DE3017560A1

DE3017560A1 - 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen

Info

Publication number: DE3017560A1
Application number: DE19803017560
Authority: DE
Inventors: Tibor Dipl Ing Chem Breining; Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz; Agnes Dipl Ing Chem Dr Horvath; Jozsef Dipl Chem Dr Koekoesi; Geb Debreczy Lelle Dip Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1980-11-13
Also published as: GB2051784B; PL127344B1; BE883218A; IT8067718A0; SE8003480L; AU546194B2; PL224164A1; DD150604A5; US4452982A; YU122180A; CH653335A5; ES8105004A1; CS236752B2; IL59968A0; GB2051784A; SU1024007A3; IL59968A; FI801511A; AT375938B; ES491770A0

Description

9-Amino-6,7-dihydro-4H-pyrido/ΐ,2-a/pyrimidin-4-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Kompositionen.

Die Erfindung betrifft 9-Amino-6,7-dihydro--4H-pyrido/i ,2-a7pyrimidin-4-on-Derivate, deren Salze, Hydrate und Isomere, die Her- ^: stellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Kompositionen, die diese Verbindungen enthalten. Die Verbindungen, besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere anti-allergische und/oder anti-asthmatische Wirkungen.

Es ist bekannt, daß einige Pyrido/ΐ,2-a/pyrimidin-Derivate wertvolle schmerzstillende und sonstige, das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkungen aufweisen.· (GB-PS 1 209 94-6). Einer der vorteilhaftesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum verwendete 1,6-Dimethyl-3- : äthoxycarbonyl-e-methyl-^oxo-^H-pyrido/i ,2-a/pyrimidinium-methosulfat (PROBON, Eimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)), Die Pyrido/ΐ,2-a/pyrimidin-Derivate werden durch Ringschluß der entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)-malonsäuredialkylester hergestellt. Andere substituierte Pyrido/ΐ,2-a7pyximidin-Derivate sind aus der GB-PS 1 454 312 bekannt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

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j worin "

■ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, j

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl oder dessen Derivate, [

oder Styryl, I

¹ R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes ^:

I Alkyl, j

j R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, j

! Aryl oder Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder dessen Derivate, j

die Gruppe -(CEU^-COOH, in der m1, 2 oder 3 ist, i

oder deren Carbonsäurederivate, Formyl, niederes Alkanoyl ι

oder deren kondensierte Derivate, j

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ORIGINAL INSPECTED.

'¥' y_:_ 301756Q

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- oder hetero-cyclische Gruppe, die Gruppe -(CH₂)_m-Het, in der m 1, 2 oder 3 und

Het eiae gegebenenfalls substituierte

heterocyclische Gruppe ist,

r5 Wasserstoff,nied.-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alk.gioyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl bedeuten, wobei

R^ und R^ unter Einschluß des Stickstoffatoms zu einem gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls noch ' weitere. Heteroatome enthalten kann, zusammentreten können, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten,. Stereomeren, optisch aktiven und geormetrisehen Isomeren und Tautomeren, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel:

H²

12 3

worm R, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X Halogen ist,
mit einem Amin der allgemeinen Formel:

B⁴ »⁵

UH)

worin R und R^y die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren ' Säu-readditionssalz .. umsetzt, wobei die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls entweder aus dem Salz freigesetzt oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt und/oder in die optisch aktiven Antipoden gespalten wird.

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Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl", die für Alkylgruppen oder Alkyl enthaltende Gruppen benutzt werden ist, sind C^ _ ^, vorzugsweise C. geradkettig© oder verzweigte alophatische gesättigte Kohlenwasserstoffe zu verstehen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neo-peiityl, n-Hexyl, etc..

Unter der Bezeichnung "Derivate der Carboxylgruppe" sind konven- ■ tionelle Carbonsäurederivate zu verstehen, z.B. Alkoxycarbonyl, z.E. niederes Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralsoxycarbonyl oder andere Ester, Carbamoyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyle (z.B. niederes Alkyl) ,. Aryl oder Ar alkylgruppen^ substituiert ist, Cyan, Carbonsäure-hydrazid oder Hydroxamsäure (-CO-MiOH).

Unter der Bezeichnung "Aryl", die als solche oder für Aryl ent- ^: haltende Gruppen, z.B. Aryloxy, benutzt worden ist, sind z.B. gegebenenfalls substituierte Cg _ ^q aromatische Gruppen, wie Phenyl oder Naphthyl oder deren substituierte Derivate zu verstehen.

