode (I)

* *Q " :

[IX]

1

oA /

,N

<CH2>n katalytische Hydrierung

[X]

In obigem Reaktionsschema bedeutet n 3 oder 4 und X hat die vorher angegebene Bedeutung.

Bei Methode (A) wird eine 1,2,3,4-Tetrahydro-ß-carbolin-Verbindung (Il-a) oder (Il-b) intramolekular zykiisiert unter Bildung der 1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-3-substituierte-7-oxo-izepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung(I-a). Die intramolekulare Zyklisierung der Verbindung (Il-a) oder (Il-b) kann z.B. iurch Behandeln mit Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure,

(CH2>„

[X-i]

Polyphosphorsäure, Äthylpolyphosphat, Phosphorpentoxid und dergleichen [z. B. Angew. Chem. Int. Ed. Egnl., Bd. 16, Nr. 12, S. 878-879 (1977)] durchgeführt werden. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur 50 bis 150°C. Die intramolekulare 65 Zyklisierung der Verbindung (Il-a) kann ausserdem auch in Gegenwart von Hexamethyldisilazan-natriumsalz (d.h. [(CH3)3Si]2N-Na), Triphenylphosphin-natriumsalz, Lithiumdi-isopropylamin, Natriumhydrid, einem Alkaliamid (z. B. Na-

641 457 8

triumamid), einem Alkalialkoxid (z. B. Natriummethoxid, Na-triumäthoxid, Natrium-tert-amyloxid), 1,8-Diazabicy-clo[5,4,0]undecan-7 oder l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 durchgeführt werden. Im letzteren Falle beträgt die Reaktionstempe-ratur vorzugsweise 0 bis 150° C in einem inerten Lösungsmittel. 5 Beispiele für Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid.

Bei der Methode (B) erfolgt eine intramolekulare Zyklisierung einer 1,2,3,4-Tetrahydro-l-carboxy-l-(3-carboxypropyl)-ß-car-bolin-Verbindung (II-c), wobei man 1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro- 10 3-substituierte-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-a) erhält. Die intramolekulare Zyklisierung von Verbindung (II-c) kann z.B. durchgeführt werden, indem man in Gegenwart einer Säure erhitzt, z. B. durch Erhitzen der Verbindung (II-c) zusammen mit Polyphosphorsäure, bis die intramolekulare Zy- 15 klisierung und Decarboxylierung vollständig ist. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 150° C durchgeführt.

Die Methode (C) betrifft die intramolekulare Zyklisierung einer N-Acyl-tryptamin-Verbindung (III), wobei man eine 20 l,2,4,5,6,7-Hexahydro-3-substituierte-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolinium-Verbindung (IV) erhält und anschliessend wird diese Verbindung reduziert, wobei man eine 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-substituierte-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-a) erhält. Die intramolekulare Zyklisierung der Verbindung (III) kann z.B. durch Behandlung mit Polyphosphorsäure, Äthylpolyphosphat oder Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 25 bis 200°C, insbesondere 120 bis 150° C, durchgeführt. Die anschliessende Reduktion der Verbindung (IV) wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. kann die Reaktion durchgeführt werden, indem man die Verbindung (IV) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel behandelt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Alkaliborhydride, (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid), Di-boranundLithiumaluminiumalkoxyhydride (z. B. Tri-tert.-bu-toxyaluminiumhydrid). Geeignete Beispiele für Lösungsmittel schliessen Wasser, wässriges Tetrahydrofuran, wässriges Dioxan, Acetonitril, Alkanole (z. B. Methanol, Äthyanol, Propa-nol) und Äthylacetat ein. Vorzugsweise wird die Umsetzungbei 40 einer Temperatur von —10 bis 50° C durchgeführt. Alternativ kann die Reduktion auch beispielsweise durch katalytische Hydrierung der Verbindung (IV) in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Platindioxid, Palladiumschwarz, Palladium- 45 kohle und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), Essigsäure oder eine Mischung aus einem der Alkanole mit Wasser.

In Methode (D) erfolgt die katalytische Hydrierung von l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]- 50 ß-carbolin (I-b) [d.h. der Verbindung (I), worin A Methylen und R1 Phenyl bedeutet], wobei man l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin (I-c) erhält. Die katalytische Hydrierung der Verbindung (I-b) kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt wer- 55 den. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure) durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 50°C durchzuführen. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladiumkohle, Palladiumbarium- 60 carbonat, kolloidales Palladium und dergleichen. Als Reaktionslösungsmittel sind Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol) oder eine Mischung der Alkanole mit Wasser geeignet.

Bei der Methode (E) wird l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepinofl ,2,3-lm]-ß-carbolin (I-c) [d.h. die Verbindung (I), in 65 welcher A eine Einfachbindung und R1 Wasserstoff bedeuten] mit einer Halogenverbindung (V) umgesetzt unter Erhalt einer l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-substituierte-7-oxo-azepino[l,2,3-

lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-d). Die Umsetzung der Verbindung (I-c) mit der Verbindung (V) kann z. B. in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind Natriumhydrid, Alka-liamide (z. B. Natriumamid, Kaliumamid), Alkalicarbonate (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat) und Alkalialkoxide (z. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natrium-tert.-amyl-oxid), organische Basen (z. B. Pyridin, Kollidin, N-Dimethylani-lin, Triäthylamin). Beispiele für Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Äthylacetat oder ein Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol). Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150° C durchgeführt.

Bei der Methode (F) wird 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin (I-c) mit einer Vinylverbindung (VT) umgesetzt, wobei man eine 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-substituierte-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-e) erhält. Die Umsetzung der Verbindung (I-c) mit der Verbindung (VI) kannz. B. durchgeführt werden, indem man eine Mischung der Verbindungen bei einer Temperatur von —15 bis 150° C rührt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Bortrifluorid-ätherat, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansul-fonsäure) durchgeführt.

Bei der Methode (G) wird 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin (I-c) mit einer 0-(Tetrahydropy-ran-2-yl)hydroxyalkyl-halogen-Verbindung (VII) umgesetzt, wobei man eine l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-[0-(tetrahydropy-ran-2-yl)hydroxyalkyl]-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (VIII) erhält und diese wird anschliessend hydroly-siert, wobei man eine 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-hydroxyal-kyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-f) erhält. Die Umsetzung der Verbindung (I-c) mit der Verbindung (VII) wird in gleicher Weise wie bei der Methode (E) beschrieben durchgeführt. Die anschliessende Hydrolyse der Verbindung (Vitt) kann man durchführen, indem man diese z.B. mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Eine Mischung aus Wasser und einem Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol) ist als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100° C durchgeführt.

Bei der Methode (H) wird eine l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-alkanoylalkyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-g) [d.h. die Verbindung (I), in welcher A geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1 ein Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten] reduziert, wobei man eine l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-hydroxyalkyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-h) erhält. Die Reduktionsreaktion der Verbindung (I-g) kann z.B. durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Ein Alkaliborhydrid (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid), Lithiumalumi-niumalkoxyhydrid (z. B. Lithiumtri-tert-butoxyaluminiumhy-drid) können beispielsweise als geeignete Reduktionsmittel verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel schliessen Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Amylalkohol), Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen davon) ein. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von —10 bis 50°C durchgeführt.

Bei der Methode (I) wird l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carboIin (I-c) mit einer Cycloalkenyl-halo-gen-Verbindung (IX) umgesetzt unter Erhalt einer l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycloalkenyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (X), worauf man dann eine katalytische Hydrierung dieser Verbindung durchführt unter Erhalt einerl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycloalkyl-7-oxo-azepi-

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no[l ,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung (I-i). Die Umsetzung der Verbindung (I-c) mit (IX) kann in gleicher Weise wie bei der Methode (E) beschrieben durchgeführt werden. Die anschliessende katalytische Hydrierung der Verbindung (X) kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre unter neutralen oder sauren Bedingungen vorgenommen werden. Geeignete Beispiele für Katalysatoren sind Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Palladium-bariumcarbonat, Palladium-kal-ziumcarbonat, kolloidales Palladium, Raney-Nickel und Platindioxid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol), Äthylacetat und Essigsäure. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 150° C durchgeführt.

Die so erhaltenen Verbindungen (I) der Erfindung können gewünschtenfalls in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze überführt werden. Diese Salze werden durch einfache Neutralisation der Verbindung (I) in Form einer freien Base mit 5 einer Säure in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), Äther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Wasser oder einer Mischung davon hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung, io d. h. die Verbindungen (Il-a), (Il-b), (II-c) und (III) können nach einem der folgenden Methoden (J) bis (R) hergestellt werden.

