SA99200216B1 - مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate - Google Patents

مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate Download PDF

Info

Publication number
SA99200216B1
SA99200216B1 SA99200216A SA99200216A SA99200216B1 SA 99200216 B1 SA99200216 B1 SA 99200216B1 SA 99200216 A SA99200216 A SA 99200216A SA 99200216 A SA99200216 A SA 99200216A SA 99200216 B1 SA99200216 B1 SA 99200216B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
polymorph
bis
methoxyethoxy
ethynylphenyl
Prior art date
Application number
SA99200216A
Other languages
English (en)
Inventor
رافي ميسور شانكر
دوجلاس جون ميلدروم الين
دينوس بول سانتافيانوس
تيموثي نوريس
جيفري ويليام راجون
Original Assignee
فايزر برودكتس انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر برودكتس انك filed Critical فايزر برودكتس انك
Publication of SA99200216B1 publication Critical patent/SA99200216B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يشير الاختراع الحالي إلى أشكال من: hydrate ومائية anhydrate لامائية-2)N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate.أيضا يشير الاختراع إلى تركيبات دوائية pharmaceutical compositions مشتملة على: -2)N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylateولطرق علاج اضطرابات زيادة الانقسام hyperproliferative، مثل السرطان cancer، بواسطة تناول:-2)N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate.12

Description

y
N-(3-Ethynylphenylamino)-6,7-Bis(2-methoxyethoxy)-4-Quinazolinamine ‏مركب‎ ‎monohydrate < a4 ‏وأحادي‎ anhydrate ‏لامانئي‎ Mesylate ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏من:‎ anhydrate ‏ولامائية‎ hydrate ‏يشير الاختراع الحالي إلى أشكال جديدة مائية‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate. ‏مثل المسرطان‎ chyperproliferative ‏هذه المركبات مفيدة في علاج اضطرابات زيادة الانقسام‎ ‏في الثدييات.‎ ccancer ٠ ‏تشير براءة الاختراع الأمريكية رقم07597694؛الصادرة في © مايو 19948 المندمجة هنا‎ ‏كلها بالإشارة؛ إلى:‎ [6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride ‏مكونة للأورام‎ protein tyrosine kinases ‏من‎ erbB ‏حيث؛ يوضح تطبيق البراءة؛ مثبط لعائلة‎ ٠ ‏لذا‎ (EGFR) ‏مستقبل عامل نمو البشرة‎ Jie cprotooncogenic ‏ومكونة لأورام أولية‎ oncogenic mesylate ‏السرطان»؛ في الإنسان. مركبات‎ Jie ‏هو مفيد في علاج اضطرابات زيادة الانقسام؛‎ ‏مزايا محددة على‎ Lad ‏للاختراع الحالي مفيدة بالمتل في اضطرابات زيادة الانقسام؛ لكن لها‎ ‏للاختراع الحالي أكثر‎ mesylate ‏السابق. واحدة من المزايا أن مركبات‎ hydrochloride ‏مركب‎ ‏أعلاه؛ ولذلك فإن مركبات‎ hydrochloride ‏قابلية للذوبان في التركيبات المائية عن مركب‎ ve ‏لطرق التناول غير المعوي.‎ Wh ‏للاختراع الحالي توصل بسهولة‎ mesylate ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏يشير الاختراع الحالي إلى أشكال مائية وغير مائية من:‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate. ‏.أ يشمل تطبيق خاص للاختر اع الحالي الشكل اللامائى من:‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate. ‏و©؛ ذات أنماط انحراف مسحوق أشعة إكس‎ BA ‏تحديدا الشكل اللامائى يتضمن عديدة الأشكال‎ ‏كما وصف أدناه.‎ ‏يشتمل تطبيق آخر للاختراع الحالي على:‎ ‏7م‎ v
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate monohydrate. ‏لعلاج اضطراب‎ pharmaceutical composition ‏إلى تركيب دوائى‎ Lad ‏يشير الاختراع‎ زيادة الانقسام في الثدييات والذي يشمل كمية علاجية مؤثرة من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate °‏ ‎٠‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. في أحد التطبيقات» يكون التركيب الدوائى المذكور لعلاج السرطان ‎Jia‏ سرطان المخ؛ الرئة؛ الخلية الحرشفية؛ المثانة؛ المعدة؛ البنكرياس» الثدي؛ الرأسء الرقبة؛ الكلوي ‎Jie)‏ الكلية)؛ المبيض» البروستاتاء القولون والمستقيم؛ ‎gs sal‏ سرطانات النساء أو الغدة الدرقية. في تطبيق ‎«aT‏ يكون التركيب الدوائى المذكور لعلاج اضطراب زيادة الانقسام ‎٠‏ غير- السرطاني مثل تكاثر أنسجة الجلد الحميد (مثل الصدفية) أو البروستاتا (مثل تضخم البروستاتا الحميد ‎((BPH)‏ ‏يشير الاختراع ‎Lad‏ إلى تركيب دوائى لعلاج التهاب البنكرياس أو مرض الكلى متضمنا التهاب الكلى الكبيبي المتكاثئر ومرض الكلى الناتج عن مرض السكري في الثدييات حيث يشمل كمية فعالة دوائيا من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate Vo‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يشير ‎Lad‏ الاختراع إلى تركيب دوائى للوقاية من زرع خلية جرثومية ‎blastocyte‏ في الثدييات حيث يشمل كمية مؤثرة علاجيا من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate‏ ‎YL‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يشير الاختراع أيضا إلى تركيب دوائى لعلاج مرض متعلق بتكوين الجهاز الوعائي ‎vasculogenesis‏ أوعية دموية ‎angiogenesis‏ في الثدييات حيث يشمل كمية مؤثرزة علاجيا من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate‏ ‎Yo‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في أحد التطبيقات؛ التركيب الدوائى المذكور هو لعلاج مرض منتقى من مجموعة متكونة من تكون ورم وعائى؛ مرض التهابي مزمن؛ مثل التهاب المفاصسل الروماتويدي؛ تصلب الشرايين؛ أمراض جلدية ‎(Jie‏ صدفية؛ إكزيماء وتصلب الجلد؛ مرض ‎ASY‏
