DE60009069T2

DE60009069T2 - Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien

Info

Publication number: DE60009069T2
Application number: DE60009069T
Authority: DE
Inventors: Annika Björe; Magnus Björsne; Torbjörn Halvarsson; Kurt-Jürgen Hoffmann; Bertil Samuelsson; Gert Strandlund
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: SE9902270D0; HK1045690A1; US6887881B1; EP1192154B1; HUP0202929A3; CN1370164A; ATE261965T1; NO20016127D0; IS6199A; CZ20014494A3; DE60009069D1; ES2216912T3; AR024393A1; CA2384339A1; EE200100674A; PT1192154E; TR200103659T2; EP1192154A1; DK1192154T3; SK18282001A3

Description

Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Herzrhythmusstörungen können als Anomalien bei der Frequenz, der Regelmäßigkeit bzw. der Ausgangsstelle des kardialen Impulses oder als Leitungsstörungen, die zu einer anomalen Aktivierungssequenz führen, definiert werden. Klinisch lassen sich Arrhythmien nach der vermuteten Ursprungsstelle (d.h. als supraventrikuläre Arrhythmien, die atriale und atrioventrikuläre Arrhythmien einschließen, und ventrikuläre Arrhythmien) und/oder nach der Frequenz (d.h. Bradyarrhythmien (langsam) und Tachyarrhythmien (schnell)) klassifizieren.
Bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen waren die negativen Ergebnisse von klinischen Studien (siehe beispielsweise das Ergebnis des Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), von dem im New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) berichtet wurde) mit „herkömmlichen" Antiarrhythmika, die vor allem durch eine Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit wirken (Klasse-I-Antiarrhythmika) Anlaß zur Entwicklung von Arzneimitteln in Richtung auf Verbindungen, die selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern und somit das QT-Intervall verlängern. Klasse-III-Antiarrhythmika können als Arzneimittel definiert werden, die das transmembrane Aktionspotential (das durch die Blockierung von nach außen gerichteten K⁺-Strömen oder vermehrte nach innen gerichtete Ionenströme verursacht werden kann) und die Refraktärität verlängern, ohne das kardiale Erregungsleitungssystem zu beeinflussen.
Einer der Hauptnachteile der bislang bekannten Arzneimittel, die durch eine Verzögerung der Repolarisierung wirken (Klasse III oder andere) ist, daß von allen diesen Verbindungen bekannt ist, daß sie eine als Torsades de Pointes (atypische ventrikuläre Tachykardie) bekannte, unverwechselbare Form von Proarrhythmie zeigen, die gelegentlich tödlich ausgehen kann. Unter Sicherheitsgesichtspunkten ist die Minimierung dieses Phänomens (von dem auch gezeigt wurde, daß es als Folge der Verabreichung von Nicht-Herzarzneimitteln wie Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Antihistaminen und Antibiotika auftreten kann) ein Schlüsselproblem, das es bei der Bereitstellung wirksamer Antiarrhythmika zu lösen gilt.
Auf Bispidinen (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanen) basierende Antiarrhythmika sind unter anderem aus der internationalen Patentanmeldung WO 91/07405, aus den europäischen Patentanmeldungen 306 871, 308 843 und 655 228 und aus den US-Patentschriften 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 und 5,468,858, sowie aus Zeitschriftenartikeln einschließlich unter anderem J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) und Anal. Sci. 9, 429, (1993) bekannt. Zu den bekannten antiarrhythmischen Verbindungen auf Bispidinbasis gehören Bisaramil (3-Methyl-7-ethyl-9α,4'-(Cl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), Tedisamil (3',7'-Bis(cyclopropylmethyl)spiro(cyclopentan-1,9')-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-(4-Chlorbenzoyl)-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3-Benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), GLG-V-13 (3-[4-(1H-Imidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4'-(1H-Imidazolo-1-yl)benzolsulfonyl]-3-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydroperchlorat und Ambasilid (3-(4-Aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan).
Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine neue Gruppe von auf Bispidin basierenden Verbindungen elektrophysiologische Wirkung, vorzugsweise elektrophysiologische Klasse-III-Wirkung, zeigt und von diesen Verbindungen daher zu erwarten steht, daß sie bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen von Nutzen sind.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt
wobei
Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und/oder
C_1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind);
R^7a und R^7b unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen;
b für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
R⁴ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
D für H, C_1-4-Alkyl , -OH oder -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹) steht,
c für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
R¹⁰ für H, C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_d-Phenyl, -C(NH)NH₂, -S(O)₂R¹³, -[C(O)]_eN(R¹⁴)(R¹⁵), C(O)R¹⁶ oder -C(O)OR¹⁷ steht;
e für 1 oder 2 steht;
R¹¹ für H, C_1-6-Alkyl , -C(O)R¹⁸ oder - (CH₂)_f-Phenyl steht (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert ist); R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl, Het² oder -(CH₂)_g-Aryl stehen (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind);
R¹³ für C_1-6-Alkyl, Aryl oder -(CH₂)_h-Phenyl steht (die alle gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind);
d, f, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
Het² für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten enthält, steht;
R⁶ für einen oder mehrere gegebenenfalls vorhandene Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch -N(H)C(O)OR^18a), C_1-6-Alkoxy, -C(O)N(H)R¹⁹, -NHC(O)N(H)R²⁰, -N(H)S(O)₂R²¹ und/oder -OS(O)₂R²² steht;
R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen;
R^18a, R²¹ und R²² unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen;
A für eine Einfachbindung, C_1-6-Alkylen, -N(R²³)(CH₂)_j-, -O(CH₂)_j- oder -(CH₂)_j-C(H)(OR²³)(CH₂)_k- steht (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_j-Gruppe an das Bispidin-Stickstoffatom gebunden ist und wobei die vier letztgenannten Gruppen alle gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert sind) ;
B für eine Einfachbindung, C_1-4-Alkylen, -(CH₂)_mN(R²⁴)- , -(CH₂)_mS(O)_n- , -(CH₂)_mO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_m-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt), -C(O)N(R²⁴)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt), -N(R²⁴)C(O)O(CH₂)_m- oder -N(R²⁴)(CH₂)_m- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die N(R²⁴)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt);
j, k und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
n für 0, 1 oder 2 steht;
R²³ für H, C_1-6-Alkyl oder C(O)R²⁵ steht;
R²⁴ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R²⁵ für H, C_1-6-Alkyl, Het³ oder -(CH₂)_p-Phenyl steht (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind);
Het³ für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt, steht; p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate; mit der Maßgabe daß:

(a) wenn D für H oder -OH steht und R^5a und R^5b beide für H stehen, wenigstens einer der Reste R² und R³ für OR⁷, OC (O) R⁸ oder C_1-4-Alkyl steht, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen substituiert und/oder terminiert ist; und
(b) wenn D für -OH oder -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹) steht, wobei c für 0 steht, dann: (i) A nicht für -N(R²³)(CH₂)-, -O(CH₂)_j- oder -(CH₂)_j-C(H)(OR²³)(CH₂)_k- steht (wobei k für 0 steht); und/oder (ii) m nicht für 0 steht, wenn B für -(CH₂)_mN(R²⁴)- , -(CH₂)_mS(O)_n- oder -(CH₂)_mO- steht. diese Verbindungen werden im folgenden als „erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet.

Zu den Arylgruppen, die erwähnt werden können, zählen C_6-10-Arylgruppen wie Phenyl. Substituierte Arylgruppen weisen vorzugsweise zwischen einem und drei Substituenten auf.
Zu den Het¹-, Het²- und Het³-Gruppen, die erwähnt werden können, zählen die mit 1 bis 4 Heteroatomen (ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel bestehenden Gruppe), wobei die Gesamtzahl der Atome im Ringsystem zwischen fünf und zehn liegt. Het- (Het¹-, Het²- und Het³-) Gruppen können ganz/teilweise aromatisch sein und bicyclisch sein. Zu den heterocyclischen Gruppen, die erwähnt werden können, zählen Morpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Pyrimindinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrollidinonyl, Triazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dioxanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Benzodioxepanyl, Benzomorpholinyl, Indolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Benzothiophenyl, Thiophenyl, Chromanyl, Thiochromanyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl und dergleichen. Zu den Werten für Het², die erwähnt werden können, zählen Pyrollidinonyl (z.B. 2-Pyrollidinon-5-yl). Substituenten an Het- (Het¹-, Het²- und Het³-) Gruppen können sich gegebenenfalls an beliebigen Atomen des Ringsystems einschließlich Heteroatomen befinden. Het- (Het¹-, Het²- und Het³-) Gruppen können über ein beliebiges Atom im Ringsystem einschließlich (gegebenenfalls) eines Heteroatoms gebunden sein. Het- (Het¹-, Het²- und Het³-) Gruppen können weiterhin auch gegebenenfalls in N- oder S-oxidierter Form vorliegen.
Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten zählen Salze und Solvate. Als Salze können Säureadditionssalze erwähnt werden. Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten zählen weiterhin quarternäre C_1-4-Alkylammoniumsalze und N-Oxide, mit der Maßgabe, daß, wenn ein N-Oxid vorhanden ist:

(a) keine der Het- (Het¹-, Het²- und Het³-) Gruppen ein nicht oxidiertes S-Atom enthält;
(b) X nicht für S steht; und/oder
(c) n nicht für 0 steht , wenn B für -(CH₂)_mS(O)_nsteht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können tautomer sein. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten und daher optisch isomer und/oder diastereoisomer sein.
Diastereoisomere lassen sich durch herkömmliche Verfahren, z.B. Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, trennen. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Auftrennung eines Racemats oder einer anderen Mischung der Verbindungen durch herkömmliche Verfahren, z.B. fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Alternativ dazu lassen sich die gewünschten optischen Isomere darstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen umsetzt, bei denen es nicht zu einer Racemisierung bzw. Epimerisierung kommt, oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, und anschließender Trennung der diastereomeren Ester auf herkömmliche Weise (z.B. HPLC, Kieselgelchromatographie). Alle Stereoisomere fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
Alkylgruppen, für die R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, R^7a, R^7b, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R^18a, R¹⁹ R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ und D stehen können und mit denen R¹, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R²⁵ substituiert sein können; und Alkoxygruppen, für die R⁶ stehen kann und mit denen R¹, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R²⁵ substituiert sein können, können geradkettig oder, bei einer ausreichenden Anzahl (d.h. drei) an Kohlenstoffatomen, verzweigt und/oder cyclisch sein. Weiterhin können, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. vier) an Kohlenstoffatomen vorliegt, solche Alkyl- und Alkoxygruppen auch teils cyclisch/acyclisch sein. Diese Alkyl- und Alkoxygruppen können weiterhin gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, ungesättigt und/oder durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch eine oder mehrere Fluorgruppen substituiert sein.
Alkylengruppen, für die A und B stehen können, und -(CH₂)-haltige Gruppen, die R¹, R² und R³ (zusammen) , R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R²⁵, A, B und D enthalten kennen, können geradkettig oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, verzweigt sein. Diese Alkylengruppen und -(CH₂)-haltigen Gruppen können ebenfalls gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, ungesättigt und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein.
Der Ausdruck „Halogen" schließt, wie er hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Abkürzungen sind am Ende dieser Beschreibung aufgeführt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden aus der aus:
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethyl-ester;
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-propionyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-Carbamoylamino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester;
7-[2-Carbamoylcarboxamido-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester;
7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-formamidoethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester und
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-l,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester;
und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindungen bereitgestellt.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die, in denen:
R² für H, OR⁷, -CH₂NO₂ oder -OC(O)R⁸ oder zusammen mit R³ für -O-(CH₂)₂-O- steht;
R³ für H, OR⁷ oder C_1-4-Alkyl oder zusammen mit R² für -O-(CH₂)₂-O- steht;
R⁴ für H oder C_1-2-Alkyl steht;
R^5a und R^5b entweder beide für H oder beide für Methyl stehen;
R⁶ für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino oder C(O)N(H)R¹⁹ oder -N(H)S(O)₂R²¹ steht;
X für O steht;
A für eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkylen (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch O unterbrochen sein kann) steht;
B für eine Einfachbindung, C_1-4-Alkylen, - (CH₂)_mO- oder -(CH₂)_mN(R²⁴)- steht (wobei in den letzten beiden Fällen m für 1, 2 oder 3 steht).
Steht D für -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹), so zählen zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die, in denen:
c für 0, 1 oder 2 steht;
R¹¹ für H steht.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die Verbindungen der im folgenden beschriebenen Beispiele.
Darstellung
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, bei dem man:
(a) eine Verbindung der Formel II
wobei R² , R³ , R⁴ , R^5a, R^5b, R⁶ , A, B und D wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R¹XC(O)L¹ III,wobei L¹ für eine Abgangsgruppe wie Hal, Imidazolyl oder -OC(O)XR¹ steht, Hal für Cl, Br oder I steht und R¹ und X wie oben definiert sind, beispielsweise bei oder oberhalb Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. wäßrigem NaOH, K₂CO₃ oder Triethylamin) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. CH₂Cl₂, THF, Acetonitril, Toluol oder Mischungen dieser Lösungsmittel) umsetzt;
(b) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH₂ und D für -OH oder NH(R¹⁰) steht, eine Verbindung der Formel IV
wobei R¹, R², R³, R^5a, R^5b und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
R² für H, OR⁷, -CH₂NO₂ oder -OC(O)R⁸ oder zusammen mit R³ für -O-(CH₂)₂-O- steht;
R³ für H, OR⁷ oder C_1-4-Alkyl oder zusammen mit R² für -O-(CH₂)₂-O- steht ;
R⁴ für H oder C_1-2-Alkyl steht;
R^5a und R^5b entweder beide für H oder beide für Methyl stehen;
R⁶ für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino oder C(O)N(H)R¹⁹ oder -N(H)S(O)₂R²¹ steht;
A für eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkylen (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch 0 unterbrochen sein kann) steht;
B für eine Einfachbindung, C_1-4-Alkylen, -(CH₂)_mO-oder -(CH₂)_mN(R²⁴)- steht (wobei in den letzten beiden Fällen m für 1, 2 oder 3 steht).
Steht D für -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹), so zählen zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die, in denen:
c für 0, 1 oder 2 steht;
R¹¹ für H steht.
(d) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für H oder OH steht und R⁴ für H steht, eine Verbindung der Formel VII
wobei R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und unter geeigneten Reaktionsbedingungen reduziert; zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen D für -OH steht, kann man die Reduktion beispielsweise unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von z.B. Natriumborhydrid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. THF) durchführen; und zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen D für H steht, kann man die Reduktion durchführen, indem man die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel (wie Tosylhydrazin) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. eines niederen Alkylalkohols) reduziert;
(e) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² und R³ beide für H stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel VIII
wobei R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B, D und X wie oben definiert sind und in denen die C=O-Gruppe am Brückenkopf mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. eines niederen Alkylalkohols) oder unter dem Fachmann bekannten standardmäßigen Wolff-Kischner Bedingungen reduziert; ist die C=O-Gruppe aktiviert, so kann der Aktivierungsschritt bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. eines niederen Alkylalkohols wie Methanol, Ethanol oder IPA) durchgeführt werden, worauf man die Reaktionsmischung mit dem Reduktionsmittel versetzen und die Reduktion bei zwischen 60°C und Rückfluß, vorteilhaft in Gegenwart einer geeigneten organischen Säure (z.B. Essigsäure) durchführen kann;
(f) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² und/oder R³ für OC(O)R⁸ steht und R⁸ wie oben definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R² und/oder R³ (je nachdem) für OH steht und eine Verbindung der Formel VIIIA R⁸CO₂H VIIIA,wobei R⁸ wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur (z.B. 25°C) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), eines geeigneten Katalysators (z.B. 4-Dimethylaminopyridin) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (z.B. THF) kuppelt;
(g) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -(CH₂)_cNH₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
wobei c , R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und X wie oben definiert sind, beispielsweise durch Hydrieren bei einem geeigneten Druck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B. Palladium-auf-Aktivkohle) und eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. einer Wasser-Ethanol-Mischung) reduziert;
(h) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)[C(O)]₂NH₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher D für -NH₂ steht, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10 und 25°C in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid), eines geeigneten Aktivierungsmittels (z.B. 1-Hydroxybenzotriazol), einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (z.B. DMF) mit Oxalsäurediamid umsetzt;
(i) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidin-Stickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I in Gegenwart eines geeignten Oxidationsmittels (z.B. m-Chlorperbenzoesäure) beispielsweise bei 0°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. DCM) oxidiert;
(j) bei Verbindungen der Formel I, in denen D und R⁴ beide für H stehen, A für C_1-6-Alkylen steht, B für -N(R²⁴)(CH₂)_m- steht und m und R²⁴ wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel XIII
wobei A^a für C_1-6-Alkylen steht und R¹, R², R³, R^5a R^5b, R²⁴ und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV
wobei R⁶, m und Hal wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei 40°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Acetonitril); oder
(k) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XV R¹XH XV,wobei R¹ und X wie oben definiert sind, in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. THF).
Verbindungen der Formel II lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVI,
in welcher R², R³, R^5a und R^5b wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (c)) oder, im Fall von Verbindungen der Formel II, in denen A für CH₂ steht und D für OH oder N(R¹⁰)H steht, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (b)).
Verbindungen der Formel II, in denen R² und R³ beide für H stehen, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVII,
in welcher R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und D wie oben definiert sind und bei der die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, reduziert, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (e)).
Verbindungen der Formel II, in denen R² für OH steht und R³ für gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XVII oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel XVIIA R³ ^aMgHa1 XVIIAin welcher R^3a für C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen) steht und Hal wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –25°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Diethylether).
Verbindungen der Formel IV lassen sich darstellen, indem man eine wie oben beschriebene Verbindung der Formel XVI mit einer wie oben beschriebenen Verbindung der Formel III umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (a)).
Verbindungen der Formel IV lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XVI in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (p)).
Verbindungen der Formel IV, in denen R² und R³ für H stehen, lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel XVIII,
in welcher R¹, R^5a, R^5b und X wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe am Brückenkopf mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, reduziert, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (e)).