Unter der Bezeichnung "Aralkyl", die als solche oder für Aralkyl ■ enthaltende Gruppen, z.B. Aralkoxy, benutzt worden sind, sind durch Phenyl oder Naphthyl substituierte G^ __ -,-Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Benzyl, ß-Phenyl-äthyl, α,β-Diphenyl-äthyl, β,β-Diphenyl-äthyl, ete..

Unter der Bezeichnung "niedere Alkanoyl-kondensierte Derivate" sind niedere Alkanoyle' zu verstehen, die mit einem primären oder sekundären Amin kondensiert sind, z.B. Dimethylamine N-Methyl- '-[. anilin. :

Unter der Bezeichnung "gegebenenfalls substituiertes Alkyl" ist eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Carboxy oder deren Derivate, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppe zu verstehen, z„B. Trifluormethyl, Hydroxyäthyl, Aminoäthyl, Carboxymethyl, ß-Carboxyäthyl, etc..

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Unter der Bezeichnung "niederes Alkanoyl" sind Gruppen zu verstehen, die 1 "bis 6, vorzugsweise 1 "bis 4 Kohlenstoff atome in der Alkylhälfte enthalten, vorzugsweise Alkancarbonsäureradxkale, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, etc..

Unter der Bezeichnung "Aroyl" sind Säureradikale aromatischer Carbonsäuren zu verstehen, z.B. gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppen.

Unter der Bezeichnung "Heteroaryl" sind z.E. heterocyclische Carbonsäureradikale, wie Pyridin-2-, -3- oder -4—carbonsäure, Furan-carbonsäure, etc. zu verstehen.

Unter der Bezeichnung "heterocyclische Gruppe" sind mono- oder bicyclische Ringe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen zu verstehen, die gegebenenfalls substituierte aromatische oder partiell oder vollständig gesättigte Ringe darstellen. Einige Beispiele hierfür sind: Thienyi, Puryl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl,. Benzisothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolxdinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, etc..

Unter der Bezeichnung "Heteroaryl" sind mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringsysteme zu verstehen, die 1 bis 4 Stickstoff-. Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten, wie z.B. Thienyi, Furyl, Pyrrolyl,' Pyridyl, Pyrimidinyl» Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofur#nyl, Benzoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, etc..

Unter der Gruppe "NR R^" sind 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls kondensierte Gruppen, die weitere Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatome enthalten können, zu verstehen, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolxdinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochino-

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J !

jIyI, etc.. " ' j

: I

j Die Arylgruppen sowie die Arylgruppen von Aralkylgruppen und die j

!heterocyclischen Gruppen können durch geeignete Gruppen oder i

Atome ein- oder mehrfach substituiert sein. Einige Beispiele [

.'hierfür sind: Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder !Fluor, niede- ί

ί '

ires Alkyl, z.B. Methyl, Aethyl, niederes Alkoxy, z.B. Methoxy, [ .'Aethoxy, niederes Alkylendioxy, z.B. Methylendioxy, Aethylendi- j j oxy oder Propylendioxy, Mono-, Di- oder l'rihalogenalkyl, z.B. j jTrifluormethyl, Amino, Alkanoylamino, substituiertes Amino,- | Carboxy oder dessen Derivate, Sulfonsäure, deren Salze oder Ester·, Hydroxy, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, '

niederes Alkylthio, etc.. ' ;

iVon den gemäß Erfindung erhältlichen Verbindungen werden wegen j ■ihrer besonders günstigen physiologischen Eigenschaften beson- j •ders bevorzugt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel: j

worm ι

R Wasserstoff,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, Styryl ; oder niederes Alkoxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarhonyl-
oder Aethoxycarbonyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, ·

R Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbo-f \ i'nyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, Pormyl, niederes

: Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Phenyl,

,Β Wasserstoff, niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl
oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder ^-Pyridyl,; ; Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl
I und

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Ir Wasserstoff, niederes Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl, Benzoyl,' oder Nicotinoyl oder die Gruppe -NR R^, die für Piperidinyl, ■ Pyrrolidinyl, Morpholinyl steht, be-deuten, wobei R vorzugsweise die Bedeutung von Phenyl hat, das in der o-, m- und/oder p-Stellung durch 1, 2 oder 3 der nachfolgenden Substituenten: Hydroxyl, Carboxy oder dessen Derivate, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niederes Alkyl oder die Sulfonsäuregruppe substituiert sein kann.

Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R Wasserstoff,
R¹ 6-Methyl,
R² Wasserstoff,

R^ Carboxy, R ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Ir Wasserstoff ist,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. '■

Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren Salze. Einige Beispiele hierfür sind: die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleinate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate etc..

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Carboxy- oder SuIfonsäuregruppen enthalten, bilden mit pharmazeutisch verträglichen Basen Salze. Einige Beispiele hierfür sind: die Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, die Ammoniumsalze sowie die mit organi- . sehen Aminen gebildetun Salze, z.B. Triäthylaminsalze, die Aetha-i nolaminsalze, etc..

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung der optischen und geometrischen Isomeren und Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Struktur der geometrischen Isomeren wird durch die Formeln IA und IB

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IA

CR⁵ - H)

und die Struktur der Tautomeren durch das Formelschema A:

dargestellt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden, hat X vorzugsweise die Bedeutung von Chlor, Brom oder Jod.

Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in •einer Menge von 1 bis 3 Moläquivalenten verwendet. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. Einige Beispiele für bevorzugte Säurebinder sind: Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Alkaliraetallsalze schwacher Säuren, wie Natriumacetat, organische Ba.sen, wie N-Methylanilin,

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Triäthylamin oder Pyridin. Auch im Ueberschuß eingesetzte Ausgang sverbindung der allgemeinen Formel III kann als Säurebinder bf.nutzt werden.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Estern, wie Essigester, Alkoholen, wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Halogen enthaltenden Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Chlorbenzol, als Reaktionsmiidium der Vorzug gegeben wird.

Die Reaktion wird bei O bis 20O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt .

Die in dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindunge.n_der allgemeinen Formel I können aus der Reaktionsmischung in an sich bekannter Weise isoliert werden. In vielen Fällen fällt die Verbindung der allgemeinen Formel I aus der Reaktionsmischung in Form eines Salzes oder eines Hydrate aus und kann durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Fällt das Produkt nicht aus der Reaktionsmischung aus, kann es durch Zusatz eines anderen Lösungsmittels, z.B. Wasser oder Methanol, oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels gefällt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, durch Umkristallisation,Chromatographie, Umfallen oder Erhitzen zum Sieden mit einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R und/oder R nicht Wasserstoff ist, enthalten ein Asymmetriezentrum und können in Form von optisch aktiven Antipoden oder Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Weise erhalten werden, daß man als Ausgangsmaterial die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.

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- ΛΎ-

Zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindüngen der allgemeinen Formel II, in denen E, R , R , R-³ und X · die oben angegebene Bedeutung haben, werden Verbindungen der allgemeinen Formel: '

CIT),

worin H, R¹, R² und Έ/ die oben angegebene Bedeutung haben,, halogeniert. (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)). Als Halogenier ungsmitt el werden elementares Halogen, z.B. Brom, Säurehalo- . genide, z.B. SufurylChlorid, organische Halo gendei^iv ate, z.B. N-Brom-succinimid, etc., verwendet. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, z.B. Natriumacetat, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel:

R Aralkyl oder Halogen ist und

12 4 5

R, R , R , R und Br die oben angegebene Bedeutung haben, oder worin

R⁴ die Gruppe -(CH₂) -Het, ·

in der m 1,2 oder 3 und

Het eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische

Gruppe ist, bedeutet und

12 3 5
R, R , R , R-^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, sind zusammen :itit ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hy- · draten, Stereoisomeren, optisch aktiven Isomeren, geometrischen i Isomeren und Tautomeren neue Verbindungen» !

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; i

I Die Verbindungen der allgemeinen Formel I regeln.. die .j ^:Herzfunktion und den Kreislauf ' und sind deshalb '

für die Human- und die Veterinärtherapie interessant. Insbesonde-j Ire sind die anti-allergische und die anti-asthmatische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I von Interesse.

! Ϊ

;Die allergischen Reaktionen, die durch die Antigen-Antikörper- !

ίInteraktion induziert sind, können in verschiedenen Geweben und j !Organen auftreten und von verschiedenenjSymptomen begleitet sein, j Die häufigste Form von Allergie ist Asthma und als Mittel gegen ; Asthma wird Dinatrium-chromoglycat /ί ,3-Bis-(2-carboxy-chromon-.6-i yl-ox)-2-hydroxypropan (Intal)_/ allgemein verwendet, das jedoch ^!

oral eingenommen nicht wirksam ist. Der gewünschte Effekt wird

nur bei Benutzung eines Inhalationsapparates erzielt, was die ; Applikation verhältnismäßig kompliziert macht. Es wurde gefunden,:

:daß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I die allergi-

^:sehen Symtome bei oraler und bei intravenöser Applikation ebenso : gut wie bei der Applikation durch Inhalieren geheilijwerden können;,

■ Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde j in Standardtests ermittelt, um die anti-allergische Aktivität | zu bestimmen. Der Test wird nach der PCA Testmethode (Ovary: ^: J.Immun. 81_, 355 (1958) und dem Church-Test (British J.Pharm. 46, 56-66 (1972), Immunlogy 29, 527-534 (1975)) durchgeführt, zum Vergleich wurde die Di-natrium-chromoglycat verwendet. Die bei dem

PCA-Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt,

Tabelle I
Verbindung PCA-Test

^EB5O ^⁰¹Ag i.V

9-Phenylamino-6-methyl-4~oxo

j-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a/- 1,3

pyrimidin-3-carbonsäure

6-Methyl-9-(2-methylplenyl-

amino)-4~oxo-6,7-dihydro-4H- 5,4

pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-■ carbonsäure

Di-natrium-chromoglycolat 1,0

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Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung auch . bei oraler Applikation wirksam sind, während daß Di«natrium- ; chromoglycalat nur bei intravenöser Applikation Wirksamkeit zeigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen auch bei der intravenösen Applikation die größere Wirksamkeit.

Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist niedrig. Die LD p.o. beträgt gewöhnlich 500 mg/kg bei-Satten, und .^: Mäusen. °

'. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mn Form von pharmazeutischen Kompositionen verwendet werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit festen oder flüssigen organischen oder anorganischen Trägern enthalten. Die. Kompositionen werden in an · sich bekannter Weise hergestellt.

Die Kompositionen können in einer Form formuliert werden, die für; die orale, parenterale Applikation oder für die Inhalation geeig-< net ist. Einige Beispiele hierfür sind: Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, Pulvermischungen, Aero sol sprays, wässrige Sus- '■ Pensionen oder Lösungen, Injektionslösungen oder Sirup. Die Kompositionen können geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger, . sterilisierte wässrige Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel enthalten. Den Kompositionen für die orale Applikation können übliche Geschmacksmittel oder süßende Mittel zugesetzt werden.

Einige Beispiele für Träger für Tabletten, die für den oralen. Gebrauch bestimmt sind, sind: Lactose, Katriumcitrat, Calciumcarbonat und den Zerfall begünstigende Substanzen, wie Stärke, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat. Als Träger für Kapseln ! wird vorzugsweise Lactose und Polyäthylenglykol benutzt. Die ' wässrigen Suspensionen können Emulgatoren und Suspensionsmittel ! enthalten. Zur Verdünnung der Suspensionen auf der Basis organi-

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scher Lösungsmittel können Aethanol» Glycerin, Chloroform, etc., !verwendet werden_o

!Die für die parenterale Applikation und die Inhalation geeigne ten Kompositionen sind Lösungen oder Suspensionen des aktiven Ingredienz in einem geeigneten Medium, z.B., Erdnuß^Sesamoel, i

jPolypropylenglykol oder Wasser. Die Injektionskompositionen können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. ;Die Injektionslösungen werden vorzugsweise in einem wässrigen 'Medium hergestellt und. der pH auf einen geeigneten Wert einge-,stellt. Die Lösungen können gewünschtenfalls in Form von physio- ¹ logischen Kochsalzlösungen oder von Glucoselösungen hergestellt

werden. ' !

; ί

,Die Lösungen können zur Behandlung des Asthmas auch mittels ' Inhalation angewandt werden, in dem man die konventionellen Inhalier- - und Zerstäubungsapparate benutzt. Der Gehalt an akti vem Ingredienz der pharmazeutischen Kompositionen kann innerhalb eines weiten Bereichs schwanken und O,OO5bis 90 % betragen. Die tägliche effektive Dosis hängt von dem Zustand.._t/ dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie dem Typ der Formulierung und der Aktivität des Ingredienz ab. Die tägliche Dosierung für die per os Verabreichung liegt gewöhnlich zwischen 0,05 und 15 mg/kg, während die tägliche Dosierung für die intravenöse Verabreichung oder flir die Inhalation gewöhnlich bei 0,001 bis 5 mg/kg liegt, die auf einmal oder in verschiedenen Portionen appliziert wird.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen, die lediglich der Erläuterung dienen. Eine . Beschränkung ist hieraus nicht herzuleiten.

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Beispiel 1 j

ί ί

.1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-O3co-6,7,8,9-tetΓahydro- j 4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 5 ml Dime- I thylsulfoxid, versetzt die Lösung mit 0,5 ml (0,0055 Mol) Anilin !