Methode (J)

NU-A'-R

[XI]

<j:0Y (CH )

I 3

' 2 COOR

[XII]

^N-A'-R

(CH2)3

COOR'

[III-a]

Methode (K)

COOH (in0)

X NH-A'-R

[XI]

2'3

COOH

[XIII]

or

[XIII*]

tili—b]

641 457

10

Methode (L)

n-a'-r cook

<"

r2oh

*n 0 = c*

n-a'-r

H

i

(ch2)3

cooh

[Ill-a]

[Ill-b]

v^n4=C-n-a'-r1'

.1 ci i«

H (CH2>3

:OOR

[Ill-a]

Methode (M)

\

Methode (N)

n

n-a'-r

<3

(ch2>3

coor'

[xiv]

Crin

VvV"A R

^ H I

(9h2)3

coor

[IX-a]

[XI]

<|HO (ch2}3

coor

[XV]

-a' -

(ch2)3

I

cook2

[Il-a]

11

Methode (O)

641 457

h

NH-A'-R

cho

(in2)2

[XI]

ch(coor ) ■

[XVI]

n-a ' -r

(ch2)2

ch(coor )

[XVII]

CtjO-A,-Ri

ILI I

Methode (P)

h (ch2>3

cooh

[Il-b]

cooh I

co i

(ch9)„

I 3

cooh

[XVIII]

.n-a'-r xooh

(CH2)3

cooh

^N-A'-R

cooh

[II-c]

[H-b]

641 457

12

n t t J

H *

t

(ÇHg)2

COOR [xix]

Methode (Q)

+ r1'—a' -x

[xx]

•n-a 1 -r

£> xe

(CH2>3

COOR

[xxi]

n-a'-r h (?h2}3 coor2 [H-a]

>

Methode (R)

>n-a'-r n-a'-r

&

r2oh

In den obigen Reaktionsschemata bedeutet Y Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1', R2, A' und X haben die vorher angegebenen Bedeutungen.

Die Umsetzung gemäss Methode (J), d. h. die Acylierungsre-aktion einer Tryptamin-Verbindung (XI) mit einem Glutarsäure-derivat (XII) (Y = Halogen) kann in üblicher Weise nach der Schotten-Baumann-Reaktion durchgeführt werden. Sie wird z. B. bei einer Temperatur zwischen —10 und 50° C in Gegenwart eines Säureakzeptors (z. B. Pyridin, Kollidin, Triäthylamin, • Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat) in einem Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Äthylacetat, Acetonitril, Äther, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylendichlorid, Chloroform, Dimethylformamid) durchgeführt. Wird Pyridin oder Kollidin als Säureakzeptor verwendet, dann ist es nicht unbedingt erforderlich ein Lösungsmittel zu verwenden, weil die organischen Säureakzeptoren selbst als Lösungsmittel dienen. Alternativ kann man die Verbindung (Ill-a) auch erhalten durch Erhitzen der Verbindungen (XI) und (XII) (Y = Alkoxy) auf eine Temperatur von 100 bis 200° C. Weiterhin kann man die Verbindung (Ill-a) erhalten, indem man ein Glutarsäurederivat

(XII) (Y = OH) mitMethylchloroformiat, Äthylchloroformiat, 50 Butylchloroformiat, Isobutylchloroformiat, Amylchloroformiat, Benzylchloroformiat, p-Methylbenzylchloroformiat, p-Chlor-benzylchloroformiat, p-Methoxybenzylchloroformiat, Pivalyl-chlorid, Pentachlorphenol, Chloroacetonitril, N-Hydroxysuccin-imid oder N-Hydroxyphthalimid umsetzt und dann das erhaltene Mischanhydrid oder den aktivierten Ester der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XI) umsetzt.

Bei der Umsetzung gemäss Methode (K), d. h. der Acylie-rungsreaktion, einer Tryptamin-Verbindung (XI) mit Glutarsäu-re (XIII) oder deren Anhydrid (XIII') wird einfach durch Erhitzen der Verbindungen (XI) und (XIII) [oder (XIII')] auf eine Temperatur zwischen 80 und 200° C durchgeführt. Erforderlichenfalls wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, vorgenommen.

Die Hydrolyse einer N-(4-AlkoxycarbonyIbutyryl)-tryptamin-65 Verbindung (Ill-a) nach Methode (L) kann durchgeführt werden, indem man sie mit einem Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ka-liumcarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. wässrigem

55

60

13

641 457

Methanol, wässrigem Äthanol, wässrigem Propanol) bei 0 bis 50° C behandelt. Andererseits kann man die Veresterung einer N-(4-Carboxybutyryl)-tryptamin-Verbindung (Ill-b) beispielsweise durchführen, indem man die Verbindung mit einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol) bei 0 bis 120° C in Gegenwart einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) oder von Thionylchlorid umsetzt.

Bei der Methode (M) wird die intramolekulare Zyklisierung einer N-(4-Alkoxycarbonylbutyryl)-tryptamin-Verbindung (III-a) beispielsweise durch Behandeln der Verbindung mit Phos-phoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäure oder Äthylpolyphosphat bei 30 bis 150° C in einem Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Pyridin) vorgenommen. Verwendet man Phos-phoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, ist es nicht unbedingt erforderlich, ein Lösungsmittel zu verwenden, weil diese Mittel selbst als Lösungsmittel dienen. Die anschliessende Reduktion der3,4-Dihydro-l-(3-alkoxycarbonylpropyl)-ß-carbolinium-Verbindung (XIV) kann beispielsweise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diboran, Lithiumtri-tert-butoxylalu-aminiumhydrid) bei —10 bis 50° C in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Wasser, wässriges Tetrahydrofuran, wässriges Dioxan, Acetonitril, Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylacetat) vorgenommen werden. Alternativ kann man die Reduktionsreaktion auch beispielsweise durch katalytische Hydrierung der Verbindung (XIV) bei 20 bis 60° C in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Platindioxid, Palladiumschwarz, Palladiumkohle und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Essigsäure, einer Mischung eines Alkanols und Wasser) durchführen.

Die Umsetzung einer Tryptamin-Verbindung (XI) mit einem 4-Alkoxycarbonylbutyraldehyd (XV), d. h. die Methode (N) kann bei 20 bis 150° C in Gegenwart einer Säure (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure), Thionylchlorid oder einer Lewis-Säure (z. B. Trifluorboran) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Äther) vorgenommen werden. Alternativ kann man die Umsetzung auch bei —10 bis 50° C unter milden alkalischen Bedingungen, d. h. bei einem pH von 7 bis 10, in Gegenwart eines Alkalihydroxids (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Alkalicarbonat, (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Wasser) vornehmen.

Die Umsetzung einer Tryptamin-Verbindung (XI) mit einem 4,4-Bis-(alkoxycarbonyl)-butyraldehyd (XI), d. h. die Methode (O) kann beispielsweise in gleicher Weise wie die Methode (N) durchgeführt werden und die anschliessende Decarboxylierung einer 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[3,3-bis-(alkoxycarbonyl)propyl]-ß-carbolin-Verbindung (XVII) kann in einfacher Weise vorgenommen werden, indem man die Verbindung (XVII) in einer Mischung aus Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure auflöst und die Mischung bei einer Temperatur von 50bis 150° C bis zur Vervollständigung der Decarboxylierungsreaktion erhitzt.

Die Methode (P), d. h. die Umsetzung einer Tryptamin-Verbindung (XI) mit a-Keto-adipinsäure (XVIII) kann beispielsweise in üblicher Weise, wie sie in J. Med. Chem., Bd?7~S. 135-141 (1964), Chem. Ber., Bd. 71, S. 2163-2175 (1968) oder Heterocycles, Bd. 6, S. 1101-1105 (1976) beschrieben wird, vorgenommen werden. Zum Beispiel kann man die Ausgangsverbindungen (XI) und (XVIII) in einem inerten Lösungsmittel lösen und die Mischung wird auf eine Temperatur von 50 bis 150° C erhitzt. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind Benzol, Dioxan, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran und Mischungen davon. Die entstehenden Verbindungen (II-c) und (Il-b) werden durch Umkristallisation voneinander getrennt.

Beim Verfahren (Q) wird eine 3,4-Dihydro-l-(3-alkoxycarbo-nylpropyl)-ß-carbolin-Verbindung (XIX) mit einer Halogenverbindung (XX) umgesetzt, wobei man eine 3,4-Dihydro-l-(3-alkoxycarbonylpropyl)-ß-carbolinium-Verbindung (XXI) erhält 5 und diese Verbindung wird dann reduziert. Die Umsetzung der 3,4-Dihydro-l-(3-alkoxycarbonylpropyl)-ß-carbolin-Verbin-dung (XIX) mit einer Halogenverbindung (XX) kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem man eine Mischung dieser Verbindungen bei einer Temperatur von 20 bis 150° C in 10 einem Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Äthylacetat, Chloroform, Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton, Acetonitril) rührt. Weiterhin kann man die anschliessende Reduktionsreaktion der 3,4-Dihydro-l-(3-alkoxycarbonylpropyl)-ß-carbolinium-Verbin-dung (XXI) in gleicher Weise durchführen wie für die Methode 15 (M) beschrieben. Die Methode (R), d. h. die Hydrolyse und Veresterung, kann in gleicher Weise wie für die Methode (L) beschrieben, vorgenommen werden.