¢ ‎«SW‏ ضعف الشبكية بسبب ‎Sl‏ ضعف الشبكية بسبب عدم إكتمال النضج؛ تحلل البقعة الملونة في الشبكية المرتبط بالسن؛ وحمة دموية؛ ورم دبقي؛ ورم خلايا الميلانين». سرطان كابوسي وسرطان المبيضء الثدي. الرئة؛ ‎(ul SEN‏ البروستاتاء القولون؛ وورم بشراني. يشير الاختراع الحالي أيضا إلى طريقة لعلاج اضطراب زيادة الانقسام في الثدييات حيث ‎٠‏ يشمل تناول الثدييات المذكورة كمية مؤثرة من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate.‏ في أحد التطبيقات تشير الطريقة المذكورة إلى علاج السرطان ‎Je‏ سرطان ‎ed‏ الخلية الحرشفية؛ المثانة؛ المعدة؛ البنكرياس» الثدي؛ الرأسء الرقبة؛ المرئ؛ البروستاتاء القولون والمستقيم؛ الكلوى (مثل الكلى)؛ المبيض؛ سرطانات النساء أو الغدة الدرقية. في تطبيق ‎OAT‏ تشير ‎٠‏ الطريقة المذكورة إلى علاج اضطراب زيادة الانقسام غير السرطاني مثل تكاثر أنسجة الجلد (مثل الصدفية) أو البروستاتا مثل (تضخم البروستاتا الحميد ‎(BPH)‏ يشير الاختراع أيضا إلى طريقة لعلاج اضطراب زيادة الانقسام في الثدييات حيث تشمل تناول الثدييات المذكورة لكمية مؤثرة ‎Ladle‏ من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate.‏ ‎ve‏ في إتحاد مع عامل مضاد للورم منتقى من مجموعة مكونة من مثبطات انقسام الخلية؛ عوامل ‎(AS)‏ مضادات ناتج التمثيل الغذائي» مضادات إدخال حيوية؛ مثبطات عامل ‎«gall‏ مثبطات دورة الخلية؛ إنزيمات 0277085©؛ مثبطات ‎topoisomerase‏ عوامل تعديل الإستجابة الحيوية؛ مضادات الهيرمونات ‎canti-hormones‏ ومضادات الأندروجينات ‎.anti-anhdrogens‏ ‏إن المرضى الذين يمكن علاجهم بواسطة: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate Y.‏ طبقا لطرق الاختراع الحالي يتضمنون؛ على سبيل المثال؛ المرضى الذين تم تشخيصهم بإصابة صدفية؛ ‎(BPH‏ سرطان الرئة؛ سرطان عظام؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان الجلد؛ سرطان الرأس والرقبة؛ ورم قتاميني بالجلد أو بالعين؛ سرطان المبيض؛ سرطان ‎afin all‏ سرطان منطقة الشرج؛ سرطان المعدة؛ سرطان القولون؛ سرطان الثديء أورام النساء ‎cde)‏ سرطان الرحم؛ ‎vo‏ سرطان أنابيب ‎(lasts‏ سرطان جدار الرحم؛ سرطان عنق الرحم؛ سرطان المهبل أو سرطان الفرج)؛ مرض ‎«Hodgkin‏ سرطان ‎cts all‏ سرطان الأمعاء ‎ARAM‏ سرطان جهاز الغدد الصماء ‎cia)‏ سرطان الغدة الدرقية؛ الغدة جارالدرقية أو الغدة فوق الكلى)» سرطانات الأنسجة ‎All)‏ ‏خم o ‏سرطان المجارى البولية؛ سرطان القضيب»؛ سرطان البروستاتاء سرطان الدم المزمن أو الحادء‎ ‏الأورام الصلبة للأطفال ‘ أورام ليمفاوية؛ سرطان المثانة سرطان الكلى أو الحالب (مثل سرطان‎ ‏سرطان حوض الكلى) أو أورام الجهاز العصبى المركزي (مثل ورم ليمفاوي إبتدائي‎ (JSD ‏خلية‎ ‏للجهاز العصبي المركزي؛ أورام المحور الشوكي ورم دبقي بقاع المخ؛ أورام الغدة التخامية‎ . ‏الحميدة)‎ 0 ‏اع‎ Aas ‏لتفصيلى‎ ١ ‏الوصف‎ ‏وجد أن:‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate ‏وأيضا على شكل أحادى‎ C5 B <A polymorphic ‏تتواجد في صور لامائية عديدة الأشكال‎ ‏هيدرات. علاقة تلك الأشكال موضحة في البرنامج أدناه.‎ ٠ ‏البرنامج‎ ‏الل‎ 0 1,007 ‏بك‎ > N H,0 -
J *CH3SO3H ———» Monohydrate
HCO ‏ا‎ ‎>< ‏ميا‎ N 2 ٍِ Isopropanol
C ‏متعدد الأشكال‎ H i Ce 2 Isoproparnol ‏إعادة تكثيف البخار/‎
Isopropanol ‏إعادة التبلور درجة الحرارة المحيطة‎ ‏لامئوية‎ ‎EX - J ———— FX -
B ‏متعدد الأشكال‎ 150000001 A ‏متعدد الاشكال‎ ‏إعادة تكثيف البخار/ إعادة التبلور‎ ‏يمكن أن يحضر:‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrocloride ‏مشار‎ VAAN ‏الصادرة في © مايو‎ OVEVERA ‏كما وصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ vo : ‏إليها أعلاه. يمكن أن يحضر‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate ‏بواسطة خلط:‎
N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrocloride ‏حم‎
0 في ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتسخين الخليط إلى حوالي ‎١-7١‏ 7*مئوية؛ إضافة ‎sodium hydroxide‏ لضبط الأس الهيدروجيني لمدى حوالي ‎11-٠١‏ فصل طور ‎«pas ethyl acetate‏ وثم يضاف ‎methanesulfonic acid‏ للطور العضوي لتوفير ‎-mesylate monohydrate‏ إن 106571816 اللامائية المميزة كعديدة أشكال ‎A‏ يمكن أن تحضر بواسطة خلط ‎«monohydrate mesylate ٠‏ محضرة كما وصف أعلاه؛ في ‎«isopropanol sl ethyl acetate‏ يسخن الخليط لدرجة حرارة إعادة تكثيف البخار لمدة حوالي يوم؛ وثم يبرد لدرجة حرارة المحيط للسماح بالتبلور. إن ‎mesylate‏ اللامائي المميزة كعديدة أشكال 3[ يمكن أن تحضر بواسطة خلط ‎monohydrate mesylate‏ في ‎isopropanol‏ والتسخين للخليط إلى حوالي 5-45 #سمئوية لمدة ‎٠‏ حوالي دساعات. يمكن أيضا أن يحضر ‎mesylate‏ اللامائي المميز كعديد أشكال ‎B‏ بواسطة خلط: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrocloride‏ في ‎dichloromethane‏ وماء؛ وفصل الطور العضوي؛ خلط ‎isopropanol‏ في الطور العضويء إضافة ‎methanesulfonic acid‏ للطور العضوي؛ ثم إضافة بلورات بذرة ‎anhydrous mesylate‏ عديد أشكال ‎B‏ ليؤدى الى تبلور عديد أشكال 8. ‎yo‏ يمكن أن يحضر ‎mesylate‏ اللامائي المميز كعديدة أشكال © بواسطة خلط عديد أشكال ‎B‏ ‏المحضر كما وصف أعلاه؛ في ‎isopropanol‏ عند درجة حرارة حوالي ‎١-٠١‏ مئوية لمدة تتراوح من 8٠ساعة‏ إلى حوالي ؟ أيام. يمكن ‎Lad‏ أن يحضر ‎SLO mesylate‏ المميز كعديد أشكال © بواسطة خلط: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrocloride‏ في ‎cay ethyl acetate‏ ومعالجة الخليط بواسطة ‎sodium hydroxide‏ لضبط الأس الهيدروجيني لحوالي +-ةء؛ فصل المرحلة العضوية؛ خلط ‎isopropanol‏ في المرحلة العضوية؛ إضافة ‎methanesulfonic acid‏ للمرحلة العضوية؛ تسخين الخليط لحوالي ٠/“مئوية‏ لحوالي ‎VI‏ ‏ساعة؛ ثم يبرد الخليط ليؤدي إلى تبلور عديد ‎Cdl‏ ‏يمكن تحويل عديد أشكال ‎Cy BA‏ إلى أحادى هيدرات بواسطة المعالجة بالماء. إن كل ‎Yo‏ مركبات ‎mesylate‏ للاختراع الحالي أكثر قابلية للذوبان في التركيبات المائية عن: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrocloride‏ حم
‏المشار إليها أعلاه. إن عديد أشكال © غير ماص للرطوبة أساسا وله مقاومة للتحلل الحراري.‎ ٠ ‏أساسية موجودة فى أنماط انحراف مسحوق‎ peak ‏و0 مميز بواسطة ذروة‎ B A ‏الأشكال‎ Lac ‏الموضحة أدناه.‎ X-ray powder diffraction ‏أشعة إكس‎
A ‏الذروات المميزة الموجودة في نمط انحراف أشعة إكس لعديد أشكال‎ ‏(*ذروات شديدة الامتصاص)‎ °
Ce [lr fy py pe foe for ee oak ded
Ty, re Y. 14,4 1A, YA, 0 YY YY, ‏الأ ب‎ 1,7 2q(°)
Cu
Yi, A YY yA 2q(°)
Cu rp fer fra] 6 [dat
B ‏ذروات مميزة وجدت في نمط انحراف أشعة إكس لعديد أشكال‎ ‏(*ذروات شديدة الا متصاص)‎
A 7 | Tr ee | ‏اله | كر‎
YALA | ‏كرا‎ WA [ave [vey [yer [avy [are [AA 2q(°)
Cu oA eee ae da ‏وا* | ورم ؟* | لإا‎ | YEN | 77١ | ‏ااا أهرا؟‎ [roy [ve Ae | ‏ذا‎ 2q(°)
Cu 7 YAY 2 q ©)
Cu bb be fr [date]
C ‏أشعة إكس لعديد أشكال‎ al yal ‏ذروات مميزة وجدت 2 نمط‎ ‏(*ذروات شديدة الا متصاص)‎ ‏انان‎ Tw Te [an
Wo | av,e [av ve | vn arte | ‏“ابي | فبك | فم‎ ALY 5 2q(°)
Cu ere fen [er Jee [Ny fee | ‏لال‎ TAY TN TEV] ‏مساحة0‎ re ee er fr ‏ارلا | الك“‎ ١ ‏فر | ذلاب‎ Yt vy ٠٠.١ | ‏متخ | “رح‎ FAY ١ ‏9)و2‎ ‎Cu ‎5! 04 51 ‏ذروات مميزة وجدت في نمط انحراف أشعة إكس لأحادي هيدرات‎ ٠ ‏حم‎
A
‏(*ذروات شديدة الامتصاص)‎ ‏حر" ا ا اق‎ | Ase protein tyrosine kinases ‏لإنزيمات‎ erbB ‏مركبات الاختراع الحالي هي مثبطات قوية لعائلة‎ ‏أو‎ HER3 «erbB2 (EGFR) ‏مولدة الورم ومسببة الورم الأصلي مثل مستقبل عامل نمو البشرة‎ ‏ولذلك فهي مهيأة للاستخدام العلاجي كعوامل مضادة لزيادة الانقسام (مثل مضادات‎ HER4 ‏السرطان) في الثدييات؛ تحديدا في الأدميين. أيضا مركبات الاختراع الحالي هي مثبطات لتكوين‎ © ‏الأوعية الدموية و/أو الأوعية. تحديداء مركبات الاختراع الحالي مفيدة في منع وعلاج تشكيلة من‎ ‏اضطرابات زيادة انقسام أنسجة الإنسان مثل الأورام الحميدة والخبيثة للكبد؛ الكلى؛ المثانة؛ الثدي؛‎ ‏الرئة؛ الفرج؛ الغدة الدرقية؛ سرطانات‎ ely Sal ‏المبيض» القولون والمستقيم؛ البروستاتاء‎ andl ‏ورم جزعي دبقي؛ الرأس والرقبة؛ وحالات تكاثر خلايا أخرى مثل تكاثر الخلايا الحميد‎ cas ‏من المتوقع أن يكون لمركب‎ (BPH Jie) ‏للجلد (مثل الصدفية) وتضخم البروستاتا الحميد‎ ٠ ‏الاختراع الحالي نشاط ضد بعض من سرطانات الدم والسرطانات اللمفاوية.‎ ‏قد تكون مركبات الاختراع الحالي أيضا مفيدة في علاج اضطرابات إضافية حيث تتضمن‎ ‏تفاعلات متداخلة لمركب ترابطي/ مستقبل إظهار شاذ أو تنشيط أو إحداث إشارة متعلقة بعديد من‎ ‏مثل تلك الاضطرابات يمكن أن تتضمن اضطرابات ذات طبيعة‎ protein tyrosine kinases ‏عصبية؛ دبقية؛ خلية نجمية؛ تحت مهادية؛ غددية؛ خلية بلعمية كبيرة؛ ظهارية؛ خلية حرشفية؛‎ No tyrosine kinases erbB ‏جوف جرثومية التي تتضمن نشاط؛ وظيفة؛ إظهار؛ أو إشارة شاذة من‎ ‏إضافة؛ يمكن أن يكون لمركبات الاختراع الحالي استخدام علاجي في الاضطرابات الالتهابية‎ ‏المعروفة وغير المعروفة‎ tyrosine kinases ‏تكوين الأوعية والاضطرابات المناعية متضمنة‎ ‏والتي تثبط بواسطة مركبات الاختراع الحالي.‎ ‏(لذا‎ tyrosine kinases ‏إن نشاط مركبات الاختراع الحالي خارج الجسم في تثبيط مستقبل‎ 9 ‏إستجابة زيادة انقسام لاحقة؛ مثل السرطان) يمكن أن يتحدد بواسطة الإجراء التالي.‎ ‏إن نشاط مركبات الاختراع الحالي؛ في خارج الجسم؛ يمكن أن يقدر بواسطة كمية تثببط‎ ‏لمادة خاضعة خارجية‎ phosphorylabon (e.g., Lyss- Gastrin or polyGlu tyr (4:1) random copolymer ( I. Posner et al., J. Biol.
Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) Yo ‏احم‎ q ‏مستقبل عامل نمو البشرة بواسطة مركب اختبار مع مثال مقارن.‎ kinase ‏بواسطة‎ tyrosine ‏على‎ ‏منقى الألفة ؛ طبقا إلى‎ (ng 16( ‏آدمي قابل الذوبان‎ EGF ‏يتم الحصول على مستقبل‎ 27١ A LDA ‏من‎ GN. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) ‏وتحضن مسبقا في أنبوب ضيق‎ (American Type Culture Collection, Rockville, MD) + phosphorylabon ‏(7ميكروجرام/ ملليلتر) في مثبت أس هيدروجيني‎ EGF ‏م الحيز مع‎ ‏مللي‎ ١7١٠ ‏أس هيدروجيني 7,4؛‎ (HEPES ‏جرامي‎ 3a ‏مللي‎ © :PBV) vanadate ‏مللي جزيئثي جرامي‎ ٠٠١ 314801 ‏جزيثي جرامي‎ le YE Nacl ‏جزيئي جرامي‎ ‏ويخلط‎ PBV ‏(001/50)؛ تخفف في‎ dimethylsulfoxide ‏تذاب في‎ «(sodium orthovanadate ‏”دقيقة عند ٠”مئوية. يبدأ‎ ٠-٠١ ‏وتحضن لمدة‎ (EGF ‏خليط‎ [EGF ‏مع مستقبل‎ رتلوركيم٠‎
VY) ‏خليط مادة خاضعة‎ JATP-33P رتلاوركيم٠١ ‏بإضافة‎ phosphorylabon ‏تفاعل‎ ٠ camino ‏(سلسلة في شفرة حرف مفرد من أجل أحماض‎ Gastrine Lys, ‏ميكروجزيئي جرامي‎
VE ‏أس هيدروجيني‎ Hepes ‏جزيئي جرامي‎ lle © ((KKKGPWLEEEEEAYGWLDF ٠١ ‏وتحضن‎ EGF/EGEr ‏إلى خليط‎ y-[33P]-ATP Ci ‏؟"ميكرو‎ (ATP ‏ميكروجزيئي جرامي‎ ٠ 0) ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ يوقف التفاعل بإضافة ١٠ميكرولتر من محلول توقف‎ ‏ميكروجزيئشي‎ ١و‎ (ATP ‏ميكروجزيئي جرامي‎ Ved ‏أس هيدروجيني‎ (EDTA ‏جزيئي جرامي‎ vo
Aida ‏تدار الأنابيب بقوة الطرد المركزي عند 50060 ٠دورة في‎ HCL ‏جرامي "عيارى‎ ‏ميكرولتر من المادة الطافية من كل أنبوبة تنقط بأنبوب على ورقة‎ YO .قئاقد٠١ ‏لمدة‎ ey she ‏واحد لتر كل غسلة‎ acetic ‏أربع مرات في 70 حمض‎ «Whatman P81 auY,0 ‏مرشح دائرية‎ ‏الحر في‎ ATP ‏ثم تجفف بالهواء. ينتج عن هذا تماسك المادة الخاضعة مع الورقة مع فقدان‎ ‏الغسيل. تقاس [330] المندمجة بواسطة عد وميض سائل. الدمج في غياب مادة خاضعة(مثل.‎ © ‏تحسب بالنسبة إلى المثال‎ A gall ‏يطرح من كل القيم كخلفية ونسبة التثبيط‎ ) lyss-Gastrine ‏تسمح‎ Jia) ‏المقارن دون وجود مركب اختبار. تنفذ تلك الاختبارات بمدى جرعات مركبات‎ ‏خارج الجسم.‎ EGFR ‏بتحديد قيمة م1 التقريبية لتثبيط نشاط كيناز‎ ‏طرق أخرى لتقدير نشاط مركبات الاختراع الحالي موصوفة في براءة الاختراع الأمريكية‎ ‏7/497/488©؛ المشار إليها أعلاه.‎ GB, Yo ‏يمكن تناول مركبات الاختراع الحالي (هنا فيما بعد 'المركب أو المركبات النشطة) بأي‎ ‏طريقة تساعد على توصيل المركبات لمكان التأثير. هذه الطرق تتضمن التناول عن طريق الفم؛‎ ‏كم‎
أ عن طريق الإثنى عشر؛ عن طريق الحقن (متضمنة حقن بالوريد؛ تحت الجلد؛ بالعضل. بالتشريب في الوريد)؛ تناول موضعي أو عن طريق الشرج؛ يفضل التناول عن طريق الحقن. كمية المركب النشط المتناول سوف تعتمد على مستقبل العلاج نفسه؛ درجة اضطراب الحالة؛ معدل التناول وقرار الطبيب المعالج. من ناحية أخرى؛ الجرعة المؤثرة تكون بمعدل حوالي ‎oo‏ 56010 إلى ١٠٠مجم‏ لكل كجم من وزن الجسم في اليوم؛ يفضل حوالي ‎١‏ إلى حوالي © *مجم/ كجم/ يوم؛ في جرعة واحدة أو مقسمة؛ إنسان ٠+اكجم؛‏ الكمية حوالي ‎٠.06‏ إلى حوالي ‎[oY‏ ‎an‏ يفضل حوالي ‎١.7‏ إلى حوالي ©,7جم/ يوم. في بعض الأمثلة؛ مستويات جرعة أقل من الحد الأدنى للمدى المذكور سابقا يمكن أن تكون كافية؛ بينما في حالات أخرى يمكن استخدام الجرعات الأكبر بدون أي تأثير جانبى ‎la‏ بالإضافة إلى أن الجرعات الأكبر هذه تقسم إلى جرعات ‎٠‏ صغيرة ‎sae‏ للتناول خلال اليوم. يمكن أن يستخدم المركب النشط في العلاج منفردا أو يمكن أن يتضمن واحد أو أكثر من مواد مضادة للورم؛ على سبيل المثال تلك المنتقاة من مثبطات عامل الانقسام الخلوي»؛ على ‎dns‏ ‏المثال؛ ‎«vinblastne‏ عوامل ‎alkylating‏ على ‎Ju‏ المقال ستتقاجيك ‎carboplatin‏ ‎cyclophosphamide‏ مضادات ناتج التمثيل الغذائي» على ‎duu‏ المثال؛ ‎«S-fluorouracil‏ ‏مد ‎«hydroxyurea y arabinoside «cytosine‏ أئى على سبيل المثال؛ واحدة من مضادات ناتج التمثيل الغذائي المفضلة موضحة في تطبيق براءة الاختراع الأوروبي رقم 779737 مثل: ‎N-(5[N-( 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxoquinazolic-6-ylmethyl )-N-methylamine]-2-‏ ‎thenoyl)-L-glutamic acid‏ ¢ مثبطات عامل النموء مثبطات دورة الخلية؛ مضادات حيوية مقحمة على سييل المقالء ‎(bleomycin sy adriamycin 7‏ إنزيمات؛ على سبيل المثال ©0<ع]©106؛ ومضادات- هرمونات ‎Jia‏ ‏مضاد إستروجينات ‎of (tamoxifen) Nolvadex™ Jie anti-estrogens‏ على سبيل المثقال مضاد - أندروجينات ‎:Casodex™ (Jie anti-androgens‏ ‎4'-cyano-3-(4-fluorophenylsulphonyl )-2-hydroxy-2-methyl-3'-trifluoromethyl)‏ ‎propionanilide).‏ ‎Yo‏ يمكن تحقيق ‎Jie‏ هذا العلاج المشترك في وقت واحد أو بطريقة متعاقبة أو جرعة منفصلة للمكونات الفردية للعلاج. حم
١ ‏قد يكون التركيب الدوائى ؛ على سبيل المثال؛ على شكل ملائم للتناول بالفم؛ للتناول بالحقن‎ ‏كمحلول معقم؛ معلق أو مستحلب؛ للتناول موضعيا على شكل مرهم أو كريم أو عن طريق الشرج‎ ‏على شكل لبوس شرجي. يمكن أن يكون التركيب الدوائى في أشكال وحدة جرعة للتناول الفردي‎ ‏للجرعات المضبوطة. سوف يتضمن التركيب الدوائى مادة حاملة دوائية تقليدية أو مواد مسوغة‎
‎٠‏ ومركب طبقا للاختراع الحالي كمقوم فعال. بالإضافة إلى هذا ؛ يمكن أن تتضمن مكسبات طعم؛ مواد حاملة؛ عوامل طبية أو دوائية أخرى؛ إلخ.
‏تتضمن أشكال التناول بالحقن النموذجية محاليل؛ معلقات لمركبات نشطة في محاليل مائية معقمة؛ على سبيل المثال ‎propylene glycol‏ مائي؛ أو محاليل ©06*00588؛ يمكن أن يبت الأس الهيدروجيني لأشكال الجرعة؛ إذا رغب في ذلك.
‎١‏ تتضمن المواد الحاملة ‎carrier‏ الدوائية الملائمة مواد تخفيف خاملة أو مواد حشوء؛ ماء ومواد مذيبة عضوية متنوعة. التركيبات الدوائية يمكن؛ لو رغب في ذلك؛ أن تشمل مقومات إضافية ‎Jie‏ مواد منكهة؛ مواد ‎da)‏ مواد مسوغة إلخ. لذلك من أجل التناول بالفم؛ تشمل الأقراص مواد مسوغة ‎Jie Baie‏ حمض ‎citric‏ يمكن أن يستخدم معا وعديد من مواد محللة مثل نشاء ‎alginic acid‏ و911168165 مركبة معينة ومع ‎Jal ge‏ ربط ‎gelatin sucrose Jie‏ وصمغ عربي.
‎ve‏ بالإضافة إلى هذاء فإن مواد مزلقة مثل ‎sodium lauryl sulfate «magnesium stearate‏ وتالك غالبا تكون مفيدة لأغراض عمل الأقراص. تركيبات صلبة كنوع مماثل يمكن أيضا أن تستخدم في كبسولات ‎gelatin‏ ذات حشو لين أو صلب. لذلك؛ المواد المفضلة؛ تتضمن ‎lactose‏ أو سكر اللبن ‎polyethylene glycols‏ مرتفع الوزن الجزيئي . إذا رغب في معلقات مائية أو سائل تحلية للتناول بالفم هنا يمكن أن يتحد المركب النشط مع عوامل تحلية ونكهة عديدة؛ مواد التلوين أو
‏© - الصبغات وء إذا ‎cae‏ عوامل إستحلاب أو عوامل تعليق» معا مع مواد تخفيف مثل؛ ‎cela‏ ‎glycerine «propylene glycol «ethanol‏ أو إتحادات من ذلك. إن طرق لتحضير تركيبات دوائية عديدة مع كمية معينة من مركب نشط معروفة؛ أو ستكون واضحة؛ لهؤلاء المهرة في هذا النموذج. على سبيل المثال أنظر ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th‏ ‎Edition (1975). Yo‏ ‎AY‏
الأمثلة والتحضيرات المقدمة أدناه توضح إضافة وتمثل المركبات للاختراع الحالي وطرق تحضير هذه المركبات. هذا ليكون من المفهوم أن مجال الاختراع الحالي ليس قاصرا على مجال نطاق الأمثلة والتحضيرات التالية. مثال ‎١‏ ‎N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-( 2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt‏ ‎Monohydrate‏ ‏يخلط ملح ‎hydrochloride‏ من: ‎N-(3-ethynylphenyl )-6,7-bis-( 2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine.‏ ‎(aa VY) ٠‏ 77,51 مللي جزيء جرامي)؛ ‎Yoo) ethyl acetate‏ ملليلتر) وماء ‎١(‏ *ملليلقر) معا باستخدام هزاز ميكانيكي ثم يسخن إلى ‎iV ee‏ يعالج الخليط المقلب بالتجزثة بواسطة ‎sodium hydroxide lo.‏ مائي )~£ ‎١‏ ملليلتر) لذا يكون الأس الهيدروجيني للطور المائي في مدى ‎.١١-٠١‏ يسمح للخليط بأن يرسب ويفصل إلى طوري سائل صافي. يزال الطور المائي وتسخن الطبقة العضوية الصافية المتبقية إلى درجة حرارة إعادة تكثيف البخار في جهاز ‎Dean‏ ‎Starks ve‏ لإزالة الماء المتبقي بالغليان عند نقطة غليان ثابتة. حجم الطبقة الععضوية يقل حوالي ‎lilt‏ أثناء هذا الإجراء. يقلب المحلول العضوي الساخن ويعالج ببطء بواسطة ‎Y,Y) methanesulfonic acid‏ ملليلترء 77,49 مللي جزيء جرامي) ليعطى محلول ضبابي الذي يعطى ملاط بلوري عند التبريد لدرجة حرارة الغرفة. يحبب الملاط البلوري لمدة ساعة في درجة حرارة من صفر-**مئوية؛ تعزل البلورات بالترشيح؛ تغسل بواسطة ‎ethyl acetate‏ بارد ‎«xY¥)‏ © ‎YL‏ ملليلتر) وتجفف بالشفط عند 0 ‎f°‏ 4 لتعطى أحادي هيدرات ‎an VEY‏ إنتاج ‎71٠0‏ كمادة ‎la‏ متبلورة بيضاء نقطة الانصهار ‎Au gia?) ee =a‏ يتميز أحادي هيدرات بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه. مثال ‎Y‏ ‎N-(3-Ethynylphenyl )-6,7-Bis-( 2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Yo‏ ‎Salt polymorph A‏ ‎AY‏
YY
)رقتليللم٠‎ ov) ethyl acetate 5 ‏أعلاه )© اجم)‎ ١ ‏يسخن خليط منتج أحادى هيدرات للمثال‎ ‏حتى يزال الماء بالغليان عند نقطة‎ Stark y Dean ‏لدرجة حرارة إعادة تكثيف البخار في جهاز‎ ‏غليان ثابتة خلال فترة 5 7١ساعة. يزال مصدر التسخين ويبرد الملاط البلوري لدرجة حرارة‎
ACTA ‏يعزل المنتج المتبلور بالترشيح ويجفف بالشفط عند‎ Asa ‏الغرفة ويحبب لمدة ؛‎ ‏ذات‎ Cal ‏كمادة صلبة متبلورة بلون أصفر‎ (AY ‏جم؛ إنتاجية‎ ١5.04 A ‏ليعطى عديد أشكال‎ © .ةيوثم"”١٠‎ 7-1١01 ‏نقطة الانصهار‎ ‏يتميز عديد أشكال م بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه.‎ ‏مثال ؟‎
N-(3-Ethynylphenyl )-6.7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt ٠ polymorph A )رتليللم١‎ Y +) isopropanol 5 )مج٠٠( ‏أعلاه‎ ١ ‏أحادى هيدرات للمثال‎ Fie ‏يسخن خليط‎ ‏لدرجة حرارة إعادة تكثيف البخار لمدة “ ساعة. يزال مصدر التسخين ويبرد الملاط البلوري‎ ‏لدرجة حرارة الغرفة ويحبب لمدة ساعة. يعزل المنتج المتبلور بالترشيح ويجفف بالشفط عند‎ ‏كمادة صلبة متبلورة بلون أصسفر‎ AY ‏إنتاجية‎ al AY A ‏عديد أشكال‎ aad ‏8#””مئوية‎ ١ gsi 61-196١ ‏باهت ذات نقطة الانصهار‎ ‏يتميز عديد أشكال م بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه.‎ 4 ‏مثال‎ ‎N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt Y. polymorph B ‏ميكانيكيا‎ )رتليللم٠٠١(‎ isopropanol s (aa) +) ‏أعلاه‎ ١ ‏يقلب خليط أحادى هيدرات للمثال‎ ‏في درجة حرارة من 485 -#5*مئوية لمدة #ساعات. يزال مصدر التسخين وبينما لايزال الملاط‎ ‏البلوري أعلى من درجة الحرارة المحيطة يعزل المنتج البلوري بالترشيح ويجفف بالشفط عند‎ ‏كمادة صلبة بلورية بلون أبيض ذات‎ JE ‏إنتاج‎ aad, VB ‏7؛"مئوية ليعطى عديدة أشكال‎ Yo
Au) EE) EY ‏نقطة الانصهار‎ ‏بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه.‎ B ‏يتميز عديد أشكال‎ ‏احم‎
V1 ¢ 0 ‏مثال‎ ‎N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-(2-methoxyvethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt polymorph B ‏من:‎ hydrochloride ‏يخلط ملح‎ °
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine ٠٠١( ‏ملليلتر) وماء‎ VY Ye) dichloromethane ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 14,79 aa TH) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏ملليلتر) معا باستخدام هزاز ميكانيكي ثم يعالج بواسطة محلول‎ ‏يرسب الخليط ويفصل إلى طوري سائل ضبابي. يزال الطور المائي ويستخلص‎ .)رتليللم*٠١١(‎ ‏ملليلتر). تتحد الطبقات العضوية وتغسل بمحلول‎ Yo +) dichloromethane ‏إضافيا بواسطة‎ ٠ magnesium sulfate ‏ملليلتر)؛ تفصل وتجفف بالمعالجة مع‎ Yo +) ‏مشبع‎ sodium bicarbonate ‏مجفف )© جم) ثم ترشح لتعطى طبقة عضوية صافية والتي تركز بواسطة التبخير إلى حجم‎ ‏ملليلتر) ويركز بالتبخير‎ £04) isopropanol ‏“ملليلتر. يعالج المحلول الناتج بواسطة‎ ٠8٠ ‏حوالي‎ ‎methanesulfonic acid ‏خليط ملاط. يعالج خليط الملاط ببطء بواسطة‎ aad ‏”ملليلتر‎ ٠٠ ‏إلى‎ ‏مللي جزيء جرامي) ليعطى محلول بلون أصفر باهت والذي عند تبريده‎ 5,79 lle £0) vo ‏من عديد أشكال 3 كما تم تحضيره في مثال ؟‎ 58880 crystals ‏يعطى صمغ. إضافة بلورات بذرة‎ ‏ساعة عند درجة الحرارة‎ YE ‏ينتج أخيرا عن تكوين ملاط بلوري. يحبب الملاط البلوري لمدة‎ ‏ملليلتر)‎ 0+) isopropanol ‏المحيطة طوال الليل؛ تعزل البلورات بالترشيح؛ تغسل بواسطة‎ ‏77,47جم؛ إنتاج 77194 كمادة صلبة‎ BJS ‏وتجفف بالشفط عند 5؛؟*مثوية لتعطى عديد‎
AAV 4-1 47 ‏متبلورة بلون أبيض ذات نقطة الانصهار‎ vy. يتميز عديد أشكال ‎B‏ بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه. مثال + ‎N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt‏ ‎polymorph C Yo‏ يقلب خليط من منتج عديد أشكال ‎Jul B‏ £ أو © أعلاه؛ )+ ‎V+ +) isopropanol y (pa)‏ ملليلتر) ميكانيكيا في درجة حرارة من ١17-7*مئوية‏ لمدة ؟ أيام. يزال مصدر التسخين ويعزل احم
Yo ‏المنتج البلوري بالترشيح ويجفف بالشفط عند 508 ليعطى عديدة أشكال 0 8,08 جمء إنتاج‎
Asi? ٠-١٠١7 ‏كمادة صلبة بلون أبيض متبلورة ذات نقطة الانصهار‎ (JA) ‏يتميز عديد أشكال © بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه.‎ ne
N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt polymorph C ٠٠١( isopropanol y ‏جم)‎ Y+) ‏يقلب خليط من منتج عديد أشكال 3 للمثال ¢ أو © أعلاه؛‎ ‏ملليلتر) ميكانيكيا في درجة حرارة من 75-.7”مئوية لمدة 77ساعة. تتنوع مدة التحويل؛ نموذجيا‎ ‏تكون في المدى 8١-؛ 7ساعة للحالات المبينة. تحويل عديد أشكال 3 إلى عديد أشكال © يمكن أن‎ ٠
Aldridge «Norris ‏يراقب باستخدام التحليل الطيفي قرب- أشعة تحت الحمراء بإتباع طريقة‎ ‏بهذه الطريقة يمكن أن يحدد زمن التحويل الصحيح‎ .© 44 177 497 (Analyst «Sekulic ‏لكل نوع على حدة. يزال مصدر التسخين ويبرد الخليط لدرجة حرارة الغرفة ويحبب لمدة ساعة؛‎ ‏يعزل المنتج البلوري بالترشيح ويجفف بالشفط عند ©7*مثوية ليعطى عديدة أشكال 0؛ 5,47 اجم؛‎ .ةيوئم*١٠0-197 ‏إنتاجية 7997 كمادة صلبة بلون أبيض متبلورة ذات نقطة الانصهار‎ vo ‏يتميز عديد أشكال © بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه.‎
A ‏مثال‎ ‎N-(3-Ethynylphenyl)-6.7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine Mesylate Salt polymorph C Y. :( hydrochloride ‏يخلط ملح‎
N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine. ‏ملليلتر) وماء )00 ملليلتر)‎ Yo +) ethyl acetate ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١777 can ٠٠١( ‏معا باستخدام هزاز ميكانبكي ثم يسخن إلى 0٠؟-5؟"متوية. يعالج الخليط المقلب بالتجزئة بواسطة‎ ‏مائي )£44 ملليلتر) لذلك يكون الأس الهيدروجيني للطور المائي في‎ sodium hydroxide 750 vo ‏مدى 5-8. يسمح للخليط بأن يرسب ويفصل إلى طوري سائل صافي. يزال الطور المائي ويغسل‎ ‏الطور العضوي بالماء (00؟ ملليلتر). يرشح المحلول العضوي الأصفر الباهت الناتج للحصول‎ ‏حم‎
V1 على محلول يركز بالتقطير عند الضغط الجوى لإزالة القر من المذيب. يضاف ‎Y)‏ 4( ‎isopropanol‏ للمادة المركزة ويزال ١لتر‏ زيادة من المذيب بالتقطير عند الضغط الجوى. تبرد المادة المركزة الناتجة إلى 60؛*مثوية وتعالج بواسطة ‎٠9,1( methanesulfonic acid‏ ملليلترء 777 جزيء جرامي) ثم تتبلور. يسخن الملاط المتبلور إلى 7+”مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة؛ ويراقب بالتحليل الطيفي قرب-أشضعة تحت الحمراء بإتباع طريقة ‎«Sekulic 5 Aldridge «Norris‏ ‎(Analyst‏ 47 اء 177 £9 0 تبين أنه لم يحدث تحويل إلى عديد أشكال ©0. ترفع درجة الحرارة إلى ‎Jy Ve‏ بعد فترة 7١ساعة‏ فإن مراقبة قرب- أشعة تحت الحمراء كما وصف تبين أن التحويل قد إكتمل. يزال مصدر التسخين ويبرد الخليط إللى صفر-**مئوية ويغسل مع ‎isopropanol‏ ( ٠#ملليلتر)‏ ويجفف بالشفط عند 77”"مئوية ليعطى عديد أشكال 0؛ ‎٠00,17‏ جمء؛
Asie) 1-١١7 ‏كمادة صلبة بلورية بلون أبيض ذات نقطة الانصهار‎ JAY ‏إنتاجية‎ ٠ يتميز عديد أشكال © بواسطة نمط انحراف مسحوق أشعة إكس الموضحة أعلاه. كم

Claims (1)

  1. ون" عناصر_ الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ منتقى من أشكال لامائية ‎anhydrous‏ ومائية ‎hydrate‏ من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate. 7‏ ‎١‏ 7-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎dua ١‏ المركب ‎compound‏ المذكور يتكون من: ‎N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate.
    Y‏ ‎١‏ “-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ¥ حيث المركب ‎compound‏ المذكور هو عديد ‎Y‏ أشكال ‎polymorph A‏ يتميز بواسطة الذروات ‎AED peaks‏ في نمط إنحراف مسحوق ‎dail‏ ‏0 إكس ‎X-ray powder diffraction pattern‏ منه ‎Py Te Toe Tor | 07 | ١ Tas]‏ ل ا | اك اع ‎4A | vive | ay 2q(°)‏ | كرا ‎TVA [Ae [ARYL‏ ترقا ‎vireo | 7١ ١‏ ‎Cu‏ ‎2q(°)‏ ماك ‎YA YN‏
    Cu pT Ter rele [die ‏المذكور هو عديد‎ compound ‏حيث المركب‎ Y ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏4-مركب‎ ١ ‏التالية في نمط إنحراف مسحوق أشضعة‎ peaks ‏يتميز بواسطة الذروات‎ polymorph 3 ‏أشكال‎ Y
    1و إكس ‎X-ray powder diffraction pattern‏ منه : ‎VA, VY, ¢ vor | vr [ave [ALA 2q(°)‏
    Cu ey [ea [oe fe [ee [| ‏مك | 4ه‎ | 3 | ١ TY [Td aa j | | ‏ا‎ | | : | 7 ) ’ ’ c 0
    Cu
    BB BE : ’ | : C )
    Cu TT 4| ١ dae ‏المذكور هو عديد‎ compound ‏حيث المركب‎ “١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏*-مركب‎ ١ ‏في نمط إنحراف مسحوق أشسعة‎ 0 peaks ‏يتميز بواسطة الذروات‎ polymorph © ‏أشكال‎ Y
    ‎Y‏ إكس ‎X-ray powder diffraction pattern‏ منه ‎Ce Ls TA |" Ty Te |1440| 0" | 07 | ١ ag]‏ & | ض 1 ’ ) ‎Cu‏ 1 خم
    YA [so [er [ew Ts [ves | [a [ey] da] Cu ‏حيث المركب المذكور هو:‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏+“-مركب‎ ١ N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate Y monohydrate. 31 ‏لعلاج اضطراب زيادة الانقسام‎ pharmaceutical composition I بيكرت-١7‎ ١ ‏في الثدييات الذي يشمل كمية مؤثرة علاجيا من مركب طبقا‎ hyperproliferative disorder Y ‏مقبولة دوائيا حيث اضطراب زيادة الانقسام هو‎ carrier ‏ومادة حاملة‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ 1 ‏الحرشفية؛ المثانة؛ المعدة؛ البنكرياس؛ الشدي؛ الرأس؛ الرقبة؛‎ Adal ‏سرطان المخ؛ الرئة؛‎ ¢ ‏الكلى؛ المبيض» البروستاتاء القولون والمستقيم»؛ المسرئ؛ سرطانات النساء‎ os SIKU ‏الجهاز‎ o ‏والغدة الدرقية.‎ 1 ‏بواسطة تثبيط‎ hyperproliferative disorder ‏لعلاج اضطراب زيادة الانقسام‎ method ‏+-طريقة‎ ٠١ ‏في كائن ثديي والتي تشتمل على إعطاء الكائن الشدبي‎ (EGFR) ‏عامل نمو بشرة‎ Jae x ‏حيث أن‎ ١ ‏طبقا لعنصر الحماية‎ compound ‏كمية مؤثرة علاجيا من مركب‎ Sadr ‏المطلوب علاجه بواسطة تثبيط‎ hyperproliferative disorder ‏اضطراب زيادة الانقسام‎ ¢ ‏هو سرطان المخ؛ الرئة؛ الخلية الحرشفية؛ المثانة؛ المعدة؛‎ (EGFR) ‏مستقبل عامل نمو بشرة‎ ° ‏المبيض؛ البروستاتاء القولون‎ I ‏البتكرياسء الثدي؛ الرأس» الرقبة؛ الجهاز الكلوي؛‎ x ‏والمستقيم؛ المرئ؛ سرطانات النساء والغدة الدرقية.‎ ‏من عنصر‎ compound ‏يشتمل على المركب‎ pharmaceutical composition ‏4-تركيب دوائي‎ ١ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏ومادة حاملة‎ ١ ‏الحماية‎ Y ‏من عنصر الحماية 9؛ حيث يكون‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الدوائي‎ -٠١ ١ .polymorph A ‏جوهريا هو عديد أشكال‎ compound ‏المركب‎ v ‏من عنصر الحماية 4 حيث يكون‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الدوائي‎ -١١ ٠ polymorph B ‏جوهريا هو عديد أشكال‎ compound ‏المركب‎ Y ‏من عنصر الحماية 8( حيث يكون‎ pharmaceutical composition ‏التركيب الدوائي‎ -١“ ١ polymorph © ‏المركب 212 جوهريا هو عديد أشكال‎ Y AY
SA99200216A 1998-04-29 1999-06-02 مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate SA99200216B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8344198P 1998-04-29 1998-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200216B1 true SA99200216B1 (ar) 2006-06-04

Family

ID=22178359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200216A SA99200216B1 (ar) 1998-04-29 1999-06-02 مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076652B1 (ar)
JP (1) JP4652569B2 (ar)
KR (1) KR100668412B1 (ar)
CN (2) CN1298396A (ar)
AP (1) AP1252A (ar)
AR (1) AR018201A1 (ar)
AT (1) ATE295839T1 (ar)
AU (1) AU759691C (ar)
BR (1) BR9910025A (ar)
CA (1) CA2330447C (ar)
CO (1) CO5060467A1 (ar)
CZ (1) CZ298230B6 (ar)
DE (1) DE69925366T2 (ar)
DZ (1) DZ2777A1 (ar)
EA (1) EA002836B1 (ar)
EG (1) EG24000A (ar)
ES (1) ES2238825T3 (ar)
GT (1) GT199900063A (ar)
HK (1) HK1037180A1 (ar)
HN (1) HN1999000057A (ar)
HU (1) HU227569B1 (ar)
ID (1) ID27198A (ar)
IL (1) IL139172A0 (ar)
MA (1) MA26624A1 (ar)
ME (1) MEP42008A (ar)
MX (1) MXPA00010610A (ar)
MY (1) MY136033A (ar)
NO (1) NO317301B1 (ar)
NZ (1) NZ508154A (ar)
OA (1) OA11769A (ar)
PA (1) PA8471001A1 (ar)
PE (1) PE20000441A1 (ar)