;und 1,3 ml (0,01 Mol) IT, IT- Dimethyl anilin, läßt die erhaltene Re- · aktionsmischung 3 Tage stehen und gießt sie dann auf 20 ml Was- ; ser. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab, wäscht sie mit: einer kleinen Menge Wasser, trocknet sie und kristallisiert sie J aus Acetonitril um. Man erhält 0,83 g (55,8 %) 9--Ä-nilino-6-me- '<■ thyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsaure. ί Smp.: 169 bis 170⁰C. ;

Analyse für C^gH₁cN^O,: , Γ

berechnet: C 64,64 % H 5,09 % IT 14,13 % \

gefunden: C 64,22 % H 5,08 % ■ JSC 14,14 % . j

Beispiel 2 -:

Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, aber Pyridin anstelle von ; IT,N"~Dirnethylanilin als Säurebinder benutzt, wobei man 9-Anilino- ' 6-methyl-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrida^1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhält. Smp.: 170 bis 171⁰C. Ausbeute: 47-,1 %. Das Produkt ■ !- gibt in Mischung mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelz- ^; punktdepression. ,'

Beispiel 3 - . :

1,83 g. (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-*-oaa>-6,7,8,9-tetrahydro--' 4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 10 ml Chloro-^ form, setzt der Lösung 1,5 ml (0,015 Mol) n-Butylamin zu, läßt \ die erhaltene Reaktionsmischung 3 Tage stehen, versetzt sie dann; mit 5 ml Wasser, und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit j einer 5 Gew.i&Lgen wässrigen Salzsäurelösung unter Rühren auf 2 j

■ ein. Die organische Phase trennt man ab, und die wässrige Phase i extrahiert man 2 mal mit je 5 ml Chloroform. Die vereinigten ί organischen Phasen trocknet man über wasserfreiem Katriumsulfat, j

; Danach destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rück- | stand kristallisiert man aus Methanol um. Man erhält 0,5 g ι (36,1 °/o) 9-(n-Butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-

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'/"i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure₀ Smp_o; 135 "bis 137⁰Co !Analyse fUr C^H₁₉N₅O₅:

'■berechnet: G 60,63 % H 6,91 % N 15,15 % !gefunden: C 60,92 % H 7,00 % N 15,20 % ./

j Beispiel 4

I In 15 ml Methanol werden 1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl- _r i 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ^;und 1,4 ml(0,015 Mol) Anilin eingewogen« Die erhaltene Mischung erhitzt man unter Rühren bis zur Lösung, kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur herunter und rührt sie 3 Tage» Die ausge~| fallenen Kristalle filtriert man ab und wäscht sie mit Methanol» Man erhält 0,8 g (53,8 %) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-diiiyäro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-=3-carbonsäureo Smp_o; 172 bis 173⁰C. Das Produkt gibt in Mischung mit dem. Produkten der Beispiel© 1 'oder 2 keine Schmelzpunkterniedrigung_o

Beispiel 5

3,9 g (0,01 Mol) 9,9~Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~ 4H=pyrido/i ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure löst man in JQ ml troek©-j nem Aethanol, fügt zu der Lösung 3,3 ml (0,03 Mol) N~M®thylanilia; und erhitzt danach die Reaktionsmischung 8 Stunden u&ter Rtick= flußo

Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 40 al einer 5 Gew_o%igen Salzsäurelösung und extrahiert das Produkt 2 mal mit je 15 ml Chloroform» Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über wasserfreiem Natriumhydroxid und dampft das lösungsmittel im Vakuum ab_o Den Rückstand, kristallisiert man aus !Methanol um« Man erhält 2,6 g (76,6 %) 6~Methyl-9=(N-m©thyl» amino )-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-=3-carbonsäure= äthylestero Smp_o: 141 bis 142⁰C₀

Analyse für C₁₉H₂₁N₅O₅:

berechnet: C 67,24 % H 6,23 % N 12,38 % !gefunden: C 67,50 % H 6,36 % Ή 12,41 % „

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Beispiel 6 .

Es wird wie in Beispiel 5 verfahren, aber 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,S-a/pyrimidin-J-carbonsäureäthylester durch g^-Dibrom-e-methyl^-oxo-e^e^-tetrahydro-4H-pyrido/~1 ^-a/pyrimidin^-carbonsäure ersetzt, wobei man 6-Methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-§7-pyrimidin-3-carbonsäure erhält. Smp.: 170 bis 171⁰C Ausbeute: 70,0 %.

Analyse für	^G'	\Ί 1	58 %	H	5	,50 %	N	13	.49
berechnet:	C	65,	OO θ/ dcL /o	H	5	,62 %	N	13	,37
gefunden:	C	65,

Beispiel 7

19,7 S (0,05 KoI) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- · 4H-pyrido/i ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester löst man in 40 ml Dimethylsulfoxid, fügt dann 13,7 ml (0,15 Mol) Anilin zu und läßt die Lösung 3 Tage stehen. .'

