CN118146164A - 含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用 - