KR100297057B1

KR100297057B1 - 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법

Info

Publication number: KR100297057B1
Application number: KR1019950703389A
Authority: KR
Inventors: 스테판 포스티우스; 리하르트 리델; 볼프강-알렉산더 시몬
Original assignee: 서키 허버트, 울프 울리히; 빅굴덴 롬베르그 케미쉐 화부리크 게엠베하
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 2001-10-24
Also published as: NZ261579A; SK280822B6; RU2136682C1; US5665730A; CZ208895A3; NO953187D0; BG62773B1; DK0683780T3; CZ287313B6; PL175932B1; RO117917B1; SK99795A3; HU219395B; ES2148317T3; BG99855A; JP3447292B2; HUT72436A; GR3033846T3; KR960701051A; TW293008B

Abstract

본 발명은 하기 일반식의 (I)의 신규 화합물 및 이의 치료적 사용방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

이미다조피리딘 및 이를 위장 질환의 치료 사용하는 방법

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 의약을 제조하는데 사용할 수 있는 활성물질로서 의약 산업에 사용하고자 하는 신규 이미다조피리딘류에 관한 것이다.

[발명의 배경]

유럽 특허 출원 EP-A-0 033 094호는 8번 위치에 아릴 치환제, 바람직하게는 페닐, 티에닐 또는 피리딜 라디칼이나 또는 염소, 불소, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노로 치환된 페닐 라디칼을 갖는 이미다조[1,2-a] 피리딘을 개시하고 있다. EP-A-0 033 094호에서 특히 흥미로운 것으로서 언급하고 있는 아릴 라디칼은 라디칼 페닐, o- 또는 p-플루오로페닐, p-클로로페닐 및 2,4,6-트리메틸페닐이고, 이 중에서 라디칼 페닐, o- 또는 p-플루오로페닐 및 2,4,6-트리메틸페닐이 특히 바람직한 것으로 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 및 EP-A-0 308 917호는 3번 위치에 불포화 지방족 라디칼, 특히 (치환된) 알키닐 라디칼을 갖는 이미다조[1,2-a]피리딘을 기술하고 있다. 유럽 특허 출원 EP-A-0 226 890호는 8번 위치가 알케닐, 알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 기술하고 있다.

하기 상세히 기술되고, 종래 기술의 화합물과 비교했을때 특히 3번 또는 8번 위치의 치환체가 상이한 신규 화합물이 놀랍고 특히 유리한 성질을 갖는다는 것이 발견되었다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

이 식 중에서 R0은 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R1은 1-4C-알킬, R2는 1-4C-알킬, R3은 1-4C-알콕시, 및 A는 O(산소) 또는 NH를 나타낸다.

1-4C-알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 부틸, 이소 부틸, 2차 부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 특히 메틸 라디칼등이 있다.

1-4C-알콕시는 전술한 1-4C-알킬 라디칼중 하나에 산소 원자가 결합되어 있는 것을 의미한다. 그 중에서도 메톡시 라디칼이 바람직하다.

일반식 (I)의 화합물에 적합한 염은 바람직하게는 모든 종류의 산 부가 염이다. 특히 의약 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약리학적 화합성 염을 예로 들 수 있다. 예컨대, 공업적 규모의 본 발명에 따른 화합물 제조 방법에 사용되는 초기 생성물일 수도 있는 약리학적 불화합성 염은 당 기술분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라 약리학적 화합성 염으로 전환시킨다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 주석산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 지닌 수용성 및 불수용성 산 부가 염 그 자체가 적합하고, 상기 산은 염 제조시에 그 산이 일가 또는 다가인지에 따라, 그리고 요구되는 염의 종류에 따라 동등몰 또는 상이한 양의 비율로 사용될 수 있다.

바람직한 화합물의 예로는 화합물

3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘,

8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 및

8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘및 이의 염을 들 수 있다.

본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은

a) R0 이 히드록시메틸인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 때는 하기 일반식 (II)의 화합물을 환원시키는 것으로 구성되거나,

b) R0 이 메틸인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 때는 하기 일반식 (III)의 화합물과 하기 일반식 (IV)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되거나, 또는

c) R0 이 메틸인 일반식 (I)의 화합물을 제조할 때는 하기 일반식 (V)의 화합물과 하기 일반식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성되며,

필요하다면, 이어서 생성된 화합물 (I)을 이의 염으로 전환시키거나, 또는 필요하다면 생성된 일반식 (I)의 염으로부터 일반식 (I)을 해리시키는 단계를 포함한다:

상기 식 중에서, R1, R2, R3 및 A는 전술한 바와 같은 의미를 나타내고, X 및 Y는 적합한 이탈기를 나타낸다.

일반식 (II) 화합물의 환원은 당 기술분야의 전문가에게 공지된 방법으로 실시한다. 이 반응은 불활성 용매, 예컨대 저급 지방족 알콜 중에서, 예컨대 수소화붕소 나트륨과 같은 적합한 수소화물을 사용하고, 필요하다면 물을 첨가하면서 실시한다.

화합물 (III)과 화합물 (IV)의 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 실시하며, 예컨대 유럽 특허 출원 EP-A-0 033 094호 또는 EP-A-0 308 917호에 개시된 제조방법을 유사하게 사용하므로써 실시할 수 있다. 적합한 이탈기는, 예컨대 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 브롬) 또는 메탄설포닐옥시 기를 들 수 있다. 이 반응은 염기(예, 수산화나트륨과 같은 무기 수산화물, 탄산 칼륨과 같은 무기 탄산염 또는 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 질소 염기)의 존재하에 실시하는 것이 유리하며, 요오드화 알칼리 또는 브롬화 테트라부틸암모늄과 같은 촉매의 첨가에 의해 촉진된다.

또한 화합물 (V)와 화합물 (VI)의 반응은 방향족 우레탄 제조 방법에 통상적인 당업자에게 공지된 방법으로 수행하며, 바람직하게는 화합물 (V)와 클로로포르미에이트 같은 할로포르미에이트(Y=할로겐)를 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 산 결합체(양성자 수용체)의 존재하에 실시하는 것이 유리하다. 양성자 수용체로서, 예컨대 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산 칼륨) 또는 탄산 수소염((예, 탄산 수소 나트륨), 또는 tert 아민(예, 트리에틸아민)을 들 수 있다.

당업자라면 본 발명을 수행하는데 요구되는 특정 반응 조건을 충분히 알 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 물질은 공지된 방법을 그대로 사용하여 분리, 정제할 수 있으며, 예컨대 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 얻어지는 잔류물을 적합한 용매로부터 재결정하거나 또는 통상적인 정제 방법중의 하나, 예컨대 적합한 지지체 물질을 통한 컬럼 크로마토그래피로 처리한다.

산 부가 염은 유기 염기를 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소 또는 저급 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올), 아세톤과 같은 케톤 또는 테트라히드로푸란이나 디이소프로필에테르와 같은 에테르에 용해시키면 얻어지며, 이 용매는 필요한 산을 함유하고 있거나, 필요한 산이 후속으로 첨가되기도 한다.

염은 여과, 재침전, 부가 염에 대한 비용매에 의한 침전 또는 용매의 증발 제거에 의해 분리한다. 얻은 염은 암모니아 수용액과 같은 알칼리를 첨가하여 유리 염기로 전환시킨 후, 산 부가 염으로 전환할 수 있다.

출발 화합물 (II)는 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 예컨대, 하기 화합물 (VII)을 하기 화합물 (VIII)과 반응시키거나, 또는 예컨대 유럽 특허 출원 EP-A-0 033 094호 또는 EP-A-0 308 917호에 기술된 것과 같은 방법을 유사하게 사용하므로써 제조할 수 있다:

상기 식 중에서, R1, R2, R3 및 A는 전술한 바와 같은 의미를 나타내며, X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자(바람직하게는 염소 또는 브롬)이다.

출발 화합물 (III)은 유럽 특허 출원 EP-A-0 299 470호에 공지된 것이고, 출발 화합물 (IV)는 유럽 특허 출원 EP-A-0 308 917호에 공지된 것이다.

출발 화합물 (V)는 상응하는 니트로 화합물로부터 환원에 의해 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 니트로 화합물 그 자체는 화합물 (IV)에 상응하는 적절한 니트로 화합물과 화합물 (III)으로부터 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 상세히 설명하고자 하는 것이다. 특히, 본 실시예는 소정의 출발 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 변법 a), b) 및 c)에 따른 반응을 예시한 것이다. 이와 유사한 방식으로, 일반식 (I)의 또 다른 화합물 뿐만 아니라 또 다른 출발 화합물들도, 그 제법이 명확하게 예시되지는 않았을 지라도 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 방법으로 통상의 제조 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 실시예에서 약어 RT는 실온을 의미하고, h는 시간, m.p.는 융점, dec.는 분해를 의미한다.