Danach verdünnt man sie mit 100 ml Wasser und schüttelt sie 3 mal' mit je 30 ml Benzol aus. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Nach ITmkristallisation des Rückstands aus Aethanol erhält man 9,5 g (58,4 %) 9-Anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester. Smp.: 119 bis 120⁰C.

Analyse für	^G18	19	y	H	5,	89 %	N	12	,91
berechnet:	C	66,	%	H	5,	81 %	N	12	,82
gefunden:	C	66,	%
Beispiele 8	bis	19
¹ 3^C
45
28

3,7 g (0,01 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-^: pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 5 ml Dimethylsulfoxid, versetzt die Lösung mit 0,03 Mol eines aromatischen ^: Amins (vgl. Tabelle II) und läßt die Reaktionsmischung bei Raum- ', temperatur 3 Tage stehen. Die ausgefallenen Kristalle filtriert man ab. (Wenn keine Kristallisation beobachtet wird, fällt man

0 3 0 0 4 6/09 1 5

das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Zusatz von 20 ml V/asser oder 20 ml Methanol.) Das Produkt wird aus den in Tabelle II angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert„

.0 30046/0916 BAD ORIGtHÄj.'^: ^

Tabelle II

Bei- Ausgangsspiel amih
Hr.

10

Produkt

Aus- -Smp. beute (⁰C)

Lösungsmittel für Umkristallisation Summenformel

Analyse (%)
berechnet gefunden OH N

Anilin

9-Anilino-5-

methyl-4-oxo-

6,7-dihydro-

4H-pyrido/i,2-

pyrimidin-3-

carbonsäure

60,0 172-173

Acetonitril CH
^lb

o-Toluidin

6-Methyl-9-■ (2-methyl-phenyl amino)-4-oxo-6,7-r dihydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

45,2 157-159 Methanol

p-Phenetidin

9-(4-Aethoxy- 60,0
phenyl-amino)-6-methyl-4-oxo-6_? 7-dih.ydro-4H-pyrid.o-/ΐ, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

210-211

Aceto-* nitril

p
anilin

9-(4-Brom-phe- 68,2 202-204 Methanol nyl-amino)-6-methyl-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido-

/Ai_r2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

-N.,0^ 64,64 5,09 14,13 64,53 5,00 14,01

65,58 5,50 13,50 65 ,.32- 5,61 13,44

63,33 5,61 12,31 63,22 5,55 12,21

50,81 4,26 11,11 51,04 4,05 10

(Jl

cn ο

Tabelle II - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel amih

Produkt

CD O .£■-CD

Hi O

CSt

14

m-Jodanilin

Aus- Smpo beute (⁰C) (%)

Lösungsmittel
für Umkristallisation

Summenformel

Analyse (%) berechnet gefunden

m-Ciilor- 9-(3-Chlor-phe- 33,7 170-172 Aceto-

anilin nyl-amino)-6- nitril

methyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H-pyri do-/Ί,2-a7pyrimidini-carbonsäure

"13 p-Chlor- 9-(4-ChTo"r-phe^ 82,5 202-203 Aceto-

anilin nyl-amino)-6- . nitril

methyl-4-OXO-6,7-dihydro -4-H-pyr i do /ί , 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

8-(3-Jod-phenyl-i 24,2
amino)-6-methyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

229-230

Mtromethan

m-Nitro- 6-Methyl-9-(3- 23,1

anilin nitro-phenylamino)-

4-0 xo-6,7-d.ihydro-4H-pyrido/i , 2-a7~
pyrimidin-3-carbonsaure

204-206 Dimethyl- C _ßH
formamid ^IO

⁵⁷'^{92 4}'^{25 12}'⁶⁷ 57,76 4,15 12,59

57,92 4,25 12,67 57,82 4,30 12,79

45,41 3,33 45,21 3,12

9,93 9,81

>₅ 56,14 4,12 16,36 55,95 4,09 16,30

Tabelle II - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel amih Nr.

Produkt

Aus- Smp.
beute (⁰C)

Lösungsmittel für Umkristallisation

Summen
formel

p-Nitro- 6-Methyl-9-(4~ 25,9 anilin nitro-phenylamino)-

4—0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/i , 2-§7~ pyrimidin-3-carbonsäure

246-247

->X

- O > ca

CD

σ>

ο co

crt

Dimethylformamid

Anilin (+) 9-Anilino-

6-me thyl-4-o xo-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

frjf= +90° (c=1, Chloroform)

58,2 163-164

Acetonitril

Anilin (-) 9-Anüino-6-methyl-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

59,5 173-175

Acetonitril

f~ -90° (c-1,

Chloroform) Analyse

berechnet gefunden

CH N

56,14 4,12 16,36 56,03 4,11 16,32

64,64 5,09 14,13 64,41 4,97 13,99

64,64 5,09 14,13 64,71 5,12 14,20

Tabelle II - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel amih
Nr.