Versuchsbericht

20

(Antianoxische Aktivität)

Eine Suspension einer Versuchsverbindung in 0,5 % Carboxy-methylzellulose wurde intraperitoneal einer Gruppe von männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g (wobei eine 25 Gruppe aus 10 Mäusen bestand) verabreicht. 15 min nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse in eine sauerstoffverarmte Atmosphäre gebracht, indem man ein Teilva-kuum (165 mmHg) einstellte. Die Überlebenszeit der Mäuse wurde mit einem Chronometer gemessen. Dann wurde die SD50 30 (d. h. die benötigte Dosis, um eine 50%ige Erhöhung der Überlebenszeit der Mäuse im Vergleich zu einer Gruppe von Mäusen, die nicht die Versuchsverbindung erhalten hatten, aus der Dosis-Ansprechungs-Kurve, erhalten nach einer Regressionsgleichung, berechnet.

35

40

45

50

55

60

65

(T estverbindung)

Verbindung Nr. Chemische Bezeichnung

(erfindungsgemässe Verbindungen)

1. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

2. 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

3. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

4. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-n-propyl-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

5. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-n-pentyl-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

6. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycloheptyl-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

7. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclohexylmethyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

8. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

9. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-acetyläthyl)-7-oxo-aze-pino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

10. 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-hydroxyäthyl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

11. l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-hydroxy-n-propyl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid

(bekannte Verbindung)

12. Vincamin (freie Base)

(Ergebnisse)

Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt.

641 457

14

Tabelle

Verbindung Nr.

Dosis (mg/kg)

Antianoxische Aktivität Überlebenszeit Mittel + S.E.* (sek)

SDso (mg/kg)

10

91,7± 4,57

1.

15

156,3±12,80

8,9

20

190,0+20,27

30

198,8±19,38

3

63,9± 1,99

2.

10

139,4±13,11

4,7

20

197,6±19,22

7

81,2±10,76

3.

10

118,7± 8,23

7,7

20

165,3±14,61

30

179,0±20,86

10

84,9+ 6,38

4.

30

160,7±12,85

11,2

100

235,3±22,14

10

84,7± 9,42

20

93,3±11,39

5.

30

149,1+20,66

13,3

100

187,1 ±15,39

30

136,7± 9,87

6.

60

159,1± 9,30

7,39

100

174,7±11,1

10

80,1± 7,05

7.

30

124,2±17,87

14,1

100

201,9±17,31

10

61,7± 5,89

8.

30

92,7± 9,65

21,1

100

185,6±20,45

10

84,4± 6,35

30

116,6±17,57

9.

60

199,7+20,37

13,9

100

211,7+16,83

10

85,3± 7,00

10.

30

113,9±12,33

13,6

60

188,5 ±20,22

10

78,1± 5,79

30

138,0±15,34

11.

60

163,5 ±20,34

12,7

100

171,9±11,53

(bekannte

10

67,2± 3,65

Verbindung) 20

96,2± 6,69

-

12.

30

105,3±10,20

Vincamin

70

86,8± 5,46

150

60,1± 5,41

*S.E. = Standardfehler

Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen gezeigt.

Beispiel 1

10 gN-Äthyl-tryptamin (d.h. 3-(2-Äthylaminoäthyl)-indol) wurden in 80 ml Pyridin gelöst und dazu wurden tropfenweise bei

10° C 9,62 g 4-Methoxycarbonylbutyrylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzungwurde das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, einer wässrigen gesättigtenNatriumbicarbo-natlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Extrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 12,5 gN-Äthyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Äthyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyI]-in-dol) in Form von gelben Kristallen. F. 73 bis 75° C, Ausbeute 74,4%.

IRySCcm"1):

3220, 1730, 1615, 735 Massenspektrum (m/e): 316 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,50-8,10 (breit, 1H, >NH)

7,80-6,90 (m, 5H, aromatisch)

3,70 (s, 3H, COOCH3)

1,16 (t, 3H, >NCH2CH3)

Beispiel 2

10;3 g N-Methyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Methylaminoäthyl)-indol) und 11,7 g 4-Methoxycarbonylbutyrylchlorid wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 16,6 g N-Methyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol). Ausbeute: 92,8 %, F. 101 bis 102° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan).

IRY^cm-1):

3225, 1732, 1610

Massenspektrum (m/e): 302 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,3-8,0 (breit, 1H, >NH)

7,9-6,83 (m, 5H, aromatisch)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

2,98 (s, 3H, >NCH3)

Beispiel 3

10 g N-Isobutyl-tryptamin (d. h. 3-(2-IsobutyIaminoäthyl)-indol) und9,l g4-Methoxycarbonylbutyrylchloridwurdenin gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 11,23 gN-Isobutyl-N-(4-methoxycarbonylbutyl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Isobutyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol). Ausbeute: 70,5%; F. 103 bis 104° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther).

IRy'mlx1 (cm"1):

3210, 1730,1610, 745 Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,50 (breit, 1H, >NH)

7,8-7,0 (m, 5H, aromatisch)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

0,87 (d, 6H, -CH(CH3)2)

Beispiel 4

(1) 10,0 g Tryptamin wurden in einer Mischung aus 10 ml Pyridin gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Kühlung mit Eiswasser bei 10°C 9,9 gn-Valerylchlorid gegeben. Die Mischungwurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung zu etwa 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rück5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

641 457

stand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 13,9 g N-n-Valeryl-tryptamin (d. h. 3-(2-n-Pentanamidoäthyl)-indol) erhielt. F. 86 bis 87°C; Ausbeute: 92,1%.

IRy^'Ccm"1):

3400, 3260, 1630

Massenspektrum (m/e): 244 (M+)

NMR(ö, CDCI3):

8,60 (breit, 1H, >NH)

7,70-6,8 (m, 5H, aromatisch)

5,7 (breit, 1H, -NHCO-)

(2) 13,9 g N-n-Valeryl-tryptamin wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und dazu wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Suspension von 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gegebenen. Die Mischung wurde 16 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden Wasser und Tetrahydrofuran zu dem Gemisch gegeben. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt 13,1 g N-Pentyl-trypt-amin (d. h. 3-(2-Pentylaminoäthyl)-indol) als Öl. Ausbeute: 100%.

Beispiel 6

(1) 10 g Tryptamin und 10 g Cyclohexylcarbonylchlorid wurden wie in Beispiel 4-(l) behandelt. Man erhielt 13,7 g N-Cyclohexylcarbonyl-tryptamin (d.h. 3-(2-Cyclohexylcarbonyl-5 aminoäthyl)-indol). Ausbeute: 81,2 % ; F. 98 bis 99°C (umkristallisiert aus n-Hexan).

IRYÄcm"1):

1620

Massenspektrum (m/e): 270 (M+)

10 NMR(ô, CDCI3):

8,5 (breit, 1H, >NH)

7,7-6,8 (m, 5H, aromatisch)

15

5,6 (breit, 1H, -NHCO-<^ )

IRVmax (cm"1):

3420

Massenspektrum (m/e): 230 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,33 (breit, 1H, >NH)

7,63-6,82 (m, 5H, aromatisch)

3,63 (m, 1H, -NH-)

Hydrochlorid:

F: 197-198° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äther)

IR-ÄW):

3420, 2800-2300

(3) 13,4gN-Pentyl-tryptaminund 10,5g4-Methoxycarbonyl-butyrylchlorid wurden wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 14,9 g N-Pentyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Pentyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol). Ausbeute: 71,9 % ; F. 70 bis 71°C (umkristallisiert aus Isopropyl-äther).

IRVmixCcm"1):

3200, 1735, 1610

Massenspektrum (m/e): 358 (M+)

NMR(Ô, CDCI3):

8,42 (breit, 1H, >NH)

7,79-6,89 (m, 5H, aromatisch)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

(2) 13,7 gN-Cyclohexylcarbonyl-tryptamin wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 4-(2) behandelt. Man erhielt 12,1 gN-Cyclohexylmethyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Cyclohexylmethylami-

20 noäthyl)-indol) in Form eines Öls. Ausbeute: 93,8%. IRÄCcm"1):

3320

Massenspektrum (m/e): 256 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

25 8,49 (breit, 1H, >NH)

7.69-6,90 (m, 5H, aromatisch)

3,68 (s, 1H, -NH-)

Hydrochlorid:

F : 202-203° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol 30 und Äther)

IRYÄcm"1):

3325, 1580

(3)12,0 gN-Cyclohexylmethyl-tryptamin und8,47 g4-Metho-35 xycarbonylbutyrylchlorid wurden in gleicher Weise wie in B ei-

spiel 1 behandelt. 15,2 gN-Cyclohexylmethyl-N-(4-methoxycar-bonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Cyclohexylmethyl-4-me-thoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol) wurden erhalten. Die Ausbeute betrug 84,9 % ; F: 102 bis'103° C (umkristallisiert aus 40 Isopropyläther).

