PL176424B1

PL176424B1 - Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy

Info

Publication number: PL176424B1
Application number: PL94313941A
Authority: PL
Inventors: Jörg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler; Richard Riedel; Stefan Postius; Wolfgang-Alexander Simon; Rainer Georg
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1994-10-08
Publication date: 1999-05-31
Also published as: FI961564A0; US5719161A; KR960704890A; HU220066B; JPH09503515A; RO118428B1; NZ275419A; BG100459A; NO305864B1; WO1995010518A1; PL313941A1; ES2157992T3; HUT73851A; CZ290325B6; JP3526305B2; ATE200672T1; HU9600890D0; PT723544E; CZ105596A3; UA48122C2

Abstract

1. Alkoksyalkilokarbaminiany imida- zo[1,2-a]pirydyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik C1 -C4 -alkilowy, R2 oznacza rodnik C 1 -C4 -alkilowy, R3 oznacza rodnik C1 -C4-alkoksy-C2- C4 -alkoksylowy, R4 oznacza rodnik C 1 -C4 -alkilowy al- bo hydroksymetylowy, zas A oznacza atom tlenu albo rodnik NH, oraz ich sole. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 1, które można stosować w przemyśle farmaceutycznym jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych oraz środki lecznicze zawierające związki o wzorze 1.

176 424

W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 033 094 opisano imidazo/1,2-a/pirydyn, które w pozycji 8 posiadają podstawnik arylowy, który korzystnie stanowią rodniki takie jak fenyl, tienyl, pirydyl albo fenyl podstawiony przez podstawniki takie jak chlor, fluor, metyl, tert-butyl, trifluorometyl, metoksy albo cyjan. Jako szczególnie korzystne rodniki arylowe wymieniono w europejskim opisie patentowym EP-A-0 033 094 następujące rodniki jak fenyl, o-albo p-fluorofenyl, p-chlorofenyl oraz 2,4,6-trimetylofenyl, z których szczególnie korzystne są rodniki fenyl, o-albo p-fluorofenyl oraz 2,4,6-trimetylofenyl. W europejskich zgłoszeniach patentowych EP-A-0 204285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 oraz EP-A-0 308 917 opisano imidazo/l,2-a/pirydyny, które w pozycji 3 posiadają nienasycony rodnik alifatyczny, zwłaszcza (podstawiony) rodnik alkinylowy. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 266 890 opisano imidazo/1,2-a/pirydyny podstawione w pozycji 8 przez rodniki takie jak alkenyl, alkil albo cykloalkiloalkil.

Obecnie stwierdzono, że niżej opisane bliżej związki, które różnią się od związków stanu techniki, zwłaszcza przez podstawienie w pozycji 3 albo 8, posiadają nieoczekiwane i szczególnie korzystne właściwości.'

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym

R1 oznacza rodnik Ct-Cą-alkilowy,

R2 oznacza rodnik Ct-Cą-alkilowy,

R3 oznacza rodnik Ct-Cą-alkoksy-C2-C4-alkoksylowy,

R4 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy albo hydroksymetylowy, zaś

A oznacza atom -tlenu albo rodnik NH, oraz ich sole.

Rodnik Ct-Cą-alkilowy oznacza proste albo rozgałęzione rodniki alkilowe o 1- 4 atomach węgla. Przykładowo można wymienić rodniki takie jak butyl, izobutyl, sec-butyl, tertbutyl, propyl, izopropyl, etyl, a zwłaszcza metyl.

Rodnik Ct-Cą-alkoksylowy oznacza atom tlenu, do którego przyłączony jest jeden z wyżej wymienionych rodników C1-C4-alkilowych. Korzystny jest rodnik metoksylowy. Rodnik C2-C4-alkoksylowy oznacza atom tlenu, do którego przyłączony jest rodnik C2-C4-alkilowy, wybrany z wyżej wymienionych rodników C1-C4-alkilowych. Rodnik Ct-Cą-alkoksy-C2-Cą-alkoksylowy oznacza rodnik C2-Cą-alkoksylowy, do którego przyłączony jest rodnik Ct-Cą-alkoksylowy. Korzystny jest rodnik 2-metoksyetoksylowy.

