CS236752B2

CS236752B2 - Processing of condensated pyrimidine compositions with nitrogen bridge

Info

Publication number: CS236752B2
Application number: CS803259A
Authority: CS
Inventors: Istvan Hermecz; Tibor Breining; Lelle Vasvari; Agnes Horvath; Jozsef Koekoesi
Original assignee: Chinoin Gyoeszer Es Vegyeszeti
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1985-05-15
Also published as: AU5827980A; FI67549B; IL59968A0; PL127344B1; PL224164A1; FR2456100A1; IT8067718A0; JPS5618981A; FI801511A; IL59968A; AU546194B2; SE8003480L; BE883218A; FR2456100B1; FI67549C; SU1024007A3; HU178452B; LU82434A1; US4452982A; YU122180A

Description

Oxidace 4-oxo-6,7-dihydropyrido [ 1,2-a ] pyrimidinů substituovaných v poloze 9 aminoskupinou se provádí při postupu podle uvedeného· patentu US vzdušným kyslíkem. Vzniklé R.7Д99т1таЪус^ски^^Ьу· jsou znečištěny 6,7-dihydroderiváty. ' Oddělení těchto sloučenin od sebe je obtížné a spojeno se. ztrátami. Při výrobě ve větším měřítku výtěžek klesá, poněvadž se snižuje hodnota poměru -objemu k povrchu (oxidačním činidlem- je vzduch].

Při způsobu podle vynálezu, jak je v dalším popsán, jde o pouhou alkylaci. V tomto případě nevznikají 6,7,8,9-tetrahydrode'riváty, výtěžek je vyšší a čistota produktu daleko lepší. Tyto- skutečnosti jsou sestaveny v následující tabulce:

Postup podle patentu US č.. 4 260 612

příklad -číslo	výtěžek	teplota tání
9	40 %	154 až 155 °C
14t	31 %
7	25,9 %	131 až 133 °C
4	40,2 %
10	52 %
11	20 %

Postup podle vynálezu

příklad číslo	výtěžek	teplota tání
18	59,5	%	173	až 175 °C
3	36	%
5	76,6	%	141	až 142 -°C
9	45,2	%
10	60,0	%
16	25,9	%

Výtěžek při způsobu podle ' vynálezu je vypočten po překrystalování (viz přikladl], zatímco výtěžek při postupu podle uvedeného- patentu US je vypočten pro· -nepřečeštěný produkt. U způsobu podle vynálezu nečiní zvětšení měřítka výroby žádné obtíže.

Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného' vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, hydráty, opticky aktivní isomery, geometrické isomery a stereoisomery a tautomery připraví tak, že -se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II

R4 R5 \ - /

N

H (ΙΠ) kde

R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo s- její adiční solí s kyselinou, -a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve svou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se racemát sloučeniny obecného vzorce I přemění ve své opticky aktivní antipody.

Výrazem „alkylová skupina“ se rozumějí alkylové skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v přímém- nebo- rozvětveném řetězci nasycených alifatických uhlovodíků, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, terc.buty.lová, -n-pentylová, neopentylová, n-hexylová atd. skupina.

Výhodné sloučeniny, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, zahrnují, vzhledem k jejich obzvláště výhodné fyziokde

R¹ a R3 mají výše uvedený význam, a

X znamená halogen, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III logické účinnosti, sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ znamená vodík nebo methylovou skupinu,

R³ znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu zejména methoxykarbonylovou nebo ethoxy.karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-,

3- nebo 4-pyridylovou skupinu,

R⁵ znamená vodík,

R⁴ obzvláště výhodně znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována v o-, m- a/nebo p-poloze jedním nebo dvěma z těchto substituentů:

alkoxyskupina, nitroskupina, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

U obzvláště výhodných představitelů sloučenin obecného vzorce I R¹ znamená 6-methylovou skupinu, R³ znamená karboxyskupinu, R⁴ znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a R⁵ znamená vodík. Výhodné jsou rovněž farmaceuticky vhodné soli těchto sloučením.

Sloučeniny- obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu tvoří soli s farmaceuticky vhodnými zásadami, jako jsou soli s alkalickými kovy, například -sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo horečnaté soli, amonné soli, a s organickými aminy, jako jsou triethylaminové soli, ethanolaminové soli atd.

Vynález skýtá rovněž způsob přípravy opticky aktivních a geometrických isomerů a tautomeru sloučeniny obecného vzorce I. Skladba geometrických isomerů je znázorněna obecnými vzorci IA a IB

kde

R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, a

R⁵ znamená vodík.

Struktura tautomerů je znázorněna reakčním schématem A:

kde

R¹, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, a R⁵ znamená vodík.

Ve sloučeninách obecného vzorce II, použitých jako výchozích látek pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, X výhodně znamená chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny obecného vzorce III se s výhodou používá v množství, rovnajícím se 1 až Bnásobku molárního ekvivalentu. Reakce sloučenin obecných vzorců II а III se může výhodně provádět v přítomnosti činidla vá kyselinu se výhodně používá uhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydrouhličitanů alkalických kovů, jako je hydrouhličitan sodný nebo draselný, solí alkalických kovů slabých kyselin jako je octan sodný, organických zásad, jako je N-methylanilin, triethylanilin nebo pyridin. Jako činidla vázajícího kyse linu lze rovněž použít nadbytku výchozí sloučeniny obecného vzorce III.

Reakce se může popřípadě provádět v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze výhodně použít aromatických uhlovodíků, jako je benzen, toluen, xylen, esterů, jako je ethylacetát, alkoholů, jako je methanol, ethanol, dále dimethylformamldu, dimethylsulfoxidu, nebo uhlovodíků obsahujících halogen, jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen.

Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od O do 200 ^CC, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, je možno izolovat z reakční směsi o sobě známými postupy. V mnoha případech se sloučenina obecného vzorce I vyloučí z reakční směsi v po236752 době své soli nebo hydrátu a je možno ji izolovat odfiltrováním nebo odstředěním. Jestliže se vzniklý produkt nevyloučí samovolně z reakční směsi, je možno jej vysrážet přidáním jiného rozpouštědla, například vody nebo methanolu, nebo oddestilováním organického rozpouštědla. Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě přečistit překrystalováním, chromatograficky, opětným srážením nebo varem s vhodným rozpouštědlem..

Sloučeniny obecného vzorce I, u nichž R¹má jiný význam než vodík, obsahují asymetrické centrum a mohou být přítomny v podobě opticky aktivních antipodů nebo racemátů. Opticky aktivní antipody sloučenin obecného vzorce I je možno připravit z opticky aktivních sloučenin obecného vzorce II jakožto výchozích látek.

Sloučeniny obecného vzorce II, použité jako výchozí látky, kde R¹, R³ а X mají výše uvedený význam, se připravují halogenací sloučenin obecného vzorce IV

(IV) kde

R¹ a R³ mají výše uvedený význam. [Arzneimittelforschung 22, str. 815 (1972)]. Jako halogenačního činidla je možno použít elementárního halogenu, například bromu, halogenidů kyselin, například sulfurylchloridu, organických halogenovaných derivátů, jako je N-bromsukcinimid atd. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je kyselina octová, s výhodou při teplotě místnosti, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například octanu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce I se obecně vyznačují účinností, spočívající v regulaci funkce srdce a krevního oběhu, a mohou tím být významné v humánní a veterinární terapii. Obzvláště zajímavá je antialergická a antiastmatická účinnost sloučenin obecného vzorce I.

V různých tkáních a orgánech může docházet к alergickým reakcím, způsobeným vzájemným působením antigenů a antitělísek, které je doprovázeno různými symptomy. Nejčastější formou alergie je astma, proti němuž se v širokém měřítku používá jako antiastmatického prostředku dinatriumchromi0glykolátu[l,3-bis(2-karboxy-chromom-6-yl-ox)-2-hydroxypropan, Intal^R], který však není orálně účinný a vyvolává požadovaný účinek pouze je-li inhalován, což poněkud komplikuje aplikaci. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I léčí alergické symptomy jak při orální, tak i při intravenózní aplikaci, jakož i tehdy, jsou-li inhalovány.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I byla dokázána standardními testy pro stanovení antialergického účinku. Tento test se provádí metodou PCA [Ovary: J. Immun. 81, str. 355 (1958) ] a metodou podle Churcha [British J. Pharm. 46, str. 56—66 (1972); Immunology 29, str. 527—234 (1975)] a pro porovnání se použije dmatriumchromoglykolátu. Dosazené výsledky při testu PCA jsou uvedeny v tabulce I.

