CZ298230B6

CZ298230B6 - Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu

Info

Publication number: CZ298230B6
Application number: CZ20003974A
Authority: CZ
Inventors: John Meldrum Allen@Douglas; Norris@Timothy; William Raggon@Jeffrey; Paul Santafianos@Dinos; Mysore Shanker@Ravi
Original assignee: Osi Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2007-08-01
Also published as: IL139172A0; HK1037180A1; JP4652569B2; NZ508154A; HUP0101818A1; HN1999000057A; CA2330447A1; TNSN99079A1; EP1076652B1; EA002836B1; EG24000A; ATE295839T1; ES2238825T3; CA2330447C; RS50081B; UA60363C2; DE69925366T2; DZ2777A1; MXPA00010610A; EA200001112A1

Abstract

Predkládané resení se týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. Resení se také týká farmaceutických prostredku obsahujících N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylát a pouzití N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu provýrobu léciv pro lécbu hyperproliferativních onemocnení, jako jsou nádory.

Description

Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfcnyl)-6,7-bi$(2-methoxyethoxyHL-chinazolinamin mesylátu

Oblast techniky

Předkládaný vynález sc týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3 -ethinyl feny 1)-6,7bis(2--mcthoxyethoxy>-4-chinazolinamin mesylátu. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory, u savců.

Dosavadní stav techniky

US patentový dokument 2004/0102463. který jc zde uveden jako odkaz ve své úplnosti, popisuje [6.7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin hydrochlorid, který je podle popisu inhibitorem onkogenních a protoonkogenních protein-tyrosin kináz crbB rodiny, jako je receptur pro epidermální růstový faktor (EGFR). a který je proto použitelný pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory; u lidí. Sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu jsou podobně použitelné pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, ale mají také určité výhody oproti předchozím sloučeninám vc formě hydrochloridu. Jednou výhodou je to. že sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu jsou lépe rozpustné ve vodných prostředcích než uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu a proto mohou být sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu snadněji podány parenterálními způsoby aplikace.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3-ethinylfenyl)-6,7bis(2 mcthoxyethoxy ) 4 chinazolinamin mesylátu.

Specifickým provedením předkládaného vynálezu je bez voda forma N (3 ethinylfenyl) -6.7bis(2 methoxyethoxv) 4 chinazolinamin mesylátu. Přesněji, bezvodá forma zahrnuje polymorfní krystalické formy A, B a C, které mají charakteristická difrakční prášková rentgenová spektra uvedená dále.

Jiným specifickým provedením předkládaného vynálezu je monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6.7bis(2-methoxyethoxy) 4 chinazolinamin mesylátu.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu hyperproliferativních onemocnění u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxyM-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu nádorů jako jsou nádory mozku, plic, spinocelulární karcinomy, nádory žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, prostaty. kolorektální nádory, nádory'jícnu, gynekologické nádory nebo nádory štítné žlázy. V jiném provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu nenádorových hyperproliferativních onemocnění, jako je benigní hyperplazie kůže (například psoriáza) nebo prostaty (například benigní hypertrofle prostaty (BHP)).

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu pankreatitidy nebo onemocnění ledvin (včetně proliterativní u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-ethinylfenyl )-6,7-bis(2-methoxyethoxy)—4-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.

- I CZ 298230 136

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro prevenci implantace blastocysty u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-eth iny lfenyl)-6.7-bis(2-methoxyethoxy)-4 chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění souvisejících s vaskulogenezí nebo angiogcnczí u savců, který' obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3—ethinylfenyl)-6.7-bis(2-nnethoxyethoxy )-4-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.

V jednom provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu onemocnění vy braných zc skupiny skládající se z nádorové angiogeneze. chronických zánětlivých onemocnění jako

U) je revmatoidní artritida, ateroskleróza, onemocnění kůže jako je psoriáza, ekzém a sklerodcrmic. diabetů, diabetické rctinopatic, rctinopatic ncdonošcnců. inakulární degenerace související s věkem. hemangiomu, gliomu, melanomu. Kaposhiho sarkomu a karcinomu vaječníků. prsu, plic, slinivky břišní, prostaty, tlustého střeva a epidermoidních karcinomů.

Vynález se také týká použití N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců, při kterém je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství této sloučeniny. V jednom provedení se uvedený způsob týká léčby nádorů jako jsou nádory' mozku, plic, spinocelulární karcinomy, nádory močového měchýře, nádory žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, 20 prostaty, kolorektální nádory', nádory jícnu, gynekologické nádory nebo nádory' štítné žlázy.

V jiném provedení se uvedený způsob týká léčby nenádorových hyperproliterativních onemocnění, jako je benigní hypcrplazic kůže (například psoriáza) nebo prostaty (například benigní hypertrofie prostaty (BHPJ).

Vynález se také týká použití N-(3-ethinyIfenyl)-6.7-bis(2-inethoxyetboxy)-4-chinazolmamin mesylátu v kombinaci s proti nádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající se z inhibitorů mitosy. alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů. inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátoru biologické odpovědi, anti-hormonálních prostředků a ant i androgenů pro výrobu léčiva pro léčení hyper30 pro 1 i ferativních onemocnění u savců.

Mezi pacienty, kteří mohou být léčeni N --(3-eth iny 1 fenyl )-6,7-b i s(2-meth oxyethoxy)-4-c li i nazol i námi n mesylátem za použití léčiva vyrobeného podle předkládaného vynálezu patří, například, pacienti, u kterých by la diagnostikována psoriáza, BI1P, karcinom plic, karcinom kostí, kar35 cinom slinivky břišní, karcinom kůže, nádor hlavy a krku, kožní nebo intraokulámí melanom, karcinom rekta, karcinom anu. karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, karcinom endometria, karcinom čípku děložního, karcinom vagíny nebo karcinom vuivy. Hodgkinova nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinom endokrinního systému (například karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinom 40 u ret hry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronická nebo akutní leukemie. solidní nádory v dětském věku, lymfocytární lymfom, karcinom močového měchýře, karcinom ledvin nebo močovodu (například karcinom ledvin nebo karcinom pánvičky led vinné) nebo tumor centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS. nádor míchy, gliom mozkového kmene nebo adenom hypofýzy).

Bylo zjištěno, žc N-(3-cthinylfcnyl)-6,7-bis(2-nicthoxyethoxy)-4-chinazolinaniin mesylát existuje ve třech odlišných bezvodých polymorfních krystalických formách A, B a C a také jako monoliydrát. Vztahy mezi těmito funkcemi jsou uvedeny v následujícím schématu.

CZ 29825U B6 .0

Schéma

HjCO ?ol '/inertní 1

Monohydrat

Isopropanol

Reflux/rekrystaJ izřicc

Isop

60-7

N—(3—cthinylfenyl) 6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinamin hydrochlorid může byl připraven způsobem popsaným v US patentové přihlášce 08/653786. podané 28. 5. 1996, jak je uvedena výše. Monohydrat N (’3—cthinylfenyl) 6.7-bis(2miethoxycthoxy)-4-chinazolinamiii mesylátu může být připraven smísením N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxy^rethoxy)-4 chinazolinamin hydrochloridu s ethylacetátem a vodou, za hřát ím směsi na teplotu přibližně 60 až 70 °C. přidáním hydroxidu sodného pro úpravu pH na pH přibližně 10-11, separováním organické ethylacetátové fáze a potom přidáním kyseliny methansulionové k organické fázi za vznikli mesylatu ve formě monohydrátu.

Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma A může být připraven smísením mesylálu vc formě monohydrátu, který byl připraven způsobem uvedeným výše, s ethylacetátem nebo izopropanolem, zahříváním směsi při teplotě zpětného toku po dobu přibližně I dne a potom ochlazením na teplotu okolí, což umožní krystalizaci.

Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma B může být připraven mícháním mesylálu ve formě monohydrátu s izopropanolem a zahříváním směsi při teplotě přibližně 45 až 55 °C po dobu přibližně 5 hodin. Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma B může být také připraven mícháním N (3H2thinylfenyl)-6,7-bis(2-niethoxyethoxy)-4chinazolinamin hydrochloridu v dichlormethanu a vodě, separací organické fáze, přimícháním izopropanolu do organické fáze, přidáním kyseliny methansu lionové k organické fázi a potom přidáním zárodečných krystalů anhydrátu mesy latu polymorfní krystalické formy B pro dosažení krystalizace polymorfní krystalické formy B.

Bezvodý mesylát označený jako polymorfní kry stalická forma C může být připraven mícháním polymorfní krystalické formy C, připravené způsobem uvedeným výše, v izopropanolu při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C po dobu od 18 hodin do 3 dnů. Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma C může být také připraven mícháním N—(3 -ethinylfeny 1)-6.7 bis(2 methoxyethoxyM-chinazolinamin hydrochloridu v ethylacetátu a vodě, přidáním hydroxidu sodného do směsi pro zvýšení pH na přibližně 8-9. separací organické fáze, přimíšením izopropanolu do organické fáze, přidáním kyseliny methansulfonové k organické fázi, zahříváním směsi při teplotě 70 °C po dobu přibližně 16 hodin a potom ochlazením směsi pro dosažení krystalizace polymorfní krystalické formy C.

Polymorfní krystalické formy Λ, B a C mohou být přeměněny na monohydrat reakcí s vodou. Každá sloučenina ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu je lépe rozpustná ve vodných prostředcích než N (3-cthinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxv)-4-chinazo!inamin hydrochlo-3CZ 298230 B6 rid, jak je uvedeno výše. Polymorfní krystalická forma C je v podstatě nehygroskopická a je odolná vůči termální degradaci.

Polymorfní krystalické formy A, B a C jsou charakterizované základními píky při difrakční 5 práškové rentgenové analýze, jak jsou uvedeny dále.

Charakteristické píky při rentgenové práškové difrakci pro polymorfní krystalickou formu A (* silně absorbující píky)

Pik č.	1*	r 1 I		4	5	6	7	8	9	10
2cí(U Cu	6,3	7.15 j	j<),8	13,4	13,7	18,05	18,9	19,6	20,0	21,35
d vzdá- lenost	14 , 1	2,3	9,0	6,6	6,4	4,9	4,7	4,5	4,4	4,15
Pík č. i	: ii	12	13	14	15	16	17	18	19	20
2q(^u)Cu	21,8	23,1	26,8
d vzdá- lenost	4,1	3,85	3; 3

Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro polymorfní krystalickou formu B (* silně absorbující píky)

Pík č.	1*	2*	3*	4*	5	6	7	8	9	10
2q(°)Cu	5,4	8,8	13,4	13,7	15,3	15,7	17,4	17,8	18,4	18,8
d vzdá- lenost	16,3	10,1	6,6	6,5	5,8	5,65	5,1	5,0	4,8	4,7
Pík č.	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20
2q(°) Cu	19,5	19,85	20,1	21,1	21,8	22,6	24,1	25,2*	25,9*	26,7
d vzdá- lenost	4,55	4,5	4,4	4,2	4,1	3,9	3,7	3,5	3,4	3,3
Pík č.	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30
2q (°) Cu	28,3	30, 9

-4 CZ 298230 B6

Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro polymorfní krystalickou formu C (’* silně absorbující píky)

Pík č.	1	2	3	4*	5	6*	7	8	9*	10
2q(°)Cu	6,0	8,3	10,3	11,5	12,55	13,45	16,0	16,75	17,4	17,9
d vzdá- lenost	14,7	10,6	8,6	7,7	7,05	6,6	5,5	5,3	5,1	4,95
Pík č.	11	12	13	14*	15	16*	17	10	19*	20
2q(°)Cu	18,1	18,65	19,35	20,6	63,0	24,0	24,8	26,75	27,2	36,3
d vzdá- lenost	4,9	4,75	4,6	4,3	3,9	3,7	3/6	3/3	3,3	2,5

Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro monohydrát (* silně absorbující píky)

Pík č.	1*	2	3	4	5
2q(°)Cu	5,7	7,0	11,3	20,5	25,1
d vzdálenost	15,5	12,5	7,8	4,33	3,5