IRy'max1 (cm"1):

3200, 1720, 1600

Massenspektrum (m/e): 384 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

4- 8,30 (breit, 1H, >NH)

7.70-6,93 (m, 5H, aromatisch)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

Beispiel 5

10,5gN-Cyclopropylmethyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Cyclopro-pylmethylaminoäthyl)-indol) und 9,7 g 4-Methoxycarbonylbuty-rylchlorid wurden wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 10,1 g N-Cyclopropylmethyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Cyclopropylmethyl-4-methoxycarbonylbutanami-do)-äthyl]-indol). Ausbeute: 60,3 %; F. 99 bis 100° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther). IRy'max1 (cm"1):

3220, 1730, 1615, 740 Massenspektrum (m/e): 342 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,55 (breit, 1H, >NH)

7,8-7,0 (m, 5H, aromatisch)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

1,4-0,1 (m, 5H, —3)

50 Beispiel 7

42,8 g N-Benzyl-tryptamin (d.h. 3-(2-Benzylaminoäthyl)-indol) und 35,0 g 4-Methoxycarbonylbuty rylchlorid wurden wie in Beispiel 1 behandelt. 42,0gN-Benzyl-N-(4-methoxycarbonyl-butyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Benzyl-4-methoxycarbonyl-55 butanamido)-äthylyl]-indol) wurden erhalten. Ausbeute: 75,0%;F. 107 bis 108,5° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Benzol und Isopropyläther).

IRv^lx (cm1):

3180, 1730, 1630, 730 60 Massenspektrum (m/e): 378 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,11 (breit, s, 1H, >NH)

4,62-4,39 (2H, >NCH2-pH)

65

Beispiel 8

8,0 g Dimethylglutarat wurden zu 8,70 g N-Methyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Methylaminoäthyl)-indol) gegeben und die Mischung wurde bei 150° C unter vermindertem Druck 2 h erwärmt. Nach

641 457

16

Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde hintereinander mit Wasser, einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer wäss-rigen gesättigtenNatirumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Extrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 11,3 g N-Methyl-N-(4-methoxycar-bonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-methoxycarbo-nylbutanamido)-äthyl]-indol) erhalten. Ausbeute: 70 % ; F. 101 bis 102° C.

Beispiel 9

8,70gN-Methyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Methylaminoäthyl)-indol) wurden in 100 ml Benzol gelöst und dazu wurden 5,7 g Glutarsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 80° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Es wurden 12,0 g N-Methyl-N-(4-carboxybu-tyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-carboxybutanamido)-äthyl]-indol) erhalten. Ausbeute: 90 % ; F. 125 bis 126° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan). IRyNS (cm"1):

3220, 1700

Massenspektrum (m/e): 288 (M+)

Beispiel 10

6,6 g Glutarsäure wurden zu 8,70 g N-Methyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Methylaminoäthyl)-indol) gegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck 2 h auf 150° C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Produkt aus einer Mischung aus Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 10,8 g N-Methyl-N-(4-carboxybutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-carboxybutanamido)-äthyl]-indol). Ausbeute: 75,0 %; F. 125 bis 126° C.

Beispiel 11

1,5 ml einer wässrigen 10%igen Natirumhydroxidlösungund 10 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (1; 1) wurden zu 0,63gN-Isobutyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Isobutyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol) gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei 60°Cgerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann konzentriert. Es wurden 0,6 g N-Isobutyl-N-(4-carboxybu-tyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Isobutyl-4-carboxybutanamido)-äthyl]-indol) erhalten. Ausbeute: 99,3 %; F. 140 bis 141° C (umkristallisiert aus Äthylacetat).

IRY^cm-1):

3220, 1700

Massenspektrum (m/e): 330 (M+)

Beispiel 12

30 ml Methanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu 2,88gN-Methyl-N-(4-carboxybutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-carboxybutanamido)-äthyl]-indol) gegeben. Die Mischung wurde 5 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung auf etwa 10 ml konzentriert. Das konzentrierte Gemisch wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung unter Kühlung verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 2,85 g N-Methyl-N-(4-metho-xycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-methoxy-

25

carbonylbutanamido)-äthyl]-indol) erhalten. Ausbeute: 95 %; F. 101 bis 102° C.

Beispiel 13

5 5 g N-Äthyl-N-(methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Äthyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol) wurden in 50 ml Acetonitril gelöst und dazu wurden 5 ml Phos-phoroxychlorid gegeben. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluss gehalten und nach Beendigung der Umsetzung wurde die 10 Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man 3,4-Dihydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolinium als Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde in 100 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (9:1) umkristallisiert und dazu wurde Natriumborhydrid unter Kühlung mit 15 Eiswasser bis zum Alkalischwerden der Lösung gegeben. Anschliessend wurden 500 ml Wasser zu der wässrigen Mischung gegeben und die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ölige Rück-20 stand (5 g) wurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] gereinigt, wobei man 3,79 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin als gelbes Öl erhielt. Ausbeute: 80%.

IRYmax (cm"1):

3400, 1730, 1620, 750 Massenspektrum (m/e): 300 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

3,68 (s, 3H, COOCH3)

Rf-Wert:

-ìft

0,27 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Picrat:

F: 141 bis 142° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan)

33 Beispiel 14

15,6gN-Methyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin(d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-indol) wurdeningleicher Weise wie inBeispiel 13 behandelt. Es wurden 4Q7,9 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-me-thyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 53,5%.

IRvStcm"1):

3400, 1723

Massenspektrum (m/e): 286 (M+)

4,NMR(Ô, CDCI3):

"8,4-7,9 (breit, 1H, >NH)

3,66 (s, 3H, COOCH3)

2,40 (s, 3H, >NCH3)

Rf-Wert:

5Q0,57 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Beispiel 15

10 g N-Isobutyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Isobutyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-55 indol) wurden wiein Beispiel 13 beschrieben behandelt. Es wurden 6,75 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpro-pyl)-2-isobutyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 68,6%.

IRYmax (cm"1):

3420, 1740, 1720, 740 60 Massenspektrum (m/e): 328 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

7,89 (breit, 1H, >NH)

7,8-6,9 (m, 4H, aromatisch)

3,64 (s, 3H, COOCH3)

65 0,92, 0,86 (d, d, 6H, -CH(CH3)2)

Rf-Wert:

0,75 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Picrat:

F: 133 bis 134° C (umkristallisieit aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther)

Beispiel 16

14,7 g N-Pentyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Pentyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-in-dol) wurden wie in Beispiel 13 behandelt. Es wurden 6,9 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-pentyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 49,1%.

IRYmäx (cm4):

3400, 1730

Massenspektrum (m/e): 342 (M+)

NMR(Ô, CDCI3):

8,42 (breit, 1H, >NH)

7,6-6,9 (m, 4H, aromatisch)

3.66 (s, 3H, COOCH3)

Rf-Wert:

0,16 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Beispiel 17

9,33 g N-Cyclopropylmethyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-CyclopropylmethyI-4-methoxycarbo-nylbutanamido)-äthyl]-indol) wurden wie in Beispiel 13 beschrieben behandelt. Es wurden 6,9 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-metho-xycarbonylpropyl)-2-cyclopropylmethyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 78,0%.

IRVma"' (cm"1):

3400, 1735, 1720, 740 Massenspektrum (m/e): 326 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,10 (breit, 1H, >NH)

7.6-6,8 (m, 4H, aromatisch)

3.67 (s, 3H, COOCH3)

1,2-0,0 (m, 5H, -<)

Rf-Wert:

0,65 (Kieselgel, 7 % Methanol/Chloroform)

Picrat:

F: 141 bis 142° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther)

Beispiel 18

15,0gN-Cyclohexylinethyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Cyclohexylmethyl-4-methoxycarbonyl-butanamido)-äthyl]-indol) wurden wie in Beispiel 13 behandelt. Es wurden 13,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpro-pyl)-2-cyclohexyImethyl-ß-carboIin erhalten. Ausbeute: 90,4%. IRYmax (cm"1):

3400, 1740, 1720, 725 Massenspektrum (m/e): 368 (M+)

NMR(6, CDCI3):

8,0 (breit, 1H, >NH)

8.7-7,0 (m, 4H, aromatisch)

3,65 (s, 3H, COOCH,)

Rf-Wert:

0,63 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Beispiel 19

42,0 g N-Benzyl-N-(4-methoxycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Benzyl-4-methoxycarbonylbutanamido)-äthyl]-in-dol) wurden wie in Beispiel 13 behandelt. Es wurden 23,7 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-benzyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 59,0%.

