CZ298230B6 - Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu - Google Patents
Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298230B6 CZ298230B6 CZ20003974A CZ20003974A CZ298230B6 CZ 298230 B6 CZ298230 B6 CZ 298230B6 CZ 20003974 A CZ20003974 A CZ 20003974A CZ 20003974 A CZ20003974 A CZ 20003974A CZ 298230 B6 CZ298230 B6 CZ 298230B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- bis
- ethynylphenyl
- inhibitors
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 16
- PCBNMUVSOAYYIH-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PCBNMUVSOAYYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 3-ethynylphenyl Chemical group 0.000 claims description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 5
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 4
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- GMDWHBVEZCVCHU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCOC)=NC(N)=C21 GMDWHBVEZCVCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KSMIALMXNBSJSC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(OCCOC)=NC(N)=C21 KSMIALMXNBSJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CDVXOYJEDHAWEQ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#C)C=1C=C(C=CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OCCOC)OCCOC Chemical compound Cl.C(#C)C=1C=C(C=CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OCCOC)OCCOC CDVXOYJEDHAWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 101150084033 fer4 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JLLJUWHSKMCXDD-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=NC(OCCOC)=NC(N)=C21 JLLJUWHSKMCXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PSJLNUIGIVWKGK-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PSJLNUIGIVWKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Predkládané resení se týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. Resení se také týká farmaceutických prostredku obsahujících N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylát a pouzití N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu provýrobu léciv pro lécbu hyperproliferativních onemocnení, jako jsou nádory.
Description
Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfcnyl)-6,7-bi$(2-methoxyethoxyHL-chinazolinamin mesylátu
Oblast techniky
Předkládaný vynález sc týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3 -ethinyl feny 1)-6,7bis(2--mcthoxyethoxy>-4-chinazolinamin mesylátu. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory, u savců.
Dosavadní stav techniky
US patentový dokument 2004/0102463. který jc zde uveden jako odkaz ve své úplnosti, popisuje [6.7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylfenyl)amin hydrochlorid, který je podle popisu inhibitorem onkogenních a protoonkogenních protein-tyrosin kináz crbB rodiny, jako je receptur pro epidermální růstový faktor (EGFR). a který je proto použitelný pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory; u lidí. Sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu jsou podobně použitelné pro léčbu hyperproliferativních onemocnění, ale mají také určité výhody oproti předchozím sloučeninám vc formě hydrochloridu. Jednou výhodou je to. že sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu jsou lépe rozpustné ve vodných prostředcích než uvedené sloučeniny ve formě hydrochloridu a proto mohou být sloučeniny ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu snadněji podány parenterálními způsoby aplikace.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových bezvodých a hydratovaných forem N-(3-ethinylfenyl)-6,7bis(2 mcthoxyethoxy ) 4 chinazolinamin mesylátu.
Specifickým provedením předkládaného vynálezu je bez voda forma N (3 ethinylfenyl) -6.7bis(2 methoxyethoxv) 4 chinazolinamin mesylátu. Přesněji, bezvodá forma zahrnuje polymorfní krystalické formy A, B a C, které mají charakteristická difrakční prášková rentgenová spektra uvedená dále.
Jiným specifickým provedením předkládaného vynálezu je monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6.7bis(2-methoxyethoxy) 4 chinazolinamin mesylátu.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu hyperproliferativních onemocnění u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxyM-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu nádorů jako jsou nádory mozku, plic, spinocelulární karcinomy, nádory žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, prostaty. kolorektální nádory, nádory'jícnu, gynekologické nádory nebo nádory štítné žlázy. V jiném provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu nenádorových hyperproliferativních onemocnění, jako je benigní hyperplazie kůže (například psoriáza) nebo prostaty (například benigní hypertrofle prostaty (BHP)).
Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu pankreatitidy nebo onemocnění ledvin (včetně proliterativní u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-ethinylfenyl )-6,7-bis(2-methoxyethoxy)—4-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
- I CZ 298230 136
Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro prevenci implantace blastocysty u savců, který obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-eth iny lfenyl)-6.7-bis(2-methoxyethoxy)-4 chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění souvisejících s vaskulogenezí nebo angiogcnczí u savců, který' obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3—ethinylfenyl)-6.7-bis(2-nnethoxyethoxy )-4-chinazolinamin mesylátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
V jednom provedení je uvedený farmaceutický prostředek určen pro léčbu onemocnění vy braných zc skupiny skládající se z nádorové angiogeneze. chronických zánětlivých onemocnění jako
U) je revmatoidní artritida, ateroskleróza, onemocnění kůže jako je psoriáza, ekzém a sklerodcrmic. diabetů, diabetické rctinopatic, rctinopatic ncdonošcnců. inakulární degenerace související s věkem. hemangiomu, gliomu, melanomu. Kaposhiho sarkomu a karcinomu vaječníků. prsu, plic, slinivky břišní, prostaty, tlustého střeva a epidermoidních karcinomů.
Vynález se také týká použití N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců, při kterém je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství této sloučeniny. V jednom provedení se uvedený způsob týká léčby nádorů jako jsou nádory' mozku, plic, spinocelulární karcinomy, nádory močového měchýře, nádory žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy, krku, ledvin, vaječníků, 20 prostaty, kolorektální nádory', nádory jícnu, gynekologické nádory nebo nádory' štítné žlázy.
V jiném provedení se uvedený způsob týká léčby nenádorových hyperproliterativních onemocnění, jako je benigní hypcrplazic kůže (například psoriáza) nebo prostaty (například benigní hypertrofie prostaty (BHPJ).