Produkt

Aus- Smp_o
beute (⁰C)
(%)

Lösungsmittel für Umkristallisation

Summenformel

- 24 -

Analyse (%) berechnet gefunden CH N

p-Brom- (-) 9-(4-Brom- 62,2 214-215 Methanol

anilin phenylamino)-6-

methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-/Ϊ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

Chloroform)

50,81 4,26 11,11 50,62 4,13 11,09

Zur Herstellung des Produktes ist von der optisch aktiven (+) 9i9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido/i ,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure anstelle von racemischer (+_) 9,9-Dibrom-6-methyl—4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-§7pyrimidin-3-carbonsäure ausgegangen worden.

xx Zur Herstellung des Produktes ist von'der optisch aktiven (-) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure anstelle von racemischer (+_) 9,9-3ibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ausgegangen worden.

Beispiel 20

Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, aber 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7 j 8,9~tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-carbonsäure durch 9,9-Dibrom-4-oxo-6> 718,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ersetzt, wobei man 9-(Hienylamino)-4-oxo-6,7-cLihydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhält. Smp. 197 bis 198⁰O nach TJmfcristallisation aus Acetonitril. Ausbeute: 60,5 %.

Analyse für	15 1	3^N3	3^:	H	4,63 %	Έ 14,	83
berechnet:	C 63	,60	%	H	4,59 %	H 14,	70
gefunden:	C 63	,42	%
Beispiele 21	.bis	30

Es wird wie in den Beispielen 8 bis 19 verfahren. Die Ergebnisse sind in Tabelle TII zusammengefaßt.

83004 6/0915

Tabelle

III - 26 -

Bei- Ausgangsspiel amin

Produkt

Aus- Smp ο beute (⁰C) Lösungsmittel
für Umkristallisation

Summenformel

Analyse (%) berechnet gefunden C H . N

2-Amino- 9-(2-Hydroxy~

phenol phenylamino)-6-

methyl-4-oxo-6,7-dihydro ->-4H-pyri do /i, 2-a/pyrimidincarbonsäure

79,8 208-209 Aethanol 61,34- 4,83 13,41 61,29 4,90 13,39

4-Ani- 6-Methyl-9-(4- 81,1 195-196

sidin " methoxy-phenyl-

amino)-4-oxo-6 _? 7-dihydro-4H-pyrido-/Ί,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure

Acetonitril 62,38 5,23 12,84 62,41 5,22 12,90

4-Amino- 9-(4-Carboxyphe- 78,3 benzoe- nylamino)-6-me-

säure thyl-4-oxo-6,7-

dihydrο-4H-pyri do-/ί,2-a7pyrimidincarbonsäure 230-231 Aethanol^ C₁₇H₁₅N₅O₅

59,80 4,40 12,31 59,19 4·, 25 12,12

4-Bi - 8-(4-Biphenyla- 80,0 218-219 Aethanor

phenyl- mino)-6-methyl-

amin 4-oxo-6,7-dihydro-

4H-pyrido/i, 2-a/-

pyrimidin-3- carbonsäure 70,76 5,13 11,25 70,82 5,20 11,22

-a cn σ> σ

Tabelle III - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel amih
Nr.

Produkt

Aus- Smp. Lösungsbeute (⁰O) mittel (%) für Um-

kristallisation

Summenformel

Analyse

berechnet gefunden

C H . N

25

3,4-Di- 9-(3,4-DiChIOr- 62,1

chloranilin phenylamino)-6-

methyl-4-0X0-6 , 7-dihydro -4H~pyri do /i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure

218-219 Aethanol

52,48 3,58 11,47 52,31 .3,49 11,27

OS O O

2-Tetra- 6-Methyl-9-(2- 23,1-

zolamin tetrazoIyIamino)-

4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/i, 2,-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

215-217 Aethanol

3-Amino- 6-Methyl-9-(3- 16,9

pyridin pyridylamino)-4-

oxo-6,7-dihydro-4H-pyri do/1,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