Verbindungen der Formel V können nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren dargestellt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel V, in denen:
(1) B für -CH₂O- steht und Y für O steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XIX,
in welcher R⁶ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XX,
in welcher R⁴ wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. einer Temperatur zwischen 60°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. K₂CO₃ oder NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Acetonitril oder Toluol/Wasser) oder wie sonst im Stand der Technik beschrieben;
(2) B für -CH₂O- steht und Y für O steht, alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXI,
in welcher R⁴ wie oben definiert ist, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur (beispielsweise 40°C) in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. K₂CO₃ oder Kaliumethanolat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Acetonitril oder DMF) umsetzt;
(3) B für eine Einfachbindung steht, Y für O steht und R⁴ für H steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXII,
in welcher R⁶ wie oben definiert ist, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. NaBH₄) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. THF), reduziert und anschließend mit dem so erhaltenen Zwischenprodukt eine interne Verdrängungsreaktion durchführt, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. K₂CO₃) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Acetonitril);
(4) B für C_1-4-Alkylen, -(CH₂)_mN(R²⁴)-, -(CH₂)_mS(O)₂- oder -(CH₂)_mO- steht (wobei bei den drei letztgenannten Gruppen m für 1, 2, 3 oder 4 steht) und Y für 0 steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIII,
in welcher B^a für eine Einfachbindung, C_1-3-Alkylen, -(CH₂)_m-1N(R²⁴)- , -(CH₂)_m-1S(O)₂- oder -(CH₂)_m-1O- steht (wobei bei den drei letztgenannten Gruppen m für 1, 2, 3 oder 4 steht) und R²⁴ und R⁶ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z.B. m-Chlorperbenzoesäure) oxidiert, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Dichlormethan); oder
(5) B für -(CH₂)_mO- steht, Y für N(R¹⁰) steht und R¹⁰ für -S(O)₂R¹³ oder -C(O)OR¹⁷ steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIIIA,
in welcher R^10a für -S(O)₂R¹³ oder -C(O)OR¹⁷ steht und m, R⁴, R⁶, R¹³, R¹⁷ und L² wie oben definiert sind, cyclisiert, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydroxid), eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Dichlormethan, Wasser oder einer Mischung davon) und, falls erforderlich, eines Phasentransferkatalysators (wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat).
Verbindungen der Formel VI können durch Standardverfahren dargestellt werden. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel VI, in denen:
(1) B für -(CH₂)_mO- steht, darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXIV, L⁴-(CH₂)_m-C(D)(R⁴)-A-L² XXIVin welcher L⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Hal) steht und Hal, m, R⁴ , A, D und L² wie oben definiert sind, kuppelt;
(2) B für -C(O)N(R²⁴)- steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXV,
in welcher R⁶ und R²⁴ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXVI, L⁴-C(O)-C(D)(R⁴)-A-L² XXVIin welcher L⁴, R⁴, A, D und L² wie oben definiert sind, kuppelt;
in beiden Fällen unter Bedingungen, die dem Fachmann gut vertraut sind.
Verbindungen der Formeln V und VI, in denen B für -(CH₂)_mS(O)- oder -(CH₂)_mS(O)₂- steht, lassen sich darstellen, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formeln V bzw. VI, in welchen B für -(CH₂)_mS- steht, wobei m wie oben definiert ist, in Gegenwart einer entsprechenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z.B. m-Chlorperbenzoesäure) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels oxidiert.
Verbindungen der Formel VII können auf ähnliche Weise wie Verbindungen der Formel I dargestellt werden (siehe, beispielsweise, Verfahrensschritte (a), (b) oder (c)).
Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel VII, in denen A für C₂-Alkylen steht, darstellen, indem man eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel IV, mit einer Verbindung der Formel XXVII,
in welcher R⁶ und B wie oben definiert sind, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Ethanol) umsetzt.
Verbindungen der Formel IX lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel XXVIIA,
in welcher c , R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, X, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXVIIB, R^yS(O)₂Cl XXVIIBin welcher R^y für C_1- ₄-Alkyl oder Aryl steht (wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1- ₄-Alkyl oder Halogen substituiert sind), umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10°C und 25°C in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Dichlormethan), und anschließend mit einer geeigneten Azidionenquelle (z.B. Natriumazid) beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. DMF) und einer geeigneten Base (z.B. NaHCO₃) umsetzt.
Verbindungen der Formel IX können alternativ dazu dargestellt werden, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XXVIIC,
in welcher L², R⁴, R⁶, A, B und c wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise unter Bedingungen analog den oben für die Darstellung von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (c)) beschriebenen.
Verbindungen der Formel XIII können durch Entfernen einer gegebenenfalls substituierten Benzyloxycarbonylgruppe aus (z.B. Entschützen) einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher D und R⁴ beide für H stehen und 8 für -N(R²⁴)C(O)O(CH₂)- steht, A für A^a steht und A^a wie oben definiert ist, dargestellt werden, unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen.
Verbindungen der Formel XVA lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VIII mit Hydroxylamin umsetzt, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z.B. Methanol).
Verbindungen der Formel XVI, in denen R² und R³ beide für H stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVIII,
in welcher R^5a und R^5b wie oben definiert sind, unter entsprechenden Bedingungen (beispielsweise Bedingungen, wie sie hinsichtlich der Darstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben wurden (Verfahrensschritt (e))), darstellen.
Verbindungen der Formel XVI, in denen R² für OH steht und R³ für R^3a steht, lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel XXVIII mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVIIA unter entsprechenden Bedingungen (beispielsweise Bedingungen, wie sie hinsichtlich der Darstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R² für OH steht und R³ für R^3a steht, beschrieben wurden) umsetzt.
Verbindungen der Formel XVI, in denen R² und R³ zusammen für -O-(CH₂)₂-O- , -(CH₂)₃- , -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVIIIA
in welcher R^2a und R^3a zusammen für -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃- , –(CH₂)₄- oder - (CH₂)₅ stehen und und R^5b wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. LiAlH₄) unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen darstellen.
Verbindungen der Formel XXVIIA lassen sich auf eine Weise analog einer entsprechenden Verbindung der Formel I darstellen.
Verbindungen der Formel XXVIIC lassen sich auf eine Weise analog einer Verbindung der Formel IX darstellen (z.B. aus dem entsprechenden, eine -(CH₂)_cOH-Gruppe enthaltenden Alkohol).
Verbindungen der Formeln VIII, XVII, XVIII und XXVIII lassen sich vorteilhaft darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIX,
in welcher R² für H oder -C(O)XR¹ steht und R¹, R^5a, R^5b und X wie oben definiert sind (je nach Fall) entweder (1) mit einer Verbindung der Formel XXX,
oder einem geschützten Derivat davon, wobei R⁴, R⁶, A, B und D wie oben definiert sind, oder (2) mit NH₃ (oder einem geschützten (z.B. Benzyl-) Derivat davon) umsetzt, jeweils in Gegenwart von Formaldehyd (z.B. einer geeigneten Formaldehydquelle wie Paraformaldehyd oder Formalinlösung).
Die Bildung von Verbindungen der Formeln VIII, XVII, XVIII und XXVIII kann auf diese Weise beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur (je nach der Konzentration der Reaktionspartner) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Ethanol oder Methanol) und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure (z.B. einer C_1-6-Carbonsäure, insbesondere Essigsäure) erfolgen.
Verbindungen der Formel XXVIIIA können nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren dargestellt werden. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel XXVIIIA, in denen R^2a und R^3a zusammen für -(CH₂)₃-, –(CH₂)₄- oder –(CH₂)₅- stehen und und R^5b für H stehen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI,
in welcher R^2a' und R^3a' zusammen für -(CH₂)₃-, –(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- stehen und X und R¹ wie oben definiert sind, mit einer Mischung von Phosphorsäure und Schwefelsäure, beispielsweise bei 120°C, darstellen.
Verbindungen der Formel XXX sind aus der Literatur gut bekannt oder durch bekannte Verfahren leicht erhältlich. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel XXX, in welchen D für -OH steht, R⁴ für H steht und A für CH₂ steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, in welcher R⁴ für H steht, mit Ammoniumhydroxid unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen darstellen.
Verbindungen der Formeln III, VIIIA, X, XI, XIA, XII, XIV, XV, XVB, XVIIA, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIIIA, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIB, XXIX und XXXI und deren Derivate sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt, oder sie sind entweder analog der hier beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche synthetische Vorschriften nach Standardverfahren aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagentien und Anwendung geeigneter Reaktionsbedingungen erhältlich.
Substituenten an Arylgruppen (z.B. Phenylgruppen) und (je nach Fall) heterocyclischen Gruppen in den hier definierten Verbindungen können nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren in andere Substituenten umgewandelt werden. So kann man beispielsweise Nitrobenzol zu einem Aminobenzol reduzieren, Hydroxy in Alkoxy umwandeln, Alkoxy zu Hydroxy hydrolysieren, usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Es wird dem Fachmann einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen geschützt sein können bzw. geschützt werden müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z.B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl und Alkylcarbonyloxygruppen (z.B. Methyl- und Ethylcarbonyloxygruppen). Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise Benzyl, tert.-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C₁_₆-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem der hier beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen.
Schutzgruppen lassen sich nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren und wie im folgenden beschrieben entfernen.
Die Anwendung von Schutzgruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991), umfassend beschrieben.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen obenerwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d.h. die Einführung von Substituenten und/oder chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Verbindung mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden). Dies hängt unter anderem von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen in einem bestimmten Substrat vorhandenen funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von wichtigen Zwischenprodukten und der anzuwendenden Schutzgruppenstrategie (falls es eine solche gibt) ab. Somit beeinflußt die Art der beteiligten Chemie klar die Wahl der in den Syntheseschritten verwendeten Reagentien, die Notwendigkeit und die Art von angewandten Schutzgruppen und die Reihenfolge, in der die Synthese durchgeführt wird.
Für den Fachmann ist es ferner leicht ersichtlich, daß bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I, die vor einem abschließenden Entschützungsschritt hergestellt werden können, zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel I als Prodrugs für andere Verbindungen der Formel I wirken.
