BG62773B1

BG62773B1 - Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания

Info

Publication number: BG62773B1
Application number: BG99855A
Authority: BG
Inventors: Stefan Postius; Richard Riedel; Wolfgang-Alexander Simon; Joerg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler; Georg Reiner
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 2000-07-31
Also published as: NZ261579A; SK280822B6; RU2136682C1; US5665730A; CZ208895A3; NO953187D0; DK0683780T3; CZ287313B6; PL175932B1; RO117917B1; SK99795A3; HU219395B; ES2148317T3; BG99855A; JP3447292B2; HUT72436A; GR3033846T3; KR960701051A; TW293008B; ATE192151T1

Abstract

Новите имидазопиридини задържат киселинната секреция на стомаха и имат отлично защитно действие върху стомаха и червата. Съединението е с обща формула@@в която RO означава метил или хидроксиметил, R1е С1-С4 алкил, R2 e С1-С4 алкил, R3 е С1-С4 алкокси и А означава -0 или NН. Изобретението се отнасяи до солите на посочените съединения.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови имидазопиридини, които могат да се използват във фармацевтичната промишленост като активни субстанции за получаването на лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

Описани са (1) имидазо [1,2-а] пиридини, които в 8-позиция са заместени с арил, който за предпочитане е фенилов, тиенилов или пирлидилов остатък или заместен с хлор, флуор, метил, терт-бутил, трифлуорметил, метокси или циан-фенилов остатък. Като особено интересни арилни остатъци са посочени фенил, о- или р-флуорфенил, рхлорфенил и 2,4,6-триметилфенил, от които особено за предпочитане са фенил, о- или р-флуорфенил и 2,4,6-триметилфенил (1). Известни са имидазо [1,2-а] пиридини, които в 3-та позиция имат ненаситен, алифатен остатък, по-специално (заместен) алкинилов остатък 2,3,4 и 5). Описани са имидазо [1,2а] пиридини, които в своята 8-позиция са заместени с алкенилов, алкил- или циклоалкилов остатък (6).

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения, различаващи се от посочените в предшестващото състояние на техниката съединения чрез заместването в 3-та или 8-ма позиция, които имат изненадваща активност.

Предмет на настоящото изобретение са съединенията с формула

където R0 е метил или хидроксиметил, R1 е 1-4С-алкил, R2 е 1-4С-алкил, R3 е 14С-алкокси и А е О (кислород) или NH, и техните соли.

1-4С - алкилов радикал с права или разклонена верига алкилни остатъци с 1 до 4 въглеродни атома. Примерно биха могли да бъдат посочени бутилов, изо-бутилов, сек.бутилов, терт.-бутилов, пропилов, изопро10 пилов, етилов, по-специално метилов остатък. 1-4С-алкоксирадикал, съдържащ кислороден атом, към който е свързан един от посочените 1-4С-алкилни остатъци, като за предпочитане е метокси. Като соли за съе15 диненията с формула I предпочитани са всички кисели адиционни соли. Особено предпочитани са фармакологично поносими соли на обичайно използваните в галениката неорганични и органични киселини. Като 20 такива са подходящи водоразтворимите или воднеразтворимите кисели адиционни соли в присъствие на киселина, например солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, оцетна, лимонена, D-глюконова, бензоена 25 киселина, 2-(4-хидроксибензоил)-бензоена киселина, маслена, сулфосалицилова, малеинова, лауринова, ябълчена, фумарова, янтарна. оксалова, винена, ембонова, стеаринова, толуолсулфонова, метансулфонова киселина 30 или З-хидрокси-2-нафтоена киселина, при което киселините за получаването на солите се използват в еквимоларно или приблизително на него количествено съотношение според това дали се касае за еднобазисна 35 или многобазисна киселина и според желаната сол за получаване.

