EA009985B1 - Новый способ получения рофлумиласта - Google Patents

Новый способ получения рофлумиласта Download PDF

Info

Publication number
EA009985B1
EA009985B1 EA200501350A EA200501350A EA009985B1 EA 009985 B1 EA009985 B1 EA 009985B1 EA 200501350 A EA200501350 A EA 200501350A EA 200501350 A EA200501350 A EA 200501350A EA 009985 B1 EA009985 B1 EA 009985B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
amino
activated
dichloropyridine
roflumilast
Prior art date
Application number
EA200501350A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501350A1 (ru
Inventor
Бернхард Коль
Бернд МЮЛЛЕР
Вальтер Палош
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32981730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009985(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA200501350A1 publication Critical patent/EA200501350A1/ru
Publication of EA009985B1 publication Critical patent/EA009985B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения рофлумиласта высокой чистоты, заключающемуся в реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (II), отличающемуся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты не меньше чем 1,5 и не больше чем 3, предпочтительно не меньше чем 1,8 и не больше чем 2,7, особо предпочтительно не меньше чем 2 и не больше чем 2,5 и наиболее предпочтительно 2,2.

Description

Получение диалкоксизамещенных бензамидов, включая рофлумиласт, а также их применение в качестве ингибиторов циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (ΡΌΕ 4) описано в международной заявке ΥΟ 95/01338. В Ж) 94/02465, в Ж) 93/25517 также описано получение диалкоксизамещенных бензамидов. В международной заявке Ж) 03/070279 описаны пероральные дозированные формы, содержащие рофлумиласт. В международной заявке Ж) 03/099334 описаны фармацевтические препараты, содержащие рофлумиласт, для местного применения. Усовершенствованные способы получения 3-(циклопентилокси)-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (МНН: пикламиласт) описаны в Огдаше Ргосезз Резеагсй & Беуекршеп! 2, 157-168 (1998).
В международных заявке ΥΟ 94/02465 и ΥΟ 93/25517 диалкоксизамещенные бензамиды получают путем взаимодействия активированных производных бензойной кислоты общей формулы
К2 Ζ2 СОХ с аминами общей формулы Ρ3ΝΠ2. Активированные производные бензойной кислоты представляют собой кислотные галогениды, иначе галогенангидриды, в частности хлорангидриды или другие ангидриды. Реакция может происходить в присутствии оснований, например органических оснований, таких как триэтиламин, в присутствии циклических оснований, например Ν-метилморфолина или пиридина, а также в присутствии гидрида щелочного металла, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан.
В Ж) 93/25517 3-(циклопентилокси)-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамид (МНН: пикламиласт) получают взаимодействием 3-циклопентил-4-метоксибензойной кислоты, депротонированной Νметилморфолином, с 4-амино-3,5-дихлорпиридином в тетрагидрофуране. В Ж) 94/02465 для получения 3-(циклопентилокси)-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (МНН: пикламиласт) 4-амино-3,5дихлорпиридин смешивают с 3-циклопентокси-4-метоксибензоилхлоридом, и затем смесь расплавляют.
В Ж) 95/01338 описан способ получения рофлумиласта, в котором раствор, содержащий 0,0275 моля 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида в тетрагидрофуране, по каплям добавляют к суспензии, содержащей 0,03 моля 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 0,066 моля №11 (в минеральном масле) в тетрагидрофуране, при температуре 15-20°С.
В усовершенствованном методе, описанном в Ο^даη^с Ргосезз Резеагсй & Беуе1оршеп1 2, 157-168 (1998), для получения 3-(циклопентиокси)-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (МНН: пикламиласт) сначала при 90°С 0,218 моля К(')1Ви добавляют к 0,22 молям 4-амино-3,5-дихлорпиридина, и затем добавляют раствор, содержащий 0,2 моля 3-циклопентилокси-4-метоксибензоилхлорида. Смесь некоторое время кипятят в колбе с обратным холодильником, опять охлаждают до 90°С и затем добавляют следующие 0,218 моля К(')1Ви. Затем смесь опять кипятят с обратным холодильником, после чего реакционная смесь подвергается обработке методами хорошо известными специалистами в данной области техники.
Очевидно, что ни способы получения пикламиласта, описанные в международных заявках Ж) 93/25517 и Ж) 94/02465, ни процесс получения рофлумиласта, предложенный в Ж) 95/01338, не пригодны для промышленного получения рофлумиласта высокой чистоты.
Хотя улучшенный способ получения 3-(циклопентилокси)-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (МНН : пикламиласт), описанный в Ο^даη^с Ргосезз Резеагсй & Беуе1оршеп1 2, 157-168 (1998), уже был оптимизирован для применения в промышленном масштабе, его использование для получения рофлумиласта приводит к образованию побочного продукта №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида в количестве, превышающем 3 мас.%, которое не может быть уменьшено даже путем многократной перекристаллизации.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что образование побочных продуктов, особенно вышеуказанных, может быть в значительной степени предотвращено, если активированное производное 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты реагирует с избытком аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридин.
Поэтому первым объектом изобретения является способ получения рофлумиласта путем реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1)
А+
- 1 009985 с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2)
отличающийся тем, что молярное отношение используемого аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина к активированному производному 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты составляет не меньше чем 1,5 и не больше чем 3, предпочтительно не меньше чем 1,8 и не больше чем 2,7, особо предпочтительно не меньше чем 2 и не больше чем 2,5 и наиболее предпочтительно 2,2.
А+ в формуле 1 обозначает катион, например, катион щелочного металла, предпочтительно катион калия. ЬС в формуле 2 обозначает уходящую группу, предпочтительно атом хлора, атом брома или группу формулы ОС(О)С1-С4алкил. Особо предпочтительно ЬС обозначает атом хлора.
Под С1-С4алкилом подразумеваются алкильные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В качестве их примеров можно назвать бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пропильные, изопропильные, этильные и метальные группы.
Реакция аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) может быть проведена в любых известных инертных растворителях таких как, например, дихлорметан, толуол, ксилол, диметилформамид или Ν-метилпирролидон. Предпочтительно использование диметилформамида или Ν-метилпирролидона. Наиболее предпочтительно использование диметилформамида.
Еще одним объектом изобретения является один из описанных выше способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, толуол, ксилол, диметилформамид или Ν-метилпирролидон, предпочтительно в диметилформамиде или Ν-метилпирролидоне и наиболее предпочтительно в диметилформамиде.
Реакцию проводят при температурах между 0°С и температурой кипения используемого растворителя. Предпочтительно реакцию проводят при температурах от 15 до 40°С, и наиболее предпочтительно от 20 до 30°С.
Другим объектом настоящего изобретения является один из описанных выше способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температурах между 0°С и температурой кипения используемого инертного растворителя, предпочтительно при температуре от 15 до 40°С и особо предпочтительно от 20 до 30°С.
При проведении реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) можно добавлять как анион 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) так и активированное производное 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) к другому реагенту. Однако способ, в котором активированное производное 3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) добавляют в качестве второго реагента к аниону 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1), является предпочтительным.
В качестве активированных производных 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) могут использоваться, например, соответствующие кислотные галогениды, иначе галогенангидриды, в частности хлорангидриды [тогда ЬС обозначает С1, Вг или ОС(О) -С1-С4алкил]. В этом контексте предпочтительны галогенангидриды, а хлорангидриды особо предпочтительны.
Другим объектом настоящего изобретение является описанный выше способ получения рофлумиласта, отличающийся тем, что активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты является 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилгалогенид, в частности 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорид.
Для приготовления аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина целесообразно использовать сильные основания из группы, включающей КО1Ви, №1О1Ви и ЫО1Ви. Предпочтительно использование КО1В1.1.
Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) используют основание, выбранное из группы, включающей КО1В1.1. №1О1Ви и ЫО1Ви. Причем КО1В1.1 является предпочтительным.
В этом случае важно, чтобы молярное отношение используемого основания и 4-амино-3,5дихлорпиридина составляло от 0,8 до 1,1 и предпочтительно от 0,9 до 1,0.
Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что при образовании аниона молярное отношение используемого основания и 4-амино-3,5-дихлорпиридина составляет от 0,8 до 1,1 и предпочтительно от 0,9 до 1,0.
Способы получения активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибен
- 2 009985 зойной кислоты хорошо известны специалистам в данной области техники.
Соответствующий хлорангидрид предпочтительно получают, например, с помощью реакции 3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты с тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств диметилформамида в инертном растворителе, например толуоле или ксилоле. Реакцию хлорирования обычно проводят при температуре от 70 до 90°С.
