DD296926A5 - Neue pyridobenzoindolderivate, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Abstract

Neue Pyridobenzoindol-Derivate der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), in der R H oder Alkyl (1 oder 2 C) ist, alk gerade oder verzweigtes Alkylen (2 bis 4 C) darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal (1 oder 2 C) bedeutet, R2 ein Hydroxy-Radikal oder ein Methoxy-Radikal ist und R3 Methyl oder Ethyl darstellt, und ihre Saeureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Antitumor-Mittel.

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridobenzoindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), gegebenenfalls ihre Hydrate, ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

In der europäischen Patentanmeldung 239476 wurden ct-Carbolin-Derivate der allgemeinen Formel (A) (siehe Formelblatt) beschrieben, in der R, und R₆ unter anderem Wasserstoffatome sind, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy-Radikal oder ein Alkyloxy-Radikal darstellen kann, R₃ und R₄ insbesondere Alkyl-Radikale bedeuten und η gleich 2 bis 4 ist, die eine Antitumor-Wirkung aufweisen.

Außerdem wurden andere Pyridoindol-Derivate in der Literatur durch C. DUCROCQ et coll., J. Het. Chem., 12(5), 963 (1975) oder durch Ch. S. LEE et coll.. Heterocycles, 16(7), 1081 (1981) beschrieben, jedoch wurde keine therapeutische Aktivität erwähnt.

Die neuen Pyridobenzoindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, R₂ ein Hydroxy-Radikal oder ein Methoxy-Radikal darstellt, und

R₃ ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, weisen besonders interessante Antitumor-Eigenschaften auf.

Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) ausgehend von einem chlorierten Derivat der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R₁ wie vorstehend definiert ist, durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der alk und R wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung des auf diese Weise erhaltenen methoxylierten Produktes der allgemeinen Formel (la) (siehe Formelblatt), in der R, R₁, R₃ und alk wie oben definiert sind, in ein 9-Hydroxy-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-Derivat.

Die Reaktion des Amins der allgemeinen Formel (III) mit dem chlorierten Derivat der allgemeinen Formel (II) erfolgt in Anwesenheit eines Überschusses an dem Amin, vorzugsweise unter Stickstoff, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und 250⁰C (Autoklav).

Die Demethylierung erfolgt nach allen bekannten Methoden, die den Rest des Moleküls nicht in Mitleidenschaft ziehen. Das chlorierte Derivat der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R, ein Wasserstoffatom ist, kann ausgehend von dem entsprechenden Pyridon der allgemeinen Formel (IV) (siehe Formelblatt), worin R₃ wie vorstehend definiert ist, durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels hergestellt werden.

Man arbeitet im allgemeinen mit einem Chlorierungsmittel, das ausgewählt wurde unter Phosphoroxychlorid oder den Halogen-Derivaten des Phosphors, in Anwesenheit einertertiären Base (z.B. Diethylanilin oder Dimethylanilin) in einem organischen Lösungsmittel wie einem Nitrit (beispielsweise Acetonitril) und bei einer Temperatur zwischen 75°C und 90°C (Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung)

Vorzugsweise wird die Reaktion unter Stickstoff durchgeführt.

Das Produkt der allgemeinen Formel (II), worin R₁ ein Alkyl-Radikal darstellt, kann durch Alkylierung des Produktes erhalten werden, in dem R₁ ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise durch Einwirkung des geeigneten Halogen-Derivates in Anwesenheit von Kaliumcarbonat.

Das Produkt der allgemeinen Formel (IV) (siehe Formelblatt) kann ausgehend von einem Hydrazon der allgemeinen Formel (V) (siehe Formelblatt), in der R₃ wie vorstehend definiert ist, durch thermische Fischer-Reaktion hergestellt werden, in Analogie zu der von C. H. NGUYEN und E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986) beschriebenen Methode.

Das Hydrazon der allgemeinen Formel (V) wird durch Kondensation von 4-Hydrazino-5-methyl(oder ethyl)-1 H-pyrid-2-on mit 6-Methoxy-2-tetralon hergestellt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol), bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Das 6-Methoxy-tetralon kann nach der in J. Am. Chem. Soc, 82,2573, (1960) beschriebenen Methode hergestellt werden. Das4-Hydrazino-5-methyl-1 H-pyrid-2-on kann nach der von C.H.NGUYEN und E. BISAGNI, Tetrahedron, 42 (8), 2203 (1986) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Pyridobenzoindol-Derivate der allgemeinen Formel (I) können durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die erfindungsgemäßen neuen Pyridobenzoindol-Derivate können in Additionssalze mit Säuren durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel umgewandelt werden. Das gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung ausfallende Salz wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.