Alle Prodrugs der Verbindungen der Formel I fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Einige der hier angesprochenen Zwischenprodukte sind neu. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden somit wie oben definierte Verbindungen der Formeln II, VIII und XVII bzw. geschützte Derivate all dieser Verbindungen bereitgestellt, mit der Maßgabe, daß in allen Fällen, in denen R^5a und R^5b beide für H stehen, D nicht für H oder OH steht. Weiterhin wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV bzw. ein geschütztes Derivat davon bereitgestellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R^5a und R^5b beide für H stehen, wenigstens einer der Reste R² und R³ für OR⁷, OC(O)R⁸ oder C_1-4-Alkyl steht, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen substituiert und/oder terminiert ist.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert, da sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika indiziert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere myokardiale elektrophysiologische Aktivität, wie beispielsweise im unten beschriebenen Test gezeigt wird.
Es ist daher zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere atrialen und ventrikulären Arrhythmien eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Herzkrankheiten oder für mit Herzkrankheiten in Zusammenhang stehende Indikationen, von denen angenommen wird, daß bei ihnen Arrhythmien eine wichtige Rolle spielen, einschließlich ischämischer Herzkrankheit, plötzlich eintretendem Herzanfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Operationen am Herzen und thromboembolischen Ereignissen indiziert.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Arrhythmien selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern, somit das QT-Intervall verlängern, und insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen. Wenngleich gefunden wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen, so ist/sind bei der Behandlung von Arrhythmien ihre Wirkungsweise(n) nicht notwendigerweise auf diese Klasse beschränkt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Arrhythmie bereitgestellt, bei dem man einer an einem solchen Zustand leidenden Person bzw. einer Person, bei der das Risiko eines solchen Zustands besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, subkutanem, intravenösem, intraarteriellem, transdermalem oder intranasalem Weg, durch Inhalation oder über eine andere parenterale Route, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base, als pharmazeutisch unbedenklichen Ionenaustauscher oder als nichttoxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz enthalten, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform. Je nach zu behandelnder Störung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Arrhythmien und/oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen geeigneten Arzneimitteln zu verabreichen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,05 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie gegen Herzrhythmusstörungen wirken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, ein breiteres Wirkungsspektrum (einschließlich Fällen, in denen sie eine Kombination von Klasse-I-, Klasse-II-, Klasse-III- und/oder Klasse-IV-Wirkung (insbesondere Klasse-I-, Klasse-II- und/oder Klasse-IV-Wirkung zusätzlich zur Klasse-III-Wirkung) aufweisen) besitzen können, stärker sein können, weniger Nebenwirkungen hervorrufen (einschließlich weniger Fällen, in denen es zu Proarrhythmien wie Torsades de Pointes kommt), leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen können.
Biologische Tests
Test A
Primäre elektrophysiologische Wirkungen in betäubten Meerschweinchen
Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 660 und 1100 g verwendet. Die Tiere wurden vor dem Experiment wenigstens eine Woche lang in Käfigen gehalten und hatten während dieser Zeit freien Zugang zu Futter und Leitungswasser.
Die Betäubung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (40 bis 50 mg/kg), und in eine A. carotis (zur Aufzeichnung des Blutdrucks und der Entnahme von Blutproben) und in eine V. jugularis (zur Arzneimittelinfusion) wurden Katheter gelegt. Die Extremitäten wurden zur Aufnahme von EKGs (Leitung II) mit Nadelelektroden versehen. Ein Thermistor wurde in das Rektum eingeführt und das Tier wurde auf ein Heizkissen gesetzt, das auf eine Rektaltemperatur zwischen 37,5 und 38,5°C eingestellt war.
Man führte eine Tracheotomie durch und beatmete das Tier künstlich mit Zimmerluft unter Verwendung eines Beatmungsgerätes für kleine Tiere, wodurch die Blutgase in dem für die Spezies normalen Bereich gehalten wurden. Um autonome Einflüsse zu vermindern, wurden beide N. vagi im Hals durchgetrennt und 15 Minuten vor Beginn des Experiments 0,5 mg/kg Propranolol intravenös verabreicht.
Durch eine Thorakotomie auf der linken Seite wurde das linke ventrikuläre Epikard freigelegt, und eine für diesen Zweck entwickelte Saugelektrode zur Aufzeichnung des monophasischen Aktionspotentials (MAP) wurde an die freie linke Ventrikelwand angelegt. Die Elektrode wurde solange in dieser Position belassen, wie ein annehmbares Signal aufgezeichnet werden konnte, war dies nicht mehr der Fall, so wurde sie in eine neue Position verschoben. Als Schrittmacher wurde eine bipolare Elektrode an das linke Atrium angeheftet. Das Schrittmachen (Dauer 2 ms, doppelter diastolischer Schwellenwert) erfolgte mit einem für diesen Zweck hergestellten Stimulator mit konstanter Stromstärke. Das Schrittmachen am Herzen erfolgte während der gesamten Studie 1 Minute lang jede fünfte Minute, mit einer Frequenz, die knapp über der normalen Sinusrate lag.
Blutdruck, MAP-Signal und das EKG von Ableitung II wurden auf einem Mingograph-Ink-Jet Recorder (Siemens-Elema, Schweden) aufgezeichnet. Alle Signale der letzten 10 Sekunden der einzelnen Schrittmachersequenzen und der letzten 10 Sekunden der darauffolgenden Minute des Sinusrhythmus wurden auf einem PC gesammelt (Probenfrequenz 1000 Hz). Die Signale wurden mit einem für diesen Zweck entwickelten Programm zur Akquisition und Analyse von in Labortieren gemessenen physiologischen Signalen verarbeitet (siehe Axenborg und Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
Die Testvorschrift bestand in der Aufnahme von zwei basalen Kontrollaufzeichnungen im Abstand von 5 Minuten sowohl während des Schrittmachens als auch vom Sinusrhythmus. Nach der zweiten Kontrollaufnahme wurde die erste Dosis der Testsubstanz im Verlauf von 30 Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml in den Katheter in der V. jugularis infundiert. Drei Minuten später wurde mit dem Schrittmachen begonnen und eine neue Aufzeichnung angefertigt. Fünf Minuten nach der vorherigen Dosis wurde die nächste Dosis der Testsubstanz verabreicht. In jedem Experiment wurden sechs bis zehn aufeinanderfolgende Dosen verabreicht.
Datenanalyse
Von der Vielzahl der in dieser Analyse gemessenen Variablen wurden drei als die wichtigsten für den Vergleich und die Auswahl von Wirkstoffen ausgewählt. Bei den drei ausgewählten Variablen handelte es sich um die MAP-Dauer bei 75 Prozent Repolarisierung während des Schrittmachens, die atrioventrikuläre (AV) Überleitungszeit (definiert als das Intervall zwischen dem atrialen Schrittmacherpuls und dem Beginn des ventrikulären MAP) während des Schrittmachens, und die Herzfrequenz (definiert als RR-Intervall während des Sinusrhythmus). Zur Beurteilung des hämodynamischen Status des betäubten Tieres wurde systolischer und diastolischer Blutdruck gemessen. Weiterhin wurde das EKG auf Arrhythmien und/oder morphologische Veränderungen untersucht.
Als Nullwert wurde der Mittelwert der beiden Kontrollaufzeichnungen genommen, und die nach aufeinanderfolgenden Dosen der Testsubstanz aufgezeichneten Wirkungen wurden als prozentuale Abweichungen von diesem Wert ausgedrückt. Durch Auftragen dieser Prozentwerte gegen die vor der jeweiligen Aufzeichnung verabreichte kumulative Dosis war es möglich, Dosis-Reaktions-Kurven zu konstruieren. Auf diese Weise erhielt man für jedes Experiment drei Dosis-Reaktions-Kurven, eine für die MAP-Dauer, eine für die AV-Überleitungszeit und eine für die Sinusfrequenz (RR-Intervall). Für alle mit einer Testsubstanz durchgeführten Experimente wurde eine mittlere Kurve berechnet, und von dieser mittleren Kurve wurden die Wirksamkeitswerte abgeleitet. Alle Dosis-Reaktions-Kurven in diesen Experimenten wurden durch Verbinden der erhaltenen Datenpunkte durch Linien konstruiert. Zur Abschätzung der elektrophysiologischen Klasse-III-Wirksamkeit des untersuchten Mittels wurde die kumulative Dosis, bei der die MAP-Dauer im Vergleich zum Ausgangswert um 10% verlängert war, verwendet (D₁₀).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele Allgemeine experimentelle Vorschriften
Massenspektren wurden auf einem Finnigan MAT TSQ 700 Triple-Quadrupole-Massenspektrometer (FAB-MS), das mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestattet war, und einem mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestatteten VG Platform II-Massenspektrometer (LC-MS), einem über eine Hewlett Packard HP-5-MS-GC-Säule mit einem Hewlett-Packard Modell 5973A-Massenspektrometer verbundenen Hewlett Packard Modell 6890-Gaschromatographen oder einem Shimadzu QP-5000 GC/Massenspektrometer (CI, Methan) aufgenommen. ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Messungen wurden auf BRUKER ACP 300 und Varian UNITY Plus 400- und 500-Spektrometern, die bei ¹H-Frequenzen von 300, 400 bzw. 500 MHz und bei ¹³C-Frequenzen von 75,5, 100,6 bzw. 125,7 MHz betrieben wurden, durchgeführt. Alternativ dazu wurden ¹³C-NMR-Messungen auf einem BRUKER ACE 200-Spektrometer bei einer Frequenz von 50,3 MHz durchgeführt.
Je nachdem, wie leicht die Spektren zu interpretieren waren, sind Rotamere in den Spektren aufgeführt oder auch nicht. Wenn nicht anders angegeben, sind die chemischen Verschiebungen in ppm mit dem Lösungsmittel als internem Standard aufgeführt.
Beispiel 1
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester; Diastereoisomere 1
(i) 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril
Eine gerührte Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 1 Acetonitril wurde mit Epichlorhydrin (800 ml) und K₂CO₃ (414 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter einer inerten Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt und dann heiß filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde eingeengt, wodurch man ein klares Öl erhielt, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 75% lieferte.
(ii) 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylamin
IPA (300 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (aus Schritt (i) oben; 100 g; 571 mmol) in NH₃ (500 ml; konz.) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Rückstand eingeengt und aus McCN umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 46% erhielt.
(iii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester
Eisessig (0,30 g, 5,0 mmol) in Methanol (5 ml), und dann Paraformaldehyd (0,33 g, 11,0 mmol) wurden unter einer inerten Atmosphäre (N₂) zu einer gerührten methanolischen (5 ml) Suspension von 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylamin (aus Schritt (ii) oben; 0,96 g; 5,0 mmol) gegeben. Die Temperatur wurde auf 55°C gebracht, eine Lösung von 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (0,86 g; 5,0 mmol) in MeOH (5 ml) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 6 h gerührt. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert und die Lösung wurde eingeengt. Der feste Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wäßrige Phase wurde gesammelt, der pH-Wert wurde auf 10 eingestellt (4 M NaOH) und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und säulenchromatographisch auf gereinigt (CH₂Cl₂:MeOH; 19:1), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30% erhielt.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 14,5, 48,0, 50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4, 70,3, 104,2, 115,3, 119,0, 133,9, 157,9, 161,9, 211,7.

(iv) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester; Diastereoisomere 1
Natriumborhydrid (100 mg; 2,6 mmol) wurde zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester (aus Schritt (iii) oben; 354 mg; 0,91 mmol) in McOH (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und NaHCO₃ (wäßr.) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, eingeengt und einer Säulenchromatographie unterzogen (Hexan:EtOAc:MeOH; 35:60:5), wodurch man zwei trennbare diastereoisomere Paare erhielt. Die Titelverbindung bezieht sich auf die weniger polaren Diastereoisomere und wurde in einer Ausbeute von 58% isoliert.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 15,0, 37,0, 48,9, 54,2, 61,5, 63,3, 66,1, 69,2, 72,1, 84,0, 104,5, 116,4, 119,6, 134,7, 161,9, 163,4.

Beispiel 2
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester; Diastereoisomere 2
Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 24% als die polareren Diastereoisomere aus Beispiel 1 oben isoliert.
Beispiel 3
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
(i) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 1(iii) oben beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon anstelle von 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon verwendet wurde.

CI-MS (Methan): m/z = 416 (MH⁺).

(ii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 1(iv) oben beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäuretert.-butylester (aus Schritt (i) oben) anstelle von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäureethylester verwendet wurde. Die Spektraldaten stimmten mit den von den (in Beispiel 4 beschriebenen) Diastereoisomeren 2 erhaltenen Daten überein. Die Titelverbindung bezieht sich auf die weniger polaren Diastereoisomere.
Beispiel 4
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 2
Die Titelverbindung wurde als polarere Diastereoisomere aus Beispiel 3 oben isoliert.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 28,6, 35,5, 47,4, 53,5, 61,4, 65,1, 69,2, 70,7, 79,9, 103,9, 115,3, 119,2, 133,9, 156,0, 162,2.

Beispiel 5
7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester
(i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in J. Org. Chem. 41(9), 1976, S. 1593–1597 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
(ii) 3,7-Dibenzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Eine Lösung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on (aus Schritt (i) oben; 2,05 g; 6,4 mmol) in Diethylether (15 ml) wurde im Verlauf von 80 Minuten zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumchlorid (12,8 mmol) in Diethylether (8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 20 Minuten lang gerührt und dann mit HCl (1 M) gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, eingeengt und zwischen EtOAc und NaOH (2 M) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und anschließend mit Ionenaustauscherharz (Amberlyst IRA 400) behandelt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc; 1:1 mit NH₃ gesätt. McOH; Gradient 0-32%) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als eine diastereoisomere Mischung in einer Ausbeute von 60% erhielt.
(iii) 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 3,7-Dibenzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben, 1,0 g, 4,0 mmol) und Dikohlensäure-di-tert.-butylester (0,98 g, 4,25 mmol) in EtOH (50 ml) wurde 20 Minuten lang über Pd/C hydriert, über eine Schicht Celite^® filtriert und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie lieferte die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 40%.
(iv) 9-Hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iii) oben; 450 mg, 1,3 mmol) in wäßrigem Ethanol (50 ml einer 95%igen Lösung) wurde über 5% Pd/C bei 1 atm hydriert, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Der Katalysator wurde über eine Schicht Celite® abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(v) 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 90% gemäß der in Beispiel 1(i) oben beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings (R)-(-)-Epichlorhydrin verwendet wurde.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,6, 115,3, 119,0, 134,0, 161,6.

(vi) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (aus Schritt (v) oben, 247 mg, 1,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 9-Hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben, 328 mg, 1,28 mmol) in Acetonitril:Wasser (4:1) gegeben. Der Ansatz wurde 12 h auf 60°C erhitzt, worauf weitere 48 Stunden lang bei RT gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in CH₂Cl₂ gelöst, getrocknet (MgSO₄) und dann abermals eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 44% erhielt.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 14,10, 21,21, 21,79, 22,81, 25,95, 26,05, 28,44, 28,86, 31,75, 39,62, 39,99, 40,13, 40,31, 43,99, 46,45, 47,65, 52,21, 54,09, 55,71, 57,82, 60,02, 60,32, 60,55, 65,24, 67,95, 68,42, 68,65, 70,54, 79,43, 79,74, 103,82, 108,03, 115,30, 119,11, 126,22, 129,47, 133,81, 133,92, 139,48, 143,11, 156,05, 156,12, 156,19, 156,33, 162,09.

Beispiel 6
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(i) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropyl)]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von tert.-Butyldimethylchlorsilan (5,39 g, 35,7 mmol), 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Beispiel 3(i) oben; 13,5 g; 32,5 mmol) und Imidazol (4,86 g; 71,4 mmol) in DMF wurde 20 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt und dann mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und dann eingeengt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 77% erhielt.
(ii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropyl)]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Natriumborhydrid (2,66 g; 70,2 mmol) wurde portionsweise zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropy1)]-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester (aus Schritt (i) oben; 13,3 g; 25,1 mmol) in Methanol (75 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei RT gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde. Der ölige Rückstand wurde mit 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃ verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO₄) und dann eingeengt, wodurch man einen weißen Schaum erhielt. Dieser wurde durch Säulenchromatographie (EtAc:Hexan; 1:1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 50% erhielt.