Aethanol

45,68 3,83 33,90 35,28 3,88 34,10

60,40 4,73 18,79 60,00 4,59 18,61

3-Brom- 9-(3-Bromphenyl- 69,9 174-175

anilin amino)-6-methyl-

4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

51	,08	3,	75	11	,17	O) O
51	,59	3,	75	11	,11	I7560

Tabelle III - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel amih Nr«

30

Produkt

Ausbeute

Smp. Lo sungs-(⁰C) mittel für Umkristallisation

Summen formel

Analyse (%) berechnet gefunden

C H ,N

3-Jodanilin

9-(3-Jodphenyl- 32,7 229-230 amino)-6-methyl-4-0X0-6,7-clihydro-4H-pyrido/i, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

Nitromethan

C H

^T₃O₃J 45,41 3,33 9,93 4-5,17 3,21 9,82

thylamin

6-Methyl-9-(1-naphthylamino)-4-0x0-6,7-dihydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

65,6 221-222 69,15 4,93 12,09 69,29 5,02 12,15

x zum Sieden erhitzt

Claims

Patentansprüche

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl oder dessen Derivate,

oder Styryl,
ρ
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder dessen Derivate, die Gruppe -(CH„) -COOH, in der m 1, 2 oder 3 ist,
oder deren Carbonsäurederivate, Formyl, niederes Alkanoyl oder deren kondensierte Derivate,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- ©der hetero-cyclische Gruppe, die Gruppe
-(CH₂)_m-Het, in der m 1, 2 oder 3 und

Het eine gegebenenfalls substituierte
heterocyclische Gruppe ist,

0 3 0 0 4 6/0915

R-⁷ Wasserstoff, C.g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehr— :

fach substituiertes Aryl, IOrmyl, niederes Alfcanoyl, gegebe- I nenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl bedeuten, i

wobei :

.R und R"^ unter Einschluß des Stickstoff atoms zu einem gegebenen-:

falls substituierten monocyclischen oder bicyclischen, ^:

heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthalten kann, zusammentreten können, und wobei

R die oben angegebene Bedeutung nur hat, wenn R^ die Gruppe -(Clip) -Het, in der m Λ, 2 oder 3 und

Het eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische

Gruppe ist, . .

und i

R die oben angegebene Bedeutung nur hat, wenn

R Aralkyl oder Halogen ist, :

sowie deren pharmazeutisch verträgliche . Salze , Hydrate Stereoisomeren, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Tautome-i ren. ;

2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: ^:

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, j

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl oder dessen Derivate, i

oder Styryl, . ■ ο

R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes s

Alkyl, ι

030046/091S

χ
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder dessen Derivate, die Gruppe -(CH₂)_m-ü00H, in der m Λ , 2 oder 3 ist, oder deren Carbonsäurederivate, Formyl, niederes Alkanoyl oder deren kondensierte Derivate,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- oder hetero-cyclische Gruppe, die Gruppe -(CH₂)_m-Het, in der m 1, 2 oder 3 und

Het eine gegebenenfalls substituierte . heterocyclische Gruppe ist,

r5 Wasserstoff, C^g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehr- ; fach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebe nenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl bedeuten, wobei

R^ und R^ unter Einschluß des Stickstoffatoms zu einem gegebenen falls substituierten monocyclisehen oder bicyclischen, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls noch wei tere Heteroatome -enthalten kann, zusammentreten können, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Stereomeren, optisch aktiven und geormetrisehen Isomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel:

Ί 2 "5
worin R, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X Halogen ist,
mit einem Amin der allgemeinen Formel:

I (in),

030046/0916

!worin R und Ή? die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalz. . .. umsetzt, wobei die erhaltene Verbindung _: der allgemeinen Formel I geviünschtenf alls entweder aus dem Salz I !freigesetzt oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz liberge-j [führt und/oder in die optisch aktiven Antipoden gespalten wird, j

I ■ i

"3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen . Formel II verwendet, in der mindestens einer der Substituenten ^! R und R nicht Wasserstoff ist.

,4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel III - bezogen auf die Verbin-j dung der allgemeinen Formel II - in einer Menge von 1-3 Moläquivalenten verwendet. j

5) Verfahren nach Ansprüchen 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeich- j

net, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als' Lösungsmittel ein Alkanol, einen halogenierten Kohlenwasserstoff,! ein organisches Nitril oder ÜLmethylsulfoxid verwendet.

7) Verfahren nach Anspruch 2, 3» 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebinders ; durchführt. j

8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als^:

Säurebinder tertiäre Amine oder Pyridin verwendet.

9) Pharmazeutische Kompositionen, die als aktives Ingredienz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.

0300Λ6/0915

ORIGINAL INSPECTED.