TABULKA I

Test PCA

Sloučenina EDso ^moly/kg i. v.

kyselina 9-fenylamino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylová1,3 kyselina 6-methyl-9- (2-methylf enylamino) -4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylová5,4 dinatriumchromoglykolát1,0

Z výše uvedených výsledků vyplývá, že představitelé sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou účinné i při orální aplikaci, zatímco dinatriumchromoglykolát je účinný pouze tehdy, je-li aplikován intravenózně. Sloučeniny obecného vzorce I jsou též při intravenózní aplikaci účinnější než porovnávaná sloučenina.

Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, zpravidla je u krys a myší hodnota LDso 500 mg/kg při orální aplikaci.

Sloučenin obecného' vzorce I je možno používat v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících aktivní složku ve směsi s tuhými nebo kapalnými, organickými nebo anorganickými nosiči. Tyto prostředky se připravují známými postupy.

Tyto prostředky se mohou formulovat v podobě vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci nebo pro inhalování, jako jsou tablety, dražé, tobolky, pastilky, práškové směsi, aerosolové spraye, vodné suspenze nebo roztoky, injekční roztoky nebo sirupy. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuhá ředidla nebo nosiče, sterilizovaná vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. К prostředkům, určeným к orální aplikaci, je možno přidat obvyklé chuťové přísady nebo sladidla.

Jako nosičů pro tablety, vhodné pro orální aplikaci, se s výhodou používá laktózy, citranu sodného, uhličitanu vápenatého a látek podporujících rozpad, jako je škrob, natriumlaurylsulfát, stearát hořečnatý atd.

Nosičem pro tobolky je výhodně láktóza nebo polyethylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační a suspenzní činidla. Pro ředění suspenzí v organických rozpouštědlech je možno použít ethanolu, glycerolu, chloroformu atd.

Prostředky, vhodnými pro paremterální aplikaci a pro inhalování, jsou roztoky nebo suspenze aktivní složky ve vhodném prostředí. jako je například arašídový nebo sezamový olej, polypropylenglykol nebo· voda. Injekční prostředky je možno aplikovat intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Injekční roztoky se výhodně připravují ve vodném prostředí a jejich hodnota pH se vhodně upraví. Popřípadě je možno tyto roztoky připravit v podobě fyziologického roztoku nebo v podobě glukózových roztoků.

Při léčbě astma je možno tyto prostředky aplikovat též inhalačně použitím běžného inhala-Ďního a mlhu vytvářejícího zařízení.

Obsah aktivní složky ve farmaceutických prostředcích může kolísat v širokém rozmezí a může být v rozmezí od 0,005 do 90 °/o.

Denní účinná dávka závisí na stavu, věku a hmotnosti pacienta, na typu formulace a na účinnosti účinné složky. Denní orální dávka je obvykle v rozmezí od 0,05 do 15 mg/kg, přičemž zpravidla bývá v rozmezí od 0,001 do 5 mg/kg v jedné nebo několika dávkách denně při intravenózní aplikaci nebo při inhalování.

Výše uvedené údaje jsou pouze orientační, příslušné přesné dávky by měl vždy předepsat lékař. Jsou možné odchylky v obou směrech.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však jeho rozsah nikterak neomezují.

Příklad 1

V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 1,83 g (0,005 molu) kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 ml (0,0055 molu) anilinu a 1,3 ml (0,01 molu) N,N-dimethylanilinu. Reakční směs se nechá stát 3 dny, načež se vlije do· 20 ml vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody, vysuší a překrystalují z acetonitrilu. Získá se 0,83 g (výtěžek 55,8 %) kyseliny 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 169 do 170 °C.

Analýza pro Ci&HisNsOs vypočteno:

64,64 % C, 5,09 % H, 14,13 θ/ο N, nalezeno:

64,22 % C, 5,08 % H, 14,14 % N.

Příklad 2

Postupem, popsaným v příkladu 1, avšak za použití pyridinu místo N,N-dimethylanilinu jakožto činidla vázajícího kyselinu se získá ve výtěžku 47,1 % kyselina 9-anilino-6-methyl-4-oxo-5,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylcvá o teplotě tání v rozmezí od 170· do 171 °C. Přidá-li se tento produkt к produktu z příkladu 1, nedochází ke snížení teploty tání.

Příklad 3

V 10 ml chloroformu se rozpustí 1,83 g (0,005 molu) kvselinv 9.9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6.7,8.9-tetrahvdro-4H-pyrido Г 1,2-a 1 pvrimidin-3-karboxvlové. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,5 ml (0,015 molu) n-butvlaminu. Reakční směs se pák ponechá stát 3 dny, načež se přidá 5 ml vody. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 2 přidáním 5 hmot, % vodného roztoku kvselinv chlorovodíkové za míchání. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami chloroformu po 5 ml. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu.

Získá se 0,5 g (výtěžek 36,1 %) kyseliny

9- (n-butylamino) -6-methyl-4-oxo-6,7-dyhidro-4.H-pyrido[ 1,2-a lpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 135 do 137 °C.

Analýza pro C14H19N3O5 vypočteno:

60,63 % C, 6,91 % H, 15,15 % N, nalezeno *

60,92 θ/ο C, 7,00 % H, 15,20 % N.

Příklad 4

Do 15 ml methanolu se odváží 1,83 g (0,005 molu] kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [ 1,2-a ] pyrimldin-3-karboxylové a přidá se 1,4 ml (0,015 molu) anilinu. Směs se zahřívá za míchání, až se vše rozpustí. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a míchá 3 dny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem.

Získá se 0,8 g (výtěžek 53,8 %) kyseliny

9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-ipyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 172 do 173 °C. Tento produkt, přidaný к produktu z příkladu 1 nebo z příkladu 2, nejeví snížení teploty tání.

Příklad 5

Ve 30 ml bezvodého ethanolu se rozpustí

3,9 g (0,01 molu) ethylesteru kyseliny 9,9~dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydrO-4H-pyrido[ l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,3 ml (0,03 molu) N-methylanilinu, načež se reakční směs zahřívá k varu ^: 8 hodin pod zpětným . chladičem.

Po skončení reakce se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 40 ml 5 hmot. % roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje dvěma 15ml dávkami chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým hydroxidem sodným a. odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu.

Získá se 2,6 g (výtěžek 76.6 %) ethylesteru kyseliny etmethylt9t(Ntmethylenil'inoJ-4-oxo-6,7-dihydro-4H-ipyrid.o[ 1,2-a ]pyrimidint3tkarboxylové o teplotě tání v rozmezí od 141 do 142 °C.

Analýza pro C19H21N3O3 vypočteno:

67,24 % C, 6,23 % H, 12,38 % N, nalezeno:

67,50 % C, 6,36 % H, 12,41 % N.

Příklad 6

Postupem, popsaným v příkladu 5, avšak za použití kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4toxot6,7,8,9^tetrahydiT)4Jd'-pyrido [1,2-a ]pyrimidin-3tkarboxylové místo ethylesteru kyseliny 9,9-dibrom-'6-methyl-4-oxo-8,7,8,9-tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové se ve výtěžku 70,0 ·% získá kyselina 6-methyl-9- (N-methy lanilino) -4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 170 do 171 °C.

Analýza pro· C17H17N3O3 vypočteno:

65,58 % C, 5,50· % H, 13,49 % N, nalezeno:

65,22 % C, 5,62 % H, 13,37 % N.

Příklad 7

Ve 40 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 19,7 g (0,05 molu) ethylesteru kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a Lpyrimidin^-karboxylové, a ke vzniklému roztoku se přidá 13,7 ml (0,15 molu) anilinu. Roztok se ponechá stát 3 dny. Po uplynutí této doby se reakční směs zředí 100 ml vody a protřepe třemi 30m.l dávkami benzenu. Spojené organické fáze se · · vysuší bezvodým· síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Překrystalováním· zbytku z ethanolu se získá 9,5 g [výtěžek 58,4 %) ethylesteru kyseliny 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-d thydro-4H-pyrido [1,2-a jpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí od 119 do 120· cc.

Analýzy pro C18H19N5O3 vypočteno:

66,45 % C, 5,89 % H, 12,91 % N, nalezeno:

66,28 % C, 5,81 % H, 12,82 % N.

Příklady 8 až 19

V 5 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 3,7 gramu (0,01 · molu) kyseliny 9,9-dibrom-6-methy^4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá aromatický amin (viz tabulka II) v množství 0,03 molu. Reakční směs se ponechá 3 dny stát při teplotě · místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují. (Pokud nedojde k vykrystalování, produkt se vyloučí z reakční směsi přidáním 20 ml vody nebo 20 ml methanolu.) Produkt se překrystaluje z rozpouštědla uvedeného v tabulce II.

< Μ μ-q U PQ < Ен

Tj o £-< Рч

Tj cd o д

«II—< 4í—<

>^t >Q

Рч

co r4 тН CD Tjf хф~ гЧ гЧ	O ТЛ Ю ’чЛ co co гЧ гЧ	rH гЧ со^см^ of oj гЧ rH	гЧ CO H СП tH o t—1 rH
OJ 0 Ю Ю	O 1—1 ID CD ΙΌ Ю	т-i LD CD ID ID Id	CO ID CM 0 тл тл
CO CO ID ТЛ χφ CO co	00 CM Ю CO ю 1d CD CO	CO CM CO CM cc? co co co	гЧ ТЛ СО О о г-Г LD ID

N о CD^ID of of г—i Т—1	N СП СО^ CM of т-Ч гН	СО гЧ СП СП	со о со~со со со г—1 г-1
ID 1D	1-0 CD	СО СМ	О1 СП
СМ гЧ		СО г!	гЧ О
тл тл	Tjf -?ф	СО со	^л
СМ СО	CM СМ	d ¹⁴	тЛ 1.0
СП N	СП СО	тЛ~ См	гЧ СП
N. о!	N? Г<	12	со ю
LD LD	1D Ю	тЛ хф	ID 1D

	ι— О с	’С	F—4 О а	4-*
’Ξ о	cd гЯ	а	cd Л 4—'	а о 4—1
ф	+-< ф	Ф CJ	Ф Н	Ф CD
ω л-ť	6	cd	я	Ctí

СО гЧ I	аз LO гЧ	гЧ т—1 СМ 1	ТЛ о см I	см (>Ч гЧ I
1 см Оч т—1	1 N Ю гЧ	1 о гЧ см	1 см о см	1 о N. гЧ

OCM~

CDю

CD’Φ

CO O CM o cO CM tn o CM

CM o CM

CM

TJ1 o CM

о	см~	N^	UD
о со	00 со	со 00	of 00	тл см

CO CM

oo 03

гф ID гЧ гЧ rimidin-3-karboxylová p-nitroanilin kyselina 6-methyl-9-(4-nitro- 25,9 246—247 dimethylformamid, C16H14N4O5 56,14 4,12 16,36 fenylamino )-4-oxo-6,7-di- 56,03 4,11 16,32 hydro-4H-pyrido[l,2-a].pyrimidin-3-karboxylová