Als pharmazeutisch akzeptable Salze kann man die Additionssalze mit Mineralsäuren nennen, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Maleate, Pumarate, Methansulfonate, para-Toluensulfonate, Isethionate, oder auch die Substitutions-Derivate dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Pyridobenzoindol-Derivate und ihre Salze können in Form von Hydraten existieren, und es ist selbstverständlich, daß diese Hydrat-Formen auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eintreten. Wenn das Symbol alk außerdem ein verzweigtes Alkylen-Radikal ist, weisen die Pyridobenzoindol-Derivate isomere Formen auf. Es ist ebenfalls selbstverständlich, daß diese isomeren Formen auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eintreten. Die Derivate der allgemeinen Formel (I) sind besonders als Antitumor-Mittel interessant.

Ihre Antitumor-Eigenschaften treten insbesondere in Konzentrationen von etwa 15μg/Scheibe im Test der differentiellen Cytotoxizität hervor, gemä ß der von T. H. Corbett et coll., Investigational new drug, 4,207-220 (1986) beschriebenen Technik, und an den von der Maus transplantierten Tumoren, insbesondere Leukämie P388, erweisen sich die untersuchten Produkte wirksam in Dosierungen zwischen 5 und 20mg/kg auf intraperitonealem Weg.

IhreToxizitätanderMaus, ausgedrückt in ihrer maximal tolerierten Dosis, liegt zwischen 10 und 20 mg/kg auf intraperitonealem Weg.

Von besonderem Interesse hinsichtlich ihrer Antitumor-Wirkung sind hauptsächlich die Pyridobenzoindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), in der

R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal darstellt, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal ist, R₂ ein Hydroxy-Radikal darstellt und R₃ ein Methyl- oder Ethyl-Radikal bedeutet, sowie ihre Salze und gegebenenfalls ihre Hydrate. Unter diesen Produkten sind spezieller die Pyridobenzoindol-Derivate interessant, in denen Rein Methyl-Radikal ist, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal bedeutet, R₂ ein Hydroxy-Radikal ist und R₃ ein Methyl-Radikal darstellt, sowie ihre Salze und gegebenenfalls ihre Hydrate

Insbesondere

- 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol sowie seine Salze und seine hydratisieren Formen,

- 1-Amino-[(3-dimethylamino-2-methyl)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol sowie seine Salze und seine hydratisierten Formen.

Die folgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (8,7g) wird zusammen mit 220cm³ Bromwasserstoffsäure (d = 1,47,47%ig) in einen mit einem Rührer ausgestatteten Reaktionskolben von 500cm³ gebracht und unter Argon gehalten.

Diese Mischung, die beim Sieden homogen wurde, wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in Wasser (800cm³) gelöst und durch tropfenweise Zugabe von 28%igem Ammoniumhydroxid (85cm³) alkalisiert, um einen gummiartigen Niederschlag zu bilden.

Zu der entstandenen Mischung gibt man dann 800cm³ Ethylacetat. Das Ganze wird 1 Stunde lang gerührt und filtriert, um einen

geringen unlöslichen Anteil zu entfernen. Die organische Phase wird dekantiert und die Mutterlaugen zweimal mit 400cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Entfärbung mit 16 bis 20g Tierkohle behandelt sowie wieder filtriert und bis zur Trockne konzentriert.

Der feste Rückstand wird in 80cm³ Aceton aufgenommen, 1 Stunde lang gerührt, filtriert und anschließend zweimal mit 15cm³ kaltem Aceton gewaschen. Die Behandlung mit Aceton wird einmal wiederholt und ergibt 6,3g eines gelb-beigen kristallinen Pulvers, Fp = 216 bis 218°C, das dem 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol entspricht.

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol (7,5g) wird in siedendem Methylethylketon (650cm³) gelöst, zu einer Lösung von Methansulfonsäure (6,4g, 3 Äquivalente) in 300cm³ siedendem Methylethylketon gegeben und die Mischung 5 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Es bildet sich eine unlösliche gummiartige Masse, die innerhalb von 18 Stunden unter Rühren nach und nach zu einem grauen Pulver zerfällt. Der Feststoff wird filtriert, mit Methylethylketon gewaschen und schnell in einen Exsikkator gebracht, der Phosphorsäureanhydrid enthält. Nach 18 Stunden unter vermindertem Druck(15mm Hg) erhält man 11,7g (97%) 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-Dimethansulfonat, Fp = 245-255°C.

Eine Lösung von 1-Amino-t(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol (670mg) in siedendem Methanol (150cm³) wird in 100cm³ Methanol gegossen, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist. Dann wird die Lösung bis auf 30cm³ konzentriert und 60cm³ Aceton hinzugegeben. Der Niederschlag wird nach 15minütigem Stehenlassen in der Kälte filtriert, mit Aceton gewaschen und schnell in einen Exsikkator unter Vakuum gebracht. Man erhält auf diese Weise 620 mg (72%) Mikrokristalle von 1 -Amino-[(3-dirnethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol-Dihydrochlorid-Hydrat (1,5H₂O), Fp = 250-260⁰C unter Zersetzung.

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol (350mg) in Lösung von siedendem Aceton (100cm³) wird in eine Lösung von Maleinsäure (350mg,3 Äquivalente) in siedendem Aceton (30cm³) gegossen und die Mischung in einem verschlossenen Kolben über Nacht bei Umgebungstemperatur belassen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Acteon gewaschen und 18 Stunden lang unter Vakuum belassen, um beigefarbene Mikrokristalle von 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol-Dimaleat zu erhalten, Fp = 204-206⁰C.

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-rnethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (7,2g, 24 mMol) wird in einen Kolben von 800cm³ gebracht, der 120cm³ (großer Überschuß) 3-Dimethylamino-propylamin enthält. Dann erhitzt man 72 Stunden lang unter Stickstoff und Rühren am Rückfluß (völliges Verschwinden des chlorierten Derivates, Kontrolle auf der Kieselerde-Platte). Der Überschuß an Diamin wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen sowie anschließend mit Ammoniak alkalisiert. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und mit 150cm³ Wasser gewaschen, dem 10cm³ Ammoniak zugesetzt waren. Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen festen Rückstand zu ergeben, der dem 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol, rein in Dünnschichtchromatographie (8,7g), entspricht.

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indolkann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: In einen Kolben von 1 Liter, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Kühler und unter Stickstoff gehalten, trägt man 12,2g (43 mMol) 9-Methoxy-4-methyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-1-on, 10,4g (172 mMol) Acetamid, 40g (172mMol) Benzyl-triethylammonium-chlorid, 110cm³ Acetonitril und 28cm³ (172 mMol) frisch rektifiziertes Diethylanilin ein. Über den Tropftrichter gibt man nach und nach 200 cm³ rektifiziertes Phosphoroxychlorid hinzu und beobachtet eine exotherme Reaktion. Die Mischung wird 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und nachdem sie eine homogene Phase durchlaufen hat, erscheint ein Niederschlag. Nach der genannten Zeit konzentriert man auf dem auf eine Temperatur von 70⁰C erhitzten Wasserbad unter vermindertem Druck (15 mm Hg) bis zur Trockne.

Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 300cm³ Eiswasser und erhitzt die zwei Minuten lang gut gerührte Mischung bis zum Sieden. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, den man kalt filtriert und dann mit kaltem Wasser wäscht. Dieser Niederschlag wird in 300cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und die Mischung in der Kälte durch Ammoniak alkalisiert. Das Ganze wird eine Stunde lang gerührt und der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Kontrolle mittels Dünnschichtchromatographie zeigt die Anwesenheit der erwarteten Verbindung (Rf = 0,5) und die von Spuren der Ausgangsverbindung (Rf = 0,36) (Kieselerde, Methylenchlorid/Ethanol, 9/1). Das erwartete Produkt kristallisiert in Alkohol, in dem essehr wenig löslich ist (großes Volumen), und ergibt 12g (92%) gelbe Nadeln, Fp höher als 270⁰C (Rf = 0,58 auf Kieselerdeplatte, Eluent reines Ethylacetat).

Das9-Methoxy-4-methyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-1-onkann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: In einem Dreihalskolben von 4 Litern mischt man N-4-(5-methyl-1 H-pyridon-2-yl)-N'-2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyliden)-hydrazin(31g,0,1 Mol) und Diphenylether (1 Liter) und erhitzt anschließend 40 Minuten lang unter Rückfluß, wobei man das Ganze unter Stickstoff gut rührt. Die Mischung wird homogen und entfärbt sich. Dann wird das Erhitzen unterbrochen, um auf eine Temperatur von 200⁰C abkühlen zu lassen und die Umsetzung des Ausgangsproduktes zu kontrollieren. Dann rührt man weiter und gibt nach und nach unter Vorsicht (Schäumen und Wasserstoffentwicklung) Palladium-Kohle (10%ig, 5g) in Suspension von Diphenylether (100cm³) hinzu, und die neue Mischung wird von neuem 40 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man zu der gekühlten Mischung Hexan (2 Liter), und der gebildete Niederschlag wird filtriert und anschließend mit Hexan gewaschen. Dann wird er in 1 Liter siedender Essigsäure aufgenommen und filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen, die ihrerseits einmal mit 50 bis 100cm³ siedender Essigsäure gewaschen wird. Das gesamte Filtrat wird auf 500cm³ konzentriert und der erhaltene Feststoff nach Abkühlung filtriert, mit siedendem Aceton gewaschen und getrocknet, um 22 g (75%) blaßgelbe Mikrokristalle zu ergeben, Fp = 260°C, die dem erwarteten 9-Methoxy-4-methyl-2 H,5 H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-indol-1-on entsprechen, gering hydratisiert (Rf = 0,36 auf der Kieselerdeplatte, mit der Methylenchlorid-Ethanol-Mischung, 9/1 als Eluent).

Das N^4-(5-Methyl-1H-pyridon-2-yl)-N'-2-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyliden)-hydrazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Die Mischung von 4-Hydrazino-5-methyl-1 H-pyridon-2 (13,9g, 0,1 Mol) in absolutem Ethanol (600cm³) wird unter Rückfluß erhitzt. Zu der unter dem Sieden homogen gewordenen Mischung gibt man dann 6-Methoxy-2-tetralon (11,3g, 0,12 Mol), und die schnell heterogen gewordene Mischung wird 4 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, in 400cm³ siedendem Ethanol aufgenommen, in dem das Hydrazon sehr wenig löslich ist, und anschließend kalt filtriert, um 15,7g (98%) farblose Mikrokristalle zu ergeben, Fp = 240-250⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

Das (R.Sl-i-Amino-fS-dimethylamino^-methyl-propyD-S-methoxy^-methyl-SH-pyridoKS-bl-benzoIel-indol-Dimaleat (3g) wird in Wasser gelöst und Ammoniak hinzugegeben. Nach dreimaliger Extraktion mit 100cm³ Methylenchlorid, Trocknung und Konzentrieren bis zur Trockne erhält man die entsprechende freie Base, die so wie sie ist bei der weiteren Synthese verwendet wird.

Das (R,S)-1-Amino-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol wird in 120cm³ Bromwasserstoffsäure (d = 1,47,47%) aufgenommen, wobei man in analoger Weise wie in Beispiel 1 arbeitet.

Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß und Abkühlung erscheint ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert, der Rückstand anschließend zu 200cm³ Wasser gegeben und die erhaltene Lösung filtriert, um einen geringen unlöslichen Anteil zu entfernen. Dem Filtrat werden 20cm³ Triethylamin und 30cm³ konz. Ammoniak zugesetzt und danach 200cm³ Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung viermal mit 100cm³ Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und bis zur Trockne konzentriert.

Der feste Rückstand wird auf Tonerde Chromatographien unter Eluieren nacheinander mit 500cm³ Methylenchlorid, 1 Liter einer Mischung von Methylenchlorid und Ethanol (97/3) und 1 Liter einer Mischung von Methylenchlorid und Ethanol (80/20). Die Fraktionen, die dem letzten Liter Eluent entsprechen, werden vereinigt und bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,1g rohes (R,S)-1-Amino-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol.

Das erhaltene Produkt wird in 200cm³ Aceton gelöst, zum Sieden gebracht und anschließend Maleinsäure (2,1 g, 3 Äquivalente) in Lösung von 50cm³ siedendem Aceton hinzugegeben. Dann wird die Mischung auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert und abkühlen gelassen. Man erhält auf diese Weise 2,25g (R,S)-1-Amino-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-Dimaleat vom Schmelzpunkt 215-22O⁰C.

Das (R,S)-1 -Amino-fS-dimethylamino^-methyl-propyD^-methoxy^-methyl-SH-pyrido^S-bl-benzotel-indol-Dimaleat kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (2,1 g) wird im Autoklaven zusammen mit 3-Dimethylamino-2-methylpropylamin 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 180⁰C erhitzt. Man arbeitet unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen, alkalisiert mit Ammoniak, nimmt in Methylenchlorid auf und Chromatographien auf Tonerde unter Eluieren mit 1,5 Liter Methylenchlorid. Nach Konzentrieren bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 60cm³ Aceton gelöst und 2 Minuten lang mit Maleinsäure (2,5g, 3 Äquivalente), gelöst in 50cm³ Aceton, erhitzt. Nach Abkühlung und Fällung erhält man 3,2g (R,S)-1-Amino-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-Dimaleatvom Schmelzpunkt 180°C.