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory onkogenních a protonkogenních protein-tyrosin kináz erbB rodiny, jako je receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), erbB2. HER3 nebo FÍER4 a proto jsou všechny vhodné pro použití jako antiproliferativní činidla (například protinádorová činidla) u savců, zejména u lidí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory angiogeneze a/nebo vaskulogeneze. Konkrétně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro prevenci a léčbu různých lidských hyperproliterativních onemocnění, jako jsou maligní a benigní nádory jater, ledvin, močového měchýře, prsu, vaječníků, žaludku, kolorektální nádory; prostaty; slinivky břišní, plic, vulvy, štítné žlázy, hcpatocclulární karcinomy, sarkomy, glioblastomy. nádory hlavy a krku a pro léčbu jiných hyperplastických onemocnění, jako je benigní hyperplazic kůže (například psoriáza) a benigní hyperplazic prostaty (například BHP). Předpokládá sc. žc sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být aktivní při leukémiích a Iv m fontech.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity při léčbě dalších onemocnění, na kterých se účastní aberantní exprese ligandu/interakce receptoru nebo aktivace signalizace související s různými protein-tyrosin kinázami. Mezi taková onemocnění patří onemocnění postihující neurony, glie. astrocyty; hypolhalamus, žlázy s vnitřní sekrecí, makroíágy, epitc, stroma nebo blastocel, při kterých dochází k aberantní funkci, expresi, aktivaci nebo signalizaci erbEB tyrosin kináz. Dále jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu terapeuticky použitelné při zánětlivých, angiogenních a imunologických onemocněních, na kterých sc účastní jak identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosin kinázy, které jsou inhibované sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

In vitro aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu v inhibici receptářových tyrosin kináz (a následné proliterativní odpovědi, například při nádorech) může být stanovena následujícím způsobem.

C7. 298230 B6

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vitro může být stanovena podle úrovně inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lysx-gastrinu nebo polyGluTyr (4:1) náhodného kopolymeru (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267(29): 20638—47 (1992)) na tyrosinu kinázou receptorů pro epidermální růstový faktor testovanou sloučeninou vzhledem ke kontrole. Afinitně přečištěný, rozpustný lidský EGF receptor (96 ng) se získá postupem uvedeným v G. N. Gill. W.

Weber, Methods in Enzymology 146: 82-88 (1987) zA431 buněk (Amercan Type Culture Collection, Rockville. MD) a prcinkubuje se v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 pg/ml) ve fosfory lačním pufru + vanadatu (PBV: 50 mM HEPES. pil 7.4 125 mM NaCI; 24 mM MgCk 100 μΜ orthovanadatu sodného), v celkovém objemu 10 μΙ. po dobu 20 až 30 minut při teplotě io okolí. Testovaná sloučenina, rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO), se ředí v PBV a 10 μΙ se smísí se směsí EGF receptor/EGF a provede se inkubace po dobu 10 až 30 minut při 30 °C.

Fosforvlační reakce sc zahájí adicí 20 μΐ P-ATP/substrátové směsi (120 μΜ Lvsj gastrinu (sekvence v jednopísmenném kódu pro aminokyseliny jc KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM HEPES, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 2 μί'ί γ-[^Λ1Ρ] ATP) ke směsi EGFr/EGF a provede se i? inkubace po dobu 20 minul při teplotě okolí. Reakce se ukončí adicí 10 μΐ stop roztoku (0,5 m

EDTA, pH 8: 2 mM ATP) a 6 μΐ 2N HCI. Zkumavky se odstředí při 14 000 rpm, 4 °C. během 10 minut. 35 μΙ supematantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5 cm kulatý Whatman P81 papír, který se promyje 4 krát v 5% kyselině octové, I litru na výplach a potom sc suší na vzduchu. Tento postup vede k vazbě substrátu na papír a volný ATP sc odstraní výplach v. 2(i Množství inkorporovaného | P] se měří kapalinovým scintilačním detektorem, lnkorporace za nepřítomnosti substrátu (například lys-?—gastrinu) se odečte od všech hodnot jako pozadí a procento inhibice se vypočte ve vztahu ke kontrolám za nepřítomnosti testované sloučeniny. Takové testy, provedené při různých dávkách testovaných sloučenin, umožňují stanovení přibližných hodnot IC50 pro inhibici aktivity EGFR kinázy in vitro.

Další metody pro stanovení aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v US patentové přihlášce 08/653786, jak je popsána výše.

Podání sloučenin podle předkládaného vynálezu (dále „aktivních sloučenin) může být provede30 no jakýmkoliv způsobem, který' umožňuje dodání sloučenin do místa účinku. Mezi tyto způsoby patří orální podání, íntraduodenální podání, parenterální injekce (včetně intravenosní, podkožní, intramuskulární, intravaskulámí nebo infúzního podání), lokální a rektální podání. Výhodné je parenterální podání.

Množství aktivní sloučeniny závisí 11a léčeném jedinci, závažnosti onemocnění, rychlosti podání a úvaze ošetřujícího lékaře. Nicméně, účinná dávka je v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 35 mg/kg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Pro 70 kg člověka je tato dávka od přibližně 0.05 do 7 g/den, lépe od přibližně 0.2 do 2.5 g/den. V některých případech může být vhodná dávka nižší než je dolní hranice tohoto limitu, zatímco v jiných případech mohou být 40 použity vyšší dávky bez toho, že by byly způsobeny nežádoucí vedlejší účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika nižších dávek, které jsou podány bělicin dne.

Aktivní sloučenina může být aplikována jako jediná terapie nebo může být aplikována v konibi4? naci s jednou nebo více jinou protinádorovou substancí, jako jsou například inhibitory mitosy jako je vinblastin: alkylační činidla, jako je cis-platina. karboplatina a cyklofosfamid: antimetabolity. jako je 5-fluoruracil, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v Evropské patentové přihlášce 239362, jako jc kyselina N(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-mcthylamino]-2-thenoyl)-L50 glutamová: inhibitory růstových faktorů: inhibitory buněčného cyklu; interkalační antibiotika, jako je adriamycin a bleomycin; enzymy, jako je například interferon; a anli-hormony, jako jsou například antiestrogeny jako jc Nolvadex ' (tamoxifen) nebo antiandrogeny jako je Casodex (4^ř-kyan-3-(4-fluorfeny!sulfbnyl)-2-hydiOxy -2 melhy!-3^r-(trifluormethyl)-propionanilid).

-6CZ 298230 B6

Taková současná léčba může být provedena simultánním, sekvenčním nebo samostatným podáním jednotlivých složek léčby.

Farmaceutický prostředek může být. například, ve formě vhodné pro orální podání, jako jc table5 ta, kapsle, pilulka, prášek, přípravek sc zpomaleným uvolňováním, roztok, suspenze, nebo ve formě vhodné pro parenterální podání, jako je sterilní roztok, suspenze nebo emulse, ve formě vhodné pro lokální podání, jako je mast nebo krém, nebo ve formě vhodné pro rektální podání, jako je čípek. Farmaceutický prostředek může být ve formě dávkové jednotky vhodné pro jedno podání přesné dávky. Farmaceutický prostředek bude obsahovat běžné farmaceutické nosiče a přísady io a sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku. Dále může obsahovat běžná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, pomocná činidla atd.

Mezi příklady forem pro parenterální podání patří roztoky nebo suspenze aktivních sloučenin ve sterilních vodných roztocích, jako jsou vodné roztoky propylenglykolu nebo dextrosy. Takové is dávkové formy mohou být vhodným způsobem pufrované, pokud je to žádoucí.

Mezi vhodné farmaceutické nosiče patří inertní ředidla nebo plniva, voda a různé organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou, pokud je to vhodné, obsahovat další složky, jako jsou ch uf o vá korigens. pojivá, přísady a podobně. Tak muže být při orálním podání tableta obsa20 hující různé přísady, jako je kyselina citrónová, použita společně s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako jc škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty, a s pojivý, jako jc sacharóza, želatina a arabská klovatina. Pro tabletování mohou být dále použita kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek. Solidní kompozice podobného typu mohou být použily také v kapslích z měkké a tuhé želatiny. Výhodnými materiály jsou tedy laktóza 2? a mléčný cukr a polyethylengíykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pokud jsou pro orální podání aktivní sloučeniny použity vodné suspenze nebo elixíry, tak mohou být použity různá sladidla a chuťová korigens, barviva a. pokud je to vhodné, emulgační činidla nebo suspendační činidla, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich kombinací.

Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků se určitým množstvím aktivní sloučeniny jsou známé odborníkům v oboru. Viz například Remingtonů Pharmaceutical Scicnccs, Mack Publishing Company, Easter, Pa.. 15 vydání (1975).

Příklady a přípravy uvedené dále ilustrují a na příkladech dokládají sloučeniny podle předkláda35 něho vynálezu a způsoby přípravy takových sloučenin. Je třeba si uvědomit, žc rozsah předkládaného vynálezu není žádným způsobem omezen následujícími příklady a přípravami.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I: Příprava N—(3—ethinylfeny I)—6,7—bis(2—rnethoxycthoxy)-^4—chinawlinarnin mesylátu. monohydrátu

Hydrochloridová sůl N (3-cthinylfenyI) 6.7-bis(2-methoxyelhoxyHI-chinazolinaminu (12.0 g. 27,91 mmol), ethylacetát (200 ml) a voda (50 ml) se smísí pomocí mechanického třepání a směs se potom zahřeje na teplotu 60 až 70 ^C>C. Míšená směs se po částech zpracuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (14 ml) tak, aby bylo pil vodné fáze v rozmezí 10 11. Směs se nechá usadit a separuje se do dvou čirých kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a zbylá čirá organická 50 vrstva se zahřeje na teplotu zpětného toku v Deanově a Stárkově přístroj pro azeotropické odstranění zbytkové vody. Objem organické vrstvy se během tohoto postupu sníží na přibližně 60 ml. Horký organický roztok se mísí a pomalu se přidá kyselina melhansulfonová (2,2 ml. 33,49 mmol) za zisku kalného roztoku, ze kterého po ochlazení vznikne krystalická kaše. Krystalická kaše sc granuluje po dobu 1 hodiny při teplotě 0 až 5 °C\ krystaly se izolují filtrací, promyjí

-7CZ 298230 B6 se chladným ethylacetátcm (2x50 ml) a suší sc vc vakuu při 35 ^CC za zisku 12.4 g monohydrátu, (výtěžek i 00%). ve formě bílé krystalické pevné substance, t.t. 96 až 100 °C.

Monohydrát je charakterizován difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.

Příklad 2: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy Λ

Směs monohydrátu získaného v příkladu 1 (15.0 g) a ethylacetátu (150 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v Deanově a Stárkově přístroji tak, že se během 25 hodin a/eotropicky odstraní voda. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalická kaše se ochladí na teplotu okolí a granuluje po dobu 24 hodin. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se vc vakuu při 38 °C za zisku polymorfni formy A (14,04 g, výtěžek 97%) ve formě světle žlutého krystalického pevného materiálu, t.t. 161 až 162 °C.

Polymorfní forma Λ je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak jc uvedena výše.

Příklad 3: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bís(2 methoxyethoxy)-4-chinazolinaniin mesylátu, polymorfní formy A

Směs monohydrátu získaného v příkladu I (20.0 g) a izopropanolu (120 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalická kaše sc ochladí na teplotu okolí a granuluje po dobu I hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 38 °C za zisku polymorfní formy A (18.07 g, výtěžek 93 %) vc formě světle žlutého krystalického pevného materiálu, t.t. 161 až 162 °C.

Polymorfní forma A je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.

Příklad 4: Příprava N—(3—ethinylfenylbis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy B

Směs monohydrátu získaného v příkladu 1 (10,0 g) a izopropanolu (100 ml) se mísí při teplotě 45 až 55 °C po dobu 5 hodin. Potom se zdroj tepla odstraní a za teploty kry stalické kaše vy šší než je teplota okolí se krystalický materiál izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 47 °C za zisku polymorfní formy B (9.06 g. výtěžek 94%) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 142 až 144 °C.

Polymorfní forma B jc charakterizován difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.

Příklad 5: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6.7-bis(2-methoxvethoxyQQchinazolinamin mesylátu, polymorfní formy B

Hydrochloridová sůl N-(3-ethinyl feny I)-6.7-bis(2- methoxyethoxy )-4-ch i nazol i námi nu (30,0 g. 69,79 mmol), dichlormethan (1125 ml) a voda (300 ml) sc smísí pomocí mechanického třepání a směs se polom zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Směs se nechá ustát a separuje se do dvou kalných kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a dále sc extrahuje dichlormethanem (300 m). Organické vrstvy sc kombinují a promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), separují sc a suší se přes síran horečnatý (50 g)