Jako sole związków o wzorze t wchodzą w rachubę korzystnie wszystkie sole addycyjne z kwasami. Wymienić można, zwłaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów nieorganicznych i organicznych stosowanych zazwyczaj w preparatach galenowych. Farmakologicznie niedopuszczalne sole,które można najpierw otrzymać jako produkty sposobu, na przykład w wyniku wytwarzania związków według wynalazku w skali przemysłowej, przeprowadza się sposobem znanym specjaliście w farmakologicznie dopuszczalne sole. Jako takie sole nadają się rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, na przykład takimi jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, leinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, kwas embonowy (kwas 2,2'-dihydroksy-1,1'-dinaftylometano-3,3'-dikarboksylowy), stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy albo kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym przy wytwarzaniu soli kwasy stosuje się w równomolowym stosunku ilościowym albo odbiegającym od niego - w zależności od tego, czy chodzi o kwas jedno- czy wielozasadowy, oraz od tego, jaka sól jest pożądana.

Jako przykłady związków należy wymienić związki takie jak 8- {2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-metanol,8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino} -2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-met anol oraz 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino}-2,3-dimetylo- imidazo/l ,2-a/pirydyna, oraz ¹ ich sole.

Należy podkreślić takie związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik hydroksymetylowy, zaś A oznacza atom tlenu, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, oraz ich sole.

176 424

Przedmiotem wynalazku jest poza tym sposób wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich soli. Sposób polega na tym, że

a) związki o wzorze 2, w którym R1, R4 oraz A mają wyżej podane znaczenia, albo ich sole poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, albo ich solami, albo że

b) w celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik hydroksymetylowy, poddaje się redukcji związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 oraz A mają wyżej podane znaczenia i że ewentualnie następnie otrzymane według · u) albo b) związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole, albo że ewentualnie następnie z otrzymanych soli związków o wzorze 1 uwalnia się związki o wzorze 1.

Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 przeprowadza się w sposób znany specjaliście. Odpowiednią reaktywną grupą odszczepialną jest na przykład atom chlorowca, korzystnie chloru albo bromu, albo grupa metanosulfonyloksylowa. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, np. nieorganicznego wodorotlenku, jak wodorotlenku sodu, albo nieorganicznego węglanu, jak węglanu potasu, albo organicznej zasady azotowej, jak trietyloaminy, pirydyny, kolidyny albo 4-dimetyloaminopirydyny, przy czym przebieg reakcji można wspierać przez dodatek ketalizatorów, jak jodku metalu alkalicznego albo bromku tetrabutyloaminowego.

Redukcję związków o wzorze 4 prowadzi się w sposób zwyczajny dla specjalisty. Przebiega ona w obojętnych rozpuszczalnikach, na przykład niskich alkoholach alifatycznych, np. przy stosowaniu odpowiednich wodorków, jak na przykład borowodorku sodu, ewentualnie przy dodaniu wody.

Specjalista na podstawie swej wiedzy zawodowej wie doskonale jakie warunki są szczegółowo wymagane do przeprowadzenia procesu.

Zgodne z wynalazkiem substancje wyodrębnia się i oczyszcza w znany sposób, na przykład tak, że rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość przekrystalizowuje z odpowiedniego rozpuszczalnika albo poddaje innej z przyjętych metod oczyszczania, np. chromatografii kolumnowej na odpowiednim nośniku.

Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chlorowanym węglowodorze, jak w chlorku metylenu albo chloroformie, małocząsteczkowym alkoholu alifatycznym, jak etanolu albo izopropanolu, ketonie, jak acetonie, albo eterze, jak THF albo eterze diizopropylowym, który zawiera pożądany kwas albo do którego następnie dodaje się pożądany kwas.