Beispiel 3

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4,5-dimethy!-pyrido[4,5-b]-benzo[e]-indol-tri-Methansulfonat-Hydrat (2 H₂O) und erhält das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4,5-dimethyl-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-di-Methansulfonat-Hydrat (1,5H₂O), Fp = 135-150⁰C, mit einer Ausbeute

Das1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4,5-dimethyl-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-tri-Methansulfonat-Hydrat(2 H₂O) kann wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 1-Chlor-9-methoxy-4,5-dimethyl-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol. Das Produkt wird mit einer Ausbeute von 86% erhalten, Fp = 115 bis 125°C.

Das 1-Chlor-9-methoxy-4,5-dimethyl-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (15 mMol) wird in 100cm³ Dimethylformamid gelöst und unter Rühren 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur mit 1,15cm³ (18 mMol) Methyliodid in Anwesenheit von 16,6g (120 mMol) Kaliumcarbonat behandelt. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne konzentriert. Dann wird der feste Rückstand in Ethanol rekristallisiert, um 1-Chlor-g-methoxy^^-dimethylpyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol in Form von weißen Nadeln mit einer Ausbeute von 86% zu erhalten, Fp = 185 bis 187⁰C.

Beispiel 4

Das 1-Amino-[(2-dimethylamino)-ethyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol wird zusammen mit 80cm³ Bromwasserstoffsäure (d = 1,47,47%) in einen Reaktionskolben von 250cm³ eingetragen, der mit einem Rührer ausgestattet ist und unter Argon gehalten wird.

Diese beim Sieden homogen gewordene Mischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in Wasser (400cm³) gelöst und mit 28%igem Ammoniumhydroxid (18cm³) alkalisiert, das man tropfenweise zusetzt, um einen gummiartigen Niederschlag zu bilden. Zu der entstandenen Mischung gibt man 200cm³ Ethylacetat, rührt das Ganze über Nacht und filtriert. Die organische Phase wird dekantiert und die Mutterlaugen zweimal mit 100cm³ Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zwecks Entfärbung mit 4 g Tierkohle behandelt, von neuem filtriert und bis zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in 30cm³ Aceton und 50cm³ absolutem Ethanol aufgenommen und die homogene Mischung in der Wärme in eine Lösung von Maleinsäure (3 Äquivalente) in 30cm³ absolutem Ethanol filtriert, um nach Verdampfen des Lösungsmittels und Aufnehmen des Rückstandes in Aceton des 1-Amino-[(2-dimethylamino)-ethyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido{4,3-b]-benzo[e]-indol-Dimaleat zu ergeben (Fp = 210⁰C). Die Ausbeute für die drei Etappen Substitution, Demethylierung und Salzbildung beträgt 76%.

Das 1-Amino-[(2-dimethylamino)-ethyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Das i-Chlor-S-methoxy^-methyl-SH-pyridoKS-bl-benzotel-indol (2g) wird in einen Kolben von 50cm³ gebracht, der 20cm³

(großer Überschuß) 2-Dimethylamino-ethylarnin enthält, und unter Rückfluß (120⁰C), unter Stickstoff und unter Rühren 16 Tage lang erhitzt (völliges Verschwinden des chlorierten Derivates, Kontrolle auf der Kieseideplatte).

Der Diamin-Überschuß wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen sowie mit Ammoniak alkalisiert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und it 150cm³ Wasser und 10cm³ Ammoniak gewaschen.

Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und bis zur Trockne konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben, der dem 1-Amino-[(2-dimethylamino)-ethyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido-[4, 3-b]-benzo[e]-indol, Fp = 184°C, entspricht.

Beispiel 5

Das 1-Amino-[(3-amino)-propyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido-[4,3-b]-benzo[e]-indol (1,9g) wird zusammen mit 70cm³ Bromwasserstoffsäure (d = 1,47,47%) in einen Reaktionskolben von 250cm³ eingetragen, der mit einem Rührer ausgestattet ist und unter Argon gehalten wird.

Diese beim Sieden homogen gewordene Mischung wird 5 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in Wasser (200cm³) gelöst und mit 28%igem Ammoniumhydroxid (20cm³) alkalisiert, das man tropfenweise zusetzt, um einen gummiartigen Niederschlag zu bilden.

Zu der entstandenen Mischung gibt man 200cm³ Ethylacetat und 50 cm³ Ethanol, rührt das Ganze 1 Stunde lang und filtriert, um einen kleinen unlöslichen Anteil zu entfernen. Die organische Phase wird dekantiert und die Mutterlaugen zweimal mit 100cm³ Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zwecks Entfärbung mit 4g Tierkohle behandelt, von neuem filtriert und bis zur Trockne konzentriert.

Der feste Rückstand wird in 30cm³ Aceton aufgenommen, 15 Minuten lang gerührt, filtriert und anschließend zweimal mit 10cm³ kaltem Aceton gewaschen, um 1,5g (80%) eines Feststoffes zu ergeben, der dem 1-Amino-[(3-amino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido-[4,3-b]-benzo[e]-indol, hydratisiert mit 1,3 Molekülen Wasser, entspricht, dessen in einer Ethanol-Aceton-Mischung rekristallisiertes Bimaleat bei 132-136⁰C schmilzt.

Das 1-Amino-[(3-amino)-propyl]-9-rnethoxy-4-rnethyl-5H-pyrido-[4,3-b]-benzo[e]-indol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Das chlorierte Derivat (2,5g) wird in einen Kolben von 250cm³ gebracht, der einen großen Überschuß an 3-Amino-propylamin enthält und unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 160⁰C erhitzt (völliges Verschwinden des chlorierten Derivates, Kontrolle auf der Kieselerdeplatte).

Der Diamin-Überschuß wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und anschließend mit Ammoniak alkalisiert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, m'rt Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet, um 2,8g eines festen Produktes zu ergeben, das der gesuchten Verbindung entspricht.

Das Bimaleat, hergestellt in absolutem Ethanol in Anwesenheit eines Überschusses an Maleinsäure und gewaschen mit Aceton, entspricht dem Salz des 1-Amino-[(3-amino)-propyl]-9-methoxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indols, Monohydrat, Fp = 170⁰C.

Beispiel 6

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (freie Base) wird zusammen mit 66cm³ Bromwasserstoffsäure (d = 1,47,47%) in einen Reaktionskolben von 250cm³ eingetragen, der mit einem Rührer ausgestattet ist und unter Argon gehalten wird.

Diese beim Sieden homogen gewordene Mischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird in Wasser (200cm³) gelöst und mit 28%igem Ammoniumhydroxid (15cm³) alkalisiert, das man tropfenweise zusetzt, um einen gummiartigen Niederschlag zu bilden.

Zu der entstandenen Mischung gibt man 200cm³ Ethylacetat und rührt das Ganze eine Stunde lang. Die organische Phase wird dekantiert und die Mutterlaugen zweimal mit 100cm³ Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zwecks Entfärbung mit 5g Tierkohle behandelt, von neuem filtriert und bis zur Trockne konzentriert.

Der feste Rückstand wird in 40cm³ Aceton aufgenommen und mit 2,5 g Maleinsäure in Lösung von 40 cm³ Aceton unter Sieden behandelt. Das Bimaleat des 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indols (2,34g, Ausbeute 72% für die drei Etappen Substitution, Demethylierung und Salzbildung) wird filtriert und getrocknet, um cremefarbene Mikrokristallezu ergeben, Fp = 154°C.

Das 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol (2g) wird in einen Kolben von 250cm³ gebracht, der 40cm³ (großer Überschuß) 3-Dimethylamino-propylamin enthält, und unter Rückfluß, unter Stickstoff und unter Rühren 72 Stunden lang erhitzt (völliges Verschwinden des chlorierten Derivates, Kontrolle auf der Kieselerdeplatte).

Der Diamin-Überschuß wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen sowie mit Ammoniak alkalisiert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und mit 150cm³ Wasser und 10cm³ Ammoniak gewaschen.

Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen festen Rückstand zu ergeben, der dem erwarteten 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-methoxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol entspricht.

Das unter üblichen Bedingungen gebildete, entsprechende Bimaleat schmilzt bei 154^CC.

Das 1-Chlor-9-methoxy-4-ethyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

In einen Kolben von 500cm³, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Kühler und unter Stickstoff gehalten, trägt man 6g 9-Methoxy-4-ethyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]-benzoIe]-indol-1-on in siedendem Ethanol und, getrocknet, 19,2g Benzyl-triethylammonium-chlorid, 5,1 g Acetamid, 60cm³ Acetonitril und 13,2g frisch rektifiziertes Diethylanilinein.

Über den Tropftrichter gibt man nach und nach 96cm³ rektifiziertes Phosphoroxychlorid hinzu und beobachtet eine exotherme Reaktion. Die Mischung wird 6 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, und nachdem sie eine homogene Phase durchlaufen hat, erscheint ein Niederschlag. Dann dampt man auf dem auf eine Temperatur von 70⁰C erhitzten Wasserbad unter vermindertem Druck (15 mm Hg) bis zur Trockne ein.

Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 600cm³ Eiswasser und erhitzt die zwei Stunden lang gut gerührte Mischung bis zum Sieden. Nach der Abkühlung bildet sich ein gelber Niederschlag, den man kalt filtriert und dann mit kaltem Wasser wäscht. Dieser Niederschlag wird in 500 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und die Mischung in der Kälte durch Ammoniak alkalisiert. Das Ganze wird eine Stunde 30 Minuten lang gerührt und der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Er rekristallisiert in Alkohol und ergibt 4,6g gelbe Nadeln von i-Chlor-S-methoxy^-ethyl-öH-pyridoKS-bl-benzotel-indol, Fp = 260°C (Ausbeute

Das 9-Methoxy-4-ethyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-indol-1-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

In einem Dreihalskolben von 1 Liter mischt man 4-N-(5-ethyl-1H-pyridon-2-yl)-N'-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenylidenl-hydrazin (14,5g) und Diphenylether (350cm³) und erhitzt anschließend 30 Minuten lang unter Rückfluß, wobei man das Ganze unter Stickstoff gut rührt. Die Mischung wird homogen und entfärbt sich. Dann wird das Erhitzen unterbrochen, um auf eine Temperatur von 200°C abkühlen zu lassen und zu kontrollieren, daß die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist: Kieselerde-Platte Merck, Eluent Methylenchlorid/Methanol (8/2, Vol.) Rf Hydrazon = 0,5, Rf Zwischenverbindung = 0,8.

Dann rührt man weiter und gibt nach und nach unter Vorsicht (Schäumen und Wasserstoffentwicklung) Palladium-Kohle (10%ig, 2g) in Suspension von Diphenylether (20cm³) hinzu, und die neue Mischung wird von neuem 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt (Verschwinden der Zwischenverbindung, Rf = 0,35 Kieselerde, reines Ethylacetat; erwartetes Produkt: Rf = 0,58). Dann gibt man zu der gekühlten Mischung Hexan (400cm³), und der gebildete Niederschlag wird filtriert und anschließend mit Hexan gewaschen. Dann wird er in 350cm³ siedender Essigsäure aufgenommen und filtriert, um die Palladium-Kohle zu entfernen, die ihrerseits zweimal mit 30cm³ siedender Essigsäure gewaschen wird. Das gesamte Filtrat wird auf 150cm³ konzentriert und der erhaltene Feststoff nach Abkühlung filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 13,7g (Ausbeute quantitativ) blaßgelbe Mikrokristalle zu ergeben, Fp höher als 260°C, die dem erwarteten 9-Methoxy-4-ethyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-indol-1-on entsprechen, das hydratisiert ist.

Das N-4-(5-ethyl-1H-pyridon-2-yl)-N'-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyliden)-hydrazin kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Die Mischung von 4-Hydrazino-5-ethyl-1H-pyridon-2 (7g) in absolutem Ethanol (250cm³) wird unter Rückfluß erhitzt. Zu der unter dem Sieden homogen gewordenen Mischung gibt man dann 6-Methoxy-2-tetralon (9,3g), und die schnell heterogen gewordenen Mischung wird 4 Stunden 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt (Verschwinden des Hydrazins, kontrolliert durch Dünnschichtchromatographie auf der Kieselerde-Platte Merck, Eluent Methylenchlorid/Ethanol, 7/3, Vol., Rf = 0,75). Der gebildete Niederschlag wird filtriert, in 100cm³ Ethanol aufgenommen, in dem das Hydrazon wenig löslich ist, und anschließend kalt filtriert, um 12,1g (85%) farblose Mikrokristalle von N-4-(5-ethyl-1H-pyridon-2-yl)-N'-2-(methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyliden)-hydrazin zu ergeben, Fp = 135-140⁰C (Zersetzung).

Das 4-Hydrazino-5-ethyl-1 H-pyridon-2 kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

In einem Reaktionskolben, unter Stickstoff gesetzt und mit einem magnetischen Rührer sowie einem Kühler ausgestattet, mischt man 12 g 4-Hydroxy-5-ethyl-1 H-pyridon-2,40cm³ Ethylenglykol-monoethylether und 11 cm³ Hydrazin-Hydrat. Das Ganze wird insgesamt 4 Tage lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlenlassen über Nacht wird der erhaltene Feststoff filtriert, mit 10cm³ kaltem, absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet, um 7,8g (59%) 4-Hydrazino-5-ethyl-1 H-pyridon-2, monohydratisiert, Fp = 130-132⁰C (Zersetzung),zu ergeben.

Das 4-Hydroxy-5-ethyl-1 H-pyridon-2 wird von M. Legraverend, C. H. Nguyen, A.Zerial und E. Bisagni, Nucleosides and Necleotides 5,125-134 (1986) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) im reinen Zustand (in freier Form oder in Form von Salz) oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf parenteralem Weg angewendet werden.

Die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder als Füllstoff kann man Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden.

Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispergenzien enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, Inkorporierung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann im Augenblick der Anwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden.

In der Humantherapeutik sind die erfindungsgemäßen Medikamente insbesondere nützlich bei der Behandlung von kanzerogenen Erscheinungen des Verdauungstraktes, der Lunge, der Hoden oder der Ovarien sowie des Kopfes oder des Halses.

Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen Faktoren der zu behandelnden Person für die geeignetste hält.

Die bevorzugte Verabreichungsart ist der intravenöse Weg. Zur Information ist anzugeben, daß die erfindungsgemäßen Medikamente am Menschen in einem Verhältnis von 30 bis 200 mg/m² pro Behandlung auf intravenösem Weg verabreicht werden können.

Das folgende als nicht einschränkend angegebene Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung:

Beispiel 1

Man stellt eine Lösung her, die 6,44g i-Amino-IO-dimethylaminoJ-propyll-S-hydroxy-^-methyl-SH-pyrido^S-bl-benzoIel-indol-Dihydrochlorid-Hydrat (1,5H₂O) enthält, indem man dieses Produkt in einer pyrogenfreien physiologischen Lösung auflöst, deren Menge so bemessen ist, daß 100cm³ erhalten werden.

Die erhaltene Lösung wird dann aseptisch in Ampullen aufgeteilt, und zwar 2cm³ pro Ampulle. Die Ampullen werden verschmolzen und enthalten jeweils 100mg 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo-[e]-indol.

2 ν ο 9 2

- alk - N(R)2

HN (CHR₅J_n NT

R₄

(A)

H3CO

HN - alk - N(R)2

2> 69 2 6

H₂N - alk. - N(R)₂ (III)

H3CO

(IV)

(V)

Claims (7)

1. Neues Pyridobenzoindol-Derivat der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, R₂ ein Hydroxy-Radikal oder ein Methoxy-Radikal darstellt, und R₃ ein Alkyl-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie seine Additionssalze mit Säuren und gegebenenfalls seine Hydrate, seine isomeren Formen und deren Mischungen.

2. Neues Pyridobenzoindol-Derivat gemäß Patentanspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal darstellt, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal ist, R₂ ein Hydroxy-Radikal darstellt und R₃ ein Methyl- oder Ethyl-Radikal bedeutet, sowie seine Salze und gegebenenfalls seine Hydrate, seine isomeren Formen und deren Mischungen.

3. Neues Pyridobenzoindol-Derivat gemäß Patentanspruch 1, worin R ein Methyl-Radikal ist, alk ein gerades oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal bedeutet, R₂ ein Hydroxy-Radikal und R₃ ein Methyl-Radikal darstellt, sowie seine Salze und gegebenenfalls seine Hydrate, seine isomeren Formen und deren Mischungen.

4. 1-Amino-[(3-dimethylamino)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3b]benzo[e]-indol sowie seine Salze und seine hydratisierten Formen.

5. 1-Amino-[(3-dimethylamino-2-methyl)-propyl]-9-hydroxy-4-methyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-indol sowie seine Salze, seine hydratisierten Formen, seine isomeren Formen und deren Mischungen.

6. Verfahren zur Herstellung eines Pyridobenzoindol-Derivates gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt), in der alk und R wie in Patentanspruch 1 definiert sind, mit einem chlorierten Derivat der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R₁ und R₂ wie im Patentanspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt und man anschließend gegebenenfalls das erhaltene methoxydierte Produkt der allgemeinen Formel (I a) (siehe Formelblatt), in der R₁ und R₃ gemäß Patentanspruch 1 definiert sind, in ein 9-Hydroxy-pyrido[4,3b]benzo[e]-indol-Derivat umwandelt und man weiterhin gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Produkt gemäß Patentanspruch 1 als solches oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen enthält.