KR0144833B1

KR0144833B1 - 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0144833B1
Application number: KR1019930021877A
Authority: KR
Inventors: 이종욱; 채정석; 김창섭; 김재규; 임대성; 이정원; 손문규; 조대웅
Original assignee: 김태훈; 주식회사유한양행
Priority date: 1992-12-28
Filing date: 1993-10-21
Publication date: 1998-07-15
Also published as: KR940014385A; EP0677049A1; EP0677049B1; DE69330497D1; US5686458A; JPH08500841A; JP2654585B2; ES2160106T3; DE69330497T2; WO1994014795A1

Abstract

본 발명은 퀴나졸린 유도체에 관한 것으로, 더 상세하게는 위산분비 억제효과가 우수한 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시 C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.

Description

신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법

제 1 도는 본 발명의 화합물과 KC1농도에 대한 라인위버-벅 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 나타낸 도면이고,

제 2 도는 오메프라졸과 KC1농도에 대한 라인위버-벅 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 나타낸 도면이고,

제 3 도는 SK F 96067과 KC1농도에 대한 라인위버-벅 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 나타낸 도면이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.

위장관 궤양치료를 위해서 사용되고 있는 종래의 약물로는 제산제, 항콜린약물, 위벽세포보호약물, H₂수용체길항제 및 프로톤펌프저해제가 공지되어 사용되고 있다. 현재 세계적으로 임상에서 위장관궤양치료를 위하여 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘등의 H₂수용체 길항제가 빈용되고 있으나, 최근 프로톤펌프저해제인 오메프라졸이 임상에 소개되어 위십이지장궤양 환자의 치료에 유용하게 사용되기 시작하면서 독특한 작용기전을 바탕으로 다양한 연구가 진행되고 있다.

그러나 오메프라졸의 프로톤펌프저해작용이 비가역적인 작용기전임에 따라 부작용유발 가능성에 대한 문제점이 지적됨으로서, 가역적인 프로톤펌프저해제를 개발하려는 시도가 활발히 행해지고 있다. 예를 들면, 가역적인 프로톤펌프억제제로서 퀴나졸린 유도체가 유럽특허 제 322133호 및 유럽특허 제 404322에 공지된 바 있다.

이에 본 발명자들도 가역적인 프로톤펌프저해제를 개발하고자 예의 연구를 거듭한 결과 퀴나졸린핵의 4위치에 테트라히드로이소퀴놀린기를 함유하는 본 발명의 화합물이 프로톤펌프억제효과가 뛰어남은 물론, 가역적인 프로톤펌프억제 효과의 작용기전을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규의 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제 학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 주성분으로 하는 약제학 조성물을 제공하는 것을 포함한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 포함한다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅, R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.

특히, R₁, R₂가 C_1-3알킬이고, R₃가 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₁₀이 C_1-3알콕시인 퀴나졸린 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 화합물중에서 보다 우수한 프로톤펌프 억제효과를 갖는 화합물이다.

특히, R₁, R₂가 메틸이고, R₃가 플루오로이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉가 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 또는 메틸이고, R₁₀이 메톡시인 퀴나졸린 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 화합물중에서 더욱 우수한 프로톤펌프 억제효과를 갖는 화합물이다.

본 발명의 화합물중 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉의 치환기에 따라 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물은 거울상 이성질체이며, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 이들 화합물 각각의 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물도 포함한다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성염에는 무기산염, 유기산염등이 포함될 수 있으며, 이를 예시하면 다음과 같다.

: 염산, 말레인산, 황산(sulfate), 인산(phosphate), 메실렌산(mesylate), 질산(nitrate), 주석산(tartrate), 퓨말산(fumarate), 구연산(citrate), 아세트산(acetate)

이외에도 항궤양제 기술분야에서 통상적으로 사용되고 있는 산부가 염등을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명의 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 퀴나졸린 유도체를 제공하는 것을 포함한다.

일반식(Ⅳ)에서 X는 할로겐이고, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀은 상기 정의와 동일하다.

본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음에 기재된 제조방법으로 제조할 수 있다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 X는 할로겐이며, R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소, C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시 C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.

상기 제조 반응식에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 방법(EP 0322133)에 따라 제조할 수 있으며, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 적당한 용매와 염기를 사용하여 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한후, 적당한 용매하에 일반식(Ⅴ)의 화합물을 가하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 위한 용매로는 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름 아미드와 혼합용매 등이 바람직하며, 실온에서 부터 150℃ 사이에서 1-24시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 위한 염기로는 트리에틸아민, N,N-메틸아닐린, 피리딘등이 바람직하다. 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 디메틸포름아미드, 파라디옥산, 디메틸설폭사이드 등이 바람직하며, 80-120℃사이에서 2-4시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물을 주성분으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지되어 있는 제약용 담체나 부형제와 함께 약제조성물을 형성할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 매질에서 현탁제 또는 유화제의 형태로 제제화할 수 있으며, 통상의 분산체, 현탁화제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조 분말의 형태가 될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 위장관궤양을 가진 인간 및 동물의 체중 1kg당 0.1-500mg/day, 더 바람직하게는 1-100mg/day, 을 경구 및 복강투여 할 수 있으며, 단위투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있을 수 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.

참조예 1. 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

참조예 1-1. 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계1 N-(2-페닐에틸)아세트아마이드의 제조

페네틸아민(12.6ml, 0.1mol)과 트리에틸아민(14ml, 0.1mol)을 디클로로메탄(100ml)에 녹인 후 아세틸 클로라이드(6.9ml, 0.1mol)를 0℃이하로 유지하면서 서서히 적가하고 실온에서 10분동안 교반시킨 후, 반응액을 물로 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 감압농축시켜 백색고체의 표제화합물 14.23g을 제조하였다.

단계2 1-메틸-3,4-디히로이소퀴놀린의 제조

단계1에서 제조한 화합물(8.43g, 51.6mmol)을 폴리포스포릭산(84.36g)에 가한 다음 교반하면서 160℃에서 1.5시간동안 반응시킨 후, 반응액을 얼음물에 부은 다음 암모니아수로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 메탄올-디클로로메탄(1:20)혼합용액을 전개용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 유상의 표제화합물 6.48g을 제조하였다.

단계3 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

소디움 보로하이드라이드(1.76g, 46mmol)을 에탄올(80ml)에 현탁시킨후, 단계2에서 제조한 화합물(6.48g, 44.6mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 반응액의 온도를 5℃ 이하로 냉각한 후 묽은 염산으로 산석시킨 다음 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수망초로 건조한후 감압농축시켜 6.17g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-2. (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계1 (R)-1-메틸-4-메틸티오-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3온의 제조

(R)-1페닐에틸아민(27.85ml, 0.21mol)과 트리에틸아민(30ml, 0.21mol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹인후 0℃로 냉각한 다음 α-클로로-α(메틸티오)-아세틸클로라이드(37.8g, 0.21mol)을 0℃에서 적가한 후 실온에서 30분 동안 교반한 다음 틴(Ⅳ) 클로라이드를 가한 후 30분 동안 실온에서 교반했다. 반응액을 얼음물에 가한 후 물로 세척한 다음 유기층을 탈수, 농축시켜 고체의 표제화합물 32.5g을 제조하였다.

단계2 (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3온의 제조

라니-니켈(150g)을 에탄올(300ml)에 현탁시킨 후 단계1에서 제조한 화합물(32.5g, 0.16mol)을 가한 후 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 라니-니켈을 여과하여 제거한 다음 여액을 농축시켜 20g의 고체의 표제화합물을 제조하였다.

단계3 (R)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계2에서 제조한 화합물(10.0g, 62mmol)과 테트라히드로퓨란(20ml)의 혼합용액을 환류시키면서 보란-디메틸 설파이드를 적가한 후 1시간 동안 가열환류반응시킨 다음, 실온으로 냉각한 후 반응액에 6N-HCL(10ml)을 가하여 잔류 보란-디메틸 설파이드를 파기한 다음, 10%-NaOH를 가하여 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 탈수, 농축시켜 8.8g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-3. (S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

(S)-1-페닐에틸아민(25.6m;, 020mol)과 α-클로로-α-(메틸티오)-아세틸 클로라이드(34.8g, 0.22mol)를 출발물질로 사용하여 참조예 1-2와 동일한 방법으로 반응시켜 8.5g의 유상의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-4. 1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계1 3,4디히드로이소퀴놀린의 제조

1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(18.8ml, 0.15mol)을 디클로로메탄(400ml)에 녹인후 N-브로모숙신이미드(29.4g, 0.165mol)를 실온에서 서서히 가한 다음 30분 동안 교반시켰다. 여기에 수산화나트륨(30%, 100ml)을 가한후 1시간 동안 교반한 다음 유기층을 분리하여 물로 세척한 후 염산수용액으로 추출했다. 암모니아수를 사용하여 추출액의 pH를 9로 조절한 후 디클로로메탄으로 추출한 다음 세척, 건조후 농축하여 유상의 표제화합물 18.5g을 제조하였다.

단계2 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-아세트산의 제조

단계 1에서 제조한 화합물(18.5g, 0.14mol)과 말론산(14.5g, 0.14mol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각한 다음 메탄올-물의 혼합용액(4:1)을 가하여 교반한 후 여과하여 표제화합물 11.2g을 제조하였다.

단계 3 N-(메톡시카보닐)-1,2,3,8a -테트라히드로시클로펜트[ij]이소퀴놀린-7(8H)-온의 제조

포스포로스 펜톡시스(11.16g)를 메탄설폰산(75.35ml)에 녹인후 150℃로 가열한 다음, 단계 2에서 제조한 화합물(11.16g, 58.3mmol)을 가했다. 이 반응액을 150℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 냉각한 다음, 1N-수산화나트륨(1.5 L)을 가한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 얻어진 추출액을 포타슈카보네이트로 건조한 후 메틸클로로포메이트(8.94ml)를 가한 다음 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.2g을 제조하였다.

단계 4 N-(메톡시카보닐)-1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 3에서 제조한 화합물(7.2g, 31.1mmol)을 아세트산(100ml)에 녹인후 팔라듐/활성탄(10%, 1g)을 촉매로 사용하여 수소반응을 시킨 다음, 여과하여 팔라듐/활성탄을 제거한 후 여액을 감압농축한 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 5.7g을 제조하였다.

단계 5 1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 4에서 제조한 화합물(5.7g), 10%-수산화칼륨340ml, 에틸렌글리콜(340ml)의 혼합용액을 100℃에서 14시간동안 가열한 후 실온으로 냉각한 다음 에틸에테르로 추출했다. 추출액을 물로 세척한 후 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축시켜 표제화합물 3.7g을 제조하였다.

참조예 1-5. 1-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

페네틸아민(25ml, 0.2mol)과 무수 트리플루오로아세트산(30ml, 0.21mol)을 출발물질로 사용하여 참조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 5.4g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-6. 1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 1 N-(2-페닐에틸)-플루오로아세트아미드의 제조

플루오로아세트산(11.7g, 0.15mol)과 디시클로헥실카보디이미드(27.3ml, 0.17mol) 및 디클로로메탄(200ml)의 혼합용액에 페네틸아민(17ml, 0.17mol)을 빙냉하에 서서히 적가한 후 12시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과한 후 여액을 물로 세척한 다음 무수망초로 탈수한 후 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피의 의해 분리정제하여 백색고체의 표제화합물 11.9g을 제조하였다.

단계 2 1-플루오로메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린의 제조

단계1에서 제조한 화합물(11.9g, 65mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 1-1의 단계2에서와 동일한 방법으로 반응시켜 7.7g의 표제화합물을 제조하였다.

단계 3 1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 2에서 제조한 화합물(7.6g, 46mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 1-1의 단계 3와 동일한 방법으로 반응시켜 7.0g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-7. 1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

페네틸아민(11.3ml, 90mmol)과 프로피오닐 클로라이드(7.8ml, 90mmol)를 출발물질로 사용하여 참조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 8.48g을 제조하였다.

참조예 1-8. 1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

페네틸아민(12.5ml, 0.1mol)과 시클로프로판 카보닐클로라이드(10ml, 0.11mol)를 출발물질로 사용하여 참조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 2.5g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-9. 3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

3-메틸이소퀴놀린(3.0g, 21mmol)과 메탄올(50ml)의 혼합용액에 플라티늄 옥사이드(0.84g)를 가한 후, 수소화반응(40psi)을 시킨 다음 여과한 후 여액을 감압농축하여 표제화합물 3.3g을 제조하였다.

참조예 1-10. 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 1. 1-메틸-N-페닐메틸-3,4-디히드로이소퀴놀리늄 브로마이드의 제조

참조예 1-1의 단계 2에서 제조한 화합물(20g, 0.14mol)과 벤질 브로마이드(18ml, 0.15mol) 및 아세토니트릴(150ml)의 혼합용액을 12시간 동안 환류시킨 후 냉각하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 22g을 제조하였다.

단계 2 1,1-디메틸-N-페닐메틸-1,2,3,4-디히드로이소퀴놀린의 제조

단계 1에서 제조한 화합물(20g, 0.06mol)과 무수에틸 에테르(80ml)의 혼합용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3.0M/에틸에테르, 60ml)를 적가한 후 6시간 동안 환류시킨 다음 12시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액을 냉각한 후 암모늄 클로라이드 수용액을 가한 다음 유기층을 분리하여 무수망초를 사용하여 탈수한 다음, 감압농축하여 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 표제화합물 11.4g을 제조하였다.

단계 3 1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 2에서 제조한 화합물(11g, 44mmol)과 아세트산(80ml)의 혼합용액에 10% 팔라듐/활성탄을 가한 후 수소화 반응(40psi)을 시킨 다음 여과한 후 여액을 감압농축했다. 농축액을 NaOH수용액을 사용하여 염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출한 다음 탈수, 농축하여 표제화합물 6.78g을 제조하였다.

참조예 1-11. 1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 1 1-(2'-메틸페닐)에틸아민의 제조

2-메틸아세토페논(26ml, 0.2mol)과 포름아미드(32ml) 및 포름산(7.5ml)의 혼합용액을 160℃에서 물을 증류하여 제거하면서 5시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각한 다음 에틸 에테르로 추출했다. 추출액을 물로 세척 후 감압농축한 다음, 농염산(20ml)을 가한 후 1시간 동안 가열환류시켰다.

반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸 에테르로 세척한 다음 NaOH수용액으로 중화시킨 후 에틸 에테르를 사용하여 추출한다. 추출액을 무수망초를 사용하여 탈수한 다음 감압농축하여 표제화합물 16.9g을 제조하였다.

단계 2 N-(에톡시카보닐메틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민의 제조

단계 1에서 제조한 1-(2'-메틸페닐)에틸아민(16.8g, 0.124mol)과 트리에틸아민(17.3ml) 및 테트라히드로퓨란(100ml)의 혼합용액에 에틸 브로모아세테이트(13.8ml, 0.124mol)를 적가한 후 1시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응액에 에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 여액을 물로 세척한 다음 무수망초로 탈수하여 감압농축하여 생긴 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 분리정제하여 표제화합물 23.3g을 제조하였다.

단계 3 N-(2-히드록시에틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민의 제조

리튬 알루미늄히드라이드(3.8g, 0.1mol)와 테트라히드로퓨란(150ml)의 혼합용액에 단계 2에서 제조한 N-(에톡시카보닐메틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민(23.3g, 0.105mol)을 실온에서 적가한 후 30분 동안 교반한 다음, 물을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 여액을 무수망초를 사용하여 탈수한 다음 감압농축하여 표제화합물 13.8g을 제조하였다.

단계 4 N-(2-브로모에틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민 하이드로클로라이드의 제조

48% HBr(77ml)를 0℃로 냉각한 후 단계 3에서 제조한 N-(2-히드록시에틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민(13.8g, 77mmol)을 0℃에서 적가한 후 50ml를 증류한 다음 잔사를 실온으로 냉각하여, 얻어진 고체를 에탄올과 에틸에테르의 혼합용매를 사용, 재결정하여 표제화합물 14.75g을 제조하였다.