Sole uzyskuje się przez odsączenie, strącenie wielokrotne, wytrącenie strącalnikiem' w przypadku soli addycyjnej lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można przez alkalizowanie, na przykład wodnym roztworem amoniaku, przekształcić w wolne zasady, które znowu można przeprowadzić w sole addycyjne z kwasami. W ten sposób można farmakologicznie nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami przekształcić w sole addycyjne farmakologicznie dopuszczalne.

Związki wyjściowe o wzorze 2 są znane między innymi z europejskich zgłoszeń patentowych EP-A-0 290 003 oraz EP-A-0 299 470. Związki wyjściowe o wzorze 3 są nowe. Wytwarza się je analogicznie do sposobów znanych z literatury, a mianowicie w związkach o wzorze 3, w którym X oznacza grupę hydroksylową, tę grupę hydroksylową przekształca się w reaktywną grupę odszczepialną, naprzykład w atom chlorowca, przez reakcję ze środkiem chlorowcującym, jak np. chlorkiem tionylu, bromkiem tionylu, tribromkiem fosforu albo chlorkiem oksalilu, albo z grupę metanosulfonyloksylową w wyniku reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasady.

Związki o wzorze 4 są nowe i również stanowią przedmiot wynalazku. Wytwarza się je jak związki o wzorze 1 przez analogiczną reakcję związków o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupę CHO ze związkami o wzorze 3, jak opisano wyżej.

Następujące przykłady objaśniają bliżej sposób wytwarzania związków o wzorze 1.

176 424

Przykłady.

Produkty końcówce i pośrednie

Przykład I. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehyd.

Mieszaninę złożoną z 2,0 g (11,35 mmoli) 8-hydroksy-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehydu, 1,2 g bezwodnego węglanu sodu, 0,17 g (1,14 mmoli) jodku sodu i 3,3 g (12,8 mmoli) [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]karbaminianu 2-metoksyetylu w 30 ml acetonu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i wylewa na 200 ml wody z lodem. Osad odsącza się, suszy i przekrystalizowuje z układu toluen/eter diizopropylowy. Otrzymuje się 3,9 g (86,5%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 119 - 120°C.

Przykład Π. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-metanol.

Do zawiesiny 3,7 g (9,3 mmoli) 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehydu w 40 ml metanolu dodaje się w temperaturze pokojowej 362 mg (9,3 mmoli) 97% borowodorku sodu i miesza przez 75 minut. Potem przenosi się na układ lód/woda, ekstrahuje dichlorometanem i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostały olej doprowadza się do krystalizacji przy użyciu 5 ml alkoholu izopropylowego, 5 ml toluenu i eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 2,7 g (72,7%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 121 - 123°C.

Przykład III. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino}-2metyloimida/O/l ,2-apDirydyno-3-karboksaldehyd.

Mieszaninę złożoną z 2,0 g (11,41 mmoli) 8-amino-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3•karboksaldehydu, 1,21 g (11,41 mmoli) bezwodnego węglanu sodu, 0,17 g (1,14 mmoli) jodku sodu i 3,5 g (13,6 mmoli) [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]-karbaminianu 2-metoksyetylu miesza się w 30 ml acetonu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość zadaje się 100 ml wody i ekstrahuje octanem etylu, suszy fazę organiczną siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu. Otrzymuje się 3,31 g (73%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 153 - 155°C.

Przykład IV. 8-{2-[(2-metoksyetok.sy)karbony]oamino]-6-metylobenza,yoamino}-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-metanol.

2,8 g (7,06 mmoli) 8- {2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino} -2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehydu redukuje się borowodorkiem sodu analogicznie do przykładu II, oddestylowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje wodą i octanem etylu, i ustawia wartość pH na 9 roztworem wodorofosforanu potasu. Ekstrahuje się kilkakrotnie octanem etylu, suszy, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z układu toluen/eter diizopropylowy. Otrzymuje się 2,28 g (81%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 138 - 140°C.

Przykład V. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino}-2,3-dimetyloimidazo/1,2-a/pirydyna - alkohol izopropylowy (1/1).