PL (1) PL196940B1 (ar)
RS (1) RS50081B (ar)
SA (1) SA99200216B1 (ar)
TN (1) TNSN99079A1 (ar)
TR (1) TR200003166T2 (ar)
TW (1) TWI248437B (ar)
UA (1) UA60363C2 (ar)
UY (1) UY26099A1 (ar)
WO (1) WO1999055683A1 (ar)
ZA (1) ZA992972B (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
ES2293251T3 (es) 2003-06-10 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
CA2682013C (en) * 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
US8389531B2 (en) 2007-07-11 2013-03-05 Hetero Drugs Limited Process for erlotinib hydrochloride
EP2213665A1 (en) 2007-08-17 2010-08-04 Hetero Drugs Limited Erlotinib hydrochloride
KR101132937B1 (ko) * 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0817775T3 (da) * 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
HN1999000057A (es) 1999-09-29
EA002836B1 (ru) 2002-10-31
GT199900063A (es) 2000-10-20
EG24000A (en) 2008-03-19
HK1037180A1 (en) 2002-02-01
MEP42008A (en) 2011-02-10
NZ508154A (en) 2003-07-25
CZ298230B6 (cs) 2007-08-01
CA2330447C (en) 2009-06-30
MXPA00010610A (es) 2002-07-02
CO5060467A1 (es) 2001-07-30
EA200001112A1 (ru) 2001-04-23
NO20005453D0 (no) 2000-10-27
NO20005453L (no) 2000-12-20
HUP0101818A1 (hu) 2002-03-28
ES2238825T3 (es) 2005-09-01
TNSN99079A1 (fr) 2005-11-10
MY136033A (en) 2008-07-31
CN1298396A (zh) 2001-06-06
RS50081B (sr) 2009-01-22
TWI248437B (en) 2006-02-01
PL343766A1 (en) 2001-09-10
JP4652569B2 (ja) 2011-03-16
KR20010078710A (ko) 2001-08-21
AR018201A1 (es) 2001-10-31
AP9901523A0 (en) 1999-06-30
BR9910025A (pt) 2000-12-26
NO317301B1 (no) 2004-10-04
PL196940B1 (pl) 2008-02-29
AU759691C (en) 2004-04-29
UY26099A1 (es) 2001-12-28
YU66100A (sh) 2003-07-07
JP2002513009A (ja) 2002-05-08
PA8471001A1 (es) 2000-09-29
ID27198A (id) 2001-03-08
EP1076652A1 (en) 2001-02-21
AU2850999A (en) 1999-11-16
ZA992972B (en) 2000-10-30
CZ20003974A3 (en) 2001-05-16
EP1076652B1 (en) 2005-05-18
AU759691B2 (en) 2003-04-17
ATE295839T1 (de) 2005-06-15
IL139172A0 (en) 2001-11-25
CA2330447A1 (en) 1999-11-04
KR100668412B1 (ko) 2007-01-12
HU227569B1 (en) 2011-08-29
AP1252A (en) 2004-02-25
OA11769A (en) 2005-07-25
DE69925366T2 (de) 2006-03-09
DZ2777A1 (fr) 2003-12-01
WO1999055683A1 (en) 1999-11-04
DE69925366D1 (de) 2005-06-23
PE20000441A1 (es) 2000-05-23
MA26624A1 (fr) 2004-12-20
TR200003166T2 (tr) 2001-02-21
HUP0101818A3 (en) 2002-05-28
UA60363C2 (uk) 2003-10-15
CN101219999A (zh) 2008-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200216B1 (ar) مركب -3)-N -2)Bis-7,6-(Ethynylphenylamino methoxyethoxy) -4- Quinazolinamine Mesylate لامائي anhydrate وأحادي هيدرات monohydrate
AU2003212500B2 (en) Novel crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839
EP1897882B1 (en) N2-quinolyl or isoquinolyl substituted purine derivatives, the preparation and uses thereof
EP2769976B1 (en) Hydroxamic acid compound containing quinolyl and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing this compound and use thereof
DE60032601T2 (de) Als antikrebsmittel verwendbare heterocyklische derivate
JP2019522051A (ja) トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態
TW200806675A (en) Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
CN103288753A (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
CN108524482A (zh) 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
AU2010274012A1 (en) Crystalline forms of N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy] -quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N&#39;-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
WO2016192132A1 (zh) 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物
WO2020228807A1 (zh) 一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
WO2018121774A1 (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN105218548A (zh) 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
US6706721B1 (en) N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
KR20190022556A (ko) 간 전송 항바이러스 전구체 약물 뉴클레오시드 시클로 포스페이트 에스테르 화합물 및 응용
CN104230912B (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
WO2013131465A1 (zh) N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基)乙基氨基)甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109476650A (zh) 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2018159613A1 (ja) ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
EP3098222B1 (en) Fused acridine derivative and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof
WO2023010354A1 (zh) 一种具有egfr抑制活性的小分子化合物及其制备方法与应用
TWI596098B (zh) 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途
TWI588144B (zh) 作爲ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環吡啶並酞嗪酮