Като предпочитани съединения могат да се посочат съединенията 3-хидроксиметил8-(2-метоксикарбониламино-6-метил-бензи40 ламино)-2-метил-имидазо[ 1,2-а] пиридин, 3хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино6-метил-бе нзилокси) -2-метил-имидазо [ 1,2-а] пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-6метил-бензиламино) -2,3-диметил-им ида45 зо [1,2-а] пиридин и 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметил-имидазо [1,2-а] пиридин и техните соли.

Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенията с формула 50 1 и техните соли. Методът се характеризира със следното:

а) за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означава хидроксиметил, се редуцират съединения с формула

значения, или

б) за получаването на съединенията с формула I при които R0 означава метил, съединения с формула III

където R1 и А имат посочените значения, взаимодействат със съединения с формула IV

където R2 и R3 имат посочените значения и X представлява подходяща напускаща група, или

в) за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означава метил, съединения с формула V

където Rl, R2 и А имат посочените значения, взаимодействат със значения с формула VI

R6 - CO - Y VI където R3 има посочените значения и Y представлява подходяща напускаща група, и че по желание получените съгласно а), б) и в) съединения с формула I след това могат да бъдат превърнати в техните соли или че след това от получените соли на съединенията с формула I се освобождават съедине5 нията с формула I.

Редукцията на съединенията с формула II се извършва по-познатите за специалиста начини. Тя протича в инертни разтворители, например нисши алифатни алкохолни или 10 например при употреба на подходящи хидриди, или например натриев борхидрид и по желание с участието на вода.

Взаимодействието на съединенията с формула III със съединенията с формула IV 15 се осъществява по известен за специалиста начин, например при аналогичното прилагане на методите, описани в нивата (1) и (5).

Подходяща напускаща група, например е халогенен атом (за предпочитане хлор или 20 бром) или метансулфонилоксигрупа. Взаимодействието протича за предпочитане в присъствието на основа (например неорганичен хидроксид като натриев хидроксид или неорганичен карбонат като калиев карбонат, или 25 органична азотна основа като триетиламин, пиридин, колидин или 4-демителаминопиридин), при което чрез добавяне на катализатори като алкалйодид или тетрабутиламониев бромид може да се улесни протичането 30 на реакцията.

Взаимодействието на съединенията с формула V със съединенията с формула VI се извършва също по познат за специалиста начин, както е обичайно за получаването на 35 ароматни уретани, за предпочитане чрез взаимодействието на съединенията с формула V с естерите на халогенмравчената киселина (където Y = халоген), например естер на хлормравчената киселина, в инертен разтво40 рител. Взаимодействието протича предимно в присъствието на киселинносвързваши средства, по-специално протонни акцептори, например металоалкални карбонати (в конкретен случай калиев карбонат) или хидро45 генни карбонати (в противен случай натриев хидрогенкарбонат), или третични амини (в противен случай триетиламин).

Условията за протичането на реакцията при осъществяването на метода са известни 50 и общоприети за специалиста от областта. Изолирането и пречистването на субстанциите съгласно изобретението се извършва по известен начин, например така, че разтворителят се отдестилира във вакуум и полученият остатък прекристализира от подходящ разтворител или по един от обичайните методи на пречистване, например колонна хроматография към подходящия носител.

Киселите адиционни соли се получават чрез разтваряне на свободна основа в подходящ разтворител, например в хлориран въглеводород, като метиленов хлорид или хлороформ, нисш алифатен алкохол (етанол, изопропанол), кетон като ацетон или етер като THF или диизопропилетер, който желаната киселина съдържа или се прибавя към посочената киселина.

Солите се получават чрез филтриране, повторно утаяване, утаяване с неразтворима присъединителна сол или чрез изпаряване на самия разтворител. Получените соли могат да се превърнат в свободни основи чрез алкализиране ( например с воднист амонячен разтвор), които отново могат да се превърнат в кисели адиционни соли. По този начин фармакологично непоносимите кисели адиционни соли могат да бъдат превърнати във фармакологично поносими кисели адиционни соли.

Изходните съединения с формула И могат да се получат по известен начин, например чрез взаимодействието на съединенията с формула VII

със съединенията с формула VIII

където RI, R2, R3 и А имат и посочените значения и X представлява подходяща отпадъчна група, например халогенен атом (за предпочитане хлор или бром), или чрез аналогично прилагане на методите, както са описани например в (1) и (5).

Изходните съединения с формула III са известни от ниво (7), а изходните съединения с формула IV-от ниво (5).

Изходните съединения V могат да се получат по известен начин от съответните нитросъединения чрез редукция. Нитросъединенията от своя страна могат да бъдат получени от съединения III и съответните кореспондиращи със съединения IV нитросъединения.

Примерно изпълнение на изобретението

Описаните примери служат за подетайлно изясняване на получаването на посочените съединения съгласно изобретението, по-специално за по-подробно описание на взаимодействията съгласно а,)б), и в) и на получаването на избраните изходни съединения. Също така и други съединения с формула I, както и други изходни съединения, чието получаване не е задължително описано, могат да се получат по аналогичен или предпочитан от средния специалист в областта начин чрез прилагането на обичайните, приложими в практиката, методики. Съкращението ст означава стайна температура, h - часове, т.т. - точка на топене, разл.разлагане.

Пример 1. 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -2метил-имидазо [1,2-а]пиридин

Разтвор от 2 g 8-амино-3-формил-2метилимидазо[1,2-а]пиридин в 40 ml сух тетрахидрофуран се смесва при стайна температура със суспензия от 400 mg обикновен 40%-тен натриев хидрид в 10 ml сух тетрахидрофуран. След краткотрайно загряване на разтвора до 50°С настъпва оживено отделяне на газ, а след приключването на отделянето на газ сместа се охлажда до 0° и към нея се прибавя на капки разтвор от 3,9 g 2-метокси карбон илам и но-6-метил-бензилбромид в 40 ml сух тетрахидрофуран.

След това сместа отново се загрява до 50С и температурата се поддържа около 3 h, след което се излива върху ледена вода, неутрализира се с малко разредена солна киселина и се екстрахира четири пъти с етилов ацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и се изсушават върху натриев сулфат. Разтворителят се изтегля във вакуум и тъмнокафявият гъст остатък се хроматира на силикагел (при използване на етилов ацетат: петролетер = 1:1 като елуент). След прекристализиране от изопропанол се получават чисти 2,5 g от посоченото съединение с т.т. 188-190°С.

Пример 2. 3-хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)2-метилимидазо [1,2-а] пиридин g 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин суспендира при стайна температура в 30 ml метанол, смесва се на порции с 0,2 g натриев борхидрид и се бърка при стайна температура в продължение на 1 h. Впоследствие половината от разтворителя се изтегля във вакуум, остатъкът се излива върху ледена вода, неутрализира се с няколко капки разредена солна киселина и се екстрахира четири пъти с етилов ацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и се изсушават върху натриев сулфат. Разтворителят се изтегля във вакуум. Полученият жълтеникав остатък прекристализира след известно време. След прекристализирането от етилацетат се получават 1,3 g от посоченото съединение с т.т. 170-172^пС.

Пример 3. 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазол [1,2-а] пиридин

2,6 g 3-формил-8-хидрокси-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин се разтваря при изключване на влага и температура 50С в 50 ml сух ацетонитрил и след охлаждане до стайна температура се смесва с 2,8 g калиев флуорид (50% тегл.) върху кизелгур (например Celite). Прибавя се на капки разтвор от 3,6 g 2метоксикарбониламино-6-метилбензилбромид и 50 ml сух ацетонитрил и общата смес се загрява в продължение на 6 h при температура 70°С. След охлаждане до стайна температура се излива върху ледена вода, настройва се с няколко капки 6 N натриева основа до pH 9 и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се измиват с вода и се изсушават върху натриев сулфат. След изтеглянето на разтворителя във вакуум и разбъркване с малко студен метанол се получават 3,2 g от титулното съединение с т.т. 196198С.

Пример 4. 3-хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2метилимидазо [1,2-а] пиридин

Аналогично на пример 2 се получават 2,1 g от титулното съединение с т.т. 185187°С от 3 g 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбенззилокси)-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин и 400 mg натриев борхидрид.

Пример 5. 8-(2-метоксикарбониламино6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо ] 1,2-а] пиридин

Разтвор от 4,03 g 8-амино-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин и 6,41 g 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид в 400 ml свободен от вода ацетон се смесва с 4,5 g натриев йодид и 6,63 g свободен от вода натриев карбонат, след което ври в продължение на 6 h при обратен поток. След охлаждане до стайна температура се добавят 400 ml вода и ацетонът дестилира във воднолъчев вакуум. Воднистият остатък се екстрахира след това три пъти с по 200 ml оцетен естер. Обединените органични екстракти се измиват с 300 ml вода, изсушават се през магнезиев сулфат и се сгъстяват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силикагел (течно средство:толуол/ диоксан= 9:1). Фракциите с rf= 0,2 се сгъстяват и впоследствие кристализират от диизопропилов етер. Изолират се 4,71 g (56%) от посоченото в примера съединение с т.т. 136138’С.

а) чрез взаимодействие на разтвореното в ацетон посочено в примера съединение с 12 N солна киселина се получава хидрохлорид на посоченото в примера съединение с т.т. 211-212°С (разлагане).

б) чрез взаимодействието на разтвореното в тетрахидрофуран посочено в примера съединение с метансулфонова киселина се получава метансулфонат на посоченото в примера съединение с т.т. 181-182°С (разлагане).

в) чрез взаимодействието на разтвореното в ацетон посочено в примера съединение с фумарова киселина се получава хемифумарат на посоченото в примера съединение с т.т. 191 -192°С (разлагане).

Пример 6. 8-(2-метоксикарбониламино6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин

Суспензия от 7,2 g 8-хидрокси-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин в 130 ml сух ацетонитрил се смесва при стайна температура с 8 g калиев флуорид (50% тегл.) върху кизелгур (напр.СеШе) и се прибавя на капки разтвор от 9,5 g 2-метоксикарбониламино-6метилбензилхлорид в 150 ml сух ацетонитрил. Сместа се загрява в продължение на 6 h при температура 70°С и след охлаждане до стайна 5 температура се излива върху 1 1 ледена вода, сместа се екстрахира трикратно с етилацетат и събраните органични фази след измиване с дестилирана вода се изсушават през натриев сулфат. След изтегляне на органичния раз- 10 творител във вакуум полученият остатък се разбърква с малко етилацетат и отделилото се твърдо вещество се отфилтрира, след което се измива и изсушава с малко етилацтат и етер. След прекристализиране от изопропанол 15 се получават 2,3 g от титулното съединение с т.т. 176-177°.

Примера 7. 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин 20

Към разтвор от 8-амино-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридини (14,7 g) и 6-метил2-нитробензилхлорид (18,6 g| в 100 ml ацетон (100 ml) се прибавят при стайна температура 15,0 g натриев йодид и 31,0 g натриев карбо- 25 нат и се загряват в продължение на 6 h при обратен поток до кипене. След охлаждане на разтвора до стайна температура и сгъстяване остатъкът се разтваря в смес от 200 ml етилацетат и 200 ml вода и се отделя орга- 30 ничната фаза. След три по-нататъшни екстракции с по 100 ml етилацетат обединените органични фази се изсушават през магнезиев сулфат и впоследствие се сгъстяват до 80 ml.

12,1 g от посоченото в примера съединение 35 кристализира като бледожълто твърдо вещество. Матерната луга се концентрира. След хроматографско пречистване на остатъка със силикагел (течно средство: толуол/диоксан = 6:1) се получават други 14 g от кристализирания 40 продукт. След прекристализиране на двете фракции от етилацетат се получават 21,5 g (76%) от титулното съединение с т.т. 160162°С.