Mieszaninę złożoną z 3,0 g (18,6 mmoli) 8-amino-2,3-dimetyloimidazo/1,2-a/pirydyny,

4,9 g (46,2 mmoli) bezwodnego węglanu sodu, 0,28 g (1,86 mmoli) jodku sodu i 5,8 g (22,5 mmoli) [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]karbaminianu 2-metoksyetylu w 30 ml acetonu miesza się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje wodą i octanem etylu, ustawia wartość pH na 6 rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się 40 ml acetonu i dodaje roztwór 1,2 g (10,3 mmoli) kwasu fumarowego w 80 ml acetonu. Krystalizacja nie następuje. Zadaje się ponownie zatężony roztwór toluenem oraz alkoholem izopropylowym i w temperaturze 0°C wytrąca eterem diizopropylowym 4,9 g fumaranu. Zadaje się go 50 ml octanu etylu i 10 ml wody, ługiem sodowym ustawia pH na 9 i wolną zasadę ekstrahuje octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza się w układzie toluen/alkohol izopropylowy i w temperaturze 0°C wytrąca eterem naftowym (temperatura wrzenia 40°C). Otrzymuje się 2,2 g (26,7%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 85 - 86°C.

17(6424

Przykład VI. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2- metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-metanol.

Mieszaninę złożoną ze 178 mg (1,0 mmol) 8-hydroksy-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-metanolu, 117 mg (1,1 mmol) bezwodnego węglanu sodu, 15 mg (0,1 mmol) jodku sodu i 283 g (1,1 mmol) [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]karbaminianu 2-metoksyetylu w 5 ml acetonu miesza się przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, przerabia analogicznie do przykładu II i Chromatografuje za pomocą układu octan etylu/alkohol izopropylowy (9:1). Otrzymuje się 247 mg (62%) związku tytułowego.

Przykład VII. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2,3-dimetyloimidazo/1,2-a^pirydyna.

Analogicznie do przykładu V poddaje się reakcji 2,0 g (12,4 mmoli) 8-hydroksy-2,3-dimetyloimidazo/1,2-a/pirydyny, 3,6 g (13,9 mmoli) [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]karbaminianu 2-metoksyetylu, 0,18 g jodku sodu i 1,3 g węglanu sodu w 30 ml acetonu. Otrzymuje się 1,07 g (22,5%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 107 - 108°C.

Produkty wyjściowe

Aa. [2-(hydroksymetylo)-3-metylofenylo]-karbaminian 2-metoksyetylu.

Do roztworu 33 g (0,24 mola) alkoholu 2-amino-6-metylo-benzylowego i 19,4 ml (0,24 mola) pirydyny w 600 ml alkoholu izopropylowego wkrapla się w temperaturze 10°C podczas mieszania i chłodzenia 33,2 g (0,24 mola) chloromrówczanu 2-metoksyetylu. Miesza się jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 0°C, zadaje się wodą oraz octanem izopropylu i ekstrahuje kilkakrotnie octanem izopropylu. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i zatęża w wyparce obrotowej w temperaturze 50°C. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 36 g (68%) tytułowego związku w postaci oleju.

Ab. [2-(chlorometylo)-3-metylofenylo]-karbaminian 2-metoksyetylu.

Do roztworu 18;0. g (0,075 mola) powyższego związku w 80 ml toluenu wkrapla się podczas mieszania i chłodzenia w temperaturze 17 - 20°C 9,4 g (0,079 mola) chlorku tionylu i odstawia na noc w temperaturze pokojowej. Ochładza się w łaźni lodowej, rozciera i otrzymuje

11,2 g (57,7%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 100 - 102°C. Przez zatężenie ługu macierzystego i przekrystalizowanie z układu toluen/eter naftowy (temperatura wrzenia 40°C) otrzymuje się drugi rzut w ilości 4,8 g (24,7%) o podobnej temperaturze topnienia.

B.8-hydroksy-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehyd.