CI-MS (Methan): m/z = 532 (MH⁺). ¹³C-NMR in CDCl₃: δ –4,7, –4,5, 25,7, 28,6, 35,4, 35,6, 41,7, 42,6, 47,7, 48,6, 53,0, 53,8, 60,3, 61,5, 61,9, 68,9, 69,9, 71,5, 78,9, 79,5, 103,6, 103,9, 115,6, 119,3, 133,9, 155,2, 162,3

(iii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethyl-silyloxypropyl)]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Benzoesäure (517 mg; 4,23 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (811 mg; 4,23 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (35 mg; 0,282 mmol) wurden zu 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropyl)]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (ii) oben; 1,5 g; 2,82 mmol) in 15 ml THF gegeben. Die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und dann eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan; 1:5) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als eine Mischung trennbarer Diastereoisomere in einer Ausbeute von 44% erhielt.

(a) Diastereoisomere 1 (weniger polare Verbindung) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ –4,8, –4,6, 18,0, 25,7, 28,6, 33,1, 42,4, 43,3, 58,3, 58,8, 59,5, 59,9, 61,2, 61,5, 69,3, 69,8, 71,1, 71,5, 72,0, 79,1, 103,6, 115,6, 119,2, 128,4, 129,9, 133,1, 133,8, 154,9, 162,4, 165,4. CI-MS (Methan): m/z = 636 (MH⁺).
(b) Diastereoisomere 2 (polarere Verbindung) CI-MS (Methan): m/z = 636 (MH⁺). ¹³C-NMR in CDCl₃: δ –4,7, –4,5, 18,0, 25,7, 28,5, 33,5, 47,6, 48,6, 53,2, 54,0, 54,5, 55,0, 62,4, 69,3, 69,7, 71,3, 71,6, 79,2, 103,6, 115,6, 119,2, 128,4, 129,5, 130,2, 133,1, 133,9, 154,7, 162,4, 165,4.

(iv) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
Diastereoisomere 1 aus Schritt (iii) oben (200 mg; 0,315 mmol) wurden mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,47 ml; 0,47 mmol; 1,0 M in THF) in THF (2,0 ml) gemischt und 2 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester (3 × 20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und dann eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Hexan:EtOAc; 1:1), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 79% erhielt.

CI-MS (Methan): m/z = 522 (MH⁺). ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 28,6, 32,9, 33,3, 42,3, 43,5, 55,8, 59,3, 60,2, 60,7, 65,5, 70,5, 72,3, 79,9, 104,0, 115,3, 119,0, 128,4, 129,5, 129,9, 133,2, 133,8, 156,0, 162,0, 165,4.

(v) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 2
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Schritt (iv) oben in einer Ausbeute von 75o dargestellt, wobei die Diastereoisomere 2 aus Schritt (iii) oben verwendet wurden.

CI-MS (Methan): m/z = 522 (MH⁺). ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 28,6, 33,1, 33,6, 47,3, 48,4, 49,0, 50,7, 54,4, 61,6, 65,1, 65,9, 70,7, 72,2, 80,0, 104,0, 115,3, 119,0, 128,4, 129,4, 130,0, 133,1, 133,8, 155,9, 162,1, 165,3.

Beispiel 7
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-propionyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
(i) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropyl)]-9-propionyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 6(iii) oben beschriebenen Vorschrift in einer Ausbeute von 69% dargestellt, wobei Propionsäure anstelle von Benzoesäure verwendet wurde.

CI-MS (Methan): m/z = 588 (MH⁺).

(ii) 7-[3-(4-Cyanphenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-propionyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 6(iv) oben in einer Ausbeute von 64% dargestellt, wobei 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxypropyl)]-9-propionyl-3,7-diazabi cyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (i) oben) verwendet wurde.

CI-MS (Methan): m/z = 474 (MH⁺).

Beispiel 8
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(i) 7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol) wurde zu einer Lösung von Benzylamin (13,7 g; 126 mmol) in Ethanol (190 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 60°C erhitzt und im Verlauf von 2 Stunden zu einer Lösung von Essigsäure (15,2 g; 252 mmol) in Ethanol (160 ml) gegeben. Nachdem eine weitere Stunde gerührt worden war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Lösung wurde (im Verlauf von 2 Stunden) zu einer Mischung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (25,5 g; 127 mmol) und Paraformaldehyd (4,80 g; 152 mmol) in Ethanol (270 ml) gegeben, die auf 60°C erhitzt worden war. Nachdem über Nacht auf Rückfluß erhitzt worden war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Ethanol wurde abgedampft. Extraktives Aufarbeiten erfolgte in Toluol:Wasser, und das Material wurde mit einem Toluol:Essigsäureethylester-System über Kieselgel filtriert. Abdampfen des Laufmittels lieferte ein festes Material (37,4 g). Die Reinheit betrug 90 Flächen-% (HPLC) und die Ausbeute belief sich auf 60%. Durch Umkristallisieren aus IPA erhielt man eine Verbindung mit einer Reinheit von 98 Flächen-% (HPLC) und einer Ausbeute von 70% .

EI-MS: m/z = 330 (M⁺). ¹³C-NMR (CDCl₃): A 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89, 213,66.

(ii) 7-Benzyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Natriumborhydrid (2,77 g; 73,2 mmol) wurde zu einer gekühlten (0°), gerührten Lösung von 7-Benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (i) oben; 8,01 g; 24,4 mmol) in Methanol (125 ml) gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Toluol aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO₄) und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(iii) 9-Hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5(iv) oben in quantitativer Ausbeute dargestellt, wobei 7-Benzyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester anstelle von 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde.
(iv) (4-Cyanoanilino)propan-3-ol
Eine Mischung von 4-Fluorbenzonitril (1,0 g, 8,26 mmol) und 3-Aminopropanol (4,54 g, 58,7 mmol) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) 15 h auf Rückfluß erhitzt. Dann wurden Wasser (500 ml) und Diethylether (500 ml) zugesetzt, und die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Heptan:EtOAc; 1:3) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 84% erhielt.
(v) (4-Cyanoanilino)propyl-3-methansulfonat
Methansulfonylchlorid (0,33 g, 2,9 mmol) wurde zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von (4-Cyanoanilino)propan-3-ol (aus Schritt (iv) oben; 0,48 g, 2,76 mmol) und Triethylamin (0,56 g, 5,54 mmol) in Dichlormethan (35 ml) gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde weiter bei RT gerührt, bis (gemäß DC) das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Eine Lösung von NaHCO₃ wurde zugesetzt, und die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(vi) 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
9-Hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester (aus Schritt (iii) oben; 0,84 g; 3,48 mmol) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,67 g; 4,8 mmol) und (4-Cyanoanilino)propyl-3-methansulfonat (aus Schritt (v) oben; 0,89 g; 3,48 mmol) in McCN (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 h bei RT gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und NaHCO₃ (wäßr.) verteilt, und die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 41%.

FAB-MS: m/z = 401,08 (MH⁺) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 25,9, 28,5, 35,5, 41,2, 47,6, 48,6, 51,8, 52,8, 56,1, 70,0, 79,5, 97,8, 111,9, 120,6, 133,7, 151,4, 155,3

Beispiel 9
7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
(i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in J. Org. Chem., 41 (1976) 1593–1597 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (Beispiel 5(i) oben) anstelle von N-Benzyl-N'-methylbispidon verwendet wurde.
(ii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5(iv) oben in quantitativer Ausbeute dargestellt, wobei 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (i) oben) anstelle von 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde.

¹³C-NMR in CDCl₃: δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.

(iii) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Chlorameisensäureisopropylester (55 mmol) und konzentrierte NaOH (6,0 ml; 10 M) wurden zusammen mit 10 ml Wasser zu einer Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben; 10,8 g; 50 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 95% erhielt.
(iv) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5(iv) oben in quantitativer Ausbeute dargestellt, wobei 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde.

FAB-MS: m/z = 213,2 (MH⁺). ¹³C-NMR in CD₃CN: δ 22,53, 29,34, 32,23, 49,46, 52,40, 68,67, 156,24.

(v) 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
4-Cyanophenacylbromid (225 mg; 1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Schritt (iv) oben; 212 mg; 1 mmol) in McCN (2 ml) gegeben. Nach 15 min Rühren bei 0°C wurde NaBH₄ (40 mg; 1 mmol) zugesetzt, und der Ansatz wurde im Verlauf von 45 Minuten auf RT erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in CH₂Cl₂ gelöst und mit NaHCO₃ (wäßr.) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das säulenchromatographisch (Hexan:EtOAc:IPA; 50:49:1) aufgereinigt wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 35% lieferte.
(vi) 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-chlorethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Methansulfonylchlorid (2,15 ml; 27 mmol) wurde zu einer gekühlten (–10°C), gerührten Lösung von 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Schritt (v) oben; 7,35 g; 21 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(vii) 7-[2-Azido-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Natriumazid (6,5 g; 100 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-chlorethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureester (aus Schritt (vi) oben; 7,73 g; 21 mmol) in DMF (75 ml) gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH₂Cl₂ und NaHCO₃ (wäßr.) verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt und dann eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 95% erhielt.
(viii) 7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Eine Lösung von 7-[2-Azido-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Schritt (vii) oben; 7,51 g; 19,5 mmol) in wäßrigem Ethanol (85%) wurde über 5% Pd/C bei 1 atm hydriert, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Der Katalysator wurde über eine Schicht Celite® abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 98% erhielt.