Способы, описанные выше, позволяют получить рофлумиласт с чистотой >99 мас.%. Кристаллизация из смеси изопропанол/вода (отношение от 85:15 и 100:0 об.%, предпочтительно от 90:10 до 95:5 об.%) позволяет увеличить чистоту до > 99,8 мас.%.
Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что продукт, получающийся таким образом перекристаллизуют из смеси изопропанола с водой (соотношение изопропанол/вода составляет от 85:15 до 100:0 об.%, предпочтительно от 90:10 до 95:5 об.%).
Необходимо также отметить следующие объекты настоящего изобретения:
Рофлумиласт, полученный одним из описанных выше способов, отличающийся тем, что его чистота > 99 мас.%, предпочтительно > 99,8 мас.%.
Рофлумиласт, полученный одним из описанных выше способов, отличающийся тем, что он содержит меньше чем 0,1 мас.%, предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% побочного продукта N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида.
Способы получения рофлумиласта, предложенные в настоящем изобретении, в частности применяют для получения больших количеств рофлумиласта: рофлумиласт высокой чистоты может быть получен в количестве от примерно 5 до 500 кг на одну загрузку.
Рофлумиласт, полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, может применяться в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики, например, следующих заболеваний: острые и хронические (воспалительный или индуцированные аллергией) воспаления дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), кожные заболевания (особенно пролиферативной, воспалительной и аллергической природы), такие как, например, псориаз (рюпаах уи1дап8), токсическая экзема, экзема, вызванная контактом с аллергеном, атопическая экзема, себорейная экзема, лихеноидный зудящий дерматит, солнечный ожог, зуд половых органов и анальной области, очаговая алопеция, гипертрофический рубец, застойная себорея, фолликулярный и экстенсивный пиодермит, эндогенное и внешнее воспаление сальной железы, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; заболевания, вызванные избыточным выделением ΤΝΡ (фактор некроза опухоли) лейкотриенов, например, артрические нарушения (прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит и другие артрические заболевания), нарушения иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз), шок [септический шок, эндотоксемия, грамположительный сепсис, токсический шок и синдром расстройства дыхания у взрослых)] и общие воспаления желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона и язвенный колит); нарушения, вызванные аномальными аллергическими и/или хроническими иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (фарингеальная область, нос) и смежных областей (околоносовая пазуха, глаза), такие, как, например, аллергические риниты/синуситы, хронические риниты/синуситы, аллергические коньюктивиты и носовые полипы; а также сердечные нарушения, которые могут быть вылечены ингибиторами ΡΌΕ, такие как, например, сердечная недостаточность, или нарушения, которые могут быть вылечены воздействием эффекта расслабления тканей, которым обладают ингибиторов ΡΌΕ, такие как, например, эриктальная дисфункция или почечная колика и мочеточнике, связанные с камнями в почках; или также нарушения центральной нервной системы такие как, например, депрессии или артериосклеротическое слабоумие.
Изобретение относится к рофлумиласту, полученному по одному из предложенных способов и предназначенному для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению рофлумиласта, полученного по одному из описанных выше способов, для приготовления фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики перечисленных заболеваний. Предпочтительно заболевание представляет собой острое или хроническое нарушение функций верхних дыхательных путей (например, астма, бронхит, аллергический ринит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), дерматит или артрические нарушения (например, прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит).
Изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающего от одного из перечисленных заболеваний.
Способ лечения отличается тем, что терапевтически эффективное количество рофлумиласта, полученного в соответствии с одним из описанных выше способов, вводят млекопитающим при заболевании совместно с известными вспомогательными средствами и/или наполнителями. Предпочтительно заболевание представляет собой острое или хроническое заболевание дыхательных путей (например, астма, бронхит, аллергический ринит, эмфизема и хроническое обструктивное заболевание легких), кожные
- 3 009985 заболевания или артрические нарушения (прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит).
В соответствии с изобретением фармацевтические композиции могут вводиться в любой известной форме, доступной в настоящей области техники. Примеры, иллюстрирующие соответствующие формы введения, включают внутривенное, пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Пероральное введение является предпочтительным.
