KR101132937B1 - N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 포유류에게서 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용한 하기 화학식 1로 표현되는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 납실레이트 염에 관한 기술이다.
기존에 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 와 같은 종양원성 및 원종양원성 단백질 티로신 키나제의 ErbB족 저해제로 사람에게 있어 암과 같은 증식성 질환 치료에 유용한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 물질이 US 5,747,498 호에 공지되었다. 시판 중인 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비 스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 염은 최대 용해도 (0.4 mg/ml)를 보이는 pH 2 에서조차 난용성 이며, 이보다 높은 pH 에서 용해도는 더욱 감소하여 위장의 pH 에 장기간 영향을 주는 오메프라졸과 같은 PPI (proton pump inhibitor) 약물과 함께 복용시에는 용해도가 더욱 떨어져 흡수율이 46% 감소하는 등의 단점을 가지고 있다(Full Prescribing Information of Tarceva: Erlotinib Tablets, Oral, FDA). N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 염의 주요 부작용이 위천공이고 위천공을 일으키는 주요 원인 중 하나가 위궤양임을 감안하면 위궤양 치료제인 PPI 약물 및 기타 위의 pH 에 영향을 줄 수 있는 기타 다른 약들과 동시 복용할 수 없는 것은 큰 단점이다.
WO 99/55683 호에는 앞서 상술한 히드로클로라이드 염과 동일한 항암 유용성을 갖는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 무수물 및 수화물 형태의 염을 기술하고 있다. 이 메실레이트 염들은 수용성 조성에서 상기의 히드로클로라이드 염에 비해 보다 용해되기 쉬워 비경구적인 (Parenteral) 방법에 따라서 보다 쉽게 전달될 수 있다고 기재되어있다. 그러나, 메실레이트 염은 알콜용매 하에서 제조시 인체에 치명적인 독성을 가진 메실레이트 에스터 화합물을 형성 할 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use; P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth.,Ed.; International Union of Pure and Applied Chemistry; p 295). 상기 WO 99/55683 호에서 메실레이트 염들을 제조하는 방법이 대부분 이소프로필 알콜을 사용하여 제조하는 것인 만큼 메실레이트 에스터 화합물이 형성되는지 모니터링을 철저히 하여야 하는 등의 어려움을 가지고 있다. 더욱이, 상기의 메실레이트 염들은 정제 및 캅셀제로 개발하기 위하여 확보되어야 하는 고체의 열에 대한 안정성이 떨어져 그 개발이 용이하지 않은 것으로 본 발명자들의 실험에 의해 밝혀졌다(본원의 시험예 1). 따라서 고체 열안정성 및 용해도 등의 물리화학적 성질이 개선된 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 신규한 염의 개발은 여전히 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 신규 염에 대해 연구한 결과, 본 발명의 납실레이트 염이 공지의 메실레이트 염 (결정형무수물 및 수화물) 및 히드로클로라이드 염 (공지 결정형)들과 비교하여 열에 대해 안정하고, 특히 오메프라졸과 같이 위액의 산도에 영향을 주어 함께 복용 시 흡수율에 지대한 영향을 줄 수 있는 PPI (proton pump inhibitor) 약물과 병용하는 경우 상승하는 pH 4.6 에서도 용해도가 우수한 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 정제 및 캅셀제로 제형화하기 위하여 확보되어야 하는 고체 열안정성 및 약효 유발에 중요한 성질인 용해도 등의 물리화학적 성질이 개선된 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 납실레이트 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 1로 표현되는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염;
화학식 1
(2) 상기 (1)에 있어서, 결정형인 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염;
(3) 상기 (2)에 있어서, 하기 표 1에 나타난 바와 같은 2-세타(O)에서 나타 나는 특징적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정형 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염; 및
(4) 상기 (2)에 있어서, 하기 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 결정형 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염의 4가지 양태를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염은 시판되고 있는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 히드로클로라이드 염을 비롯한 공지의 염 및 그 결정형 화합물들에 비하여 열에 대한 안정성이 우수하여 정제 및 캅셀제로 개발하기 용이하다. 특히 공지의 염들에 비해 용해도가 매우 우수하고 산도의 변화에 따른 용해도 측정에서 0.56 mg/ml의 용해도를 나타내어 오메프라졸과 같이 위액의 산도에 변화를 주는 약물과도 함께 복용이 가능하다. 따라서 본 발명은 암과 같은 과증식성 질환을 치료하는 데 유용한 경구용 API (active pharmaceutical ingredient) 로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염의 제조방법은 다음 단계를 포함한다.
1) N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민을 비극성 혹은 극성용매에 용해시키는 단계;
2) 나프탈렌-2-설폰산을 유기용매에 용해시킨 후 상기 단계 1)에서 제조한 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 제조한 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트를 형성하는 단계.
상기 방법 중 단계 2)에 있어서, 나프탈렌-2-설폰산을 유기용매에 용해시킨 용액에 단계 1)에서 제조한 반응액을 첨가하여 혼합물을 제조할 수 있다.