Vynález se také týká použití N-(3-ethinyIfenyl)-6.7-bis(2-inethoxyetboxy)-4-chinazolmamin mesylátu v kombinaci s proti nádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající se z inhibitorů mitosy. alkylačních činidel, antimetabolitů, interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů. inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátoru biologické odpovědi, anti-hormonálních prostředků a ant i androgenů pro výrobu léčiva pro léčení hyper30 pro 1 i ferativních onemocnění u savců.
Mezi pacienty, kteří mohou být léčeni N --(3-eth iny 1 fenyl )-6,7-b i s(2-meth oxyethoxy)-4-c li i nazol i námi n mesylátem za použití léčiva vyrobeného podle předkládaného vynálezu patří, například, pacienti, u kterých by la diagnostikována psoriáza, BI1P, karcinom plic, karcinom kostí, kar35 cinom slinivky břišní, karcinom kůže, nádor hlavy a krku, kožní nebo intraokulámí melanom, karcinom rekta, karcinom anu. karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, karcinom endometria, karcinom čípku děložního, karcinom vagíny nebo karcinom vuivy. Hodgkinova nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinom endokrinního systému (například karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinom 40 u ret hry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronická nebo akutní leukemie. solidní nádory v dětském věku, lymfocytární lymfom, karcinom močového měchýře, karcinom ledvin nebo močovodu (například karcinom ledvin nebo karcinom pánvičky led vinné) nebo tumor centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS. nádor míchy, gliom mozkového kmene nebo adenom hypofýzy).
Bylo zjištěno, žc N-(3-cthinylfcnyl)-6,7-bis(2-nicthoxyethoxy)-4-chinazolinaniin mesylát existuje ve třech odlišných bezvodých polymorfních krystalických formách A, B a C a také jako monoliydrát. Vztahy mezi těmito funkcemi jsou uvedeny v následujícím schématu.
CZ 29825U B6 .0
Schéma
HjCO ?ol '/inertní 1
Monohydrat
Isopropanol
Reflux/rekrystaJ izřicc
Isop
60-7
N—(3—cthinylfenyl) 6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinamin hydrochlorid může byl připraven způsobem popsaným v US patentové přihlášce 08/653786. podané 28. 5. 1996, jak je uvedena výše. Monohydrat N (’3—cthinylfenyl) 6.7-bis(2miethoxycthoxy)-4-chinazolinamiii mesylátu může být připraven smísením N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyrethoxy)-4 chinazolinamin hydrochloridu s ethylacetátem a vodou, za hřát ím směsi na teplotu přibližně 60 až 70 °C. přidáním hydroxidu sodného pro úpravu pH na pH přibližně 10-11, separováním organické ethylacetátové fáze a potom přidáním kyseliny methansulionové k organické fázi za vznikli mesylatu ve formě monohydrátu.
Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma A může být připraven smísením mesylálu vc formě monohydrátu, který byl připraven způsobem uvedeným výše, s ethylacetátem nebo izopropanolem, zahříváním směsi při teplotě zpětného toku po dobu přibližně I dne a potom ochlazením na teplotu okolí, což umožní krystalizaci.
Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma B může být připraven mícháním mesylálu ve formě monohydrátu s izopropanolem a zahříváním směsi při teplotě přibližně 45 až 55 °C po dobu přibližně 5 hodin. Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma B může být také připraven mícháním N (3H2thinylfenyl)-6,7-bis(2-niethoxyethoxy)-4chinazolinamin hydrochloridu v dichlormethanu a vodě, separací organické fáze, přimícháním izopropanolu do organické fáze, přidáním kyseliny methansu lionové k organické fázi a potom přidáním zárodečných krystalů anhydrátu mesy latu polymorfní krystalické formy B pro dosažení krystalizace polymorfní krystalické formy B.
Bezvodý mesylát označený jako polymorfní kry stalická forma C může být připraven mícháním polymorfní krystalické formy C, připravené způsobem uvedeným výše, v izopropanolu při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C po dobu od 18 hodin do 3 dnů. Bezvodý mesylát označený jako polymorfní krystalická forma C může být také připraven mícháním N—(3 -ethinylfeny 1)-6.7 bis(2 methoxyethoxyM-chinazolinamin hydrochloridu v ethylacetátu a vodě, přidáním hydroxidu sodného do směsi pro zvýšení pH na přibližně 8-9. separací organické fáze, přimíšením izopropanolu do organické fáze, přidáním kyseliny methansulfonové k organické fázi, zahříváním směsi při teplotě 70 °C po dobu přibližně 16 hodin a potom ochlazením směsi pro dosažení krystalizace polymorfní krystalické formy C.
Polymorfní krystalické formy Λ, B a C mohou být přeměněny na monohydrat reakcí s vodou. Každá sloučenina ve formě mesylátu podle předkládaného vynálezu je lépe rozpustná ve vodných prostředcích než N (3-cthinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxv)-4-chinazo!inamin hydrochlo-3CZ 298230 B6 rid, jak je uvedeno výše. Polymorfní krystalická forma C je v podstatě nehygroskopická a je odolná vůči termální degradaci.
Polymorfní krystalické formy A, B a C jsou charakterizované základními píky při difrakční 5 práškové rentgenové analýze, jak jsou uvedeny dále.