Фармацевтические композиции готовят с помощью методов, которые себе хорошо известны специалистам в данной области техники. Рофлумиласт, используемый в фармацевтической композиции и полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, и используют как таковой или предпочтительно в сочетании с подходящими фармацевтических вспомогательными средствами и/или наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, свечей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95% и где с помощью соответствующего выбора вспомогательного вещества и/или наполнителя может быть получена вводимая фармацевтическая форма (например, форма с замедленным высвобождением действующего вещества или кишечная форма), которая точно подходит активному соединению и/или воздействию на заболевание, подлежащее лечению. В международной заявке \¥О 03/070279 описаны пероральные дозирующие формы, содержащие рофлумиласт.
Специалистам в данной области техники на основании их собственного опыта известны вспомогательные соединения и наполнители, пригодные для получения фармацевтических композиций. Помимо растворителей, гельобразующих компонентов, основ мазей и других эксципиентов действующего вещества, могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консервирующие средства, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие компоненты, ускорители проникновения.
Для лечения заболеваний дыхательного тракта предпочтительно назначают ингаляции с использованием аэрозоля рофлумиласта, полученного в соответствии с одним из описанных выше методов, частицы аэрозоля твердые, жидкие или смешанного состава предпочтительно имеют диаметр от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм.
Для образования аэрозоля могут использоваться, например, работающие под давлением струйные распылители или ультразвуковые распылители, однако более предпочтительно использовать для этой цели дозированные аэрозоли с пропеллентом либо системы введения микронизированных действующих веществ из капсул для ингаляции без пропеллента.
В состав лекарственных форм для ингаляции в зависимости от используемой ингаляционной системы помимо собственно действующих веществ дополнительно включают также необходимые эксципиенты, такие, например, как пропелленты (например, хладон в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, вкусовые добавки и наполнители (например, лактозу в случае порошковых средств для ингаляции), либо при необходимости другие действующие вещества.
Для введения действующих веществ в организм путем ингаляции было разработано большое число самых разнообразных устройств, позволяющих генерировать аэрозоли с оптимальным размером частиц и вводить их в организм с использованием наиболее удобных для пациента методов ингаляции. При применении дозированных аэрозолей, в частности порошковых средств для ингаляции, помимо различного рода адаптеров (распорок, расширителей) и емкостей грушевидной формы (например, №Ьи1а1ог®, Уо1итабе®), а также автоматических устройств, выбрасывающих струю спрея (Ли1оба1ег®), для дозированных аэрозолей, в частности для порошковых ингаляторов, может использоваться и целый ряд технических решений (например, Обк11а1ег®. Ко1аб15к®, ТигЬоба1ег® или ингалятор, описанный в ЕР 0505321), обеспечивающих оптимальное введение в организм действующего вещества.
Для лечения кожных заболеваний назначают форму фармацевтической композиции рофлумиласта, полученного в соответствии с одним из описанных выше способов, которая пригодна для местного применения. Для приготовления фармацевтических композиций рофлумиласт, полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, предпочтительно смешивают с подходящими для этого фармацевтическими вспомогательными веществами и далее обрабатывают для получения необходимой фармацевтической композиции. Пригодными для данной цели фармацевтическими составами могут быть, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жирные мази, крема, пасты, гели или растворы. В заявке \¥О 03/099334 описаны содержащие рофлумиласт фармацевтические композиции для местного применения.
Дозировка рофлумиласта, полученного по одному из выше описанных способов, по порядку величины является обычной для ингибиторов ΡΌΕ, дневная дозировка может соответствовать одной или более дозировочных единиц. Обычные дозировки описаны, например, в \УО 95/01338.
Обычно доза для перорального применения содержит от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг рофлумиласта в дозировочной единице. Доза в формах для местного применения содержит от 0,005 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2,5 мг, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг рофлумиласта, в дозировочной единице. Предпочтительно, фармацевтические
- 4 009985 составы в соответствии с изобретением содержат 0,01, 0,1, 0,125, 0,25 или 0,5 мг рофлумиласта в дозировочной единице.
Далее изобретение продемонстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Синтез рофлумиласта - стадия сочетания.
Суспензию калийной соли аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (2-2,5 эквивалента) в диметилформамиде (ДМФ) помещают в реакционный сосуд. Раствор 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида (1 эквивалент) в ДМФ медленно добавляют к суспензии при температуре от 15 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, интенсивно перемешивая. После завершения реакции медленно при постоянном перемешивании добавляют воду при температуре от 15 до 25°С и с помощью хлористоводородной кислоты устанавливают рН 2-3.