IRvSHcm-1):

3400, 1720, 1615, 1600, 740 Massenspektrum (m/e): 362 (M+)

NMR(ò, CDCI3):

7,90 (breit, 1H, >NH)

17 641457

7,67-7,0 (m, 9H, aromatisch)

3,74 (s, 2H, >NH2-ph)

3,63 (s, 3H, COOCH3)

Rf-Wert:

5 0,75 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (50:1)]

Picrat:

F: 169 bis 170° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan).

i° Beispiel 20

5,85 g 4-Methoxycarbonyl-butanal, 30 ml Äthanol und 30 ml eines 35%igen äthanolischen Chlorwasserstoffs wurden zu 5,65 g N-Äthyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Äthylaminoäthyl)-indol) gegeben und die Mischung wurde 17 h unter Rückfluss gehalten. Nach 15 Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde unter Kühlung verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung 20 alkalisch gestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ölige Rückstand (10 g) wurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloro-25 form/Methanol (20:1)] gereinigt, wobei man 6,3 g 1,2,3,4-Tetra-hydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 70%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit dem des gemäss Beispiel 13 erhaltenen Produkt.

30 Beispiel 21

(1) 5,65 g N-Äthyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Äthylaminoäthyl)-indol) wurden in 30 ml Äthanol gelöst und dazu wurden 9,7 g 4,4-bis-(Äthoxycarbonyl)-butanal und 3 ml 35 %igen äthanolischen

35 Chlorwasserstoff gegeben. Die Mischung wurde 17 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und die wässrige Mischung wurde mit 40 Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger 10%iger Natriumhydroxidlosung alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt 10 g eines öligen Rückstandes, der 45 durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (50:1)] gereinigt wurde, wobei man dann 5,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[3,3-bis-(äthoxycarbonyl)-propyl]-2-äthyl-ß-car-bolin erhielt. Ausbeute: 43,0%.

IRimax (cm"1):

50 3400, 1750-1715, 1620

Massenspektrum (m/e): 386 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,02 (s, IH, >NH)

1,40-1,04 (t, 9H, >N-CH2CH3,

(COOCH2CH3)2)

Rf-Wert:

0,55 (Kieselgel, 7 % Methanol in Chloroform)

(2) 3,0 ml Essigsäure und 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu 0,70 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[3,3-bis-(äth-

60 oxycarbonyl)-propyl]2-äthyl-ß-carbolin gegeben. Die Mischung wurde 5 h bei 120° C gerührt. Dann wurde nach Beendigung der Umsetzung das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß-carbolin als Rohprodukt erhielt. Zum Rohprodukt wurden 30 ml 10%iger methanoli-65 scher Chlorwasserstoff gegeben und die Mischung 2 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung unter Kühlung alkalisch

641 457 18

eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)], wobei man 470 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonyl- 5 propyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 84,0%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des gemäss Beispiel 13 erhaltenen Produktes.

10

Beispiel 22

2 ml Methanol, 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 10 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure wurdenzu0,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[3,3-bis-(äthoxycarbonyl)-propyl]-2-äthyl-ß-car- I5 bolin gegeben und die Mischung wurde 7 h bei 120° C gerührt.

Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt0,49gl,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß- 20 carbolin-hydrochlorid. Ausbeute 73,5 % ; F. 194 bis 197° C (Zersetzung).

IRYNmìx (cm"1):

3300, 2700-2400, 1720

Massenspektrum (m/e): 286 (M+) 25

Beispiel 23

(1) 1,78 gN-Methyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Methylaminoäthyl)-indol) und 3,1g 4,4-bis-(Äthoxycarbonyl)-butanal wurden wie in Beispiel 21-(1) behandelt. Es wurden 2,1g 1,2,3,4-Tetrahydro-l- 30 [3,3-bis-(äthoxycarbonyl)-propyl]-2-methyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute 55,0%.

IRYmàx (cm-1):

3400, 1750-1715, 1620

Massenspektrum (m/e): 372 (M+) 35

NMR(ô, CDCI3):

8,0 (breit, 1H, >NH)

2,4 (s, 3H, N-CH3)

Rf-Wert:

0,6 (Kieselgel, 7%iges Methanol in Chloroform). 40

(2) 25 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure wurden zu 1,0 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[3,3-bis-(äthoxycarbonyl)-propyl]-2-methyl-ß-car-bolin gegeben und die Mischung wurde 5 h bei 80° C gerührt.

Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung mit 45 Aktivkohlepulver behandelt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurden 930 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-methyl-ß-carbolin-hydrochlorid erhalten. Ausbeute: 79,8 %, F: 139bis 143°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äther). 50

IRYNm!x (cm"1):

3300, 2700-2400, 1720 Massenspektrum (m/e): 272 (M+)

Beispiel 24 55

10 ml Methanol und 3 ml 10 %iger methanolischer Chlorwasserstoff wurden zu 2,86 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypro-pyl)-2-äthyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 2 h rückflussbehandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung auf 'A des Volumens konzentriert. Die konzentrierte 60 Mischung wurde mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung alkalisch eingestellt und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurden 2,70 g 1,2,3,4-Tetra-hydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhal- 65 ten. Ausbeute: 90%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen gemäss Beispiel 13 erhaltenen Produktes.

Beispiel 25

15 ml Äthanol und 3 ml 10%iger äthanolischer Chlorwasserstoff werden zu 2,86 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung alkalisch eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Es wurden 2,67 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-äthoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 85,0%.

IRyS1 (cm"1):

3400, 1740, 1720, 1620 Massenspektrum (m/e): 314 (M+)

Rf-Wert:

0,40 [Kieselgel, Chloroform/Methanol (20:1)]

Beispiel 26

5 g N-Äthyl-tryptamin (d. h. 3-(2-Äthylaminoäthyl)-indol) wurden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und dazu wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 4,70 g a-Keto-adipinsäure in 50 ml absolutem Dioxan gegeben. Die Mischung wurde 20 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,51 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-carboxy-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 38,0%. F: 213 bis 217°C (Zersetzung).

IRySM"1):

3325, 1715, 1690, 1580 Massenspektrum (m/e): 286 (M+)

Die Mutterlauge wurde nach Isolierung der obigen ß-Carbolin-Verbindung zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 4,57 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 60%.

Hydrochlorid:

F. 194 bis 197° C (Zersetzung) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Äther)

Beispiel 27

15 ml Äthyljodid wurden zu 1,80 g3,4-Dihydro-l-(3-methoxy-carbonylpropyl)-ß-carbolin gegeben [cf. Ree. Trav. Chim. Bd. 84, Nr. 9-10, S. 1183-1199 (1965)] und die Mischung wurde über Nacht bei 70 bis 80° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung zur Trockene konzentriert, wobei man als Rohprodukt 3,4-Dihydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolinium-jodid erhielt. Das Rohprodukt wurde in 20 ml Äthanol gelöst und dazu wurde 1 g Natriumborhydrid gegeben. Die Mischunmg wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 5 %iges Methanol/Chloroform) gereinigt, wodurch man 0,2 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycar-bonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 11%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 13 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 28

60 ml absolutes Benzol wurden zu 3,11 g Hexamethyldisilazan-natriumsalz (d. h. [(CH3)3Si]2N-Na) gegeben und unter einer Stickstoffgasatmosphäre und Kühlung mit Eiswasser wurde dazu eine Lösung von 2,55 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbo-nylpropyl)-2-äthy]-ß-carbolin in 30 ml absolutem Benzol tropfenweise gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde unter Kühlung

19

641 457

zu dem Gemisch eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlö-sung gegeben. Die Mischung wurde dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der ölige Rückstand (1,85 g) wurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (50:1)] gereinigt, wobei man 950 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 42,0%. F. 67,5 bis 69,5° C (umkristallisiert aus n-Hexan).

Massenspektrum (m/e): 268 (M+)

Hydrochlorid:

F: 247 bis 249° C (umkristallisiert aus Methanol)

IRV^mix1 (cm"1):

2600-2460, 1695

NMR(ô, DMSO):

8,30-8,10 (m, 1H, aromatisch)

7,70-7,10 (m, 3H, aromatisch)

1,40 (t, 3H, -CH2CH3)

Beispiel 29

3,14 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-äthoxycarbonylpropyl)-2-äthyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 behandelt. Es wurden 1,61 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-äthyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 60%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit den gemäss Beispiel 28 erhaltenen.

Beispiel 30

4,0 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-me-thyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 behandelt. Es wurden 1,80 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 47,6%. F: 94 bis 95°C (umkristallisiert aus n-Hexan).

IRyStcm-1):

1693

Massenspektrum (m/e): 254 (M+)

NMR(Ô, CDC13):

8.6-8,3 (m, 1H, aromatisch)

7.7-7,07 (m, 3H, aromatisch)

3,9-3,5 (m, 1H, N-CH3)

H

2,50 (s, 3H, >NCH3)

Hydrochlorid:

F: 271 bis 273°C (umkristallisiert aus Methanol)

IRy'mix1 (cm"1):

2700-2300, 1698

NMR(ô, D20):

8,3-8,05 (m, 1H, aromatisch)

7,64-7,30 (m, 3H, aromatisch)

3,08 (s, 3H, >NCH3)

Beispiel 31

5,5 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-iso-butyl-ß-carbolin wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 28 beschrieben, behandelt. 2,56 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-isobutyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin wurden als Öl erhalten. Ausbeute: 51,8%.