4,77 g (0,02 mola) 4,77 g (0,02 mola) 8-benzyloksy-2-metyloimidazo(1,2-a)-pirydyny miesza się przez 2,5 godziny w temperaturze 60°C w mieszaninie Vilsmeier'a złożonej z 20 ml dimetyloformamidu i 2,3 ml tlenochlorku fosforu, po czym przerabia w zwykły sposób stosując lód/wodę i wodorowęglan potasu. Otrzymuje'się 8-benzyloksy-2-metyloimidazo/1,2-a/pirydyno-3-karboksaldehyd o temperaturze topnienia 105 -106°C (z eteru diizopropylowego). Związek ten debenzyluje się analogicznie do metody H. Kamińskiego i współpracowników, J. Med. Chem. 28,876 (1985), otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 251 - 252°C.

Możliwość zastosowania

Związki o wzorze 1 oraz ich sole mają cenne właściwości farmakologiczne i dzięki temu można je wykorzystać zawodowo. Wykazują one szczególnie wyraźne hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego i doskonałe działanie ochronne żołądka i jelita u zwierząt ciepłokrwistych. Przy tym związki według wynalazku obok dobrej rozpuszczalności w wodnym środowisku odznaczają się dużą selektywnością w działaniu, porównywalnie długim okresem działania, dobrą skutecznością jelitową, brakiem istotnych działań ubocznych oraz dużym zakresem działania terapeutycznego.

Przez ochronę żołądka i jelit w związku z tym rozumie się profilaktykę i leczenie chorób żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza żołądkowo-jelitowych zapalnych chorób i uszkodzeń, jak na przykład wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, nieżyt żołądka, uwarunkowane nadkwaśnością albo lekami podrażnienie żołądka, które mogą być spowodowane na przykład przez mikroorganizmy, np. Helicobacter pylori, toksyny bakteryjne, leki, np. pewne środki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, przez chemikalia, np. etanol, kwas żołądkowy albo sytuacje stresowe.

176 424

Związki według wynalazku posiadają przy tym własne działanie przeciwko zarazkowi Helicobacter pylori.

Okazuje się, że swymi doskonałymi właściwościami związki według wynalazku na różnych modelach, w których oznacza się właściwości przeciwwrzodowe i przeciwwydzielnicze, nieoczekiwanie wyraźnie przewyższają związki znane ze stanu techniki. Na podstawie tych właściwości związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole nadają się doskonale do użycia w medycynie człowieka i weterynaryjnej, przy czym będą one stosowane, zwłaszcza do leczenia i/albo profilaktyki schorzeń żołądka i/albo jelit, ale również do leczenia osteoporozy.

Związki według wynalazku o wzorze 1 stosuje się przy leczeniu i/albo profilaktyce wyżej wymienionych chorób oraz do wytwarzania środków leczniczych, które używa się do leczenia i profilaktyki wyżej wymienionych chorób.

Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze zawierające jeden albo więcej związków o wzorze 1, w którym

R1 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R2 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R3 oznacza rodnik C-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksylowy,

R4 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy albo hydroksymetylowy, zaś

A oznacza atom tlenu albo rodnik NH, i/albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Środki lecznicze wytwarza się w znany sposób, znany specjaliście. Zgodne z wynalazkiem farmakologicznie skuteczne związki (= substancje czynne) stosuje się jako środki lecznicze albo jako takie, albo korzystnie w kompozycji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, przylepców (np. jako TTS), emulsji, zawiesin albo roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie 0,1 - 95% i przy czym przez wybór substancji pomocniczych i nośników można uzyskać dokładnie dostosowaną do substancji czynnej i/albo do występowania pożądanego działania postać stosowania, na przykład postać o opóźnionym działaniu albo postać oporną wobec soku żołądkowego.

Specjalista na podstawie swej wiedzy zawodowej wie, jakie substancje pomocnicze albo nośniki są odpowiednie do pożądanych preparatów środków leczniczych. Obok rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podstaw czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład środki do powlekania tabletek, przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciw pienieniu, środki poprawiające smak, konserwujące, solubilizujące, barwniki albo zwłaszcza promatory przenikania i czynniki kompleksotwórcze, np. cyklodekstryny.

Substancje czynne można stosować doustnie, pozajelitowo albo przez skórę.

W medycynie człowieka, dla uzyskania pożądanego wyniku, na ogół korzystne jest podawanie substancji czynnej albo substancji czynnych przy stosowaniu doustnym w dziennej dawce wynoszącej około 0,01 do około 20, korzystnie 0,05 do 5, szczególnie 0,1 do 1,5 mg/kg ciężaru ciała, ewentualnie w postaci kilku, korzystnie 1do 4 dawek jednorazowych. W przypadku leczenia pozajelitowego można stosować podobne bądź, zwłaszcza przy dożylnym podawaniu substancji czynnych, z reguły niższe dawkowania. Każdy specjalista na podstawie swej wiedzy zawodowej łatwo ustala każdorazowo wymagane optymalne dawkowanie oraz sposób stosowania substancji czynnych.

Jeżeli do leczenia wymienionych chorób należy stosować zgodnie z wynalazkiem związki i/albo sole, wówczas preparaty farmaceutyczne mogą zawierać również jeden albo więcej farmakologicznie czynnych składników z innych grup środków leczniczych, jak środki zabojętniające kwas, na przykład wodorotlenek glinu, glinian magnezu; leki odprężające, jak benzodiazepiny, na przykład Diazepam; środki rozkurczowe, jak np. Bietamiverin, Camylofin; środki przeciwcholinergiczne, jak np.Oxyphencyclimin, Phencarbamid; środki do znieczulenia miejscowego, jak np. Tetracain, Procain; ewentualnie również enzymy, witaminy albo aminokwasy.

W związku z tym należy podkreślić, zwłaszcza kompozycję związków według wynalazku ze środkami farmaceutycznymi, które hamują wydzielanie kwasu, jak np. H2-blokerami (np.

Cimetidin, Ranitidin), substancjami hamującymi H+/K+-ATPazy (np. Omeprazol, Pentoprazol), albo poza tym z tak zwanymi obwodowymi środkami przeciwcholinergicznymi (np. Pirenzepin, Telenzepin) oraz z antagonistami gastryny w celu wzmacniania głównego działania w sensie addytywnym albo ponad addytywnym i/albo eliminowania lub zmniejszenia działań ubocznych, albo dalej kompozycję z substancjami skutecznymi przeciwbakteryjnie, jak np. Cephalosporine, Tetracycline, kwas nalidiksynowy, Penicilline albo także sole bizmutu, w celu zwalczania Helicobacter pylori.

Farmakologia

Doskonałe działanie związków według wynalazku ochraniające żołądek oraz działanie hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego można wykazać w badaniach na zwierzęcych modelach doświadczalnych. Badane związki według wynalazku, przytoczone w poniższym modelu, zaopatrzono w numery, które odpowiadają numerom przykładów wytwarzania tych związków.

Badanie działania hamującego wydzielanie na przepłukiwanych żołądkach szczurów.

W poniższej tabeli 1 przedstawiono wpływ związków według wynalazku po dożylnym podaniu na stymulowane przez Pentagastrin'ę wydzielanie kwasu przepłukiwanego żołądka szczura.

Tabela 1

Numer	Dawka (gmoli/kg) i. v.	Maksymalne hamowanie wydzielania kwasu podczas 3,5 godziny wobec wartości wstępnej w %
Π	1	97
IV	1	83
V	1	80
VII	1	92

Metodyka

Narkotyzowanym szczurom (szczury CD, samice, 200 - 250 g; 1,5 g/kg uretanu i. m.) po rozcięciu tchawicy otworzono brzuch przez pośrodkowe cięcie nadbrzusza i umocowano cewnik z PCW doustnie w przełyku oraz dalszy przez odźwiernik w ten sposób, że końce rurek wchodziły jeszcze akurat w światło żołądka. -Cewnik prowadzący z odźwiernika prowadził przez boczny otwór w prawej ścianie jamy brzusznej na zewnątrz.