[실시예]

1) 3-포르밀-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실온에서 무수 테트라히드로푸란 10ml 중에 현탁된 시판용 80% 수소화나트륨 400mg의 현탁액을, 무수 테트라히드로푸란 40ml 중에 8-아미노-3-포르밀-2-메틸-2-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘 2g을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 50℃에서 짧게 가열하면, 기체 발생이 활발해진다. 기체 발생이 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란 40ml 중에 2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질브로마이드 3.9g을 용해한 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 다시 50℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 그 다음 이것을 빙수 중에 쏟고, 소량의 묽은 염산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 4회 추출시켰다. 유기상을 수집하여 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고 암갈색 점성 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피했다(용출제, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1). 이소프로판올로부터 재결정한 결과 표제 화합물 2.5g을 얻었다. m.p. 188∼190℃ (분해).

2) 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

3-포르밀-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 2g을 실온에서 메탄올 30ml에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 0.2g을 분할 첨가한 뒤, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매 절반을 진공하에 제거하고, 그 잔류물을 빙수 중에 쏟아붓고, 그 혼합물에 묽은 염산 몇 방울을 적가하여 중화시킨 후 에실 아세테이트로 4회 추출시켰다. 유기상을 수집하여 물로 세정하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 남은 황색 잔류물은 얼마후 완전하게 결정화되었다. 에실 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 1.3g을 얻었다. m.p. 170∼172℃.

3) 3-포르밀-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

3-포르밀-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 2.6g을 무수 아세토니트릴 50ml에 용해시키면서 50℃에서 수분을 배출시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 규조토(예컨대, Celite )상의 시판용 불소화 칼륨(50 중량%) 2.8g을 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 50ml 중에 2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질 브로마이드 3.6 g을 용해시킨 용액을 적가하고, 이 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 빙수에 쏟고, 6N 수산화나트륨 용액 몇 방울로 pH 9로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수집하여 물로 세정한 후 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거한 후 중저온의 메탄올중에서 교반하여 표제 화합물 3.2g을 얻었다. m.p. 196∼198℃.

4) 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 2와 유사한 방식으로, 3-포르밀-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 3g과 수소화붕소 나트륨 400mg으로부터 m.p. 185∼187℃의 표제 화합물 2.1g을 얻었다.

5) 8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

요오드화 나트륨 4.5g 및 무수 탄산 나트륨 6.63g을, 무수 아세톤 400ml 중에 용해시킨 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 4.03g과 2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸-벤질클로라이드 6.41g의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 400ml를 첨가하고 아세톤을 수류 진공하에서 증류제거하였다. 그 다음 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml씩으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 300ml로 세정하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다.(용출제, 톨루엔/디옥산 = 9:1). R_f= 0.2인 분획을 농축한 다음 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. m.p. 136∼138℃인 표제 화합물 4.71g(56%)이 분리되었다.

a) 상기 표제 화합물을 아세톤에 용해시킨 후 12 N 염산과 반응시켜 m.p. 211∼212℃(분해)인 표제 화합물의 염산염을 얻었다.

b) 상기 표제 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시킨 후 메탄설폰산과 반응시켜 m.p. 181∼182℃(분해)인 표제 화합물의 메탄설폰산염을 얻었다.

c) 상기 표제 화합물을 아세톤에 용해시킨 후 푸마르산과 반응시키므로써 m.p. 191∼192℃(분해)인 표제 화합물의 헤미푸마르산염을 얻었다.

6) 8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

무수 아세토니트릴 150ml에 용해시킨 2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질클로라이드 9.5g의 용액을, 실온에서 무수 아세토니트릴 130ml 중에 현탁시킨 8-히드록시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 7.2g의 현탁액에 적가하였는데, 상기 현탁액에는 이미 규조토(예, Celite) 상의 시판용 불소화 칼륨 8g(50 중량%)이 첨가되어 있다. 이 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 1ℓ에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하여 증류수로 세정하고 황산 나트륨상에서 건조하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 침전 잔류물을 여과 분리한 후, 소량의 에틸 아세테이트와 에테르로 세정한 다음 건조하였다. 이소프로판올로부터 재결정한 후, m.p. 176∼177℃인 표제 화합물 2.2g을 얻었다.