FAB-MS: m/z = 357,0 (MH⁺) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 22,63, 30,05, 30,30, 32,50, 48,88, 49,26, 52,70, 57,53, 61,32, 68,54, 68,67, 110,97, 119,87, 128,68, 132,90, 152,56, 156,43

Beispiel 10
7-[2-Carbamoylamino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Eine Lösung von Tetrahydro-2-pyranylisocyanat (382 mg, 3,0 mmol) in Benzol (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (siehe Beispiel 9 oben; 1,07 g; 3,0 mmol) in Benzol (35 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in einer Mischung aus McOH (27 ml) und verdünnter HCl (4,5 ml; 0,1 M) aufgenommen wurde. Die so erhaltene Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, wonach die Säure neutralisiert wurde (NaHCO₃) und das McOH abgedampft wurde, was einen Niederschlag lieferte, der gesammelt und aus IPA umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 67% erhielt.

FAB-MS: m/z = 399,7 (MH⁺) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 22,35, 22,69, 28,67, 29,12, 32,42, 48,11, 49,15, 51,76, 55,83, 59,13, 63,54, 68,88, 110,49, 119,11, 126,62, 132,29, 149,14, 156,62, 159,76

Beispiel 11
7-[2-Carbamoylcarboxamido-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (siehe Beispiel 9 oben; 0,36 g; 1,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,28 g; 2 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von Oxalsäurediamid (0,1 g; 1,1 mmol) in DMF (8 ml) gegeben. Es wurde mit Triethylamin versetzt, bis der pH-Wert 7–8 betrug, worauf die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt wurde, während 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,23 g; 1,2 mmol) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 10 h bei RT gerührt, wonach Wasser (15 ml) zugesetzt und das DMF abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und NaHCO₃ (wäßr.) verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus McOH und Diisopropylether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 45% erhielt.

ESI-MS: m/z = 428,3 (MH⁺) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 22,34, 28,62, 29,58, 29,89, 48,04, 51,10, 52,03, 58,67, 59,48, 59,66, 63,65, 68,03, 111,38, 118,53, 127,25, 132,41, 145,77, 155,71, 159,24, 161,43

Beispiel 12
7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-formamidethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester
Ameisensäureethylester (0,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester (aus Beispiel 9(viii) oben; 0,71 g; 2,0 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und NaOH (2 M) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann aus McOH und Diisopropylether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 40% erhielt.

FAB-MS: m/z = 384,9 (MH⁺) ¹³C-NMR in CDCl₃: δ 22,44, 22,78, 28,68, 29,13, 32,39, 48,13, 49,17, 50,54, 56,00, 59,16, 63,07, 68,39, 110,97, 118,81, 126,68, 132,43, 147,02, 156,76, 163,01

Beispiel 13
7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(i) 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylcarbaminsäurebenzylester
4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)benzonitril (siehe Beispiel 1(ii) oben; 30,0 g; 0,156 mol) und Triethylamin (23,7 g; 0,234 mol) wurden in 150 ml CHCl₃ gelöst und auf 0°C abgekühlt. N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (42,9 g; 0,172 mol), gelöst in 150 ml CHCl₃, wurde zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in DCM gelöst und mit H₂O (2 × 250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man 51 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(ii) 2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-1-[(4-cyanophenoxy)methyl]ethylmethansulfonat
3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylcarbaminsäurebenzylester (2 g; 6,1 mmol; aus Schritt (i) oben) und eine katalytische Menge (10 mol%) an DMAP wurden in 6 ml trockenem Pyridin gemischt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,52 ml; 1,1 Äq.) versetzt. Die Mischung wurde im Verlauf von 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Pyridin wurde abgedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch man 2,3 g (93%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iii) 2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäurebenzylester
2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-1-[(4-cyanophenoxy)methyl]ethylmethansulfonat (47,7 mg; 0,12 mol; aus Schritt (ii) oben), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (4,81 g; 0,014 mol) und 290 ml DCM wurden gemischt und auf 0°C abgekühlt. 97 ml 50%iger NaOH wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 50 Minuten lang kräftig gerührt. 500 ml Wasser und 500 ml Ether wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Aufreinigung durch Kieselgelchromatographie (DCM) lieferte 33,13 g (89%) der im Untertitel genannten Verbindung.
(iv) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Dikohlensäuredi-tert.-butylester wurde langsam zu einer Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (siehe Beispiel 9(ii) oben; 60 g; 277 mmol) in THF (600 ml) gegeben. Der Ansatz wurde bei RT gerührt, bis (gemäß DC) alles Ausgangsmaterial verbraucht war. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(v) 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5(iv) oben in quantitativer Ausbeute dargestellt, wobei 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben) anstelle von 7-Benzyl-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde.

¹³C-NMR in CDCl₃: Λ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16

(vi) 7-[2[{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäurebenzylester (1,0 g; 3,2 mmol; aus Schritt (iii) oben) wurde mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (v) oben; 0,73 g; 3,2 mmol) und 30 ml Isopropanol gemischt und 5 h bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohmaterial wurde an Kieselgel (DCM:5% McOH) aufgereinigt, wodurch man 1,3 g (76%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(vii) 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
7-[2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (vi) oben; 3 g; 5,6 mmol) wurde in Ethanol (95%) gelöst und 2 Stunden bei 1 atm über 5o Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde über eine Schicht Celite® abfiltriert. Der Rückstand wurde eingedampft und chromatographisch (Essigsäureethylester:10% McOH) aufgearbeitet, Ausbeute: 2 g (91%).

¹³C-NMR in McOD: Λ 29,01, 30,43, 31,86, 59,57, 59,96, 61,63, 61,87, 62,71, 72,34, 80,93, 105,03, 116,85, 119,98, 135,25, 156,88, 163,85

(Die (R)- und (S)-Isomere wurden aus chiralem 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril dargestellt: 4-(2(R)-Oxiranylmethoxy)benzonitril lieferte die S-Form von 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester, und 4-(2(S)-Oxiranylmethoxy)benzonitril lieferte die R-Form)
Beispiel 14
7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(i) 7-[2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
9-Hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester (3,85 g; 15,9 mmol; siehe Beispiel 8(iii) oben) wurde mit 2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäurebenzylester (4,44 g, 14,4 mmol; siehe Beispiel 13(iii) oben) in 100 ml Isopropanol:H₂O (8:2) gemischt. Die Mischung wurde 24 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel (Toluol:Essigsäureethylester:Isopropanol; 8:1:1) auf gereinigt. Ausbeute 6,21 g (78%).
(ii) 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
7-[2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (i) oben; 6,17 g; 11,2 mmol) wurde in Ethanol (56 ml; 85%) gelöst und über Pd/C (5%) hydriert. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt wurde chromatographisch an Kieselgel (Toluol:Essigsäureethylester:Isopropanol; 8:1:1) aufgereinigt, was 2,99 g (64%) der Titelverbindung lieferte.

FAB-MS: m/z = 417,4 (MH⁺) ¹³C-NMR in McOD: Λ 27,82, 35,77, 51,40, 51,94, 53,55, 53,91, 61,60, 68,11, 71,23, 79,81, 103,76, 115,55, 118,85, 133,98, 155,41, 162,59

Beispiel 15
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
(i) 3,7-Dibenzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Chem. Heterocycl. Compd., 30 (1994) 353–357 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
(ii) 3-Benzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan
Eine Lösung von 3,7-Dibenzyl-l,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo-[3.2.1]nonan (aus Schritt (i) oben; 2,71 g, 7,74 mmol) in wäßrigem Ethanol (20 ml; 95%) wurde bei 1 atm über 5% Pd/C hydriert, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Der Katalysator wurde über eine Schicht Celite^® abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(iii) 7-Benzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diaza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Dikohlensäuredi-tert.-butylester wurde zu einer Lösung von 3-Benzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben; 0,68 g; 2,61 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Der Ansatz wurde bei RT gerührt, bis (gemäß DC) das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 89% erhielt.
(iv) 1,5-Dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Schritt (ii) oben beschriebenen Vorschrift in quantitativer Ausbeute dargestellt, wobei 7-Benzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 3,7-Dibenzyl-1,5-dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan verwendet wurde.
(v) 7-(3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
1,5-Dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben; 1,05 g, 3,89 mmol) wurde in 10 ml McCN gelöst. Triethylamin (0,39 g, 3,89 mmol) und (4-Cyanoanilino)propyl-3-methansulfonat, (siehe Beispiel 8(v) oben; 0,99 g, 3,89 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 h bei 60°C gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und NaHCO₃ (wäßr.) verteilt, und die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4%.