-8CZ 298230 B6 a potom se přefiltrují za zisku čiré organické vrstvy, která se zahustí odpařením na objem přibližné 300 ml. Vzniklý roztok se zpracuje izopropanolcm (450 ml) a zahustí se odpařením na 300 ml za zisku kašovité směsi. Kašovitá směs se pomalu zpracuje kyselinou mcthansulfonovou (4,5 ml, 69.79 mmol) za zisku světle žlutého roztoku, ze kterého po ochlazení na teplotu okolí vznikne klovatina. Přidání zárodečných krystalů polymorfní formy B. jak byly připraveny v příkladu 4, případně vede ke tvorbě krystalické kaše. Krystalická kaše se granuluje po dobu 24 hodin při teplotě okolí přes noc, krystaly se izolují filtrací, promyjí se izopropanolem (50 ml) a suší sc ve vakuu při 45 °C za zisku polymorfní formy B (23,43 g, výtěžek 69 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 142 až 144 °C.

Polymorfní forma B je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.

Příklad 6: Příprava N—(3—ethiny lfenyl)-6.7-bis(2-rnethoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy C

Směs polymorfní formy B získané v příkladech 4 a 5 (10.0 g) a izopropanolu (100 ml) se mísí při teplotě 60 až 63 °C po dobu 3 dnů. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalický materiál se izoluje filtrací a suší sc ve vakuu při 47 °C za zisku polymorfní formy C (8,08 g. výtěžek 81 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 152 až 154 °C.

Polymorfní forma C jc charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak jc uvedena výše.

Příklad 7: Příprava N (3 ethinylfeny1)--6,7- -bis(2 methoxyethoxy )-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy C

Směs polymorfní formy B získané v příkladech 4 a 5 (20,0 g) a izopropanolu (300 ml) se mísí při teplotě 65 až 70 °C po dobu 22 hodin. Čas konverze se liší a je obvykle v rozsahu od 18-24 hodin pro uvedené podmínky. Konverze polymorfní formy B na polymorfní formu C může být sledována za použití spektroskopie s využitím světla blížícího se infračervenému světlu, způsobem podle Norris, Aldridge a Sekulic. Analyst. 1997, 122: 549. Tímto způsobem může být stanovena přesná doba konverze pro každé jednotlivé zpracování. Zdroj tepla se odstraní a směs se ochladí na teplotu okolí a granuluje se po dobu I hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 36 °C za zisku polymorfní formy C (19,42 g, výtěžek 97 %) vc formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 153 až 155 °C.

Polymorfní forma C je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.

Příklad 8: Příprava N-(3~-ethinylfcnyl)-6.7-bis(2-incthoxyethoxy)-4-cliinazolinainin mesylátu, póly m orfη í fo rm y C

Hydrochloridová sůl N-(3-cthinylfcnyl)-6,7-bis(2-mcthoxycthoxy)-4-chinazolinamini] (100,0 g, 0.223 mol), ethylacetát (2000 ml) a voda (500 ml) se smísí pomocí mechanického třepání a směs se potom zahřeje na teplotu 40 až 45 °C. Míšená směs se po částech zpracuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (40 m) tak, aby bylo pH vodné fáze v rozmezí 8-9. Smčs se nechá usadit a separuje se do dvou čirých kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a organická táze se promyje vodou. Získaný světle žlutý organický roztok se přefiltruje za zisku čirého roztoku, který' se zahustí destilací při atmosferickém tlaku pro odstranění 1 I rozpouštědla. Ke koncentrátu se přidá izopropanol (2 1) a další 1 1 rozpouštědel se odstraní destilací při atmosférickém tlaku. Vzniklý koncentrát se ochladí na 40 °C a zpracuje se kyselinou methansulfonovou (15,1 ml.

-9(./ ZVÍU3U BO

0.233 mol) a nechá se krystalizovat. Krystalická kaše se zahřívá po dobu 18 hodin při teplotě 62 ^QC. Sledování za použití spektroskopie s využitím světla blížícího se infračervenému světlu, způsobem podle Norris, Aldridge a Sekutic. Analys! 1997. 122: 549. ukáže, že neproběhla žádná konverze na polymorfní formu C. Teplota sc zvýší na 70 °C' a po 16 hodinách monitorování při 5 téměř infračerveném světic ukáže, že konverze je dokončena. Zdroj tepla se odstraní a směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a granuluje se po dobu 1 hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací, promyje se izopropanolem (50 ml) a suší se ve vakuu při 33 °C za zisku polymorfní formy C (105,63 g. výtěžek 93 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 15.3 až I56°C.