Пример 8. 8-(2-терт-бутоксикарбонил- 45 амино-6-метилбензиламино) -2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин

От смес на 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин (4,8 g), 2-тертбутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (9,2 g), 50 натирев йодид (5.5 g) и натриев карбонат (8,g) в ацетон (250 ml) се получават анало гично на метода, използван в пример 7, след хроматография със силикагел (течно средство толуол/диоксан = 20:1) и прекристализиране от диизопропилов етер 71,7 g (62%) от титулното съединение с т.т. 149-152°С.

Пример 9. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо] 1,2-а] пиридин

От смес на 2,3-диметил-8-хидроксиимидазо[1,2-а]пиридини (1,6 g), 2-тертбутоксикарбониламино-6-метилбензил хлорид (3,1 g), натирев йодид (1,8 g) и натриев карбонат (2,7 g), разтворени в ацетон (350 ml) се получава аналогично с прилагане на метода от пример 7, след хроматография със силикагел (течно средство толуол/диоксан 5:1) и прекристализиране от циклохексан, з, 0 g (78%) от посоченото в примера съединение с т.т. 128-131°С.

Пример 10. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил-2метилимидазо [1,2-а] пиридин

От смес на 8-амино-3-формил-2-метили. мидазо [ 1,2-а] пиридин (4,0 g), 2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензил хлорид (7.0 g), натриев йодид (4,1 g) и натриев карбонат (6,1 g), разтворени в ацетон (250 ml), се получава аналогично при прилагане на описания метод в пример 7, след хроматография със силикагел (течно средство толуол/ диоксан 9:1) и прекристализиарне от диизопропилов етер, 7,3 g (81%) от посоченото в примера съединение с т.т. 210-212°С.

Пример 11. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил2-метилимидазо[1,2-а] пиридин

А. 4,77 g (0,02 mol) 8-бензилокси-2метилимидазо [1,2-а] пиридин се разбъркват във вилсмайерова смес от 20 mi диметилформамид и 2,3 ml фосфороксихлорид в продължение на 2,5 h при температура 60°С и се обработват по обичайния начин с лед/ вода и калиев хидрогенкарбонат. Получава се 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксалдехид с т.т. 105-106°С (от диизопропилов етер). Това съединение се дебензилира от полученото съгласно примера съединение с т.т. 251-252°С, аналоигчно на .метод Н, описан в Kaminski et al., J.Med Chem 28 876 (1985).

Б. Изхождайки от З-формил-8-хидрокси-2-метилимидазо[1,2-Ц] пиридин (2,4 g), 2 шерш-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорид (4,2 g), натриев йодид (2,5 g) и натриев карбонат (3,7 g) в разтвор на ацетон (400 ml) се получава по описания в пример 7 начин, след прекристализиране от диизопропилов етер/етилацетат, 4,4 g (80%) от посоченото в примера съединение с т.т. 1891910°С.

12. 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-

2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин

Метод А:

Разтвор от 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин (61g) в метанол (5,5 1) се хидрира в продължение на 1,5 h в присъствието на 15 g паладий върху активен въглен (5%) като катализатор при стайна температура и атмосферно налягане. След отфилтриране на катализатора и сгъстяване остатъкът се разтваря в кипящ етилацетат (2,7 1). След охлаждане до стайна температура се изолират 51 g (82%) от заглавното съединение с т.т.206-208°С.

Метод Б:

6,7 g 8-(2-терт-бутоксикарбониламино6-метилбензиламино) -2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин се добавя на порции при температура 25 - 30°С към смес от трифлуороцетна киселина (30 ml) и анизол (3 ml). След 30-минутно бъркане при стайна температура разтворът се излива в 100 ml ледена вода и след това се смесва със 75 ml 6N натриева основа. Утайката се отфилтрира и се пречиства хроматографично с помощта на силикагел (разтворител:толуол/диоксан = 8:1). След прекристализиране от етилацетат се получават 3,1 g (62%) от заглавното съединение с т.т.206-208°С.

Пример 13. 8-(2-амино-6-метилбензилокщси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2а] пиридин

Изхождайки от 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (5,0 g) и трифлуороцетна киселина (40 ml), аналогично на пример 12 (метод Б), се получават 3,57 g (96%) от заглавното съединение с т.т. 144150°С (разлагане).

Пример 14. 8-(2-етоксикарбониламино6-метилбензиламино) -2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин

Разтвор от 0,65 g етилов естер на хлор мравчената киселина, разтворен в 10 ml дихлорметан, се добавя на капки към разтвор от 0,98 g 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-

2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин в 50 ml дихлорметан. След 18-часово бъркане при стайна температура разтворът се екстрахира с 40 ml наситен разтвор на натриев карбонат, измива се с 40 ml вода и се сгъстява. Остатъкът прекристализира от етилацетат/диизопропилов етер. Получават се 0,32 g (26%) от заглавното съединение с т.т. 208-210°С (разлагане).

Пример 15. 8-(2-изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-димтилимидазо[1,2-а] пиридин

Аналогично на пример 14, като се изхожда от 0,56 g 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[ 1,2-а] пиридин в 50 ml дихлорметан и 0,3 g изобутилов естер на хлоромравчената киселина се получават 0,22 g (29%) от посоченото в примера съединение с т.т. 144-146°С.

Пример 16. 8-(2-изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин

Аналогично на пример 14, като се изхожда от 0.98 g 8-(амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин в 50 ml дихлорметан и 1,5 g изопропилов естер на хлормравчената киселина, се получават 0,32 g (25%) от титулното съединение.

Пример 17. 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-хидроксиметил-2-метилимидазо [ 1,2-а] пиридин

Аналогично на пример 2, като се изхожда от 0,15 g 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил-2метилимидазо[1,2-а] пиридин и 15 mg натриев борхидрид в метанол се получават 0,12 g от посоченото в примера съединение с т.т. 102104°С.

Пример 18. 8-(терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-хидрокси-метилимидазо [1,2-а] пиридин

Аналогично на пример 2, като се изхожда от 0,20 g 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2,-а]пиридин и 19 mg натриев борхидрид в метанол се получават 0,17 g от посоченото в примера съединение с т.т. 140142°С.

Приложение на изобретението

Съединенията с формула 1 и техните соли имат ценни фармакологични свойства, които ги правят промишлено приложими. По- 5 специално те са с изявени свойства за задържане на секрецията на стомашната киселина и оказват отлично защитно действие върху стомаха и червата. Освен това съединенията съгласно изобретението са с пови- 10 шена селективност на действие, сравнително голяма продължителност на действие, добро ентерално въздействие, липса на съществени странични действия и с широк терапевтичен спектър. 15

Под стомашно-чревна защита в тази връзка се разбира предпазването и лечението на гастроинтестинални заболявания, поспециално възпалителни и други стомашночревни заболявания (напр. Ulcus ventriculi, 20 Ulcus duodeni, гастрит, хиперациден или медикаментозно обусловен чувствителен стомах), които могат да бъдат причинени, например от микроорганизми като Helicobacter pylori, бактериални токсини, медикаменти 25 (например определени антифлогистични и антиревматични средства), химикали (например етанол), стомашна киселина, или при стресови ситуации.

Приложените качества на съединенията 30 съгласно изобретението се доказват чрез различни пробни модели, определящи противоязвените и противосекреторните свойства. На базата на тези качества съединенията с формула 1 и техните фармако- 35 логично поносими соли са изключително подходящи за приложение в хуманната и ветеринарна медицина, при което те се използват по-специално за лечение и/или профилактика на стомашно-чревните заболя- 40 вания.

Изобретението обхваща също така и приложението на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се използват за лечение и/ 45 или профилактика на посочените заболявания.