7) 8-(6-메틸-2-니트로벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

요오드화 나트륨(15.0g) 및 탄산 나트륨(31.0g)을, 아세톤(100ml) 중에 용해시킨 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(14.7g) 및 6-메틸-2-니트로벤질클로라이드(18.6g)의 용액에 실온에서 첨가하고 6시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고 용매을 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)와 물(200ml)의 혼합물 중에 용해시킨 후 유기상을 분리해냈다. 에틸 아세테이트(100ml)로 추가 3회 추출한 후, 유기 층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 80ml의 부피로 농축시켰다. 표제 화합물 12.1g이 연황색 고체로서 결정화되었다. 모액을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여(용출제, 톨루엔/디옥산 = 6:1) 결정물을 14g 더 얻었다. 이와 같은 두 분획을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 결과, m.p. 160∼162℃인 표제 화합물 21.5g(76%)이 분리되었다.

8) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서, 아세톤(250 ml) 중에 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(4.8 g), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질클로아디으(9.2g), 요오드화나트륨(5.5g) 및 탄산 나트륨(8.0 g)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(용출제, 톨루엔/디옥산 20:1), 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 7.1 g(62%)을 얻었다. m.p. 149∼152℃.

9) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 아세톤(350ml) 중에 2,3-디메틸-8-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘(1.6g), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질클로라이드(3.1g), 요오드화나트륨(1.8g) 및 탄산 나트륨(2.7g)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 7에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(용출제, 톨루엔/디옥산 5:1), 시클로헥산으로부터 결정화하여 3.0g(78%)을 얻었다. m.p. 128∼131℃

10) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발물질로서, 아세톤(250ml) 중에 8-아미노-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(4.0g), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질클로라이드(7.0g), 요오드화나트륨(4.1g) 및 탄산 나트륨(6.1g)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 7에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고(용출제, 톨루엔/디옥산 9:1), 디아소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 7.3g(81%)을 얻었다. m.p. 210∼212℃

11) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

a) 8-벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 4.77g을 디메틸포름아미드 20ml와 염화포스포릴 2.3ml의 빌스마이어 혼합물 중에 첨가하여 60℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 빙수 및 탄산수소칼륨을 사용하여 통상의 방식으로 작업하였다. m.p. 105∼106℃인 8-벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드를 얻고(디이소프로필에테르로부터), 이를 카민스키 등[J.Med.Chem. 28, 876(1985), H법]에 따라 탈벤질화하여, m.p. 251∼252℃인 3-포르밀-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다.

b) 출발물질로서, 아세톤(400ml) 중에 3-포르밀-8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(2.4g), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질클로라이드(4.2g), 요오드화나트륨(2.5g) 및 탄산 나트륨(3.7g)을 사용하여 실시예 7에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 디아소프로필 에테르/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제한 결과 표제 화합물 4.4g(80%)이 얻어었다. m.p. 189∼191℃

12) 8-(2-아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

방법 A :

메탄올(5.5ℓ)에 용해시킨 8-(6-메틸-2-니트로벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(61g) 용액을 팔라듐 목탄(5%) 촉매 15g 으로 처리하고 대기압하에서 1.5시간 동안 실온에서 수소첨가반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매는 증발시켰다. 잔류물을 끓는 에틸 아세테이트(2.7ℓ)에 용해시켰다. 실온으로 냉각후, m.p. 206∼208℃인 표제 화합물 51g(82%)이 분리되었다.

방법 B :

8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(6.7g)을 25 내지 30℃에서 트리플루오로아세트산(30ml)과 아니솔(3ml)의 혼합물에 분할 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 이 용액을 빙수(100ml)에 첨가하고, 그 다음 6N 수산화나트륨 용액(75ml)으로 처리하였다. 침전물을 여과하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다(용출제, 톨루엔/디옥산 = 8:1). 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, m.p. 206∼208℃인 표제 화합물이 3.1g(62%) 분리되었다.

13) 8-(2-아미노-6-메틸벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(5.0g) 및 트리플루오로아세트산(40ml)을 사용하고, 실시예 12(방법B)에 기재된 절차에 따라, m.p. 144∼150℃(분해)인 표제 화합물 3.57g(96%)을 얻었다.

14) 8-(2-에톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

디클로로메탄(10ml)에 용해된 에틸 클로로포르미에이트(0.65g)를, 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 8-(2-아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.98g) 용액에 적가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 그 다음 중탄산 나트륨 포화 수용액(40ml)으로 추출하고, 물(40ml)로 세정한 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다. m.p. 208 내지 210℃(분해)인 표제 화합물 0.32g(26%)이 분리되었다.

15) 8-(2-이소부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 디클로로메탄(50ml)중에 이소부틸 클로로포르미에이트(0.3g)와 8-(2-아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.56g)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 14에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. m.p. 144 내지 146℃인 표제 화합물 0.22g(29%)이 분리되었다.