상기 방법 중 단계 1)에서 사용 가능한 비극성 또는 극성 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 헵탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-메틸피롤리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등이고, 단계 2)에서 사용 가능한 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-메틸피롤리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등이다.
또한, 상기 방법 중 단계 2)에서, 나프탈렌-2-설폰산은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 화합물 1몰당량에 대하여 0.1 내지 5.0몰당량으로 반응시키는 것이 바람직하고, 반응 온도는 10 내지 100℃가 바람직하며, 단계 3)에서, 최종 생성물인 염 석출 온도는 -10 내지 50 ℃가 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에서 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염의 제조
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 8 g (20 mmol)을 메탄올 160 mL에 용해하고 반응액을 55~65℃로 가열했다. 나프탈렌-2-설폰산 4.23 g(20 mmol)을 메탄올 80 mL에 용해시킨 후 상기 반응액에 서서히 첨가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 16 mL로 세척한 후 건조시켜 흰색 또는 옅은 노란색 결정의 표제 화합물 7.9 g을 얻었다. 상기 결정은 약 169℃에서 용융되었다 (시차주사 열량계로 측정).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 10.9(br, 1H), 8.12(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.86-7.94(m, 2H), 7.80-7.84(m, 2H), 7.67-7.70(m, 2H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.25(s, 1H), 4.28-4.32(m, 4H), 4.26(s, 1H), 3.73-3.77(m, 4H), 3.32(s, 6H)
실시예 2. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트염의 필름 코팅정의 제조
하기 성분을 함유한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트염의 필름 코팅정을 WO 04/072049 에 개시된 종래의 방법으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체로 거르고 미세결정질 셀룰로오스와 혼합한 다음, 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액과 함께 과립화하였다. 상기 과립을 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트과 혼합 및 압축하여 각각 120 또는 350 mg 의 핵을 수득하였다. 상기 핵에 상기 필름 코팅용 수용액/현탁액을 입혔다.
비교예 1. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 말레이트 염의 제조
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 10 g (25 mmol) 을 메탄올 150 mL에 용해하고 반응액을 55~65℃로 가열했다. 말산 3.41 g(25 mmol)을 메탄올 100 mL에 용해시킨 후 상기 반응액에 서서히 첨가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 20 mL로 세척한 후 건조시켜 흰색 또는 옅은 노란색 결정의 표제 화합물 9.1 g을 얻었다. 상기 결정은 약 141℃에서 용융되었다 (시차주사 열량계로 측정).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 9.45(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84-7.88(m ,2H), 7.38(t, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 4.28-4.32(m, 4H), 4.22-4.25(t, 0.5H), 4.26(s, 1H), 3.73-3.77(m, 4H), 3.32(s, 6H), 2.30-2.61(m, 1H)
비교예 2. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히퓨레이트 염의 제조
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 10 g (25 mmol)을 메탄올 150 mL에 용해하고 반응액을 55~65℃로 가열했다. 히퓨릭산 4.55 g(25 mmol)을 메탄올 100 mL에 용해시킨 후 상기 반응액에 서서히 첨가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 20 mL로 세척한 후 건조시켜 흰색 또는 옅은 노란색 결정의 표제 화합물 11 g을 얻었다. 상기 결정은 약 168℃에서 용융되었다 (시차주사 열량계로 측정).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 9.45(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.48(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.83-7.88(m ,4H), 7.36-7.54(m, 4H), 7.20(t, 2H), 4.28-4.32(m, 4H), 4.26(s, 1H), 3.89(d, 2H), 3.73-3.77(m, 4H), 3.32(s, 6H)
비교예 3. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 캠실레이트 염의 제조
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 10 g (25 mmol)을 메탄올 150 mL에 용해하고 반응액을 55~65℃로 가열했다. (1S)-(+)-10-캠포술폰산 5.90 g(25 mmol)을 메탄올 100 mL에 용해시킨 후 상기 반응액에 서서히 첨가 하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올 20 mL로 세척한 후 건조시켜 흰색 또는 옅은 노란색 결정의 표제 화합물 9.8 g을 얻었다. 상기 결정은 약 183℃에서 용융되었다(시차주사 열량계로 측정).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 9.45(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84-7.88(m ,2H), 7.38(t, 1H), 7.18-7.21(m, 2H), 4.25-4.28(m, 4H), 4.16(s, 1H), 3.71-3.77(m, 4H), 3.48-3.70(m, 2H), 3.33(s, 6H), 1.99(m, 1H), 1.89-2.14 (m, 2H), 1.35-1.60(m, 4H), 1.11(s, 6H)
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민의 염의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 표 1 내지 4에 나타난 바와 같다.