Po dokładnym przepłukaniu (około 50 -100 ml) przez żołądek przepływał w sposób ciągły fizjologiczny roztwór NaCl o temperaturze 37°C (0,5 ml/minutę, pH 6,8 - 6,9; Braun Unita i). W każdorazowo zebranym w odstępie 15-minutowym wypływie (cylinder miarowy 25 ml) oznaczano wartość pH (pH-metr 632, elektroda szklana EA 147; średnica 5 mm, Metrohm) oraz przez miareczkowanie świeżo przyrządzonym 0,01 N NaOH do pH 7 (Dosimat 655 Metrohm) wydzielony HCl.

Stymulacja wydzielania przez żołądek następowała w wyniku długotrwałego wlewu kroplowego 1 gg/kg (= 1,65 ml/godzinę) i. v. Pentagastrin'y (V. fem. sin) około 30 minut po zakończeniu operacji (to znaczy po oznaczeniu 2 wstępnych frakcji). Przeznaczone do badania substancje podawano dożylnie w 1 ml/kg objętości cieczy 60 minut po rozpoczęciu długotrwałego wlewu kroplowego Pentagastriny.

Temperaturę ciała zwierząt utrzymywano na stałej wartości 37,8 - 38°C przez napromieniowanie podczerwone i grzejnymi poduszeczkami (automatyczne, bezstopniowe regulowanie przez odbytniczy czujnik temperatury).

17(5424

176 424

R4

WZÓR 2

R2

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo[1,2-a]pirydyn o wzorze 1, w którym

R1 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R2 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R3 oznacza rodnik C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksylowy,

R4 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy albo hydroksymetylowy, zaś

A oznacza atom tlenu albo rodnik NH, oraz ich sole.
2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym R4 oznacza rodnik hydroksymetylowy, zaś A oznacza atom tlenu, a R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz ich sole.
3. 8-{2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloksy}-2-metyloimid;azo/1,2-a/pirydyno-3-metanol i jego sole.
4. 8- {2-[(2-metoksyetoksy)karbonyloamino]-6-metylobenzyloamino} -2-metylo imidazo/1,2a/pirydyno-3-metanol i jego sole.
5. 8-{2-[(2-metoiky<£oikyll<krtb)nyloarιM^oi-6-metylo0enzzloaπmιoi-2,3-dimetyloirmdίαίo/1,2a/pirydyna i jej sole.
6. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym

R1 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R2 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy,

R3 oznacza rodnik CrC4-alkoksy-C.2-C4-alkoksylowy,

R4 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy albo hydroksymetylowy, zaś

A oznacza atom tlenu albo rodnik NH, oraz ich soli, znamienny tym, że

a) związki o wzorze 2, w którym R1, R4 oraz A mają znaczenie podane powyżej, albo ich sole poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, a X oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, albo ich solami, albo że

b) w celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik hydroksymetylowy, poddaje się redukcji związki o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 oraz A mają znaczenie podane powyżej i, że ewentualnie następnie otrzymane według a) albo b) związki o wzorze 1 przeprowadza się w sole, albo że ewentualnie następnie z otrzymanych soli związków o wzorze 1 uwalnia się związki o wzorze 1.
7. Środek leczniczy, zwłaszcza do profilaktyki i leczenia chorób żołądkowo-jelitowych, zawierający substancję czynną i ewentualnie farmaceutyczne substancje pomocnicze i/albo nośniki, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym

R1 oznacza rodnik Ci-C4-alkilowy,

R2 oznacza rodnik CrC4-alkilowy,

R3 oznacza rodnik C1-C4-alkoksy-C2-C4-alkoksylowy,

R4 oznacza rodnik C1-C4-alkilowy albo hydroksymetylowy, a

A oznacza atom tlenu albo rodnik NH, i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.