16) 8-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 디클로로메탄(50ml)중에 이소프로필 클로로포르미에이트(1.5g)와 8-(2-아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.98g)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 14에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 0.32g(25%)이 분리되었다.

17) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 메탄올 중에 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.15g)과 수소화붕소나트륨(15mg)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. m.p. 102 내지 104℃인 표제 화합물 0.12g이 분리되었다.

18) 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘

출발 물질로서 메탄올 중에 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(0.20g)과 수소화붕소나트륨(19mg)을 혼합한 혼합물을 사용하여 실시예 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. m.p. 140 내지 142℃인 표제 화합물 0.17g이 분리되었다.

[산업적 이용성]

일반식 (1)의 화합물 및 이의 염은 산업적으로 유용한 뛰어난 약리학적 성질을 갖고 있다. 특히, 위산 분비의 뛰어난 억제 작용과 온혈 동물의 위 및 장에 대한 우수한 보호 작용을 갖고 있다. 이러한 점에서 본 발명에 따른 화합물은 우수한 작용 선택성, 비교적 장기간의 작용 지속성, 우수한 장내 효능, 유의적인 부작용의 부재 및 광범위한 치료 범위를 특징으로 나타낸다.

이와 관련하여 "위 및 장의 보호"란 위장 질환의 예방 및 치료, 특히 예컨대 미생물(예, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)), 박테리아 독소, 약물(예, 특정 항염증제 및 항류마티스제), 화합물(예, 에탄올), 위산, 또는 스트레스 상태로 인해 유발될 수 있는 위장 염증 질환 및 병변(예컨대, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 과산증 또는 약물에 의한 기능성 위병)의 예방과 치료를 의미한다.

우수한 성질로서, 본 발명에 따른 화합물은 종래 기술에 공지된 화합물에 비해 항궤양유발성 및 항분비성이 측정되는 여러 모델에서 특히 우수한 것으로 입증 되었다. 이러한 성질 때문에, 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약리학적 화합성 염은 인간 및 척추 동물의 의약에 사용하기에 매우 적합하며, 특히 위 및/또는 장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.

따라서, 본 발명은 전술한 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 기재된 화합물에 관한 것이다.

이와 유사한 양태로, 본 발명은 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 본 발명에 기재된 화합물의 용도도 포함한다.

또한, 본 발명은 1종 이상의 일반식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약리학적 화합성 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.

이 약제는 공지된 방법 및 당업자에게 통상적인 제조 방법에 따라 제조한다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물(활성 물질)은 그대로 사용하거나, 또는 바람직하게는 정제, 피복 정제, 캅셀, 좌제, 고약(예컨대, TTS로서), 유제, 현탁제 또는 용제의 형태에 적합한 의약적 보조 물질 또는 부형제와 함께 사용할 수 있으며, 이 때 활성 물질의 바람직하게는 0.1 내지 95%이며, 보조 물질 및 부형제를 적절히 선택하여 활성 물질 및/또는 바람직한 효과의 개시에 정확하게 부합하는 의약 제제(예, 서방형 제제 또는 장용 제제)를 얻을 수 있다.

당업자라면 필요한 의약 제제에 적합한 보조 물질 및 부형제를 잘 알고 있을 것이다. 그러므로, 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 보조 물질 및 기타 활성 물질 부형제외에도, 예컨대 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미 교정제, 보존제, 가용화제, 착색제 또는 특히 투과 촉진제 및 복합체 형성제(예, 시클로덱스트린)를 사용할 수도 있다.

활성 물질은 경구, 비경구, 또는 경피적으로 투여할 수 있다.

일반적으로, 인체 의약으로 사용되는 경우에는 약 0.01 내지 약 20 mg/체중kg, 바람직하게는 0.05 내지 5 mg/체중kg, 특히 0.1 내지 1.5 mg/체중kg의 1일 투여량을, 적합한다면, 필요한 결과를 얻을 수 있는 복수 투여 형태, 바람직하게는 1 내지 4회의 개별 투여 형태로 활성 물질을 경구 투여하는 것이 유리한 것으로 나타났다. 비경구 치료에 사용되는 경우에는 상기와 유사한 투여량 또는 대체로 이보다 낮은 투여량(특히 활성 물질을 정맥내 투여하는 경우)을 사용할 수 있다. 당업자라면 각각의 경우에 필요한 활성 물질의 최적 투여량 및 투여 방식을 용이하게 설정할 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 염을 전술한 질환의 치료에 사용하는 경우, 의약 제제는 다른 군의 약제에 사용되는 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 함유할 수 있으며, 그 예로는 수산화알루미늄, 알루미늄산 마그네슘과 같은 제산제; 벤조디아제핀(예, 디아제팜)과 같은 신경안정제; 비에타미베린, 카밀로핀과 같은 진경제; 옥시펜시클이민, 펜카바미드와 같은 항콜린작용제; 테트라카인, 프로카인과 같은 국소 마취제; 필요하다면, 효소, 비타민 또는 아미노산을 들 수 있다.