Polymorfní forma C jc charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena vvše.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

20 1. Sloučenina vybraná zbezvodé a hydratovanc formy N—(3—ethinylfenyl)- 6,7-bis(2-methoxyelhoxy)-4-chinazolinamin mesylátu.
2. Sloučenina podle nároku 1. kterou je bezvodá forma N-(3-ethinyIfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinaniin mesylátu.
3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je polymorfní krystalická forma A mající následující píky při difrakční práškové rentgenové analýze:

Pík č. 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10 2q(°) Cu. 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35 d vzdá- lenost 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15 Pík č. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°) Cu 21,8 23,1 26,8 d vzdá- lenost 4,1 3,65 3,3

- 100/. ZVňZÓU t50
4. Sloučenina podle nároku 2. kterou je polymorfní krystalická forma B mající následující píky při difrakční práškové rentgenové analýze:

Pík č. 1* 2* 3» 4* 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8 d vzdá- lenost 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5, C 4,0 4,7 Pík č. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(^ÍJ)Cu 19,5 19,85 20,1 2IJ 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7 d vzdá- lenost 4,55 4,5 4,4 4.2 4,1 3,9 3 , 7 3,5 3,4 3,3 Pík č . 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2q(^ů)Cu 28,3 30,9
5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je polymorfní krystalická forma C mající následující píky

5 při difrakční práškové rentgenové analýze:

i Pík č. ' 1 b 3 4* 5 6* 7 8 9+ 10 2 q( ·') Cu 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9 ¹d vzdá- lenost 14,7 10 , 6 8,6 7 , 7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95 , Pík Č. 11 - y 13 14* 15 16* 17 18 19* 20 2q(^J) Cu IX.) 18,65 19,35 20,6 63,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3 d vzdá- lenost τ, o “ 4, 75 4,6 4,3 3, 9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5
6, Sloučenina podle nároku I, kterou je monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,
7-bis(2-methoxyethoxy)-4 chinazolinamin mesvlátu.

io 7. Farmaceutický prostředek pro léčbu hyperproliferativních onemocnění u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n ač u j í c í se t í m . že uvedeným

15 hyperproliferativním onemocněním je nádorové onemocnění vybrané z nádorů mozku, plic, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy a krku, ledvin, vaječníků. prostaty, tlustého střeva a konečníku, jícnu, gynekologických nádorů a nádoru štítné žlázy.

2o
9. Použití sloučeniny podle některého znároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.
10. Použití podle nároku 9, kde hyperproliferativní onemocnění je vybráno z nádorů mozku, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy 25 a krku, jícnu, prostaty, tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin, vaječníků. gynekologických nádorů a nádorů štítné žlázy.

L / £79^31) rso
11. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající sc z inhibitorů mitosy. alkylačních činidel, antimetabolitů. interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitoru buněčného cyklu, enzymů, inhibito-

5 rů topoizomerázy. modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a ant i androgenů pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.
12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.

i o
13. Sloučeniny podle nároku 12, kde hyperproliferativní onemocnění jc vybráno z nádorů mozku, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy a krku, jícnu, prostaty, tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin, vaječníků. gynekologických nádoru a nádorů štítné žlázy.
14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající se z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, anti-metabolitů. interkalačnich antibiotik, inhibitoru růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a antiandrogenu pro použití pro

20 léčení hyperproliferativních onemocnění u savců,
15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo,
16. Sloučenina podle některého z nároků I až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybra25 ným ze skupiny skládající se z inhibitoru mitosy. alkylačních činidel, anti-metabolitů, intcrkalač- ních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a antiandrogenu pro použití jako léčivo.

30
17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků I až 6 a farmaceuticky vhodný nosič.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í m . že sloučenina má polymorfní krystalickou formu A.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17. vyznačující se t í m , že sloučenina má polymorfní krystalickou formu B.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 17. vyznačující se t í ni, žc sloučenina má 40 polymorfní krystalickou formu C.
21. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í ni, že zahrnuje smísení této sloučeniny s farmaceuticky vhodným nosičem.