FAB-MS: m/z = 429,0 (MH)⁺ ¹H-NMR in CDCl₃: δ 0,99 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,00–2,18 (m, 2H), 2,49–3,60 (m, 12H), 3,61–3,88 (m, 2H), 3,90-4,08 (m, 1H), 6,54–6,66 (d, 2H), 7,38–7,46 (d, 2H).

Beispiel 16
Die Verbindungen der obigen Beispiele 1 bis 15 wurden in Test A oben getestet, wobei gefunden wurde, daß alle D₁₀-Werte von über 6,0 zeigen.
Abkürzungen

AcOH= Essigsäure aq.= wäßrig atm.= Atmosphären Bu= Butyl DCM= Dichlormethan DMAP= 4-Dimethylaminopyridin DMF= Dimethylformamid EI= Elektronenionisierung Et= Ethyl EtOAc= Essigsäureethylester EtOH= Ethanol ESI= Elektronenspray-Schnittstelle FAB= Fast Atom Bombardment h= Stunden IPA= Isopropanol LC= Flüssigchromatographie HPLC= Hochleistungsflüssigchromatographie Me= Methyl McCN= Acetonitril McOH= Methanol min= Minuten MS= Massenspektroskopie NADPH= Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form NMR= kernmagnetische Resonanz Pd/C= Palladium-auf-Aktivkohle RT= Raumtemperatur gesätt.= gesättigt THF= Tetrahydrofuran DC= Dünnschichtchromatographie Die Präfixe n, s, i und t haben ihre üblichen Bedeutungen: normal, iso, sekundär und tertiär.

Claims

Verbindungen der Formel I
wobei R¹ für C_1-12-Alkyl steht; X für O steht; R^5a und R^5b unabhängig voneinander für H oder C_1-3-Alkyl stehen; R² und R³ unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen), OR⁷ , N(R^7a)R^7b oder OC(O)R⁸ stehen oder zusammen -O-(CH₂)₂-O- , -(CH₂)₃- , -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅- bilden; R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl oder -(CH₂)_b-Phenyl stehen (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und/oder C_1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind); R^7a und R^7b unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; b für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R⁴ für H oder C_1-6-Alkyl steht; D für H, C_1-4-Alkyl , -OH oder -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹) steht, c für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R¹⁰ für H, C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_d-Phenyl, -C(NH)NH₂, -S(O)₂R¹³, -[C(O)]_eN(R¹⁴)(R¹⁵), -C(O)R¹⁶ oder -C(O)OR¹⁷ steht; e für 1 oder 2 steht; R¹¹ für H, C_1-6-Alkyl , -C(O)R¹⁸ oder -(CH₂)_f-Phenyl steht (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert ist); R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl, Het² oder -(CH₂)_g-Aryl stehen (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind); R¹³ für C_1-6-Alkyl, Aryl oder -(CH₂)_h-Phenyl steht (die alle gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind); d, f, g und h unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen; Het² für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten enthält, steht; R⁶ für einen oder mehrere gegebenenfalls vorhandene Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch -N(H)C(O)OR^18a), C_1-6-Alkoxy, -C(O)N(H)R¹⁹, -NHC(O)N(H)R²⁰, -N(H)S(O)₂R²¹ und/oder -OS(O)₂R²² steht; R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; R^18a, R²¹ und R²² unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen; A für eine Einfachbindung, C_1-6-Alkylen, -N(R²³)(CH₂)_j-, -O(CH₂)_j- oder -(CH₂)_jC(H)(OR²³)(CH₂)_k- steht (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)-Gruppe an das Bispidin-Stickstoffatom gebunden ist und wobei die vier letztgenannten Gruppen alle gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert sind) ; B für eine Einfachbindung, C_1-4-Alkylen, -(CH₂)_mN(R²⁴)- , -(CH₂)_mS(O)_n- , -(CH₂)_mO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH₂)_m-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt) , -C(O)N(R²⁴)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt), -N(R²⁴)C(O)O(CH₂)_m- oder -N(R²⁴)(CH₂)_m- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die N(R²⁴)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R⁴ trägt); j, k und m unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen; n für 0, 1 oder 2 steht; R²³ für H, C_1-6-Alkyl oder C (O) R²⁵ steht; R²⁴ für H oder C_1-6-Alkyl steht; R²⁵ für H, C_1-6-Alkyl, Het³ oder -(CH₂)_p-Phenyl steht (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls (je nachdem) durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C_1- ₆-Alkyl und/oder C_1-6-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind); Het³ für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt, steht; p für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate; mit der Maßgabe daß: (a) wenn D für H oder -OH steht und R^5a und R^5b beide für H stehen, wenigstens einer der Reste R² und R³ für OR⁷, OC(O)R⁸ oder C_1- ₄-Alkyl steht, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen substituiert und/oder terminiert ist; und (b) wenn D für -OH oder -(CH₂)_cN(R¹⁰)R¹¹ steht, wobei c für 0 steht, dann: (i) A nicht für -N(R²³)(CH₂)_j-, -O(CH₂)_j- oder -(CH₂)_jC(H)(OR²³)(CH₂)_k- steht (wobei k für 0 steht); und/oder (ii) m nicht für 0 steht, wenn B für -(CH₂ )_mN(R^2a)-, -(CH₂)_mS(O)_n- oder -(CH₂)_mO- steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R² für H, OR⁷, -CH₂NO₂ oder -OC (O) R⁸ oder zusammen mit R³ für -O-(CH₂)₂-O- steht .
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R³ für H, OR⁷ oder C_1-4-Alkyl oder zusammen mit R² für -O- (CH2) 2-O- steht .
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁴ für H oder C_1-2-Alkyl steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R^5a und R^5b entweder beide für H oder beide für Methyl stehen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁶ für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino oder C(O)N(H)R¹⁹ oder N(H)S(O)₂R²¹ steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkylen (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch 0 unterbrochen sein kann) steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B für eine Einfachbindung, C_1-4-Alkylen, -(CH₂)_mO- oder -(CH₂)_mN(R²⁴)- steht (wobei in den letzten beiden Fällen m für 1, 2 oder 3 steht).
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei , wenn D für -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹) steht, c für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei , wenn D für -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹), R¹¹ für H steht.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus der aus 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester; 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-hydroxy-9-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-propionyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[2-Amino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-Carbamoylamino-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-%liazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-Carbamoylcarboxamido-2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-(4-Cyanophenyl)-2-formamidoethyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureisopropylester; 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; 7-[2-Amino-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester und 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-hydroxy-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definierte Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Pharmazeutika.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei es sich bei der Arrhythmie um eine atriale oder eine ventrikuläre Arrhythmie handelt.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel II
wobei R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R¹XC(O)L¹ III, wobei L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R¹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (b) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH₂ und D für -OH oder N(R¹⁰)H steht, eine Verbindung der Formel IV
wobei R¹, R², R³, R^5a, R^5b und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
wobei Y für O oder N(R¹⁰) steht und R⁴, R⁶, R¹⁰ und B wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
wobei L² für eine Abgangsgruppe steht und R⁴, R⁶, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (d) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für H oder OH steht und R⁴ für H steht, eine Verbindung der Formel VII
wobei R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (e) bei Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste R² und R³ für H oder OH und der andere für H steht, eine entsprechende Verbindung der Formel VIII
wobei R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (f) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² und/oder R³ für OC(O)R⁸ steht und R⁸ wie in Anspruch 1 definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R² und/oder R³ (je nachdem) für OH steht und eine Verbindung der Formel VIIIA R⁸CO₂H VIIIA,wobei R⁸ wie in Anspruch 1 definiert ist, kuppelt; (g) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -(CH₂)_cNH₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
wobei c, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B Und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (h) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)[C(O)]₂NH₂ steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher D für -NH₂ steht, mit Oxalsäurediamid umsetzt; (i) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidin-Stickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (j) bei Verbindungen der Formel I, in denen D und R⁴ beide für H stehen, A für C_1-6-Alkylen steht, B für -N(R²⁴)(CH₂)_m- steht und m und R²⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel XIII
wobei A^a für C_1-6-Alkylen steht und R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R²⁴ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV
wobei R⁶ und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal wie oben definiert ist, umsetzt; (k) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XV R¹XH XV,wobei R¹ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt.
Verbindungen der Formel II nach Anspruch 17 und deren geschützte Derivate, mit der Maßgabe daß, wenn R^5a und R^5b beide für H stehen, D nicht für H oder OH steht.
Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 17 und deren geschützte Derivate, mit der Maßgabe daß, wenn R^5a und R^5b beide für H stehen, wenigstens einer der Reste R² und R³ für OR⁷ oder OC(O)R⁸ steht.
Verbindungen der Formel VIII nach Anspruch 17 und deren geschützte Derivate, mit der Maßgabe daß, wenn R^5a und R^5b beide für H stehen, D nicht für H oder OH steht.
Verbindungen der Formel XVII
wobei R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren geschützte Derivate, mit der Maßgabe daß, wenn R^5a und R^5b beide für H stehen, D nicht für H oder OH steht.