Друг предмет на изобретението са лекарствените средства, които съдържат едно или повече съединения с формула 1 и/или техните фармакологично поносими соли. 50 Лекарствените средства се получават по известните за специалиста методи. Като лекарствени средства съединенията съгласно изобретението се използват или на база активните вещества или за предпочитане същите вещества в комбинация с подходящи фармацевтични помощни носители за изготвяне на таблетки, дражета, капсули, супозитори, пластири, емулсии, суспензии или разтвори, като съдържанието на активното вещество за предпочитане трябва да е от 0,1 до 95% и при което посредством съответния избор на помощни вещества и носители може да бъде постигната подходящата галенична форма на поднасяне на активното вещество и/или на желаното въздействие (например форма със забавено действие - ретардна или устойчива на стомашните сокове). Помощни средства, респективно носители, са подходящи също, което е известно на специалистите. Освен разтворители, гелообразуватели, супозиторни бази, таблетни помощни средства и други носители на активни вещества биха могли да се използват, например антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, обезпенители, вкусови коректори, консервиращи средства, оцветители или по-специално пермеатни активатори и комплексообразуватели (например циклодекстрини).

Активните вещества могат да се прилагат орално, парентерално или перкутно. Най-общо в хуманната медицина е установено като благоприятно прилагането на дневни дози от активното вещество при орално приемане в дневна доза от 0,01 до 20, за предпочитане 0,05 до 5, по-специално 0,1 1,5 mg телесно тегло, в дадения случай под формата на многократни, за предпочитане от 1 до 4, единични дози за постигане на желания ефект. При парентерално лечение могат да се използват дози, аналогични на интравенозното приемане на активната субстанция, но по правило в по-малки дози. Определянето на необходимата оптимална дозировка и форма на прилагане на активното вещество може лесно да бъде осъществено от всеки специалист в областта.

Ако съединенията съгласно изобретението и/или техни соли трябва да бъдат използвани за лечение на посочените заболявания, фармацевтичните заготовки могат да съдържат също така и една или няколко фармакологично активни съставки от други групи лекарствени средства като антациди, например алуминиев хидроксид, магнезиев алуминат; транквилизатори като бензодиазепини, например диазепам; спазмолетици, например биетапиверин, камилофин, 5 антихолинергици като оксифенциклимин, фенкарбамид; локални анастетици като тетракаин, прокаин; в даден случай също ферменти, витамини или аминокиселини.

За предпочитане в тази връзка поспециално е комбинацията на съединенията съгласно изобретението с фармакологични средства, които задържат киселинната серекция, например Н₂-блокери (например циметидин, ранитидин) Н⁺/Н⁺ - АТР - задържащи вещества (например омепразол, пантопразол) или по-нататък с т.нар. периферни антихолинергитици (например пирензепин, телензепин), както и с гастроантагонисти с цел да бъде засилено основното действие в адитивен или свръхадитивен смисъл и/или да се елиминират или ограничат страничните действия, или по-нататък комбинацията с антибактериални активни субстанции (като цефалоспорини, тетрациклини, налидиксинова киселина, пеницилини или също така и бисмутови соли) за борба с Helicobacter pylori.

Фармакология

Отличното стомашно защитно действие и действието, задържащо секретирането на стомашната киселина на съединенията съгласно изобретението, може да бъде доказано при изследвания чрез експериментални модели върху животни. Изследванията в долупосочените модели съединения съгласно изобретението са снабдени с номера, които отговарят на номерата на съединенията, 15 посочени в примерите.

Изследване на задържащото секрецията действие върху перфундирани стомаси на опитни плъхове .0

В таблица 1 е посочено влиянието на съединенията съгласно изобретението след интрадуоденална доза върху стимулирана чрез пентагастрин киселинна секреция на перфун,5 дирал стомах на плъх in vivo.

Таблица 1

№	Доза (pmol/kg) i.d.	Задържане на отделянето на киселина (%)
2	6	100
4	10	100
5	3	100
6	3	100

Методика. Изследвани са наркотизирани плъхове от женски пол, 200-250 g, 1,5 g/kg

i.m. с уретан. След трахеотомия се отваря коремната им област чрез медиален разрез в горната част на корема, фиксират се РVCкатетри транорално в озофагуса и един през пилора по такъв начин, че краят на тръбичките да достигне в стомашния отвор. Минаващият през пилора катетър излиза навън чрез страничен отвор на дясната коремна стена. След основно изплакване (с 50-100 ml) в стомаха се впръсква топъл (3?С) физиологичен разтвор на натриев хлорид (0.5 ml/min, pH 6,8 - 6,9; Brum-Unital). Събраният за 15 min ефлуат с помощта на мерителен цилиндър от 25 ml се замерва за pH стойност при pH-метър 632, стъклен електрод ЕА-147 при 5 mm, Metrohom, както и чрез титриране с прясно приготвена 0,01 N разтвор NaOH до pH 7.

Стимулирането на стомашната секреция се осъществява чрез продължително вливане на lpg/kg (= 1,65 ml/h> i.v. пентагастрин (V.fem.sim.) в продължение на около 30 min след края на операцията (т.е. след определянето на двете предварителни фракции). Изследваните субстанции се дават интрадуоденално в обем на течността 1 ml/kg 60 min след започване на продължителното вливане на пентагастрин. Телесната температура на животните се поддържа чрез инфрачервено облъчване и електрическа възглавница (автоматично стъпално регулиране през ректален термометър) в рамките на 37,8 38°С.

В таблица № 1 е посочена дозата, която води до максимално задържане на киселинната секреция от около 100%.

Claims

1. Съединения с формула в която RO означава метил или хидроксиметил, R1 е 1-4С-алкил, R2 е 1-4С-алкил. R3 означава 1-4С-алкокси и А означава 0 или NH, и техните соли.

2. Съединения с формула 1 съгласно претенция 1, където R0 означава метил.

3. Съединения с формула I съгласно претенция 1, където R0 означава хидроксиметил.

4. Съединения съгласно претенция 1, избрани от групата, състояща се от: хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси) -2-метилимидазо [ 1,2-а] пиридин ;3-хидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин; 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин; 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо]! ,2-а] пиридин; 8-(2-терт-бутокси карбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин, 8-(2-етоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин; 8-(2-изобутокси карбон илам и но-6-мет илбензиламино)-

2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин; 8-(2изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[ 1,2-а] пиридин; 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-хидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин и 8-(2-терт-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3хидроксиметил-2-метилимидазо [ 1,2-а] пиридин, или някоя тяхна сол.

5. Съединение съгласно претенция 1 и 4. избрано като 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензи лами но)-2,3-ди метил имидазо[1,2-а]пиридин, или негова сол.

6. Метод за получаване на съединенията с формула I съгласно претенция 1 и техните соли, характеризиращ се с това, че: ai за получаването на съединенията с формула I, при които R0 означава хидроксиметил, се редуцират съединения с формула в която Rl, R2, R3 и А имат посочените в претенция 1 значения, или с това, че б) за получаването на съединенията с формула I, в които R0 означава метил, съединения с формула в която R1 и А имат посочените в претенция 1 значения, взаимодействат със съединения с формула в която R2 и R3 имат посочените в претенция 1 значения и X представлява подходяща напускаща група, или с това, че в) за получаването на съединения с формула ,θ I, в които R0 означава метил, съединения с формула в която Rl, R2 и А имат посочените в претенция I значения, взаимодействат със съединения с формула

R3 - CO - Y V[ в която R3 има посочените в претенция 1 значения и Y означава подходяща напускаща група, и по желание получените съгласно а) и Ь) или в) съединения с формула I могат да се превърната в техни соли или получените соли на съединения с формула I могат да се превърната в свободни съединения с формула I.

7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и/или негова фармакологично поносима сол заедно с обичайни помощни вещества.

8. Съединения съгласно претенция 1 и техни фармакологично поносими соли, които се използват за предпазване и лечение на гастроинтестинални заболявания.

9. Използване на съединения с формула I и техни фармакологично приемливи соли за приготвяне на лекарствени средства за предпазване и лечение на гастроинтестинални заболявания.