Charakteristické píky při rentgenové práškové difrakci pro polymorfní krystalickou formu A (* silně absorbující píky)
Pik č. | 1* | r 1 I | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
2cí(U Cu | 6,3 | 7.15 j | j<),8 | 13,4 | 13,7 | 18,05 | 18,9 | 19,6 | 20,0 | 21,35 |
d vzdá- lenost | 14 , 1 | 2,3 | 9,0 | 6,6 | 6,4 | 4,9 | 4,7 | 4,5 | 4,4 | 4,15 |
Pík č. i | : ii | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
2q(u)Cu | 21,8 | 23,1 | 26,8 | |||||||
d vzdá- lenost | 4,1 | 3,85 | 3; 3 |
Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro polymorfní krystalickou formu B (* silně absorbující píky)
Pík č. | 1* | 2* | 3* | 4* | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
2q(°)Cu | 5,4 | 8,8 | 13,4 | 13,7 | 15,3 | 15,7 | 17,4 | 17,8 | 18,4 | 18,8 |
d vzdá- lenost | 16,3 | 10,1 | 6,6 | 6,5 | 5,8 | 5,65 | 5,1 | 5,0 | 4,8 | 4,7 |
Pík č. | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
2q(°) Cu | 19,5 | 19,85 | 20,1 | 21,1 | 21,8 | 22,6 | 24,1 | 25,2* | 25,9* | 26,7 |
d vzdá- lenost | 4,55 | 4,5 | 4,4 | 4,2 | 4,1 | 3,9 | 3,7 | 3,5 | 3,4 | 3,3 |
Pík č. | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
2q (°) Cu | 28,3 | 30, 9 |
-4 CZ 298230 B6
Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro polymorfní krystalickou formu C (’* silně absorbující píky)
Pík č. | 1 | 2 | 3 | 4* | 5 | 6* | 7 | 8 | 9* | 10 |
2q(°)Cu | 6,0 | 8,3 | 10,3 | 11,5 | 12,55 | 13,45 | 16,0 | 16,75 | 17,4 | 17,9 |
d vzdá- lenost | 14,7 | 10,6 | 8,6 | 7,7 | 7,05 | 6,6 | 5,5 | 5,3 | 5,1 | 4,95 |
Pík č. | 11 | 12 | 13 | 14* | 15 | 16* | 17 | 10 | 19* | 20 |
2q(°)Cu | 18,1 | 18,65 | 19,35 | 20,6 | 63,0 | 24,0 | 24,8 | 26,75 | 27,2 | 36,3 |
d vzdá- lenost | 4,9 | 4,75 | 4,6 | 4,3 | 3,9 | 3,7 | 3/6 | 3/3 | 3,3 | 2,5 |
Charakteristické píky při difrakční práškové rentgenové analýze pro monohydrát (* silně absorbující píky)
Pík č. | 1* | 2 | 3 | 4 | 5 |
2q(°)Cu | 5,7 | 7,0 | 11,3 | 20,5 | 25,1 |
d vzdálenost | 15,5 | 12,5 | 7,8 | 4,33 | 3,5 |
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory onkogenních a protonkogenních protein-tyrosin kináz erbB rodiny, jako je receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), erbB2. HER3 nebo FÍER4 a proto jsou všechny vhodné pro použití jako antiproliferativní činidla (například protinádorová činidla) u savců, zejména u lidí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory angiogeneze a/nebo vaskulogeneze. Konkrétně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné pro prevenci a léčbu různých lidských hyperproliterativních onemocnění, jako jsou maligní a benigní nádory jater, ledvin, močového měchýře, prsu, vaječníků, žaludku, kolorektální nádory; prostaty; slinivky břišní, plic, vulvy, štítné žlázy, hcpatocclulární karcinomy, sarkomy, glioblastomy. nádory hlavy a krku a pro léčbu jiných hyperplastických onemocnění, jako je benigní hyperplazic kůže (například psoriáza) a benigní hyperplazic prostaty (například BHP). Předpokládá sc. žc sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být aktivní při leukémiích a Iv m fontech.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity při léčbě dalších onemocnění, na kterých se účastní aberantní exprese ligandu/interakce receptoru nebo aktivace signalizace související s různými protein-tyrosin kinázami. Mezi taková onemocnění patří onemocnění postihující neurony, glie. astrocyty; hypolhalamus, žlázy s vnitřní sekrecí, makroíágy, epitc, stroma nebo blastocel, při kterých dochází k aberantní funkci, expresi, aktivaci nebo signalizaci erbEB tyrosin kináz. Dále jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu terapeuticky použitelné při zánětlivých, angiogenních a imunologických onemocněních, na kterých sc účastní jak identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosin kinázy, které jsou inhibované sloučeninami podle předkládaného vynálezu.
In vitro aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu v inhibici receptářových tyrosin kináz (a následné proliterativní odpovědi, například při nádorech) může být stanovena následujícím způsobem.
C7. 298230 B6
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vitro může být stanovena podle úrovně inhibice fosforylace exogenního substrátu (například Lysx-gastrinu nebo polyGluTyr (4:1) náhodného kopolymeru (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267(29): 20638—47 (1992)) na tyrosinu kinázou receptorů pro epidermální růstový faktor testovanou sloučeninou vzhledem ke kontrole. Afinitně přečištěný, rozpustný lidský EGF receptor (96 ng) se získá postupem uvedeným v G. N. Gill. W.