Твердый осадок центрифугируют или фильтруют, промывают водой, повторно суспендируют в растворе гидроксида натрия (рН 9-10), опять центрифугируют или фильтруют и промывают водой. Влажный необработанный материал при необходимости подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол/вода (отношение между 85:15 об.% и 100:0 об.%, предпочтительно 95:5 об.%). Конечный продукт центрифугируют или фильтруют и сушат в вакууме при температуре, не превышающей 60°С.
Синтез 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида.
В реакционный сосуд заливают толуол, каталитическое количество ДМФ (1-5 мас.% от используемого количества тионилхлорида) и 1 эквивалент 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты. При температуре от 70 до 90°С, перемешивая, медленно добавляют от 1 до 4 эквивалентов тионилхлорида.
После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре от 45 до 60°С, и растворитель толуол заменяют ДМФ; конечный раствор 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида используют без дополнительной очистки в последующей стадии сочетания.
Синтез калийной соли 4-амино-3,5-дихлоропиридина.
В реакционный сосуд помещают ДМФ и 4-амино-3,5-дихлорпиридин (1 эквивалент). Интенсивно перемешивая, при температуре от 15 до 30°С порциями добавляют трет-бутоксид калия (0,8-1,1 эквивалент, предпочтительно 0,9-1,0 эквивалент). Полученную таким образом калийную соль 4-амино3,5дихлорпиридина используют без дополнительной очистки в следующей стадии сочетания.
Метод А. Стандартный процесс, описанный выше; при синтезе калийной соли 4-амино-3,5дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 1 эквивалент трет-бутоксида калия.
Метод Б. Отличается от метода А тем, что для получения калийной соли 4-амино-3,5дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 0,91 эквивалент третбутоксида калия.
Метод В. Отличается от стандартного метода тем, что на стадии сочетании и при получении калийной соли 4-амино-3,5-дихлорпиридина в качестве растворителя вместо ДМФ используют Νметилпирролидон.
Метод Г: Отличается от стандартного метода только тем, что вместо 2-2,5 эквивалента калийной соли 4-амино-3,5-дихлорпиридина на стадии сочетания используют 1,8 эквивалента.
Метод Д. Отличается от стандартного метода тем, что вместо 2-2,5 эквивалента калийной соли 4амино-3,5-дихлорпиридина на стадии сочетания используют 2,7 эквивалента.
Метод Е. Отличается от стандартного метода тем, что для получения калийной соли 4-амино-3,5дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 1,83 эквивалента третбутоксида калия.
Метод Ж. Усовершенствованный метод получения пикламиласта (стадия сочетания), описанный в Огдаше Ргоеезз Кезеагей & Иеуе1оршеп1 2, 157-168(1998), используют для получения рофлумиласта.
Способ Чистота после перекристаллизации из смеси изопропанол/ (мас.%) Содержание побочного продукта N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4гидроксибензамид (масс.%)
А >99,8 <0,05
Б > 99,8 <0,05
В >99,8 <0,05
Г > 99,8 <0,05
Д >99,8 <0,05
Е 96,2 0,8
Ж 95,4 3,47
- 5 009985

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения рофлумиласта путем реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина формулы
    А+ (1) которой А+ обозначает катион, предпочтительно катион щелочного металла и особо предпочтительно катион калия, с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифтометоксибензойной кислотой формулы (2) где ЕС обозначает уходящую группу, предпочтительно атом хлора, атом брома или группу формулы ОС(О)-С1-С4алкил, особо предпочтительно атом хлора, отличающийся тем, что молярное отношение используемых аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 1,5 и не больше чем 3.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 1,8 и не больше чем 2,7.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 2 и не больше чем 2,5.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) составляет 2,2.
  5. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, толуол, ксилол, диметилформамид или Ν-метилпирролидон.
  6. 6. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в диметилформамиде.
  7. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 0°С и температурой кипения используемого инертного растворителя.
  8. 8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 15 и 40°С.
  9. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 20 и 30°С.
  10. 10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является 3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензоилхлорид.
  11. 11. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является 3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензоилбромид.
  12. 12. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является С1-С4алкиловый эфир 3циклопроилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты.
  13. 13. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5дихлорпиридина (1) используют сильное основание, выбранное из группы КО1Ви, ΝαΟίΒιι и ΕίΟίΒιι.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) используют КО1Ви.