이와 관련하여, 특히 주목할 만한 것은 본 발명에 따른 화합물과 산 분비를 억제하는 약물, 예컨대 H₂차단제(예, 시메티딘, 라니티딘), H⁺/K⁺ATPase 억제제(예, 오메프라졸, 판토프라졸)와의 조합물, 또는 소위 말초 항콜린작용제(예, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 첨가제 또는 과첨가제 형태로 주요 작용을 향상시키고(또는) 부작용을 제거하거나 감소시키기 위한 목적의 가스트린 길항제와의 조합물, 또는 헬리코박터 피롤리를 제어하기 위한 항균 활성을 지닌 물질(예, 세팔로스포린, 테트라시클린, 나리딕스산, 페니실린 또는 기타 비스무트 염)과의 조합물이다.

[약리학]

본 발명의 화합물에 의한 뛰어난 위보호 작용 및 위산 분비 억제 작용은 동물을 실험 모델로 하는 연구를 통해 증명하였다. 후술되는 모델을 통해 연구된 본 발명의 화합물은 상기 실시예에 기재된 화합물의 번호에 해당하는 것을 사용하였다.

[관류된 래트 위에 대한 분비 억제 작용 검사]

본 발명의 화합물을 십이지장내 투여한 후 생체내 관류된 래트 위가 나타내는 펜타가스트린에 의해 자극된 산 분비 효과를 하기 표 1에 제시한 것이다.

[표 1]

[방법]

마취시킨 래트[CD 래트, 암컷, 200∼250g; 우레탄 1.5g/kg(i.m.)]를 기관절개한 다음 중앙 상복부 절개로 복부를 개방시키고, 이어서, 경구적으로 유입된 PVC 카테터를 식도내에 고정시키고, 또 다른 카테터 하나는 카테터의 말단이 위의 내강내로 돌출되어 있도록 유문을 통해 유입시킨다. 유문에서 나오는 카테터는 복부 우측 벽의 측면 개구부를 통해 외부로 유도된다.

위를 철저히 관주한 후(약 50 내지 100ml), 37℃의 생리 식염수 용액을 지속적으로 통과시켰다(0.5ml/min, pH 6.8∼6.9; 브룬-유니타 I). 유출액을 각각 15분 간격으로 수집하고(25ml 측정용 실린더), pH를 측정한 뒤(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; 직경 = 5mm, 메트롬), 분비된 HCl을 새로 제조한 0.01 N NaOH로 적정하여 pH 7(도시맷 655 메트롬)로 만들었다.

상기 조작을 완료한 지(즉, 2회의 예비 분획을 측정한 후) 약 30분후 펜타 가스트린 1㎍/kg(= 1.65 ml/h)을 정맥(좌측 대퇴골 정맥)을 통해 지속적으로 주입시켜 위산 분비를 자극하였다. 펜타가스트린을 지속적으로 주입하기 시작한 지 60분 후 시험할 물질을 1 ml/kg의 액량으로 십이지장내로 투여하였다.

동물의 체온은 적외선 조사 및 가열 쿠숀(직장 온도 센서를 통한 무단계 자동 조절)을 이용하여 37.8∼38℃로 유지시켰다.

산 분비를 최대 100% 억제하는 투여량은 상기 표1에 나타낸 바와 같다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 및 이의 염.

상기 식 중에서, R0은 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R1은 1-4C-알킬, R2는 1-4C-알킬, R3은 1-4C-알콕시 및 A는 O(산소) 또는 NH를 나타낸다.
제1항에 있어서, R0이 메틸인 것이 특징인 일반식 (I)의 화합물.
제1항에 있어서, R0이 히드록시메틸인 것이 특징인 일반식 (I)의 화합물.
제1항에 있어서, 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-에톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-이소부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 및 8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 또는 이의 염.
제1항에 기재된 화합물 및 이의 약리학적 화합성 염을 함유하는 위장 질환의 예방 및 치료용 약제.