CD

ГЧ о

ca ca tí

OO O) rH <x	OO Q hn	rH CO rH CD
co	’Φ rjT	rH rH
rH rH	rH rH	rH rH

N '>>

ca

S <

>o O

CD φ

S o o ° ·—< \r-< а Д φ \ca

д Ό

O f4 cu

TJ ca o

S ω

A>-4 s»—< >ω

Рн

co bs	CO OJ	co 00
CD, CO	O rH	cm^
in φ	ю in	’φ*' 'φ

Φ г—1	’Φ ^н	rH OJ
CO φ	СО	со со
φ фГ	•ф фГ	cd' со
со со	со со	ю ю

’С		о
4-1 д	’Й	Д ca
о	о	Л 4~»
ф	ф	Ф
о	CJ	Е
ca	ca

ф	1П	ю
со		гН
гН \|	гН 1	см 1
1 оо	1 со	1 ф
со		т—1
гН	гН	00

см	LO	см~
со	σΓ	см
ю	ю	со

Příklad 20

Postupem popsaným v příkladu 8, avšak nahrazením kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4- oxo-'6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové kyselinou 9,9-dibrom-4-oxo-6,7,8,9--eiitahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidm-3-'karboxylovou se ve výtěžku 60,5 % získá kyselina 9-(fenylaminoj-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylová o· tepltě tání v rozmezí od 197 do· 198 °C po překrystalování z acetonitrilu.

Analýza pro' C15H13N3O3 vypočteno:

63,60 % C, 4,63 % H, 14,83 % · N, nalezeno:

63,42 Ψ/ο C, 4,59 % H, 14,70 % N.

Příklady 21 až 30

Postupuje se stejně, jak popsáno· ve spojitosti s příklady 8 až 19. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

TABULKA III

Příklad Výchozí Produkt Výtěžek Teplota Rozpouštědlo Vzorec Analýza (%)

č. anilin % tání °C použité pro vypočteno nalezeno překrystalování C Η N rH CD O i—I r\i

Φ CO 00 CD CO co co cm cm cm (xT rH rH rH rH h;_| in cm o o cm cm tj cm cd rH r-T r-T H rH co jT rlH Hh co co

dj t-H	tb> rH	OO CM
£^ CO	rH^ rH	CD 00
OO oo ^{rH r}H	rH rH rH rH	cd cd

CO	o	OT CM	o io	CO	O	CO CD	ot co	O cn	in ιο	CO rH
«0	T	<N CM	^Cm	Η	CM~	L0,, °j	ot oo	t-atn		CO CM'
m	tj	OT LO	фТ	ю	m	oo oo		Μ Tj	oo co	oo co
mí	on	CO rH	0 5	CO	Cd	CO rH	00 oo	° O	oo OJ	rH >-
	CM~	CO rj	1>γ	00	'φ CO.	“CM	m< o	CD CO'	'φ rH
Ή CO	r—1 CC	o cmT oo oo	“ oT	с t>4	o bs	LO cm LO L0	M	s s	^с-г r-l in LO	LO* LT) ój stí

cS Pí

	MU	LQ	to	CD to	to	to	co	to
O	o	o	o	O	o	to	o
to	to	to	to	ΓΊ	b-	MU	^O	to
Z	Z	Z	z	to	z	z	to	z
LQ	r* rH	LQ	CT>	z		Mfl rH	z tU	MU
^£	X	£	X	to ▼-H	XH	X	rH KH	X
00 tH	t▼H	b▼H	CM CM		▼—1	LO rH	X co	TO
y	o	O	u	▼> u	O	O	rH O	O

o ď CC Λ

Φ t4 ’3 o 4-J Φ CD cc * * *

o	O	r~H O
d	d	d
cd	cd	cd
rd	rd	rd
4-J	4->	4—»
j	j	j

CD	CO	cH
O	OJ	CO
CM I	rH \|	CM I
1 oo	l to	l o
o	CD	oo
CM	rH	CM

oo~ cd £ oo oo £

I o rd 4-J Φ s

I >.® Я ,g Д о 4 o g h 2 ,T >4 í-4 t_l ---1

Ή rd cd £

4-j 0« „d t

CD cd d

CM cd rd * f—( o d cd rd 4-» j ’d

4-J ‘3 φ o cd d Cd rd

4-J CD

S

O d 4-1 *3 d d s cd > ti o £ ctí 5 04 Kzj d ¹ . 2tí £ Pi

CD

CD	CD	b>
rH	rH	rH
CM \|	CM \|	CM I
¹co	1 oo	1 LO
rH	rH	rH
CM	CM	CM

	in	3
O	rH 1	CM 1
ID	1	1
CM	j	CD
	b.	CM
	rH	CM

o o co

CM co co CM

CD

Co

Oj co £ см co ' o d d .d TJ TJ £‘d cd i Λ bs co <p 'Cd ΰ Ícm > Φ ° r-T 2 V ,—i >%C4 Ů X — £^^co£ tj ’d cd d £ « d φ d ;d ‘T £ Ф £ 04 сл X £ Г*!