Massenspektrum (m/e): 296 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,46 (m, IH, aromatisch)

7,6-7,2 (m, 3H, aromatisch)

3,80 (m, breit, IH,

N-H

J,89, 0,99 (d, d, 6H, -CH(CH3)2) Hydrochlorid:

F: 227 bis 228° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther)

IRy'mix1 (cm"1):

2700-2100, 1695

5

Beispiel 32

6,60 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonyIpropyl)-2-pentyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Es wurden 2,95 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-pentyl-7-10 oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhalten. Ausbeute: 50,0%.

IRYma™ (cm"1):

1695

Massenspektrum (m/e): 310 (M+)

15 NMR(Ô, CDC13):

8.49-8,26 (m, 1H, aromatisch)

8.50-7,00 (m, 3H, aromatisch)

Hydrochlorid:

F: 218 bis 220° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Metha-20 noi und Isopropyläther)

IRYÄcm"1):

2700-2300, 1695 NMR(ô, D20):

8,33-7,94 (m, 1H, aromatisch)

25 7,72-7,19 (m, 3H, aromatisch)

Beispiel 33

6,0 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-cy-clopropylmethyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 behandelt. 30 Es wurden3,25gl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclopropylme-thyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhalten. Ausbeute: 60,2%.

Massenspektrum (m/e): 294 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

35 8,39 (m, IH, aromatisch)

7,6-7,2 (m, 3H, aromatisch)

4,10, breit, m, IH, N-H

"o 1,2-0,05, (m, 5H, -<)

Hydrochlorid:

F: 242 bis 243° C (umkristallisiert aus Äthanol)

IRv^cm"1):

2700-2200, 1705

45

Beispiel 34

12,0 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-cy-clohexylmethyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 behandelt. Es wurden 6,2 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclohexylmethyl-50 7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin als farblose Prismen erhalten . Ausbeute: 56,0 %. F: 94 bis 95,5° C (umkristallisiert aus Äthanol).

IRyNmixl (cm"1):

1695

55 Massenspektrum (m/e): 336 (M+)

NMR(ô, CDC13):

8,46 (m, 1H, aromatisch)

7,43-7,16 (m, 3H, aromatisch)

60 4,16-3,50 (m, IH, N-)

H

3,50-0,33 (m, 23H)

Hydrochlorid:

F : 200 bis 203° C (umkristallisiert aus einer Mischung von Ätha-65 noi und Äthylacetat)

IRy'max1 (cm"1):

2700-2300, 1690 NMR(ô, D,0):

641 457 20

8,16 (m, IH, aromatisch)

7,66-7,3 (m, 3H, aromatisch)

3,84 (m, IH, N-)

H 5

Beispiel 35

23,3 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-benzyl-ß-carbolin wurden wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt. Es wurden 14,27 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7- 10 oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 68 %. F: 110 bis 110°C (umkristallisiert aus Isopropyläther).

IRy^nix' (cm"1):

1690

Massenspektrum (m/e): 330 (M+) 15

NMR(ô, CDClj):

8,68-8,21 (m, 1H, aromatisch)

7,66-7,0 (m, 8H, aromatisch)

3,73 (s, 2H, NCHrph)

20

4,11-3,66 (m, IG, N-)

H

Hydrochlorid:

F: 255 bis 256°C (umkristallisiert aus Methanol) 25

IRy'mix1 (cm"1):

2380-2330, 1700

Beispiel 36

10 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l- 30 (3-methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 10 min bei 140°Cgerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde zu der Mischung unter Kühlung Wasser gegeben und die wässrige Mischung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch eingestellt. Die Mischung wurde 35 dann mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] gereinigt, wobei man 530 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]- 40 ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 60 %. F: 94 bis 95° C (umkristallisiert aus n-Hexan).

Hydrochlorid:

F: 271 bis 273° C (umkristallisiert aus Methanol)

45

Beispiel 37

6,5 g l,9-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 und 40 ml wasserfreies Toluol wurden zu 14,0 g l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbo-nylpropyl)-2-cyclohexylmethyl-ß-carbolin gegeben. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 39 h unter Rückfluss so gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: l%iges Methanol-Chloroform) und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man7,8 g 1,2,3,4a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycIo- 55 hexylmethyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin als farblose Prismen erhielt. Ausbeute: 61,4%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des nach Beispiel 34 erhaltenen Produktes.

60

Beispiel 38

10 ml wasserfreies Toluol und 310 mg 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undecen-7- wurden zu 730 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonylpropyl)-2-benzyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung 6 Tage unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung 65 der Umsetzung wurde zum Reaktionsgemisch Äthylacetat gegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann zur

Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 5 % Äthylacetat-Chloroform) gereinigt und dann aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 550 mg 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin als farblose Prismen erhielt. Ausbeute: 83%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des gemäss Beispiel 35 erhaltenen Produktes.

Beispiel 39

10 ml wasserfreies Toluol und 248 mg 1,5-Diaza-bicyclo-[4,3,0]nonen-4 wurden zu 730 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-me-thoxycarbonylpropyl)-2-benzyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung 2 Tage unter Rückfluss gehalten. Nach B eendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 38 behandelt, wobei man 463 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 70,0%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes waren identisch mit denen des gemäss Beispiel 35 erhaltenen Produktes.

Beispiel 40

860 mg Natrium wurden zu 18 ml tert.-Amylalkohol-absolutes Toluol (1:1) gegeben und die Mischung 5 h unter Rückfluss gehalten, das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, wobei man Natrium-tert.-amyloxid erhielt. 20 ml absolutes Toluol und 1,09 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-methoxycarbonyl-propyl)-2-benzyl-ß-carbolin wurden zu dem Natrium-tert.-amyloxid unter Eiskühlung gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 3 h gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Äthylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Mischung wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt und dann aus einer Mischung aus Methanol und Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 300 mg 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 30,3%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 35 erhaltenen Produktes.

Beispiel 41

10 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-carboxypropyl)-2-methyl-ß-carbolin-hydrochlorid gegeben und die Mischung wurde 10 min bei 140° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde zu dem Gemisch Eiswasser gegeben und die wässrige Mischung wurde mit verdünnter Na-triumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstandwurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] gereinigt, wodurch man 538 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 68,0%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des gemäss Beispiel 30 erhaltenen Produktes.

Beispiel 42

10 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g N-Methyl-N-(4-metho-xycarbonylbutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-methoxy-carbonylbutanamido)-äthyl]-indol) gegeben und die Mischung wurde 20 min bei 130° C gerührt. Zu der Mischung wurde Eiswasser gegeben und die Mischung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert. Dann wurde 1 g Natriumbor

21

641 457

hydrid zu der Mischung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] wobei man 585 mg 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 65,8%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des in Beispiel 30 erhaltenen Produktes.

Beispiel 43

10 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g N-Methyl-N-(4-car-boxybutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-Methyl-4-carboxybutan-amido)-äthyl]-indol) gegeben und die Mischung wurde 20 min bei 130° C gerührt. Zur Mischung wurde Eiswasser gegeben und dann wurde mit verdünntem Natriumhydroxid neutralisiert. Zu der Mischung wurde 1 g Natriumborhydrid gegeben und die Mischung wurde 1 h gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] gereinigt, wobei man 497 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 56%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften stimmen überein mit denen des gemäss Beispiel 30 erhaltenen Produktes.

Beispiel 44

3,3gN-Isobutyl-N-(4-carboxybutyryl)-tryptamin (d. h. 3-[2-(N-jodobutyl-4-carboxybutanamido)-äthyl]-indol) wurden wie in Beispiel 43 behandelt. Es wurden 1,84 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-isobutyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin erhalten. Ausbeute: 62%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des gemäss Beispiel 31 erhaltenen Produktes.

Beispiel 45

400 ml wässriges 50%iges Methanol, 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1 g 10%iges P lladium-Kohle wurden 10 8,90 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepi-no[l ,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt. Vom Filtrat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 5,3 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepi-no[l ,2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid in Form von Nadeln erhielt. Ausbeute: 71,0%, F: 274 bis 277°C (Zersetzung).

IRyÄm-1):

2800-2450, 1700, 1615, 755 Freie Base:

F: 110 bis 112,5°C (umkristallisiert aus Isopropyläther)

IRYNÄ (cm"1):

3280, 1690, 1600, 750

Massenspektrum (m/e): 240 (M+)

NMR(ô, CDClj):

8,66-8,29 (m, 1H, aromatisch)

7,56-7,00 (m, 3H, aromatisch)

4,50-2,63 (m, 7H)

2.40-1,16 (m, 4H)

1,55 (s, 1H, >NH)

10

Beispiel 46

10 g Polyphosphorsäure wurden zu 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l-carboxy-l-(3-carboxypropyl)-2-äthyl-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 20 min bei 130°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde zu der Mischung Eiswasser gegeben und die wässrige Mischung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Dann wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie [Lösungsmittel: Chloroform/Methanol (20:1)] gereinigt, wobei man 597 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 70%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes sind 15 identisch mit denen des in Beispiel 28 erhaltenen Produktes.