Weber, Methods in Enzymology 146: 82-88 (1987) zA431 buněk (Amercan Type Culture Collection, Rockville. MD) a prcinkubuje se v mikrocentrifugační zkumavce s EGF (2 pg/ml) ve fosfory lačním pufru + vanadatu (PBV: 50 mM HEPES. pil 7.4 125 mM NaCI; 24 mM MgCk 100 μΜ orthovanadatu sodného), v celkovém objemu 10 μΙ. po dobu 20 až 30 minut při teplotě io okolí. Testovaná sloučenina, rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO), se ředí v PBV a 10 μΙ se smísí se směsí EGF receptor/EGF a provede se inkubace po dobu 10 až 30 minut při 30 °C.
Fosforvlační reakce sc zahájí adicí 20 μΐ P-ATP/substrátové směsi (120 μΜ Lvsj gastrinu (sekvence v jednopísmenném kódu pro aminokyseliny jc KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM HEPES, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 2 μί'ί γ-[Λ1Ρ] ATP) ke směsi EGFr/EGF a provede se i? inkubace po dobu 20 minul při teplotě okolí. Reakce se ukončí adicí 10 μΐ stop roztoku (0,5 m
EDTA, pH 8: 2 mM ATP) a 6 μΐ 2N HCI. Zkumavky se odstředí při 14 000 rpm, 4 °C. během 10 minut. 35 μΙ supematantu z každé zkumavky se pipetou přenese na 2,5 cm kulatý Whatman P81 papír, který se promyje 4 krát v 5% kyselině octové, I litru na výplach a potom sc suší na vzduchu. Tento postup vede k vazbě substrátu na papír a volný ATP sc odstraní výplach v. 2(i Množství inkorporovaného | P] se měří kapalinovým scintilačním detektorem, lnkorporace za nepřítomnosti substrátu (například lys-?—gastrinu) se odečte od všech hodnot jako pozadí a procento inhibice se vypočte ve vztahu ke kontrolám za nepřítomnosti testované sloučeniny. Takové testy, provedené při různých dávkách testovaných sloučenin, umožňují stanovení přibližných hodnot IC50 pro inhibici aktivity EGFR kinázy in vitro.
Další metody pro stanovení aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v US patentové přihlášce 08/653786, jak je popsána výše.
Podání sloučenin podle předkládaného vynálezu (dále „aktivních sloučenin) může být provede30 no jakýmkoliv způsobem, který' umožňuje dodání sloučenin do místa účinku. Mezi tyto způsoby patří orální podání, íntraduodenální podání, parenterální injekce (včetně intravenosní, podkožní, intramuskulární, intravaskulámí nebo infúzního podání), lokální a rektální podání. Výhodné je parenterální podání.
Množství aktivní sloučeniny závisí 11a léčeném jedinci, závažnosti onemocnění, rychlosti podání a úvaze ošetřujícího lékaře. Nicméně, účinná dávka je v rozmezí od přibližně 1 do přibližně 35 mg/kg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Pro 70 kg člověka je tato dávka od přibližně 0.05 do 7 g/den, lépe od přibližně 0.2 do 2.5 g/den. V některých případech může být vhodná dávka nižší než je dolní hranice tohoto limitu, zatímco v jiných případech mohou být 40 použity vyšší dávky bez toho, že by byly způsobeny nežádoucí vedlejší účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika nižších dávek, které jsou podány bělicin dne.
Aktivní sloučenina může být aplikována jako jediná terapie nebo může být aplikována v konibi4? naci s jednou nebo více jinou protinádorovou substancí, jako jsou například inhibitory mitosy jako je vinblastin: alkylační činidla, jako je cis-platina. karboplatina a cyklofosfamid: antimetabolity. jako je 5-fluoruracil, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v Evropské patentové přihlášce 239362, jako jc kyselina N(5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-mcthylamino]-2-thenoyl)-L50 glutamová: inhibitory růstových faktorů: inhibitory buněčného cyklu; interkalační antibiotika, jako je adriamycin a bleomycin; enzymy, jako je například interferon; a anli-hormony, jako jsou například antiestrogeny jako jc Nolvadex ' (tamoxifen) nebo antiandrogeny jako je Casodex (4ř-kyan-3-(4-fluorfeny!sulfbnyl)-2-hydiOxy -2 melhy!-3r-(trifluormethyl)-propionanilid).
-6CZ 298230 B6
Taková současná léčba může být provedena simultánním, sekvenčním nebo samostatným podáním jednotlivých složek léčby.
Farmaceutický prostředek může být. například, ve formě vhodné pro orální podání, jako jc table5 ta, kapsle, pilulka, prášek, přípravek sc zpomaleným uvolňováním, roztok, suspenze, nebo ve formě vhodné pro parenterální podání, jako je sterilní roztok, suspenze nebo emulse, ve formě vhodné pro lokální podání, jako je mast nebo krém, nebo ve formě vhodné pro rektální podání, jako je čípek. Farmaceutický prostředek může být ve formě dávkové jednotky vhodné pro jedno podání přesné dávky. Farmaceutický prostředek bude obsahovat běžné farmaceutické nosiče a přísady io a sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku. Dále může obsahovat běžná medicinální nebo farmaceutická činidla, nosiče, pomocná činidla atd.
Mezi příklady forem pro parenterální podání patří roztoky nebo suspenze aktivních sloučenin ve sterilních vodných roztocích, jako jsou vodné roztoky propylenglykolu nebo dextrosy. Takové is dávkové formy mohou být vhodným způsobem pufrované, pokud je to žádoucí.
Mezi vhodné farmaceutické nosiče patří inertní ředidla nebo plniva, voda a různé organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou, pokud je to vhodné, obsahovat další složky, jako jsou ch uf o vá korigens. pojivá, přísady a podobně. Tak muže být při orálním podání tableta obsa20 hující různé přísady, jako je kyselina citrónová, použita společně s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako jc škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty, a s pojivý, jako jc sacharóza, želatina a arabská klovatina. Pro tabletování mohou být dále použita kluzná činidla, jako je stearan hořečnatý, lauryl síran sodný a talek. Solidní kompozice podobného typu mohou být použily také v kapslích z měkké a tuhé želatiny. Výhodnými materiály jsou tedy laktóza 2? a mléčný cukr a polyethylengíykoly s vysokou molekulovou hmotností. Pokud jsou pro orální podání aktivní sloučeniny použity vodné suspenze nebo elixíry, tak mohou být použity různá sladidla a chuťová korigens, barviva a. pokud je to vhodné, emulgační činidla nebo suspendační činidla, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich kombinací.
Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků se určitým množstvím aktivní sloučeniny jsou známé odborníkům v oboru. Viz například Remingtonů Pharmaceutical Scicnccs, Mack Publishing Company, Easter, Pa.. 15 vydání (1975).
Příklady a přípravy uvedené dále ilustrují a na příkladech dokládají sloučeniny podle předkláda35 něho vynálezu a způsoby přípravy takových sloučenin. Je třeba si uvědomit, žc rozsah předkládaného vynálezu není žádným způsobem omezen následujícími příklady a přípravami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I: Příprava N—(3—ethinylfeny I)—6,7—bis(2—rnethoxycthoxy)-^4—chinawlinarnin mesylátu. monohydrátu
Hydrochloridová sůl N (3-cthinylfenyI) 6.7-bis(2-methoxyelhoxyHI-chinazolinaminu (12.0 g. 27,91 mmol), ethylacetát (200 ml) a voda (50 ml) se smísí pomocí mechanického třepání a směs se potom zahřeje na teplotu 60 až 70 C>C. Míšená směs se po částech zpracuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (14 ml) tak, aby bylo pil vodné fáze v rozmezí 10 11. Směs se nechá usadit a separuje se do dvou čirých kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a zbylá čirá organická 50 vrstva se zahřeje na teplotu zpětného toku v Deanově a Stárkově přístroj pro azeotropické odstranění zbytkové vody. Objem organické vrstvy se během tohoto postupu sníží na přibližně 60 ml. Horký organický roztok se mísí a pomalu se přidá kyselina melhansulfonová (2,2 ml. 33,49 mmol) za zisku kalného roztoku, ze kterého po ochlazení vznikne krystalická kaše. Krystalická kaše sc granuluje po dobu 1 hodiny při teplotě 0 až 5 °C\ krystaly se izolují filtrací, promyjí
-7CZ 298230 B6 se chladným ethylacetátcm (2x50 ml) a suší sc vc vakuu při 35 CC za zisku 12.4 g monohydrátu, (výtěžek i 00%). ve formě bílé krystalické pevné substance, t.t. 96 až 100 °C.
Monohydrát je charakterizován difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.
Příklad 2: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy Λ
Směs monohydrátu získaného v příkladu 1 (15.0 g) a ethylacetátu (150 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku v Deanově a Stárkově přístroji tak, že se během 25 hodin a/eotropicky odstraní voda. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalická kaše se ochladí na teplotu okolí a granuluje po dobu 24 hodin. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se vc vakuu při 38 °C za zisku polymorfni formy A (14,04 g, výtěžek 97%) ve formě světle žlutého krystalického pevného materiálu, t.t. 161 až 162 °C.
Polymorfní forma Λ je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak jc uvedena výše.
Příklad 3: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bís(2 methoxyethoxy)-4-chinazolinaniin mesylátu, polymorfní formy A
Směs monohydrátu získaného v příkladu I (20.0 g) a izopropanolu (120 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalická kaše sc ochladí na teplotu okolí a granuluje po dobu I hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 38 °C za zisku polymorfní formy A (18.07 g, výtěžek 93 %) vc formě světle žlutého krystalického pevného materiálu, t.t. 161 až 162 °C.
Polymorfní forma A je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.
Příklad 4: Příprava N—(3—ethinylfenylbis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy B
Směs monohydrátu získaného v příkladu 1 (10,0 g) a izopropanolu (100 ml) se mísí při teplotě 45 až 55 °C po dobu 5 hodin. Potom se zdroj tepla odstraní a za teploty kry stalické kaše vy šší než je teplota okolí se krystalický materiál izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 47 °C za zisku polymorfní formy B (9.06 g. výtěžek 94%) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 142 až 144 °C.
Polymorfní forma B jc charakterizován difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.
Příklad 5: Příprava N-(3-ethinylfenyl)-6.7-bis(2-methoxvethoxyQQchinazolinamin mesylátu, polymorfní formy B
Hydrochloridová sůl N-(3-ethinyl feny I)-6.7-bis(2- methoxyethoxy )-4-ch i nazol i námi nu (30,0 g. 69,79 mmol), dichlormethan (1125 ml) a voda (300 ml) sc smísí pomocí mechanického třepání a směs se polom zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Směs se nechá ustát a separuje se do dvou kalných kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a dále sc extrahuje dichlormethanem (300 m). Organické vrstvy sc kombinují a promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (300 ml), separují sc a suší se přes síran horečnatý (50 g)
-8CZ 298230 B6 a potom se přefiltrují za zisku čiré organické vrstvy, která se zahustí odpařením na objem přibližné 300 ml. Vzniklý roztok se zpracuje izopropanolcm (450 ml) a zahustí se odpařením na 300 ml za zisku kašovité směsi. Kašovitá směs se pomalu zpracuje kyselinou mcthansulfonovou (4,5 ml, 69.79 mmol) za zisku světle žlutého roztoku, ze kterého po ochlazení na teplotu okolí vznikne klovatina. Přidání zárodečných krystalů polymorfní formy B. jak byly připraveny v příkladu 4, případně vede ke tvorbě krystalické kaše. Krystalická kaše se granuluje po dobu 24 hodin při teplotě okolí přes noc, krystaly se izolují filtrací, promyjí se izopropanolem (50 ml) a suší sc ve vakuu při 45 °C za zisku polymorfní formy B (23,43 g, výtěžek 69 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 142 až 144 °C.
Polymorfní forma B je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.
Příklad 6: Příprava N—(3—ethiny lfenyl)-6.7-bis(2-rnethoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy C
Směs polymorfní formy B získané v příkladech 4 a 5 (10.0 g) a izopropanolu (100 ml) se mísí při teplotě 60 až 63 °C po dobu 3 dnů. Potom se zdroj tepla odstraní a krystalický materiál se izoluje filtrací a suší sc ve vakuu při 47 °C za zisku polymorfní formy C (8,08 g. výtěžek 81 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 152 až 154 °C.
Polymorfní forma C jc charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak jc uvedena výše.
Příklad 7: Příprava N (3 ethinylfeny1)--6,7- -bis(2 methoxyethoxy )-4-chinazolinamin mesylátu. polymorfní formy C
Směs polymorfní formy B získané v příkladech 4 a 5 (20,0 g) a izopropanolu (300 ml) se mísí při teplotě 65 až 70 °C po dobu 22 hodin. Čas konverze se liší a je obvykle v rozsahu od 18-24 hodin pro uvedené podmínky. Konverze polymorfní formy B na polymorfní formu C může být sledována za použití spektroskopie s využitím světla blížícího se infračervenému světlu, způsobem podle Norris, Aldridge a Sekulic. Analyst. 1997, 122: 549. Tímto způsobem může být stanovena přesná doba konverze pro každé jednotlivé zpracování. Zdroj tepla se odstraní a směs se ochladí na teplotu okolí a granuluje se po dobu I hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací a suší se ve vakuu při 36 °C za zisku polymorfní formy C (19,42 g, výtěžek 97 %) vc formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 153 až 155 °C.
Polymorfní forma C je charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena výše.
Příklad 8: Příprava N-(3~-ethinylfcnyl)-6.7-bis(2-incthoxyethoxy)-4-cliinazolinainin mesylátu, póly m orfη í fo rm y C
Hydrochloridová sůl N-(3-cthinylfcnyl)-6,7-bis(2-mcthoxycthoxy)-4-chinazolinamini] (100,0 g, 0.223 mol), ethylacetát (2000 ml) a voda (500 ml) se smísí pomocí mechanického třepání a směs se potom zahřeje na teplotu 40 až 45 °C. Míšená směs se po částech zpracuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (40 m) tak, aby bylo pH vodné fáze v rozmezí 8-9. Smčs se nechá usadit a separuje se do dvou čirých kapalných fází. Vodná fáze se odstraní a organická táze se promyje vodou. Získaný světle žlutý organický roztok se přefiltruje za zisku čirého roztoku, který' se zahustí destilací při atmosferickém tlaku pro odstranění 1 I rozpouštědla. Ke koncentrátu se přidá izopropanol (2 1) a další 1 1 rozpouštědel se odstraní destilací při atmosférickém tlaku. Vzniklý koncentrát se ochladí na 40 °C a zpracuje se kyselinou methansulfonovou (15,1 ml.
-9(./ ZVÍU3U BO
0.233 mol) a nechá se krystalizovat. Krystalická kaše se zahřívá po dobu 18 hodin při teplotě 62 QC. Sledování za použití spektroskopie s využitím světla blížícího se infračervenému světlu, způsobem podle Norris, Aldridge a Sekutic. Analys! 1997. 122: 549. ukáže, že neproběhla žádná konverze na polymorfní formu C. Teplota sc zvýší na 70 °C' a po 16 hodinách monitorování při 5 téměř infračerveném světic ukáže, že konverze je dokončena. Zdroj tepla se odstraní a směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a granuluje se po dobu 1 hodiny. Krystalický materiál se izoluje filtrací, promyje se izopropanolem (50 ml) a suší se ve vakuu při 33 °C za zisku polymorfní formy C (105,63 g. výtěžek 93 %) ve formě bílého krystalického pevného materiálu, t.t. 15.3 až I56°C.
Polymorfní forma C jc charakterizována difrakční práškovou rentgenovou analýzou, jak je uvedena vvše.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY20 1. Sloučenina vybraná zbezvodé a hydratovanc formy N—(3—ethinylfenyl)- 6,7-bis(2-methoxyelhoxy)-4-chinazolinamin mesylátu.
- 2. Sloučenina podle nároku 1. kterou je bezvodá forma N-(3-ethinyIfenyl)-6,7-bis(2-methoxycthoxy)-4-chinazolinaniin mesylátu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je polymorfní krystalická forma A mající následující píky při difrakční práškové rentgenové analýze:
Pík č. 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10 2q(°) Cu. 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35 d vzdá- lenost 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15 Pík č. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°) Cu 21,8 23,1 26,8 d vzdá- lenost 4,1 3,65 3,3 - 100/. ZVňZÓU t50 - 4. Sloučenina podle nároku 2. kterou je polymorfní krystalická forma B mající následující píky při difrakční práškové rentgenové analýze:
Pík č. 1* 2* 3» 4* 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8 d vzdá- lenost 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5, C 4,0 4,7 Pík č. 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(ÍJ)Cu 19,5 19,85 20,1 2IJ 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7 d vzdá- lenost 4,55 4,5 4,4 4.2 4,1 3,9 3 , 7 3,5 3,4 3,3 Pík č . 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2q(ů)Cu 28,3 30,9 - 5. Sloučenina podle nároku 2, kterou je polymorfní krystalická forma C mající následující píky5 při difrakční práškové rentgenové analýze:
i Pík č. ' 1 b 3 4* 5 6* 7 8 9+ 10 2 q( ·') Cu 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9 1d vzdá- lenost 14,7 10 , 6 8,6 7 , 7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95 , Pík Č. 11 - y 13 14* 15 16* 17 18 19* 20 2q(J) Cu IX.) 18,65 19,35 20,6 63,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3 d vzdá- lenost τ, o “ 4, 75 4,6 4,3 3, 9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5 - 6, Sloučenina podle nároku I, kterou je monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,
- 7-bis(2-methoxyethoxy)-4 chinazolinamin mesvlátu.io 7. Farmaceutický prostředek pro léčbu hyperproliferativních onemocnění u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n ač u j í c í se t í m . že uvedeným15 hyperproliferativním onemocněním je nádorové onemocnění vybrané z nádorů mozku, plic, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy a krku, ledvin, vaječníků. prostaty, tlustého střeva a konečníku, jícnu, gynekologických nádorů a nádoru štítné žlázy.2o
- 9. Použití sloučeniny podle některého znároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.
- 10. Použití podle nároku 9, kde hyperproliferativní onemocnění je vybráno z nádorů mozku, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy 25 a krku, jícnu, prostaty, tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin, vaječníků. gynekologických nádorů a nádorů štítné žlázy.L / £79^31) rso
- 11. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající sc z inhibitorů mitosy. alkylačních činidel, antimetabolitů. interkalačních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitoru buněčného cyklu, enzymů, inhibito-5 rů topoizomerázy. modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a ant i androgenů pro výrobu léčiva pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.
- 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití pro léčení hyperproliferativních onemocnění u savců.i o
- 13. Sloučeniny podle nároku 12, kde hyperproliferativní onemocnění jc vybráno z nádorů mozku, spinocelulárních karcinomů, nádorů močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy a krku, jícnu, prostaty, tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin, vaječníků. gynekologických nádoru a nádorů štítné žlázy.
- 14. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny skládající se z inhibitorů mitosy, alkylačních činidel, anti-metabolitů. interkalačnich antibiotik, inhibitoru růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a antiandrogenu pro použití pro20 léčení hyperproliferativních onemocnění u savců,
- 15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo,
- 16. Sloučenina podle některého z nároků I až 6 v kombinaci s protinádorovým činidlem vybra25 ným ze skupiny skládající se z inhibitoru mitosy. alkylačních činidel, anti-metabolitů, intcrkalač- ních antibiotik, inhibitorů růstových faktorů, inhibitorů buněčného cyklu, enzymů, inhibitorů topoizomerázy, modifikátorů biologické odpovědi, anti-hormonů a antiandrogenu pro použití jako léčivo.30
- 17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků I až 6 a farmaceuticky vhodný nosič.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í m . že sloučenina má polymorfní krystalickou formu A.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17. vyznačující se t í m , že sloučenina má polymorfní krystalickou formu B.
- 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 17. vyznačující se t í ni, žc sloučenina má 40 polymorfní krystalickou formu C.
- 21. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í ni, že zahrnuje smísení této sloučeniny s farmaceuticky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8344198P | 1998-04-29 | 1998-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003974A3 CZ20003974A3 (en) | 2001-05-16 |
CZ298230B6 true CZ298230B6 (cs) | 2007-08-01 |
Family
ID=22178359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003974A CZ298230B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-08 | Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1076652B1 (cs) |
JP (1) | JP4652569B2 (cs) |
KR (1) | KR100668412B1 (cs) |
CN (2) | CN1298396A (cs) |
AP (1) | AP1252A (cs) |
AR (1) | AR018201A1 (cs) |
AT (1) | ATE295839T1 (cs) |
AU (1) | AU759691C (cs) |
BR (1) | BR9910025A (cs) |
CA (1) | CA2330447C (cs) |
CO (1) | CO5060467A1 (cs) |
CZ (1) | CZ298230B6 (cs) |
DE (1) | DE69925366T2 (cs) |
DZ (1) | DZ2777A1 (cs) |
EA (1) | EA002836B1 (cs) |
EG (1) | EG24000A (cs) |
ES (1) | ES2238825T3 (cs) |
GT (1) | GT199900063A (cs) |
HN (1) | HN1999000057A (cs) |
HU (1) | HU227569B1 (cs) |
ID (1) | ID27198A (cs) |
IL (1) | IL139172A0 (cs) |
MA (1) | MA26624A1 (cs) |
ME (1) | MEP42008A (cs) |
MX (1) | MXPA00010610A (cs) |
MY (1) | MY136033A (cs) |
NO (1) | NO317301B1 (cs) |
NZ (1) | NZ508154A (cs) |
OA (1) | OA11769A (cs) |
PA (1) | PA8471001A1 (cs) |
PE (1) | PE20000441A1 (cs) |
PL (1) | PL196940B1 (cs) |
RS (1) | RS50081B (cs) |
SA (1) | SA99200216B1 (cs) |
TN (1) | TNSN99079A1 (cs) |
TR (1) | TR200003166T2 (cs) |
TW (1) | TWI248437B (cs) |
UA (1) | UA60363C2 (cs) |
UY (1) | UY26099A1 (cs) |
WO (1) | WO1999055683A1 (cs) |
ZA (1) | ZA992972B (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
US7132427B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
EP2348110B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-03-27 | OncoTherapy Science, Inc. | Process for screening a drug response in cancer patients |
KR100753385B1 (ko) | 2003-06-10 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1,3,4-트리아자-페날린 및 1,3,4,6-테트라아자페날린유도체 |
GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
BRPI0510717B8 (pt) | 2004-05-06 | 2021-05-25 | Bioresponse Llc | uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr) |
CA2593084C (en) | 2004-12-30 | 2014-03-18 | Bioresponse, Llc | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions |
WO2008012105A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
CA2682013C (en) * | 2007-04-04 | 2015-06-30 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
WO2009007984A2 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Hetero Drugs Limited | An improved process for erlotinib hydrochloride |
US20100136116A1 (en) | 2007-08-17 | 2010-06-03 | Hetero Drugs Limited | Novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b |
KR101132937B1 (ko) * | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
CN102438995B (zh) | 2009-03-26 | 2014-12-17 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 |
WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Erlotinib sók |
US9593083B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-03-14 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996030347A1 (en) * | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
JP2994165B2 (ja) * | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
-
1999
- 1999-04-08 CA CA002330447A patent/CA2330447C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 DE DE69925366T patent/DE69925366T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 HU HU0101818A patent/HU227569B1/hu unknown
- 1999-04-08 ID IDW20002186A patent/ID27198A/id unknown
- 1999-04-08 AU AU28509/99A patent/AU759691C/en not_active Expired
- 1999-04-08 CZ CZ20003974A patent/CZ298230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 EP EP99909165A patent/EP1076652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 CN CN99805497A patent/CN1298396A/zh active Pending
- 1999-04-08 PL PL343766A patent/PL196940B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 WO PCT/IB1999/000612 patent/WO1999055683A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-08 KR KR1020007011998A patent/KR100668412B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 RS YUP-661/00A patent/RS50081B/sr unknown
- 1999-04-08 TR TR2000/03166T patent/TR200003166T2/xx unknown
- 1999-04-08 AT AT99909165T patent/ATE295839T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 MX MXPA00010610A patent/MXPA00010610A/es active IP Right Grant
- 1999-04-08 JP JP2000545843A patent/JP4652569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 NZ NZ508154A patent/NZ508154A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 ME MEP-420/08A patent/MEP42008A/xx unknown
- 1999-04-08 CN CNA2008100051101A patent/CN101219999A/zh active Pending
- 1999-04-08 ES ES99909165T patent/ES2238825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 BR BR9910025-8A patent/BR9910025A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-08 EA EA200001112A patent/EA002836B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 OA OA1200000300A patent/OA11769A/en unknown
- 1999-04-08 IL IL13917299A patent/IL139172A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 TW TW088106555A patent/TWI248437B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HN HN1999000057A patent/HN1999000057A/es unknown
- 1999-04-27 AR ARP990101942A patent/AR018201A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-27 PA PA19998471001A patent/PA8471001A1/es unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001636A patent/MY136033A/en unknown
- 1999-04-28 MA MA25557A patent/MA26624A1/fr unknown
- 1999-04-28 TN TNTNSN99079A patent/TNSN99079A1/fr unknown
- 1999-04-28 ZA ZA9902972A patent/ZA992972B/xx unknown
- 1999-04-28 DZ DZ990077A patent/DZ2777A1/xx active
- 1999-04-29 CO CO99026003A patent/CO5060467A1/es unknown
- 1999-04-29 AP APAP/P/1999/001523A patent/AP1252A/en active
- 1999-04-29 PE PE1999000356A patent/PE20000441A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 GT GT199900063A patent/GT199900063A/es unknown
- 1999-04-29 EG EG48299A patent/EG24000A/xx active
- 1999-06-02 SA SA99200216A patent/SA99200216B1/ar unknown
- 1999-08-04 UA UA2000116681A patent/UA60363C2/uk unknown
-
2000
- 2000-04-05 UY UY26099A patent/UY26099A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 NO NO20005453A patent/NO317301B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996030347A1 (en) * | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298230B6 (cs) | Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu | |
RU2174977C2 (ru) | Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция | |
CA2632556C (en) | Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof | |
CZ20011759A3 (cs) | N-[4-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-akrylamid, ireversibilní inhibitor tyrosin-kinas | |
CZ182792A3 (en) | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
JP2000512990A (ja) | 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体 | |
HUP0501069A2 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth | |
KR20190021345A (ko) | Egfr 저해제로 제공되는 아닐린 피리미딘 화합물의 결정 | |
US7521456B2 (en) | N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate | |
US8349854B2 (en) | Salts of 4-aniline quinazoline derivative | |
CN111362924B (zh) | 氘代的嘧啶衍生物及其用途 | |
CN105017145B (zh) | 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物 | |
HK1037180B (en) | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate | |
HK1260821B (zh) | 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130408 |