[표 1]
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트
음극: 구리-파장 = 1.54059Å (Cu/K-alpha1)
범위# 1-Coupled: 3.0 to 40 StepSize : 0.02 Steptime : 0.6
Threshold: 3.0, Cutoff = 5.0%
[표 2]
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 말레이트
음극: 구리-파장 = 1.54059Å (Cu/K-alpha1)
범위# 1-Coupled: 3.0 to 40 StepSize : 0.02 Steptime : 0.6
Threshold: 3.0, Cutoff = 5.0%
[표 3]
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히퓨레이트
음극: 구리-파장 = 1.54059Å (Cu/K-alpha1)
범위# 1-Coupled: 3.0 to 40 StepSize : 0.02 Steptime : 0.6
Threshold: 3.0, Cutoff = 5.0%
[표 4]
N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 켐실레이트
음극: 구리-파장 = 1.54059Å (Cu/K-alpha1)
범위# 1-Coupled: 3.0 to 40 StepSize : 0.02 Steptime : 0.6
Threshold: 3.0, Cutoff = 5.0%
하기 시험예에 있어서, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드의 결정질 동질다상체 A와 B는 WO 01/34574에 개시된 방법에 따라 수득하였고, 동질다상체 E는 WO 04/072049에 개시된 방법에 따라 수득하였으며, 메실레이트 무수물 및 수화물 형태는 WO 99/55683에 기술된 방법에 따라 수득하여 X-선 분말회절 패턴 및 융점이 알려진 것과 같음을 확인하고 사용하였다.
시험예 1. 고체 열안정성 시험
고체의 우수한 열안정성은 정제 및 캅셀제에 매우 중요하다. 열안정성을 평 가하기 위해 실시예 및 비교예에서 수득한 염들을 60℃에서 밀폐상태로 보관하여 방치한 후 시간별로 순도를 측정하여 변화를 비교하였으며 그 결과를 표 5에 나타내었다.
<분석조건>
검출기: 자외부흡광광도계 (230 nm)
컬럼: ODS (5 μm, 4.6×150 mm, C18)
이동상: 물 1000 ml 에 2 ml Et3N을 첨가하고 이용액의 pH를 인산을 천천히 첨가하며 9로 조정하였다. 이 용액을 아세토나이트릴과 6:4 (v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다.
유속: 1.0 ml/min
[표 5]
그 결과 실시예 1의 납실레이트 염은 열에 대한 가장 우수한 안정성을 나타내었다. 메실레이트 염의 경우 열에 대한 안정성이 특히 좋지 않은 것으로 확인되 었다.
시험예 2. 용해도 시험
시판되고 있는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 염은 PPI (Proton Pump Inhibitor) 약물, 즉 오메프라졸 과 같은 약물과 동시 복용시 그 용해도가 급격히 감소하여 흡수율이 약 46% 감소하므로 함께 복용할 수 없는 것으로 되어있다. 따라서, 수득한 염들을 25℃에서 문헌상에 보고 되어진 Omeprazole 복용 전 위액의 평균 pH 조건인 pH 2.0 완충용액과 Omeprazole 복용 후 위액의 평균 pH 조건인 pH 4.6 완충용액으로 40분간의 평형 후 각각 측정하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
<분석조건>
각 5 ml 유리용기에 pH 2, pH 4.6 용액 3 ml를 넣고 과량 (약 100 mg)의 시료를 넣어 과포화 시켰다. 이 액을 25℃, 200 rpm 조건으로 40분 동안 인큐베이터 안에서 Shaking한 후 여과 한다. 여액을 50% 아세토니트릴로 약 20배로 희석하여 HPLC 조건으로 분석하고 peak 면적을 미리 준비된 농도에 따른 자외부 흡광도 검량곡선에 대입하여 구하였다.
[표 6]
그 결과, 실시예 1의 납실레이트 염의 시료는 상기의 pH 조건에서 모두 히드로클로라이트 염들의 최대 용해도 수준 이상으로 그 용해도가 나타났으며, 특히 pH 4.6 조건에서 그 용해도가 0.56 mg/ml로 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드 염의 경우 pH 2에서 그 흡수에 문제가 없었던 0.4 mg/ml 이상의 수준인 것으로 확인되었다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염의 X-선 분말 회절패턴을 도시하고 있다.
도 2는 비교예 1에서 제조한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 말레이트 염의 X-선 분말 회절패턴을 도시하고 있다.
도 3은 비교예 2에서 제조한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히퓨레이트 염의 X-선 분말 회절패턴을 도시하고 있다.
도 4는 비교예 3에서 제조한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 켐실레이트염의 X-선 분말 회절패턴을 도시하고 있다.
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KR1020090089977A KR101132937B1 (ko) | 2008-10-01 | 2009-09-23 | N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
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KR (1) | KR101132937B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1999055683A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
EP1044969A2 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-18 | Pfizer Products Inc. | Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds |
US20080058355A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-06 | Westheim Raymond J H | Crystalline erlotinib |
-
2009
- 2009-09-23 KR KR1020090089977A patent/KR101132937B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1999055683A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
EP1044969A2 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-18 | Pfizer Products Inc. | Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds |
US20080058355A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-06 | Westheim Raymond J H | Crystalline erlotinib |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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KR20100037545A (ko) | 2010-04-09 |
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