Beispiel 47

30 ml Dimethylformamid, 1,28 gn-Propyljodid und 1,11g 2Q Kaliumcarbonat wurden zu 1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. 25 Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 2 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 1,04 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-n-propyl-7-oxo-azepino[l,2,3-30 lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 87,8%.

IRYmax (cm'1):

1695, 1620, 760

Massenspektrum (m/e): 282 (M+)

NMR(ò, CDCI3):

35 8,68-8,27 (m, 3H, aromatisch)

7,67-7,07 (m, 3H, aromatisch)

4,23-3,57 (m, IH, N-)

H

40 3,50-1,17 (m, 14H)

0,92 (t, J = 6,7 Hz, 3H, -CH2CH,CH3)

Rf-Wert:

0,65 (Kieselgel, 5 % Methanol/Chloroform)

Hydrochlorid:

45 239,5 bis 241°C (Zersetzung) (Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Isopropyläther) IRYÄm"1):

2460, 1705, 1620, 755

Beispiel 48

50 20 ml Acetonitril und 830 mg Kaliumcarbonat wurden zu 1,20 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 1,20 g Isopropyljodid gegeben und die Mischung wurde 40 h unter Rückfluss gehalten. Nach 55 Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie 60 (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei manl,30gl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-isopropyl-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 92,2%. IRYmax (cm"1):

1690, 1620, 1455 65 Massenspektrum (m/e): 282 (M+), 212 (Grundpeak)

NMR(ô, CDCI3):

8,4 (m, IH, aromatisch)

7,6-7,1 (m, 3H, aromatisch)

641 457

22

4,1 (breit, m, IH,

N-) H

1,14 (d, J = 6,2 Hz, 6H, N-CH(CH3)2)

Hydrochlorid:

F: 251 bis 253° C (Zersetzung) (farbloses Granulat) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNmax' (cm"1):

2700-2200, 1690, 1620, 1470, 775

10

15

Beispiel 49

20 ml Acetonitril und 830 mg Kaliumcarbonat wurden zu 1,20 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 825 mg n-Butylbromid und 100 mg Kaliumjodid gegeben und die Mischung wurde dann 20 min unter Rühren unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge- 20 dampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 1,37 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-n-butyl-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 92,6%.

IRYmàx1 (cm"1):

1690, 1615, 1450

Massenspektrum (m/e): 296 (M8), 226 (Grundpeak), 183 NMR(Ô, CDCI3):

8,40 (m, IH, aromatisch)

7,6-7,1 (m, 3H, aromatisch)

3,9 (m, IH, N-)

H

0,93 (t-ähnlich, 3Hm N-(CH2)3-CH3)

Hydrochlorid:

F: 242 bis 244° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther) IRYm^cm-1):

2600-2200, 1695, 1620, 1470, 1450, 765

25

30

35

40

Beispiel 50

10 ml Dimethylformamid wurden zu 1,20 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und dazu wurden 0,90 g Kaliumcarbonat und 1,33 g Cyclohexylmethyl- 45 bromid gegeben. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Mischung in Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck 50 abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform), wobei man 1,19 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cyclohexylmethyl-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin als farblose Prismen erhielt. Ausbeute: 71%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmen überein mit denen des gemäss Beispiel 34 erhaltenen Produktes.

55

Beispiel 51

l,21gl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 5 g Methyljodid wurden wie in Beispiel 47 beschrieben umgesetzt, wobei man 1,16 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-methyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 92%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmen überein mit denen des gemäss Beispiel 30 erhaltenen Produktes.

60

65

Beispiel 52

1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 1,2 g Äthylbromid wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 48 umgesetzt, wobei man 1,15 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octa-hydro-3-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carboIin erhielt. Ausbeute: 86%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 28 erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 53

1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 0,825 g Isobutylbromid wurden wie in Beispiel 48 umgesetzt, wobei man 1,15 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-iso-butyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 78%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 31 erhaltenen überein.

Beispiel 54

1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 1,0 g n-Pentylbromid wurden wie in Beispiel 48 umgesetzt, wobei man 1,35 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-n-pentyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolinals Öl erhielt. Ausbeute: 87%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 32 erhaltenen überein.

Beispiel 55

1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 1,0 g Cyclopropylmethylbromid wurden wie in Beispiel 48 umgesetzt, wobei man 1,16 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octa-hydro-3-cycIopropylmethyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 79%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 33 erhaltenen überein.

Beispiel 56

1,21 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin und 1,02 g Benzylbromid wurden wie in Beispiel 47 umgesetzt, wobei man 1,48 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-ben-zyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 90%.

Die physiko-chemischen Eigenschaften dieses Produktes stimmen mit denen des gemäss Beispiel 35 erhaltenen überein.

Beispiel 57

15 ml Dimethylformamid, 1,2 g Phenäthylbromid und 1,04 g Kaliumcarbonat wurden zu 1,30 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur und weitere 4 h bei 80° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung zu Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 700 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-phen-äthyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 37,8%. F: 88 bis 93,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan). Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

IRYNmax' (cm"1):

1690, 1615, 1605, 750, 700 NMR(ò, CDC1,):

8,66-8,16 (m, ÌH)

7,66-7,00 (m, 8H)

4,26-3,56 (m, 1H)

3,43-2,50 (m, 10H)

23

641 457

2,43-1,40 (m, 4H)

Rf-Wert:

0,53 (Kieselgel, 2% Methanol/Chloroform)

Hydrochlorid:

F: 213 bis214,5°C (Zersetzung) (Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropyläther)

IRy'mîx (cm4):

3430 (H20), 2400, 1690, 1620, 755, 700

Beispiel 58 io

20 ml Dimethylformamid und 1,93 g Kaliumcarbonat wurden zu2,40gl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und dazu wurde eine Lösung aus 2,0 g Bromoaceton in 5 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben .Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach 15 Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungs- 20 mittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobeiman2,47g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-acetylmethyl-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 91 %. F: 97 bis 99,5°C (umkristallisiert aus einer Mischung aus n-Hexan und Isopropyläther).

IRYNS'(cm4):

1715, 1685, 1610, 755 Massenspektrum (m/e): 296 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,60-8,26 (m, IH, aromatisch)

7,66-7,17 (m, 3H, aromatisch

25

30

4,17-3,66 (m, IH, N-)

H

3,43 (s, 2H, N-CH2-CO)

2,14 (s, 3H, -COCH3)

3,33-1,50 (m, ÎOH)

Rf-Wert.

0,70 (Kieselgel, 6% Methanol/Chloroform)

Hydrochlorid:

F: 214 bis 218° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IRYNmt'(cm4):

3500 (H20), 3420, 2770-2300, 1725 1685 1610 Beispiel 59

8 ml Vinylmethylketon und 0,1 ml Essigsäure wurden zu 2,0 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 1,5 h bei 60° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung angesäuert und dann mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobeiman2,51gl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-acetyläthyl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhielt. Ausbeute: 97 %, F: 87 bis 91° C.

Massenspektrum (m/e): 310 (M+)

IRYNmtx'(cm4):

1720, 1695, 1615, 765

NMR(Ô, CDCI3):

8,66-8,23 (m, IH, aromatisch)

7,64-7,00 (m, 3H, aromatisch)

35

40

45

50

55

60

65

4,23-3,57 (m, IH,

N-' H

2,17 (s, 3H, -COCH3)

3,50-1,33 (m, 14H)

Rf-Wert:

0,58 (Kieselgel, Aluminiumoxid, 1 % Methanol/Chloroform) Hydrochlorid:

F: 285,5 bis 287°C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methanol) IRvScm4):

2320, 1720, 1700, 1625

Beispiel 60

10 ml Methylacrylat und 0,1 ml Essigsäure wurden zu 2,40 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 3 h bei 50° C (Ölbadtemperatur) gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch zu Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (3 g) wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 2,67 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-methoxycarbonyläthyl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolinerhielt. Ausbeute: 82%. F: 85,5 bis 87° C.

IRYNÄ(cm4):

1730,1690,1620, 770 Massenspektrum (m/e): 326 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,66-8,21 (m, IH, aromatisch)

7.66-7,07 (m, 3H, aromatisch)

3,68 (s, 3H, -COOCH3)

4,17-3,50 (m, IH, N-)

H

3,33-140 (m, 14H)

Hydrochlorid:

F: 201,5 bis 203° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat) IRYNÄ(cm4):

2450, 2400, 1740, 1690

Beispiel 61

(1) 15 ml Dimethylformamid, l,06g2-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-äthylchlorid, 0,97 g Kaliumcarbonat und 0,1g Kaliumjodid wurden zu 1,30 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 4 h bei 80° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 934 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-[2-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-äthyl]-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 47%.

IRYmax1 (cm4):

1695, 1620, 760

Massenspektrum (m/e): 368 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8.67-8,30 (m, IH, aromatisch)

7,73-7,13 (m, IH, aromatisch)

4,63 (breit, IH, N-)

H

4,83-2,52 (m, 13H)

2,50-1,00 (m, 10H)

Rf-Wert:

0,67 (Kieselgel, 6% Methanol/Chloroform)

641 457

24

io

(2) 40 ml 50%iges wässriges Äthanol und 3 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu 900 mgl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-[2-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-äthyl]-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben, die Mischung mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 5 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 600 mg l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(2-hydroxy-äthyl)-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin als Öl erhielt. Ausbeute: 77%.

IRYmax1 (cm"1): 15

3430, 1690, 1620, 760 Massenspektrum (m/e):

8,67-8,27 (m, 1H, aromatisch)

7,67-7,13 (m, 3H, aromatisch)

4,27-3,43 (m, 1H) 20

3,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H, N-CHzCHjOH)

2,85 (t, J = 5,3 Hz, 2H, N-OLOLOH)

2,76 (s, 1H, -CHiCTLOH)

3,34-2,46 (m, 6H)

2,40-1,40 (m, 4H)

Rf-Wert:

0,31 (Kieselgel, 5 % Methanol/Chloroform)

Hydrochlorid:

F: 226 bis 228° C (Zersetzung) (Nadeln) (umkristallisiert aus Methanol)

IR? mix1 (cm"1):

3240, 2650, 2580, 1690, 1625, 755, 745

25

30

Beispiel 63

(1) 40 ml Acetonitril wurden zu 2,40 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und dazu wurden 1,03 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 100 mg Kaliumjodid und 2,46 g Cyclohepten-3-yl-bromid gegeben. Die Mischung wurde 8 h bei 60° C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischungzu Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1 % Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 2,2 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(cyclohepten-3-yl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-car-bolin als gelbes Öl erhielt. Ausbeute: 63,9%.

IRYCmS3 (cm"1): 1700 Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

Rf-Wert:

0,83 (Kieselgel, 5%iges Methanol/Chloroform)

Hydrochlorid:

F: 215 bis 217° C (Zersetzung) (farblose Prismen) (umkristallisiert aus Äthanol)

IRy^iix (cm"1):

2220, 1698

Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,48 (m, IH, aromatisch)

7,37 (m, 3H, aromatisch)

6,06 (m, 2H, Allyl)

5,16-4,66 (m, IH,

N-) H

Beispiel 62

20 ml tert.-Amylalkohol und 40ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu 1,84 g 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-acetylme-thyI-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin gegeben und dazu wurden 1,14 g Natriumborhydrid gegeben. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit Essigsäure angesäuert und dann unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Äthylacetat und eine gesättigte Natriumbicarbo-natlösung wurden zu dem Rückstand unter Eiskühlung gegeben und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1,5 % Methanol/ Chloroform) gereinigt, wodurch 1,30 g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahy-dro-3-(2-hydroxy-n-propyl)-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin erhalten wurden. Ausbeute: 70%. F: 105 bis 107,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan)

IRyScm-1):

3420, 1690, 1615, 755 Massenspektrum (m/e): 298 (M+)

NMR(ô, CDCI3):

8,73-8,30 (m, IH, aromatisch)

7,73-7,17 (m, 3H, aromatisch)

4,33-3,50 (m, 2H)

3,50-1,50 (m, 13H)

1,15 (d, d, J = 2,7 Hz, 6,0 Hz, 3H, NCH2CH(OH)CH3) Hydrochlorid:

F : 228 bis 230° C (Zersetzung) (farblose Nadeln) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methanol) IRvNm;ix (cm"1):

3260, 2720-2570, 1695, 1625, 755, 745

35

(2) 50 ml Äthanol und 250 mg 10%iges Palladium-Kohle wurdenzu 1,0g l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-(cyclohepten-3-yl)-7-oxo-azepino[l, 2,3-lm]-ß-carbolin-hydrochlorid gegeben. Die Mischung wurde 15 min unter Atmosphärendruck in einer 40 Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicar-bonatlösung unter Kühlung alkalisch eingestellt und dann mit 45 Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Lösungsmittel: 1% Methanol/ Chloroform) gereinigt, wobei man 810 mg 1,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-cycloheptyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carboIin 50 erhielt.

IRYCmax (cm"1): 1695 Massenspektrum (m/e): 336 (M+)

Hydrochlorid:

55 F: 238 bis 240° C (Zersetzung) (farblose Schuppen) (umkristallisiert aus einer Mischung aus Äthanol und Isopropylalkohol) IRy^ix1 (cm"1):

2400, 1700 NMR(ô, CDCI3):

60 8,50-8,33 (m, IH, aromatisch)

7,60-7,15 (m, 3H, aromatisch)

5,16-4,66 (m, IH, N-)

H

65

M

Claims (14)

1. 641 457

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel w

   N-A-R

   0<

   worin R2 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen bedeutet und R1' und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular zykiisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

   5 8. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l ,2,3-lm]-ß-car-bolin-Verbindung der Formel

   10

   worin bedeuten:

   R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxy, Alkoxycarbonyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und

   A eine Einfachbindung oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Hydroxy oder Acetyl bedeutet.
3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und A eine Einfachbindung oder Methylen bedeutet.
4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dasssiel,2,3,3a,4,5,6,7-octahydrò-3-cycloheptyl-7-oxo-azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie l,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-3-cyclohexylmethyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie l,2,3,3a,4,5,6,7-octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepi-no[l ,2,3-lm]-ß-carbolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Azepinofl ,2,3-lm]-ß-car-boün-Verbindung der Formel n-a'-r

   15 worin R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet und A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1,2,3-Tetrahydro-l-carboxy-l-(3-20 carboxypropyl)-ß-carbolin-Verbindung der Formel

   25

   30

   worin R1' und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular zykiisiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz 35 überführt.
8. 9. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l ,2,3-lm]-ß-car-bolin-Verbindung der Formel

   -a'-r worin R1' Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutetund A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 1,2,3,4-Tetrahydro-ß-carbolin-Ver-bindung der Formel

   40

   45

   -a'-r oder n-a'-r c00r2

   N>-rN-A,-R

   1'

   <fV3

   cooh worin R1' Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet und A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder von 50 pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-Acyl-tryptamin-Verbin-dung der Formel

   55

   60

   coor worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen 65 bedeutetundRrundA'dievorherangegebenenBedeutuögen haben, intramolekular zykiisiert unter Bildung einer 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-3-substituierten-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carboli-nium-Verbindung der Formel

   N- 0<N-A'-R

   H (CV3

   3

   641 457

   N

   1

   N-A'-r ue worin R1 und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, dass man die Azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolinium-Verbindung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
9. 10. Verfahren zur Herstellung von l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahy-dro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-3-benzyl-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin katalytisch hydriert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
10. 11. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung der Formel

    '^--N-A'-R

    N-CH2CH2-R

    I.II

    )

    o\

    worin R1 " Alkoxycarbonyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin mit einer Verbindung der Formel

    CH2 = CH - R1 "

    worin R1 " die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
11. 13. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung der Formel

    N-A'-OH

    0-\ /

    worin A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines pharmazeutisch an-10 nehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin mit einer Verbindung der Formel

    15

    X - A*

    20 umsetzt, worin X Halogen bedeutet und A' die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer 3-substituierten- Azepi-no[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung der Formel

    25

    ûtCL-O

    worin R1 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkoxycarbonyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A' geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin mit einer Verbindung der Formel

    R1" - A' - X

    worin X Halogen bedeutet und R1" und A' die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l ,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung der Formel

    0<\__/

    30 worin A' die vorher angegebene Bedeutung hat, dass man die 3-substituierte-Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindunghydro-lysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
13. 14. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l ,2,3-lm]-ß-35 carbolin-Verbindung der Formel

    40

    worin R4 Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und A" Alkylen 45 mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

    50

    55

    n-a''-cor worin R4 und A" die vorher angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. 15. Verfahren zur Herstellung einer Azepino[l ,2,3-lm]-ß-60 carbolin-Verbindung der Formel

    65

    641 457

    worin n 3 oder 4 bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass manl,2,3,3a,4,5,6,7-Octahydro-7-oxo-azepino[l,2,3-lm]-ß-car-bolin mit einer Verbindung der Formel worin X Halogen bedeutet und n die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt unter Bildung einer 3-substituierten-Azepi- 10 no[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung der Formel

    (CH )

    <2 II

    15

    worin n die vorher angegebene Bedeutung hat dass man die 3- 20 substituierte-Azepino[l,2,3-lm]-ß-carbolin-Verbindung kataly-tisch hydriert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionsssalz überführt.
14. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einem 25 pharmazeutisch annehmbaren Träger.