단계 5 1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

단계 4에서 제조한 N-(2-브로모에틸)-1-(2'-메틸페닐)에틸아민 하이드로클로라이드(14.7g, 45.5mmol)와 데카린(100ml)의 혼합용액에 알루미늄클로라이드를 가한 후 140-150℃에서 1.5시간 동안 반응시킨 다음 0℃로 냉각했다. 반응액을 얼음물에 가하여 희석한 후 에틸 에테르로 세척한 다음 NaOH수용액을 사용하여 염기성으로 한 후 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 에틸 에테르로 추출한 후 무수망초를 사용하여 탈수한 다음 감압건조하여 표제화합물 3.16g을 제조하였다.

참조예 1-12. 1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

4-메틸아세토페논(134.1g, 0.2mol)을 출발물질로 사용하여 참조예 1-11과 동일한 방법으로 반응시켜 2.8g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 1-13. 1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조

β-메틸페네틸아민(14.5ml, 0.1mol)과 아세틸 클로라이드(7.8ml, 0.11mol)를 출발물질로 사용하여 참조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 6.6g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 2. 치환된 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조

참조예 2-1. 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조

단계 1 2,4-디히드록시퀴나졸린의 제조

2-아미노벤조산(41g, 0.3mol), 물(2 L), 초산(34ml)의 혼합용액에 포타슘시 아네이트(54g)을 물(200ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하여 1시간 동안 교반한 후, 수산화나트륨(60g, 0.3mol)을 반응온도가 40℃가 넘지 않도록 소량씩 가했다. 온도를 90℃로 올려 30분동안 교반시킨 후 0℃로 냉각한 다음 진한염산을 가하여 산석시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 43.7g의 표제화합물을 제조하였다.

단계 2 2,4-디클로로퀴나졸린의 제조

단계 1에서 제조한 화합물(81g, 0.5mol)에 포스포로스 옥시클로라이드(200ml)와 디메틸아닐린(28ml)을 가한후 5시간 동안 환류시킨 다음 반응액을 감압농축시켜 담황색고체의 40.2g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 2-2. 8-메톡시-2,4-디클로로퀴나졸린의 제조

2-아미노-3-메톡시벤조산(57g, 0.43mol)을 출발물질로 하여 참조예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 36g을 제조하였다.

참조예 3. 2-클로로-4-(치환-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 3-1.2-클로로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-1에서 제조한 화합물(10g, 50.2mmol)과 디클로로메탄(70ml), 트리에틸아민(7.8ml, 56mmol)의 혼합용액에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(6.4ml, 50.2mmol)을 반응온도를 10℃이하로 유지하면서 서서히 적가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응액을 물로 세척한 후 무수망초로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 결정화시켜 14.6g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 3-2. 2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀란-2-일퀴나졸린의 제조

참조예2-1에서 제조한 화합물(10g, 50.2mmol)과 참조예 1-1에서 제조한 화합물(7.4ml, 50.2mmol)을 출발물질로 하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 13.5g을 제조하였다.

참조예 3-3. 2-클로로-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-1에서 제조한 화합물(2.3g, 11.6mmol)과 참조예 1-4에서 제조한 화합물(1.85g, 11.6mmol)을 출발물질로 하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.0g을 제조하였다.

참조예 3-4. 2-클로로-8-메톡시-4-(-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(11.2g, 48.8mmol)과 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(6.2ml, 48.8mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 14.2g을 제조하였다.

참조예 3-5. 2-클로로-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.35g, 14.6mmol)과 참조예 1-1에서 제조한 화합물(2.15g, 14.6mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.5g을 제조하였다.

참조예 3-6. (R)-2-클로로-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.0g, 15.1mmol)과 참조예 1-2에서 제조한 화합물(2.22g, 15.1mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.64g을 제조하였다.

참조예 3-7. (S)-2-클로로-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.0g, 15.1mmol)과 참조예 1-3에서 제조한 화합물(2.22g, 15.1mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.5g을 제조하였다.

참조예 3-8. 2-클로로-8-메톡시-4-(1-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.05g, 13.3mmol)과 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합용액에 참조예 1-5에서 제조한 화합물(2.68g, 13.3mmol)을 가한 후 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각하여 디클로로메탄으로 희석한 후 물로 세척한 다음 무수망초를 사용하여 탈수한 후 감압 건조하여 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리정제하여 2.1g의 표제화합물을 제조하였다.

참조예 3-9. 2-클로로-8-메톡시-4-(1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(5.0g, 22mmol)과 참조예 1-6에서 제조한 화합물(4g, 24mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 6.8g을 제조하였다.

참조예 3-10. 2-클로로-8-메톡시-4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.5g, 15.3mmol)과 참조예 1-7에서 제조한 화합물(2.46g, 15.3mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 4.07g을 제조하였다.

참조예 3-11. 2-클로로-8-메톡시-4-(1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(1.44g, 6.30mmol)과 참조예 1-8에서 제조한 화합물(1.15g, 6.9mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 2.25g을 제조하였다.

참조예 3-12. 2-클로로-8-메톡시-4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(5.0g, 21.8mmol)과 참조예 1-9에서 제조한 화합물(3.3g, 22.4mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 2.0g을 제조하였다.

참조예 3-13. 2-클로로-8-메톡시-4-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(7.70g, 34mmol)과 참조예 1-10에서 제조한 화합물(6.50g, 40mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 4.9g을 제조하였다.

참조예 3-14. 2-클로로-8-메톡시-4-(1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.6g, 16mmol)과 참조예 1-1에서 제조한 화합물(3.10g, 19mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 5.2g을 제조하였다.

참조예 3-15. 2-클로로-8-메톡시-4-(1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(3.6g, 16mmol)과 참조예 1-12에서 제조한 화합물(2.80g, 19mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 5.2g을 제조하였다.

참조예 3-16. 2-클로로-8-메톡시-4-(1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(4.65g, 20mmol)과 참조예 1-13에서 제조한 화합물(3.60g, 22mmol)을 출발물질로 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 4.5g을 제조하였다.

참조예 3-17. 2-클로로-8-메톡시-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

참조예 2-2에서 제조한 화합물(2.64g, 11.6mmol)과 참조예 1-4에서 제조한 화합물(1.85g, 11.6mmol)을 사용하여 참조예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.5g을 제조하였다.

[실시예 1]

2-(페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(2.0g, 6.8mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 아닐린(1.25ml, 13.6mmol)을 가한후 110-120℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, NaOH 수용액으로 중화시킨 후 디클로로메탄(50ml)으로 추출했다. 추출액을 무수망초로 건조시킨후 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 얻은 백색고체를 에테르(100ml)에 녹인 다음 염화수소를 에테르에 포화시킨 용액을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 진공건조하여 0.6g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 23%

융점 : 246-248℃

¹H-NMR(DMSO0d₆):δ 3.1(bs, 2H), 4.18(bs, 2H), 5.16(s, 2H), 7.14-7.34(m, 5H), 7.47(t, 3H), 7.62(t, 3H), 7.86(t, 1H), 8.22(d, 1H), 10.64(s, 1H)

[실시예 2]

2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(0.9g, 3mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(0.4ml, 3.6mmol)을 가한후 실시예1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.51g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 42%

융점 : 206-208℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 2.90(t, 2H), 3.91(t, 2H), 4.00(s, 3H), 4.82(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.14-7.54(m, 9H), 7.75(t, 1H), 7.86(d, 1H), 8.96(d, 1H), 13.8(s, 1H)

[실시예 3]

2-(4-플루오로-N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(2.2g, 7mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-N-메틸아닐린(1.9g, 15mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 2.45g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 81%

융점 : 242-244℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 2.96(t, 2H), 3.71(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.03(s, 2H), 7.23(m, 4H), 7.25-7.62(m, 5H), 7.84(t, 1H), 8.20(t, 2H), 12.70(bd, 1H)

[실시예 4]

2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(3.05g, 10.3mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 2-메틸아닐린(2.2ml, 20.6mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.9g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 22%

융점 : 206-209℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 2.35(s, 3H), 3.30(bs, 2H), 4.17(bs, 2H), 5.17(s, 2H), 7.1-7.8(m, 10H), 7.9(t, 1H), 8.3(t, 1H), 10.1(s, 1H)

[실시예 5]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(2.2g, 7mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.7ml, 15mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.35g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 46%

융점 : 210-212℃

¹H-NMR(DMSO-d₆+TFA-d):δ 2.33(s, 3H), 3.02(t, 2H), 4.10(t, 2H), 5.09(s, 2H), 7.25(m, 6H), 7.47(t, 1H), 7.58(m, 2H), 7.86(t, 1H), 8.20(d, 1H), 10.10(s, 1H), 13.25(bd, 1H)

[실시예 6]

2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-1에서 제조한 화합물(3.0g, 10.1mmol)과 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(1.9ml, 20.2mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.05g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 26%

융점 : 269-271℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.06(t, 2H), 4.15(t, 2H), 5.14(s, 2H), 7.16-7.40(m, 6H), 7.46(t, 1H), 7.63(m, 3H), 7.85(t, 1H), 8.21(d, 1H), 10.70(s, 1H)

[실시예 7]

2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-2에서 제조한 화합물(1.4g, 4.52mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(1.1ml, 10.1mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.02g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 54%

융점 : 213-215℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.23-1.64(m, 2H), 2.69-3.30(m, 2H), 3.44-3.75(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.26-4.47(m, 1H), 5.23-5.40(m, 1H), 7.17-7.56(m, 2H), 7.70-7.83(m, 9H), 8.94(d, 1H), 13.88(s, 1H)

[실시예 8]

2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-2에서 제조한 화합물(1.26g, 4.07mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.81ml, 8.54mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.59g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 93%

융점 : 250-252℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.68-1.87(m, 3H), 2.96-3.42(m, 2H), 3.74-3.88(m, 1H), 4.64-4.72(m, 1H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.03-7.96(m, 12H), 10.65(s, 1H), 13.84(s, 1H)

[실시예 9]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-2에서 제조한 화합물(1.61g, 5.20mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.89ml, 10.9mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.76g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 78%

융점 : 260-263℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.54-1.82(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.85-3.38(m, 2H), 3.61-3.37(m, 1H), 4.52-4.65(m, 1H), 5.60(q, 1H), 6.90-7.07(m, 3H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.34-7.50(m, 2H), 7.67-7.78(m, 2H), 7.89(d, 1H), 10.02(s, 1H), 14.18(s, 1H)

[실시예 10]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-3에서 제조한 화합물(1.50g, 4.46mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.80ml, 9.79mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.64g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 79%

융점 : 248-250℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.55-1.78(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.53-2.99(m, 4H), 3.82-4.02(m, 1H), 4.37-4.50(m, 1H), 5.02-5.30(m, 1H), 6.60-7.01(m, 5H), 7.43(t, 1H), 7.59-7.67(m, 2H), 7.86(t, 1H), 8.14(d, 1H), 10.13(s, 1H), 13.40(s, 1H)

[실시예 11]

8-메톡시-2-(페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-4에서 제조한 화합물(1.5g, 4.6mmol)과 디메틸포름아미드 15ml의 혼합용액에 아닐린(0.65ml, 6.9mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.40g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 73%

융점 : 181-183℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.14(t, 2H), 4.06(s, 3H), 4.23(t, 2H), 5.14(s, 2H), 7.05-7.40(m, 9H), 7.50(d, 1H), 7.74(d, 2H), 11.90(s, 1H), 12.89(s, 1H)

[실시예 12]

8-메톡시-(N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-4에서 제조한 화합물(2.0g, 6.14mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(1.46ml, 12.28mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.5g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 56%

융점 : 90-92℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.12(t, 2H), 3.83(s, 3H), 3.96(t, 3H), 4.24(t, 2H), 5.15(s, 2H), 7.10-7.26(m, 5H), 7.28-7.72(m, 7H)

[실시예 13]

8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-4에서 제조한 화합물(1.5g, 4.6mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.85ml, 9.2mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.3g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 65%

융점 : 239-241℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.12(t, 2H), 4.07(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.12(s, 2H), 6.98-7.49(m, 3H), 7.40-7.68(m, 8H), 11.80(bs, 1H)

[실시예 14]

8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-4에서 제조한 화합물(3.26g, 10mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.7ml, 20mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 2.5g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 55%

융점 : 195-197℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 2.42(s, 3H), 3.01(t, 2H), 4.09(t, 2H), 4.10(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.80-7.56(m, 1H), 11.20(s, 1H)

[실시예 15]

8-메톡시-2-(4-플루오로-N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-4에서 제조한 화합물(2.0g, 6.14mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-N-메틸아닐린(1.5ml, 12.2mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.05g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 38%

융점 : 93-95℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 3.08(t, 2H), 3.88(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.16(t, 2H), 5.06(bs, 2H), 7.08-7.60(m, 11H)

[실시예 16]

참조예 3-5에서 제조한 화합물(1.50g, 4.41mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.88ml, 9.27mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.97g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 49%

융점 : 155-157℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.58-1.98(m, 3H), 2.85-3.46(m, 2H), 3.73-3.97(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.64-4.77(m, 1H), 5.73(q, 1H), 7.03-7.67(m, 11H), 11.85(s, 1H), 12.82(s, 1H)

[실시예 17]

8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-5에서 제조한 화합물(1.50g, 4.41mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.75ml, 9.27mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.78g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 38%

융점 : 231-233℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.51-1.90(m, 3H), 2.42(s, 3H), 2.84-3.35(m, 2H), 3.57-3.81(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.51-4.66(m, 1H), 5.58(q, 1H), 6.89-7.44(m, 11H), 11.12(s, 1H), 13.16(s, 1H)

[실시예 18]

(R)-8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-6에서 제조한 화합물(2.64g, 7.77mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.33ml, 16.3mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.50g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 42%

융점 : 230-233℃

[실시예 19]

(S)-8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-7에서 제조한 화합물(2.64g, 7.77mmol)과 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.33ml, 16.3mmol)을 가한후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.60g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 44%

융점 : 230-232℃

[실시예 20]

8-(2-히드록시에틸옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

단계 1 8-히드록시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

실시예 17에서 제조한 화합물(4.1g, 9.6mmol)과 디클로로메탄(50ml)의 혼합용액에 트리브로모보란(48ml)을 0℃에서 가한 후 실온에서 14시간 동안 교반한 다음 얼음물에 가한 후 생성된 고체를 여과하여 디클로로메탄에 녹인 후 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 다음 디클로로메탄층을 탈수, 농축하여 2.4g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 60%

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.48(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.59(t, 1H), 3.00(m, 1H), 3.42(t, 1H), 5.58(q, 1H), 6.80-7.20(m, 9H), 7.40(d, 1H), 9.40(s, 1H), 11.40(s, 1H)

단계 2 8-(에톡시카보닐메틸옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

소디움하이드라이드(65%, 0.2g, 5.8mmol)와 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에단계1에서 제조한 화합물(2.4g, 5.8mmol)을 0℃에서 적가한 후 30분 동안 교반한 다음 에틸브로모 아세테이트(0.65ml, 5.8mmol)를 적가하여 1시간 동안 교반한 후 물에 가하고 중조를 사용하여 중화시킨 후 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄층을 탈수, 농축한 후 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여 2.0g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 70%

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.30(t, 3H), 1.48(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.59(t, 1H), 3.00(m, 1H), 3.42(t, 1H), 4.30(q, 2H), 4.85(s, 2H), 5.58(q, 1H), 6.80-7.20(m, 9H), 7.40(d, 1H), 9.40(s, 1H)

단계 3 8-(2-히드록시에틸옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

라튬 알루미늄 하이드라이드(0.12g, 3.0mmol)와 테트라히드로퓨란(30ml)의 혼합용액에단계2에서 제조한 화합물(1.5g, 3.0mmol)과 테트라히드로퓨란의 혼합용액을 0℃에서 적가한 후 1시간동안 교반한 다음, 반응액을 물에 가하고 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄층을 탈수, 농축한 후 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.08g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 58%

융점 : 120-122℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 1.48(m, 3H), 2.07(s, 3H), 2.59(t, 1H), 3.00(m, 1H), 3.42(t, 1H), 3.90-4.20(m, 4H), 5.58(q, 1H), 6.80-7.20(m, 9H), 7.40(d, 1H), 9.40(s, 1H)

[실시예 21]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린의 제조

소디움하이드라이드(65%, 0.2g, 5.8mmol)와 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 실시예 20의 단계1에서 제조한 화합물(2.0g, 4.8mmol)을 0℃에서 적가한 후 30분 동안 교반한 다음 요오도에탄(0.4ml, 4.8mmol)와 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합용액을 적가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물에 가한 다음 중조를 사용하여 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트층을 탈수, 농축한 후 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 에틸에테르에 녹인 다음 염산을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 진공건조시켜 0.52g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 22%

용점 : 165-170℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.54-17.6(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.80-3.32(m, 2H), 3.54-3.80(m, 1H), 4.28(q, 2H), 4.48-4.62(m, 1H), 5.52(q, 1H), 6.92-7.04(m, 3H), 7.15-7.41(m, 7H), 11.22(s, 1H), 13.00(s, 1H)

[실시예 22]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-(메틸티오메틸옥시)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드의 제조

소디움하이드라이드(65%, 0.2g, 5.8mmol)와 실시예 20의 단계1에서 제조한 화합물(2.0g, 4.8mmol)및 메틸티오메틸클로라이드(0.4ml, 4.8mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 반응시켜 0.52g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 7.1%

용점 : 94-96℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.65-1.76(d, 3H), 2.32(s, 6H), 2.76(d, 1H), 3.30(m, 1H), 3.60(t, 1H), 4.38(m, 1H), 5.42(m, 3H), 6.68(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 7.50(d, 1H), 7.92(m, 1H)

[실시예 23]

8-메톡시-2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-5에서 제조한 화합물(8.00g, 8.82mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 N-메틸아닐린(2.00ml)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.85g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 22%

용점 : 93-95℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.63(bs, 3H), 2.80-3.36(m, 2H), 3.50-4.00(m, 1H), 4.47-4.57(m, 1H), 5.59-5.69(m, 1H), 7.21-7.68(m, 12H), 10.44(s, 1H)

[실시예 24]

8-메톡시-2-(4-플루오로-N-메틸-페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-5에서 제조한 화합물(1.00g, 2.94mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-N-메틸아닐린(0.77g, 6.18mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.66g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 44%

용점 : 100-103℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.58-1.82(m, 1H), 2.82-3.61(m, 2H), 3.67-4.05(m, 1H), 4.51-4.64(m, 1H), 5.51-5.63(m, 1H), 7.00-7.13(m, 11H), 9.80(bs, 1H)

[실시예 25]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-8에서 제조한 화합물(1.9g, 4.82mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.82g, 10.1mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.32g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 53%

용점 : 158-160℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 2.38(s, 3H), 2.97-3.30(m, 2H), 3.98-4.18(m, 4H), 4.65-4.82(m, 1H), 6.301(q, 1H), 6.85-7.00(m, 2H), 7.15-7.38(m, 7H), 7.50(d, 1H), 11.40(s, 1H), 14.40(s, 1H), 14.55(s, 1H)

[실시예 26]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-9에서 제조한 화합물(3.3g, 9mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(1.9ml, 20mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.61g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 14.5%

용점 : 208-211℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 3.02(bd, 1H), 3.25(m, 1H), 3.94(bd, 1H), 4.06(s, 3H), 4.74(d, 2H), 5.00(m, 1H), 6.02(tt, 1H), 7.08(t, 2H), 7.20(m, 6H), 7.58(m, 3H), 11.90(s, 1H), 12.96(s, 1H)

[실시예 27]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-9에서 제조한 화합물(3.3g, 9mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(2.2ml, 20mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.65g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 15%

용점 : 122-130℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 2.40(s, 3H), 2.84-2.95(bd, 2H), 3.15(bd, 1H), 4.86(bd, 1H), 4.10(s, 3H), 4.62(bd, 1H), 4.64-4.88(dd, 2H), 5.80(tt, 1H), 6.90-7.08(m, 3H), 7.19-7.40(m, 6H), 7.62(d, 1H)

[실시예 28]

8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-10에서 제조한 화합물(1.50g, 4.63mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.65ml, 6.95mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.20g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 56%

용점 : 187-189℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.82(t, 3H), 1.90(bs, 1H), 2.08(m, 1H), 3.10(m, 3H), 4.02(s, 3H), 4.15(bs, 1H), 4.51(m, 1H), 5.70(t, 1H), 7.20-7.808(m, 11H), 11.20(s, 1H), 12.05(s, 1H)

[실시예 29]

8-메톡시-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-10에서 제조한 화합물(1.5g, 4.63mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.80ml, 9.73mmol)을 가한 후 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 0.70g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 32%

용점 : 145-147℃

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 0.66(t, 3H), 1.72(bs, 1H), 1.94(m, 1H), 2.32(s, 3H), 3.06(m, 3H), 3.96-4.20(bs+s, 4H), 4.40(m, 1H), 5.45(t, 1H), 7.00-7.80(m, 10H), 10.58(bs, 1H), 12.42(bs, 1H)

[실시예 30]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-11에서 제조한 화합물(2.25g, 6.15mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.05ml, 12.9mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 2.15g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 71%

용점 : 134-136℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 0.10-0.50(m, 3H), 0.52-0.66(m, 1H), 1.16-1.36(m, 1H), 2.39(s, 1H), 3.00-3.40(m, 2H), 4.08-4.25(m, 4H), 4.50-4.70(m, 1H), 5.36(d, 1H), 6.87-7.05(m, 3H), 7.16-7.36(m, 6H), 7.48(d, 1H), 11.10(d, 1H), 13.04(s, 1H)

[실시예 31]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-12에서 제조한 화합물(1.5g, 4.4mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.7ml, 6.6mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.7g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 35%

용점 : 150-153℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.38(d, 3H), 2.80(d, 1H), 3.37(d, 1H), 4.08(s, 3H), 4.92(d, 1H), 5.30(m, 2H), 6.90-7.40(m, 8H), 7.40-7.70(m, 3H), 11.90(s, 1H), 12.80(s, 1H)

[실시예 32]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-12에서 제조한 화합물(2.0g, 5.9mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.1ml, 8.9mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.8g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 29%

용점 : 214-217℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.30(d, 3H), 2.40(s, 3H), 2.70(d, 1H), 3.22(d, 1H), 4.10(s, 3H), 4.86(m, 1H), 5.10-5.30(m, 2H), 6.90-7.50(m, 10H), 11.20(s, 1H), 13.20(s, 1H)

[실시예 33]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-13에서 제조한 화합물(1.80g, 5.0mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(1.10ml, 11mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.14g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 49%

용점 : 134-138℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.75(s, 6H), 3.22(t, 2H), 4.00(t, 2H), 4.09(s, 3H), 7.13(m, 6H), 7.25(m, 2H), 7.40(m, 3H), 11.62(s, 1H), 13.08(s, 1H)

[실시예 34]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-13에서 제조한 화합물(1.80g, 5.0mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.20ml, 11mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.81g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 34%

용점 : 176-180℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.56(s, 6H), 2.36(s, 3H), 3.21(t, 2H), 3.98(t, 2H), 4.11(s, 3H), 6.94(m, 2H), 7.16-7.38(m, 8H), 11.22(s, 1H), 13.40(s, 1H)

[실시예 35]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-14에서 제조한 화합물(3.3g, 9mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(1.9ml, 20mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.14g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 49%

용점 : 134-138℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.74(s, 3H), 1.23(d, 3H), 2.82-3.37(m, 2H), 3.68-3.84(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.58-4.80(m, 1H), 5.66(q, 1H), 6.90-7.32(m, 7H), 7.45(d, 1H), 7.58-7.66(m, 2H), 11.20(s, 1H)

[실시예 36]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-14에서 제조한 화합물(2.50g, 7.06mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.21ml, 14.9mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.70g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 21%

용점 : 128-131℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.56(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.74-3.20(m, 2H), 3.62-3.79(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.36-4.52(m, 1H), 5.50(q, 1H), 6.80-7.25(m, 5H), 7.38-7.50(m, 2H), 7.53-7.77(mm 2H), 10.28(s, 1H), 12.350(s, 1H)

[실시예 37]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-15에서 제조한 화합물(2.50g, 7.06mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(1.40ml, 14.8mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 2.0g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 61%

용점 : 124-128℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.73(bs, 3H), 2.32(s, 3H), 2.88-3.38(m, 2H), 3.66-3.86(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.60-4.74(m, 1H), 5.70(q, 1H), 6.96-7.18(m, 6H), 7.31(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.60-7.77(m, 2H), 11.80(s, 1H), 12.76(s, 1H)

[실시예 38]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-15에서 제조한 화합물(2.50g, 7.06mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.21ml, 14.9mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.10g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 33%

용점 : 130-135℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.63(bs, 3H), 2.42(s, 3H), 2.70-3.30(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.62-3.79(m, 1H), 3.50-3.85(m, 1H), 4.09(s, 3H), 4.50-4.62(m, 1H), 5.55(q, 1H), 6.80-7.22(m, 6H), 7.28(t, 1H), 7.37-7.46(m, 2H), 11.11(m, 2H), 13.12(s, 1H)

[실시예 39]

2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-16에서 제조한 화합물(3.00g, 8.40mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.90ml, 20mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.10g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 30%

용점 : 145-149℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.42(d, 3H), 1.83(bd, 3H), 3.24(bd, 2H), 4.08(s, 3H), 4.60(bd, 1H), 5.72(q, 1H), 6.84(t, 1H), 7.10(m, 2H), 7.30(m, 6H), 7.63(m, 1H), 11.80(s, 1H), 12.78(bd, 1H)

[실시예 40]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드의 제조

참조예 3-16에서 제조한 화합물(3.10g, 8.76mmol)과 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(2.20ml, 20mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1.40g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 34%

용점 : 135-139℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.12-1.37(bd, 3H), 2.40(s, 3H), 3.20(bd, 2H), 4.12(s, 3H), 4.43(q, 1H), 5.57-5.76(qq, 1H), 6.95(m, 3H), 7.30(m, 5H), 7.42(m, 2H), 10.82(bd, 1H)

[실시예 41]

8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드

참조예 3-17에서 제조한 화합물(1.10g, 3.10mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로아닐린(0.5ml, 4.6mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 0.9g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 63%

용점 : 186-196℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.78(m, 1H), 2.70-3.05(m, 4H), 3.90(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.48(d, 1H), 5.38(m, 1H), 7.09-7.40(m, 6H), 7.52(d, 1H), 7.70(d, 3H), 11.18(s, 1H), 12.10(bs, 1H)

[실시예 42]

8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 하이드로클로라이드

참조예 3-17에서 제조한 화합물(1.50g, 4.46mmol)과 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합용액에 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.80ml, 9.79mmol)을 가한 후 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 1.64g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 37%

용점 : 195-197℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.60(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42-2.93(m, 4H), 3.90(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.48(m, 1H), 5.10(m, 1H), 7.10-7.80(m, 9H), 10.40(bs, 1H), 12.40(bs, 1H)

[실시예 43]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린. 메탄설포네이트의 제조

실시예 17에서 제조한2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린(1.20g, 2.80mmol)과 디클로로메탄(50ml)의 혼합용액에 메탄설폰산(0.2ml, 3.08mmol)을 적가한 후 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압, 농축하여 생성된 잔사를 에틸 에테르를 가하여 결정화하여 1.32g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 90%

용점 : 109-115℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.40-1.80(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.93-3.40(m, 5H), 3.58-3.90(m, 1H), 4.11(s, 3H), 4.48-4.63(m, 1H), 5.53(q 1H), 6.89-7.04(m, 3H), 7.17-7.25(m, 4H), 7.31-7.46(m, 3H), 10.08(s, 1H), 12.43(s, 1H)

[실시예 44]

2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린 말레이트의 제조

말레익 산(0.27g, 2.33mmol)과 에탄올(50ml)의 혼합용액에 실시예17에서 제조한 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린(1.20g, 2.80mmol)을 적가한 후 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 감압, 농축하여 생성된 잔사를 에틸 에테르를 가하여 결정화하여 1.15g의 표제화합물을 제조하였다.

수율 : 75%

융점 : 190-192℃

¹H-NMR(CDCl₃):δ 1.44-1.70(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.80-3.28(m, 2H), 3.55-3.75(m, 1H), 4.11(s, 3H), 4.43-4.60(m, 1H), 5.53(q 1H), 6.35(s, 3H), 6.89-7.04(m, 3H), 7.17-7.35(m, 6H), 7.43(d, 1H), 12.00(s, 1H), 13.10(s, 1H)

[시험예1]

프로톤 펌프(H⁺/K⁺ATPase)활성 억제 효과

(1-1 프로톤 펌프 효소원의 제조)

뉴질랜드 화이트(Newzealand white)계 흰토끼를 두부강타법으로 치사시킨뒤 위를 적출하여 내용물을 제거하고 위내벽을 생리염수로 씻었다. 슬라이드 글라스로 위내벽의 벽세포를 긁은 다음 0.25M 슈크로스 완충액 상에서 테프론-글라스 호모게나이저로 세포를 균질화하였다. 이 균질액을 10,000g로 10분간 원심분리하고 상층액을 다시 20분 동안 20,000g로 고속 원심분리한 다음, 얻어진 상층액을 180,000g로 1시간 동안 초고속 원심분리하여 상층액을 버리고 침전된 펠렛을 pH7.2의 50mM 트리스.염산 완충용액에 현탁시킨뒤, 동일한 완충용액(1,000배 부피)으로 3시간 동안 2회 투석한 다음 액체질소에 저장하였다. 상기 원심분리 및 투석은 모두 4℃로 유지하여 실시하였다. 이 마이크로좀을 프로톤펌프의 시험관내 효소반응시험(in vitro enzyme reaction study)을 수행하는 효소원으로 사용하였다.

(1-2 프로톤 펌프 활성 측정)

본 발명의 화합물에 대한 프로톤 펌프 활성 억제 효과는 시험관내 효소 반응시험(in vitro enzyme reaction study)로 측정하였다. 즉 마그네슘이온(Mg⁺⁺)으로 자극된 프로톤 펌프 활성도를 음성대조군으로, 마그네슘이온(Mg⁺⁺)과 칼륨이온(K⁺)으로 자극된 프로톤 펌프 활성도를 양성대조군으로 하여 본 발명의 화합물에 대한 프로톤 펌프 억제 정도를 측정하였다.

비교약물로는 오메프라졸을 사용하였다.

시험관을 4개의 군으로 나누고, 제1군은 음성대조군(n=3), 제2군은 양성대조군(n=3), 제3군은 시험물질투여군(n=5x2), 제4군은 비교화합물 투여군(n=5x2)으로 하였다. 여기서 3군과 4군은 실시예에서 제조한 화합물 및 비교물질인 오메프라졸을 각각 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 5가지 농도로 제조하여 프로톤 펌프 활성 억제효과를 측정했다.

제1,2,3,4군에 각각 40mM마그네슘클로라이드 0.1ml와 시험예1-1에서 제조한 효소원 50μ g을 각각 가하고, 각각 제1군을 제외한 제2,3,4군에 각각 500mM의 염화칼륨과 100mM의 암모늄클로라이드를 각각 0.1ml를 가하였다. 제1군 및 제2군에는 디메틸설폭사이드를 0.1ml씩 가하고, 실시예에서 제조한 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 5개농도로 제조한 용액을 0.01ml씩 제3군의 농도별 5개(각각 2개) 시험관 소군 각각에 가했다. 또한 오메프라졸을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 제조한 5가지 농도(37.6, 21.4, 12.2, 7.0, 4.0 μ M)의 용액을 0.01ml씩 4군의 농도별 5개 (각각 2개) 시험관 소군 각각에 가한 다음 pH7.2의 50mM 트리스.염산 완충용액을 가하여, 1,2,3,4군의 전체부피를 공히 0.4ml로 맞추었다. 각각의 모든 반응성분의 제조는 역시 pH7.2의 50mM트리스.염산 완충용액을 이용하여 제조하였다.

상기와 같이 처리한 후, 각 군의 시험관을 37℃에서 15분간 방치하여 전반응(prereaction)시킨 후, 트리스-아데노신트리포스페이트(Tris-ATP)를 트리스염산 pH7.2완충용액에 가하여 제조한 33.3mM의 ATP용액을 0.1ml씩 가하여 반응부피가 0.5ml이 되도록 하였다.(따라서 최종농도는 MgCl₂, 8mM, KCl 100mM, NH₄Cl 20mM, ATP6.7mM, 효소 100㎍/ml, 트리스.염산 50mM이다.) 37℃에서 30분간 반응시킨 뒤, 0.1ml의 25%트리클로로아세트산(cold)을 가하여 효소반응을 정지시키고, 유리되어 나오는 무기인을 자동분석기(SBA 300, Gilford)로 정량했다.

제1군 및 제2군의 차이를 K⁺이온으로 자극된 프로톤 펌프의 활성도로 하였고, 이 값을 기준으로 제3군 및 제4군의 각각의 농도에서 나타나는 프로톤 펌프에 대한 활성도의 영향을 %값으로 계산하였다.

3군과 4군의 각 5개 농도가 프로톤 펌프 활성도에 대하여 갖는 각각의 영향을 리치필드-월콕슨(Litchfield-wilcoxon)분석식 (J. Pharmacol. Exptl. Ther.(1949)96,99)을 이용하여, 프로톤 펌프 활성도를 50%억제하는 시험물질과 비교물질의 농도(IC₅₀)로 계산하였고, 제4군에 대한 제3군의 IC₅₀의 비(ratio)를 표1에 나타내었다.

[시험예 2]

기초 위산분비 억제효과

(Shay's rat모델, Shay, H., et al., (1945) Gastroenterology 5, 43-61)

170±10g의 스프래그-돌리(Sprague-Dawley)계 랫트를 3개군으로 나누어(n=5)24시간 물만 공급하고 절식시킨 후, 에테르로 마취한 다음 복강을 절개하여 위문부를 결찰하고, 제1군에는 대조군으로써 30%폴리에틸렌글

라이콜 400수용액을 0.5ml/200g으로 투여하고, 2군 및 3군에는 실시예에서 제조한 화합물 및 오메프라졸을 30% 폴리에틸렌글리콜 400수용액에 각각 20mg/kg농도로 현탁시켜 십이지장에 주사(0.5ml/200g)하였다. 다시 복강을 봉합한 뒤 5시간 동안 방치후에 경추탈골법으로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 받았다.

얻어진 위액을 1,000g로 원심분리하여 침전물을 제거한 뒤, 위액량과 산도(acidity)를 측정하였다. 상대용적율(Relative volume), 상대산농도율(Relative concentration) 및 상대위산분비율(Relative Acid Output)은 다음식에 의해 산출하였으며 그 결과는 표2에 나타내었다.

시험물질의 상대 용적율 (식Ⅰ)

=(제1군의 평균위액량-제2군의 평균위액량)

/(제1군의 평균위액량-제3군의 평균위액량)

시험물질의 상대 산농도율 (식Ⅱ)

=(제1군의 평균산도-제2군의 평균산도)

/(제1군의 평균산도-제3군의 평균산도)

시험물질의 상대 총위산분비율 (식Ⅲ)

=(제1군의 총위산분비량-제2군의 충위산분비량)

/(제1군의 총위산분비량-제3군의 총위산분비량)

[시험예 3]

자극된 위산분비에 대한 억제효과

(Lumen Perfused Rat 모델, Kromer, W., et al., (1990) Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 254, 1,129-135)

3-1 히스타민으로 자극된 위산분비에 대한 시험물질 영향

200±20g의 SD계 웅성 랫트를 3군으로 나누어 제1군은 실시예에서 제조한 시험물질 투여군, 제2군은 SKF96067(Keeling, D. J., et al., (1991) Biochemical pharmacolgy 42, 1, 123-130)투여군, 제3군은 오메프라졸 투여군으로 하였다.

각군의 랫트를 24시간 동안 물만 공급하고 절식시켰다. 20% 우레탄(urethane)수용액을 1.5g/kg씩 복강투여하여 마취시킨 뒤 실험대에 배위 고정했다(heating plate : 37℃ 유지). 마취된 랫트의 우경정맥(약물투여용)과 좌경정맥(자극인자 투여용)을 캐뉼레이션(cannulation)하였다. 또한, 복강을 절개하여 식도와 십이지장에 캐뉼에이션한 다음, 각각 항온조내의 0.9% NaCl용액과 후랙션콜렉터(fraction collector)에 연결시키고, 0.9% NaCl용액을 페리스탈틱펌프(peristaltic pump)를 이용하여 항온조로 부터 위내강을 통과해 후랙선콜렉터로 1ml/min의 속도로 관류시켰다.

여기서, 우경정맥으로는 실시예 17에서 제조한 시험물질과 비교물질로서 SKF96067과 오메프라졸을 각각 에탄올, 40%PEG(폴리에틸렌글리콜), 또는 생리식염수를 이용하여 용해시켜 투여하였고, 좌경정맥으로는 위산분비 자극인자로서 히스타민(histamine)을 투여하였다.

먼저 위산을 생리식염수로 관류시켜 10분간격으로 위액이 함유된 혼합관류액을 후랙션콜렉터를 이용해서 취하고 위액분비가 일정한 평행상태에 이르면(약 60분 이상), 좌경정맥을 통해 4㎎/㎖/200g/hr의 속도로 히스타민을 등속주입(infusion)하여 위산분비를 자극하면서 60분동안 10분간격으로 관류액을 취하였다.

계속, 히스타민을 등속주입하면서 제1군에는 실시예 17에서 제조한 시험물질을, 제2군에는 SKF96067을, 제3군에는 오메프라졸을 표3과 같이 여러농도로 변화시켜 우경정맥으로 투여(I. V. injection)하고 120분간 관류액을 취하였다.시험시작후, 취한 각각의 분획(fraction)들에 대해 부피와, 산도(acidity)를 결정하여 위산분비(acid output)(μ mol/10min)을 산출하였다.

위산분비에 대한 시험물질의 저해효과(%)는 다음 식(Ⅳ)에 의해 산출하였으며 각 농도에서 나타난 자극된 위산분비에 대한 저해효과(%)를 linear re gression 방법을 이용하여 히스타민으로 자극된 위산분비를 50% 저해하는 각 물질의 농도(ED₅₀)를 결정하였다.

위산분비에 대한 시험물질의 저해효과(%) (식Ⅳ)

=(A-C)/(A-B)X100

A : 히스타민 투여 후 60분째 분획의 위산분비(μ mol/10 min)

(자극된 위산분비)

B : Saline 용액 관류 후 60분째 프랙션의 위산분비(μ mol/10 min)

(기초위산분비)

C : 시험물질 투여 후 120분간중 최소 위산분비(μ mol/10 min)

(약물로 인해 저해된 위산분비)

3-2. 펜타가스트린으로 자극된 위산분비에 대한 시험물질의 영향

위산분비 자극물질로서 펜타가스트린(pentagastrin)을 24μ g/2ml/200g/hr의 속도로 랫트의 좌경정맥에 등속주입한 것을 제외하고는 시험예 3-1과 동일한 방법으로 위산분비 자극시험을 실시하였다.

상기 시험예 3-1 및 3-2의 결과는 다음 표2 및 표3와 같다.

표3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 시험예 3-1에서 히스타민으로 자극된 위산분비에 대하여 오메프라졸, SKF96067 및 본 발명의 화합물(실시예 17)은, ED₅₀가 각각 0.29mg/kg, 0.96mg/kg 0.90mg/kg이며, 펜타가스트린으로 자극된 위산분비에 있어서 오메프라졸, SKF96067 및 본 발명의 화합물(실시예 17)은 각각 ED₅₀가 0.47mg/kg, 1.85mg/kg 1.31mg/kg이다.

따라서, 본 발명의 화합물이 히스타민 및 펜타가스트린으로 자극된 위산분비에 대한 억제효과는 오메프라졸보다는 약하지만, SKF96067보다는 강함을 알 수 있다.

[시험예 4]

가역성 시험

4-1 Gastric vesicle의 조제

위장관소포(Gastric vesicle)는 Saccomani등의 방법 (Saccomani, G. Sach, G. chavracterization of gastric mucosal membranes, VⅢ. The localization of peptides by iodination and phosphorylation. J. Biol. Chem,250 : 4802-4809, 1975)에 따라 돼지의 위에서 분리제조하였다. 제조한 위소포는 동결건조하여 동결건조-소포(Lyophilized vesicle)로 하였으며, -70℃에 보관하였다. 단백질의 정량은 Lowry방법에 따라 하였고, 기준물질로서 소혈청알부민(bovine serum albumun)을 사용하였다. (Lowry, O. H., Rosebrough, N.J. and Randall, R.J. protein measurement with the folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 193,265-275, 1951.)