'i ? i

CM CM i CD cd d +-» 04 >>

«r-4 tj

S co

O d

S cd

X o

Ý-ě 8 rd cd 'cd > cd ď

TJ

CD I ad ¹ x E2rC ' ^I—* n ¹ co i —J ° CD Ί r O -g Λ P ‘

Φ СЛ £ o ď

S ctí

Φ

Š i CO

Ctí d cd d £ ' г—4 O

N

Pí

Td £ rd

J^tj tj

I d и £§ ДД E >>TJ d d £ Ф 0 *g CD § ά £ * J? ? пд °> -d 2 ω Д S S> Φ rtí cd φ

I *4—<

CM 'Ctí TJ r-T > o Σ1 o v o £θο TJ x ‘ ' R g i cd X co ' t

Φ cn £

Ctí d

Ϊ

W

Γ r^ oj

O d g ch

CO CM

I í-t

'od	•	O	O		1		d
b ό	d	Λ 0 _	N od		o ď	.3	ca g
o Ň	«2 d	.У	d 4-J	d	§	s	o
d φ	·? g	^j 3	j V (	g		P £	,& 1
Cd	j od	ot od	CM	od	CO	04	CO
	j	0T	CO		bs		oo
	CM	CM	CM		CM		CM

OJ CM

CD ÍO O γ-i

CM

cú cd £

N cd 2 _S >CJ ^S o < ££ >O co cm CD CD to

LQ CD rH <N σ cd co co ω Φ š< Ó N >

Λ (ZO bO Z ř^£ ω

* o d cd Λ-j

Φ cd +-j O ^Ήφ H

O o

'S 'cd

CM CM CM

CM

CM ω

>N >Φ

-M O >

o~ Ю CO

	CD 1 >4 ,d 4-» Ф
	s
d	ώ
TJ	ctí
o	d •r-H
f-4	Φ
Pu	СЛ >>

o d s cd

d cd >>

+-» q-4 cd d

I tJ d

PM к dí o CO

Příklad 31

К 1,83 g (0,005 molu) kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoj 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové se přidá 10 ml acetonitrilu a 1,4 .ml (0,015 molu) anilinu. Pak se reakční směs zahřívá za míchání čtyři až pět hodin, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a posléze překrystalují z acetonitrilu, čímž se získá 0,6 g (výtěžek 40,4 %) kyseliny 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrldo[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxy love. Přidá-li se tato látka к produktu z příkladu 1, nedochází ke snížení teploty tání. Teplota tání je v rozmezí 172 až 174 °C.

Příklad 32

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 31, avšak reakce se provádí při teplotě místnosti místo při teplotě varu acetonitrilu po dobu 2 až 3 dnů. Získá se kyselina 9-(fenylamino) -6-methyl-4-oxo-6,7-dihydr o-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylová. Přidá-li se tato látka к produktu z příkladu 1, nedojde ke snížení teploty tání.

Výtěžek činí 45 %, teplota tání je v rozmezí 173 až 174 °C.

Příklad 33

1,83 g (0,005 molu) kyseliny 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,7 g (0,0055 molu) hydrochloridu anilinu a 1,9 ml (0,015 molu) N,N-dimethylanilinu. Reakční směs se pak ponechá sltát při teplotě místnosti 3 dny, načež se vlije do 20 ml vody. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a překrystalují z acetonitrilu, čímž se získá 0,8 g (výtěžek 53,8 %) kyseliny 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové, o teplotě tání v rozmezí 169 až 170 °C. Přidá-li se vzniklý produkt к produktu vyrobenému podle příkladu 1, nedojde ke snížení teploty tání.