  15. 15. Способ по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что получаемый конечный продукт перекри
    - 6 009985 сталлизуют из смеси изопропанол и вода (соотношение изопропанол/вода находится между 85:15 и 100:0 об.%, предпочтительно между 90:10 и 95:5 об.%).
  16. 16. Рофлумиласт, полученный способом по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что его чистота > 99 мас.%, предпочтительно > 99,8 мас.%.
  17. 17. Рофлумиласт, полученный способом по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что он содержит меньше чем 0,1 мас.%, предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% побочного продукта N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида.
  18. 18. Рофлумиласт по п.16 или 17 для лечения заболеваний.
  19. 19. Фармацевтические композиции, содержащие рофлумиласт по п.16 или 17, и известные фармацевтически приемлемые вспомогательные материалы и/или эксципиенты.
  20. 20. Применение рофлумиласта по п.16 или 17 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей, дерматитов или артрических нарушений.
  21. 21. Способ лечения млекопитающих, включая человека, от острого или хронического заболевания дыхательных путей, дерматитов или артрических нарушений, отличающийся тем, что нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество рофлумиласта по п.16 или 17 совместно с приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
EA200501350A 2003-03-10 2004-03-08 Новый способ получения рофлумиласта EA009985B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03005245 2003-03-10
PCT/EP2004/050272 WO2004080967A1 (en) 2003-03-10 2004-03-08 Novel process for the preparation of roflumilast

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501350A1 EA200501350A1 (ru) 2006-04-28
EA009985B1 true EA009985B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=32981730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501350A EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2004-03-08 Новый способ получения рофлумиласта

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7470791B2 (ru)
EP (1) EP1606261B1 (ru)
JP (1) JP4742026B2 (ru)
KR (1) KR101179012B1 (ru)
CN (1) CN100471840C (ru)
AR (1) AR043531A1 (ru)
AT (1) ATE447555T1 (ru)
AU (1) AU2004220357B2 (ru)
BR (1) BRPI0406427B8 (ru)
CA (1) CA2503290C (ru)
CY (1) CY1109580T1 (ru)
DE (1) DE602004023921D1 (ru)
DK (1) DK1606261T3 (ru)
EA (1) EA009985B1 (ru)
ES (1) ES2335498T3 (ru)
HK (1) HK1085480A1 (ru)
HR (1) HRP20050399B1 (ru)
IL (1) IL168170A (ru)
IS (1) IS2723B (ru)
ME (1) ME00524B (ru)
MX (1) MXPA04008070A (ru)
NO (1) NO329301B1 (ru)
NZ (1) NZ539542A (ru)
PL (1) PL1606261T3 (ru)
PT (1) PT1606261E (ru)
RS (2) RS20050669A (ru)
SI (1) SI1606261T1 (ru)
TW (1) TWI340741B (ru)
WO (1) WO2004080967A1 (ru)
ZA (1) ZA200503191B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
MXPA04008070A (es) 2003-03-10 2004-11-26 Altana Pharma Ag Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto.
WO2005107749A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Altana Pharma Ag Use of roflumilast for the prophylaxis or treatment of emphysema
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
JP6153618B2 (ja) 2012-10-17 2017-06-28 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ロフルミラストを調製するための方法
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
WO2015022418A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Takeda Gmbh Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
CA2921297A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with combination therapy
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
WO2018003867A1 (ja) * 2016-07-01 2018-01-04 久光製薬株式会社 Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
KR20210044191A (ko) 2018-06-04 2021-04-22 아큐티스, 인크. 로플루밀라스트 피부 침투 지연 시간의 개선 방법 및 제형
IL309888A (en) 2021-07-09 2024-03-01 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Aerosol drug delivery compounds, methods and systems
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025517A1 (en) * 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
EP0068378B1 (en) 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
CA1327796C (en) 1987-07-16 1994-03-15 Jorg Senn-Bilfinger Diazoles
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
DK0480052T3 (da) 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1993008190A1 (de) 1991-10-25 1993-04-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
JP3722293B2 (ja) 1991-12-18 2005-11-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 新規な薬学的固体分散物
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
NZ254881A (en) 1992-07-28 1996-09-25 Rhone Poulenc Rorer Ltd Diether, dithioether or diether thioether derivatives of 1,2-dihydroxybenzenes substituted in position-4 by an (hetero)aryl-containing group;
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
DK0695303T3 (da) 1993-04-22 2002-03-11 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Hidtil ukendte pyridiniumsalte og deres anvendelse til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (ru) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСИАЛКИЛКАРБАМАТЫ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ
AU700730B2 (en) 1994-07-28 1999-01-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazopyridine-azolidinones
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
PT977577E (pt) 1997-02-17 2007-02-28 Altana Pharma Ag Composições para o tratamento de ards ou irds contendo 3-(ciclopropilmetoxi)-n- (3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi) benzamina e tensioactivo pulmonar.