4-2 H⁺/K⁺ATPase 활성의 결정

시험관을 3개의 군(각각 3개의 시험관)으로 나누어 제1군은 실시예 17에서 제조한 화합물을 가했을 때, 최종농도가 0.17μ M인 경우이고, 제2군은 0.33μ M인 경우, 제3군은 0.67μ M경우로 하였다. 각각의 군은 이를 다시 3개의 소군으로 나누어 제1소군은 ATP만의 의한 효소활성군, 제2소군은 ATP, Mg⁺⁺에 의한 효소활성군, 제3소군은 ATP, Mg⁺⁺,K⁺에 의한 효소활성군으로 하였다.

3개군 모두의 시험관에 시험예 4-1에서 제조한 동결건조-소포(Lyophilized vesicle)25㎍ protein/㎖의 농도로 제조하여 100㎕를 가하고, 5mM 피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer) 90㎕를 가한 다음, 실시예 17에서 제조한 화합물을 가하여 최종농도가 0.17, 0.33, 0.67μ M이 되도록한 후, 15분 동안 전반응(Preincubation)시켰다.

3개군 모두의 시험관에 3mM ATP 50㎕를 가하고 3개군 모두의 제2소군 및 제3소군 전체에는 2mM MgCl₂50㎕를 가하였고, 3개군 모두의 제3소군 전체에 각각 다양한 농도의 KCl용액(0.1mM-30mM) 50㎕를 가하고 피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer) 150㎕을 가하고, 나머지 소군의 시험관에도 피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer)을 가하여 제3소군과 동일한 부피가 되도록 하였다.

37℃에서 30분간 반응(incubation)시킨 후, 찬 25% 트리스클로로아세트산(trichloroacetic acid)용액을 가하여 반응을 정지시키고, 미세원심분리(microcentrifuge)로 원심분리 한 후 상등액을 취해서 자동분석기(CIBA CORNING, EXPRESS 550)로 유리된 인을 정량하였다.

비교물질로서 오메프라졸 및 SKF96067을 각각 15, 30μ M(오메프라졸), 0.75, 1.5, 3.0μ M(SKF96067)로 하여 상기와 동일한 방법으로 유리된 인을 정량하였다.

3개의 소군에서 정량한 인의 양을 해당농도 각각에서의 활성도로 간주하고 H⁺/K⁺ATPase의 고유활성도(specific activity)를 다음식에 의하여 산출하였다.

고유활성도=(A-C)-(B-C) (식Ⅴ)

A : ATP,Mg⁺⁺, K⁺에 의한 효소활성도

B : ATP,Mg⁺⁺에 의한 효소활성도

C : ATP만의 의한 효소활성도

본 발명의 화합물을 3개의 농도로 제조한 제 1,2 및 3군으로부터 구한 각각의 고유활성도를 사용한 KCl의 농도에 대하여 Lineweaver-Burk plot을 그려보면 제1도와 같고, 오메프라졸 및 SKF96067로부터 구한 고유활성도를 KCl의 농도에 대하여 Lineweaver-Burk plot을 하면 각각 제2도 및 제3도와 같다.

제 1,2 및 3도에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물 및 SKF96067이 K⁺결합자리(binding site)에서 K⁺과 경쟁적인 억제를 하는 것을 확인할 수 있으며, 오메프라졸은 비경쟁적인 억제를 하는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물과 SKF96067의 경우에는 Lineweaver-Burk plot에서 Vmax는 변화가 없지만 Km값이 변화하였으며 Ki값은 본 발명의 화합물은 0.04μ M. SKF96067은 0.7μ M이었다. 반면에 오메프라졸은 15, 30μ M농도에서 control값에 비해 매우 크게 반응속도가 감소되었고, KCl의 농도를 높여도 오메프라졸의 효소활성 억제를 극복하지 못한 점으로 미루어서 오메프라졸은 K⁺와 비 경쟁적인 억제 관계를 가지고 있음을 확인할 수 있다.

4-3. 억제의 가역성

본 발명의 화합물이 프로톤펌프 활성에 대한 억제 메카니즘은 Dilution and Washout 방법(D.J. keelin., R.C. Malcolm., S.M. Laing, R.J. Ifer SKF96067 is a reversible, lumenally acting inhibitor of the gastric(H⁺, K⁺)-ATP ase-Biochemical pharmacol., 42(1) 123-130, 1991.)을 사용하여 시험하였다.

즉, 시험관을 3개의 군으로 나누어 제1군은 실시예 17에서 제조한 화합물, 제2군은 오메프라졸, 제2군은 SKF96067을 가하여 시험한 군이다.

제1군의 제1소군에는 실시예 17에서 제조한 화합물 6μ M, 제2소군에 DMSO, 제2군의 제1소군에는 오메프라졸 60μ M, 제2소군에 DMSO, 제3군의 제1소군에는 SKF96067 60μ M, 제2소군에 DMSO를 각각 10㎕씩을 가한 다음, 3개군의 6개소순 모두의 시험관에 시험예 4-1에서 제조한 동결건조-소포(Lyophilized vesicle)를 100㎍ pritein/ml의 농도로 제조하여 100㎕를 가하고, 5mM피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer)를 가하여 3군의 6개소군 모두를 150㎕의 부피로 한 후, 15분 동안 전반응(Preincubation)시킨 후 시험예 4-2와 동일한 방법으로 H⁺/K⁺ATPase활성을 측정하였다. (여기서 각 군의 시험물질 농도는 최종농도를 나타낸다.)

전반응이 끝난 후, 5mM 피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer)으로 각 군의 6개소군 모두를 각각 50배 희석한 다음, 60분 동안 초고속 원심분리(Beckman ultracentrifuge, model L8-80)한 후에 상등액은 버리고 잔사(pellet)을 5mM 피페스/트리스 완충용액(Pipes/Tris buffer)로 전반응 부피(preincubation volume)와 동일량으로 현탁한 후에 시험예4-2와 동일한 방법으로 (H⁺, K⁺)-ATPase활성을 측정하였다.

Dilution and Washout의 전후에 있어서 H⁺/K⁺ATPase활성억제의 정도는 다음 표4와 같다.

상기 표4에서 확인할 수 있는 바와 같이 오메프라졸은 Dilution and Washout전은 효소활성을 80%를 억제하였으며, Dilution and Washout을 한 후에도 효소의 활성을 67%나 억제하는 것으로부터 오메프라졸은 Dilution and Washout후에도 효소의 결합자리에서 떨어져 나가지 않음을 알 수 있다. 즉 오메프라졸은 비가역적으로 효소의 활성을 억제함을 알 수 있다.

반면에 SKF96067과 본 발명의 화합물에 있어서 Dilution and Washout전에 80% 및 84%의 효소활성 억제를 나타내었으나 Dilution and Washout후에는 효소활성 억제효과가 전혀 없거나 16%정도의 미미한 억제효과를 보였으므로 가역적인 성질을 가지고 있는 것을 알 수 있다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

여기서 R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.
제1항에 있어서, R₁, R₂가 C_1-3알킬이고, R₃는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₁₀이 C_1-3알콕시인 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
2-(페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-(N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로-N-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, (R)-8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, (S)-8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-(2-히드록시에틸옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-에톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-(메틸티오메틸옥시)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(N-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로-N-메틸-페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-4-(1-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,8-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 8-메톡시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4-(1,8-에타노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린, 및 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-8-메톡시-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)퀴나졸린으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

여기서 X는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.
일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

여기서 X는 할로겐이고, R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

상기에서 X는 할로겐이고, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.
하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한 위산분비 억제 조성물.

여기서 R₁, R₂는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₃는 수소 또는 할로겐이며, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 C_1-3알킬, 시클로프로필, 또는 R₅와 R₆가 함께 고리를 이루어 시클로펜틸을 형성할 수 있고, R₁₀은 수소, C_1-3알콕시, 히드록시C_1-3알콕시, 또는 메틸티오메틸옥시이다.