Příklad 34

V 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 3,7 g (0,01 molu) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,3 ml (0,03 molu) benzylaminu. Reakční směs se ponechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Produkt se vyloučí z reakční směsi přidáním 20 ml methanolu, načež se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 1,4 g (výtěžek 45,1 %) 9-(benzylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxamidu o teplotě tání iv rozmezí 190 až 192 ^CC.

Analýza pro C17H17N4O2 vypočteno:

66,00 °/o 0, 5,54 % H, 18,11 % N, nalezeno*

65,95 '«/о C, 5,24 °/o H, 18,10 °/o N.

Příklady 35 až 36

Postupuje se stejně jako v příkladu 8, jen se jako aromatického aminu použije aromatických aminů uvedených v tabulce III.

Příklad 37

Postupuje se jak popsáno v příkladu 8, avšak jako výchozí látky se místo kyseliny

9.9- dibrom-6-.methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové použije kyseliny 9,9-dibrom-8-methyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [ l,2-.ajpyrimidin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 31,5 % získá kyselina 9-(fenylamino)-8-methyI-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylová o teplotě tání v rozmezí 238 až 240 °C.

Analýza pro C16H15N3O3 vypočteno:

64,64 % C, 5,09 % H, 14,13 % N, nalezeno*

64,55 % C, 4,97 θ/ο H, 14,05 % N.

Příklad 38

Ve 30 ml acetonu se rozpustí 1,5 g (0,005 molu) kyseliny 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin-3-karboxylové a ke vzniklému roztoku se přikape roztok ethylátu sodného, připravený rozpuštěním 0,12 g (0,005 molu) kovového sodíku v 10 ml ethanolu. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,5 g (výtěžek 94,0 %) sodné soli kyseliny 9-(fenylaminoj-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 192 až 194 °C.

Analýza pro CieNuNsOsNa vypočtenoi:

60,19 % C, 4,42 θ/ο H, 13,16 % N, 7,20 % Na, nalezeno *

60,01 % C, 4,39 % H, 13,07 % N, 7,22 % Na.

Příklad 39

9.9- dibrom.-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-3-karbo236752 xylo-vé použije nitrilu kyseliny 9,9-dibro<m-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-teitrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin-3-karboxylové, čímž se ve výtěžku 52,3 % získá nitril kyseliny 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxO-6,7-dihydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 150 až 152 °C.

Analýza pro C16H14N1O vypočteno:

69,05 % C, 5,07 θ/ο H, 20,17 θ/ο N, nalezeno:

69,33 % C, 5,11 θ/ο H, 20,00 θ/ο N.

Claims

1. Způsob výroby kondenzovaných pyrimidinových sloučenin s dusíkovým můstkem obecného vzorce I

R¹ znamená vodík nebo methylovou skupinu vázanou v poloze 6 nebo 8,

R³ znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fenylovou skupinu a acetylovou skupinu, dále benzylový zbytek, naftylový zbytek, tetrazolylový zbytek nebo pyridylový zbytek,

R⁵ znamená vodík nebo v případě, že R⁴znamená fenylovou skupinu, může R⁵ znamenat také methylovou nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky, vhodných solí, hydrátů, stereoisoinerů, opticky aktivních isomerů, geometrických isomerů a tautomerů, vyznačující se tím, že se racemícká nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R¹, R³ mají výše uvedený význam, a

X znamená halogen, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁴ R⁵\ / N

H [Ш] ve kterém

R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, nebo s její adiční solí s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ a R³mají význam' uvedený v bodu 1 а X znamená chlor nebo brom.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije opticky· aktivní sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X, R¹ a R³ mají význam uvedený v bodu 1, přičemž R¹ má jiný význam než vodík.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že na 1 molární ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹, R³ а X mají význam uvedený v bodu 1, se použije 1 až 3 molárních ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v bodu'1, nebo, její adiční soli s kyselinou.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v alkanolu nebo halogenovaném uhlovodíku nebo nitrilu organické kyseliny.

7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tí, že se reakce provádí v dimethylsulfoxidu.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že jako činidla vázajícího kyselinu se použije terciárního aminu nebo pyridinu.