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
CA2289542A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
AU751066B2 (en) 1997-12-08 2002-08-08 Nycomed Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
PT1075276E (pt) 1998-05-07 2008-01-22 Corixa Corp Composição adjuvante e métodos para sua utilização
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
PL346271A1 (en) 1998-08-26 2002-01-28 Smithkline Beecham Corp Therapies for treating pulmonary diseases
EE04677B1 (et) 1998-09-23 2006-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim
KR20010075287A (ko) 1998-09-29 2001-08-09 후지야마 아키라 피리도피라진 화합물의 신규한 염 및 그의 결정
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
CA2349476A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazonaphthyridines
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
AU3284000A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid- 4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
PT1173439E (pt) 1999-04-17 2003-10-31 Altana Pharma Ag Haloalcoxi imidazonaftiridinas
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
EP1176960B1 (en) 1999-05-04 2004-09-29 ALTANA Pharma AG Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
DE60021570T2 (de) 1999-06-07 2006-05-24 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
EP1200090B1 (en) 1999-08-03 2013-09-11 ICOS Corporation Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
CA2356343A1 (en) 1999-10-25 2001-05-17 Sony Corporation Method for managing content data
AR026254A1 (es) 1999-10-29 2003-02-05 Smithkline Beecham Plc El uso de una preparacion de liberacion controlada para la preparacion de un medicamento para aumentar la dosis o la exposicion sistemica de un farmaco queinhibe la fosfodiesterasa 4
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
PL363113A1 (en) 2000-03-27 2004-11-15 Schott Glas New cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions comprising bioactive glass and methods of making and using the same
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
BR0115989A (pt) 2000-12-07 2004-01-13 Altana Pharma Ag Preparação farmacêutica na forma de uma suspensão compreendendo um ingrediente ativo instável a ácido
UA80393C2 (ru) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
US7988999B2 (en) 2000-12-07 2011-08-02 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
DK1341528T3 (da) 2000-12-07 2012-03-26 Nycomed Gmbh Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
US7927623B2 (en) 2001-02-15 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Tablets quickly disintegrated in oral cavity
BR0207932A (pt) 2001-03-05 2004-03-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Composições farmacêuticas de sabor mascarado
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
CN101491520B (zh) 2002-05-28 2011-03-16 尼科梅德有限责任公司 局部应用的药物制剂
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
NZ598346A (en) 2002-07-19 2013-10-25 Abbvie Biotechnology Ltd Treatment of tnf alpha related disorders
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
RS51445B (en) 2002-08-10 2011-04-30 Nycomed Gmbh. PYROLIDINDION SUBSTITUTED BY PIPERIDINE-PTHALAZONE AS PDE4 INHIBITORS
EP1539164B1 (en) 2002-08-29 2006-12-20 ALTANA Pharma AG 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
EP1536774A1 (en) 2002-09-04 2005-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
BR0316475A (pt) 2002-11-27 2005-10-11 Altana Pharma Ag Combinação sinergìstica que compreende roflumilast e (r,r)-formoterol
ES2309357T3 (es) 2002-11-27 2008-12-16 Nycomed Gmbh Nueva combinacion sinergica que comprende roflumilast y formoterol.
US20060159758A1 (en) 2002-12-11 2006-07-20 Rajesh Gandhi Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
WO2004066974A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Ethypharm Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles
MXPA04008070A (es) 2003-03-10 2004-11-26 Altana Pharma Ag Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto.
ATE384529T1 (de) 2003-03-28 2008-02-15 Nycomed Gmbh Synergistische kombination enthaltend roflumilast und einen anticholinergischen wirkstoff ausgewählt aus tiotropiumsalzen für die behandlung von atemwegserkrankungen
CA2525946C (en) 2003-05-22 2013-01-29 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20060228410A1 (en) 2003-08-11 2006-10-12 Hubert Dumont Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process
BRPI0413881A (pt) 2003-08-28 2006-10-24 Sandoz Ag composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto
WO2005026095A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
CA2544733A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Inverseon, Inc. Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists
MXPA06004499A (es) 2003-10-21 2006-06-27 Pharmacia Corp Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones.
WO2005107749A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Altana Pharma Ag Use of roflumilast for the prophylaxis or treatment of emphysema
TW200621796A (en) 2004-08-12 2006-07-01 Sicor Inc Process for the preparation of 3-oximino steroids
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
MX2009000148A (es) 2006-07-07 2009-10-26 Kalypsys Inc Inhibidores heteroaril biciclicos de fosfodiesterasa 4.
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993025517A1 (en) * 1992-06-15 1993-12-23 Celltech Limited Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
WO1995001338A1 (de) * 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COOK, D. C. ET AL.: "Process development of the PDE IV inhibitor 3-(cyclopentyloxy)-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)-4-methoxybenzamide", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, vol. 2, no. 3, 1998, pages 157-168, XP002247911, cited in the application, page 161, column 2, page 164, column 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS52908B (en) 2014-02-28
CN1701062A (zh) 2005-11-23
US20120294942A1 (en) 2012-11-22
DK1606261T3 (da) 2010-01-18
ES2335498T3 (es) 2010-03-29
ATE447555T1 (de) 2009-11-15
HRP20050399A2 (en) 2006-08-31
EP1606261A1 (en) 2005-12-21
HRP20050399B1 (hr) 2013-09-30
NZ539542A (en) 2007-09-28
TWI340741B (en) 2011-04-21
US8536206B2 (en) 2013-09-17
AU2004220357A1 (en) 2004-09-23
JP4742026B2 (ja) 2011-08-10
CY1109580T1 (el) 2014-08-13
US20060004061A1 (en) 2006-01-05
US8618142B2 (en) 2013-12-31
IL168170A (en) 2010-12-30
BRPI0406427A (pt) 2005-10-04
SI1606261T1 (sl) 2010-03-31
KR20050106392A (ko) 2005-11-09
TW200508201A (en) 2005-03-01
WO2004080967A1 (en) 2004-09-23
ME00524B (me) 2011-10-10
NO20051957D0 (no) 2005-04-21
DE602004023921D1 (de) 2009-12-17
MXPA04008070A (es) 2004-11-26
IS2723B (is) 2011-03-15
EP1606261B1 (en) 2009-11-04
US7470791B2 (en) 2008-12-30
US20130231374A1 (en) 2013-09-05
EA200501350A1 (ru) 2006-04-28
PT1606261E (pt) 2010-01-11
ZA200503191B (en) 2006-02-22
US20090171096A1 (en) 2009-07-02
AU2004220357B2 (en) 2010-09-30
JP2006519818A (ja) 2006-08-31
CN100471840C (zh) 2009-03-25
BRPI0406427B1 (pt) 2019-05-14
KR101179012B1 (ko) 2012-09-03
US8604064B2 (en) 2013-12-10
CA2503290C (en) 2012-12-04
AR043531A1 (es) 2005-08-03
PL1606261T3 (pl) 2010-04-30
CA2503290A1 (en) 2004-09-23
US20130224299A1 (en) 2013-08-29
BRPI0406427B8 (pt) 2021-05-25
IS7810A (is) 2005-04-19
RS20050669A (en) 2008-04-04
NO20051957L (no) 2005-10-06
NO329301B1 (no) 2010-09-27
HK1085480A1 (en) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009985B1 (ru) Новый способ получения рофлумиласта
US20090170903A1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2000501104A (ja) キノリン誘導体
JP5972986B2 (ja) Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途
JP2014534208A5 (ru)
KR20150046369A (ko) 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
JP2004514706A (ja) ナトリウム−水素交換体１型阻害剤の調製
JP3670309B2 (ja) 二環性複素環化合物
FI63564B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin
JP4463900B2 (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
SE436878B (sv) Forfarande for framstellning av metyl-2-(5-alkoxi)furyl-ketoner med verkan mot rinovirusinfektioner
JPH05331164A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体
JPH0576948B2 (ru)
WO2019070698A1 (en) NEW FORMS OF IBRUTINIB
JPS62273977A (ja) フリルチアゾ−ル化合物
JPS62167765A (ja) 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法
JPH05262763A (ja) ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体
WO1997002033A1 (fr) Agent uricosurique
JPH06184153A (ja) 新規なフェノチアジン化合物及びその塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
JP2000128835A (ja) ニコチンアミド誘導体の製造方法及び中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment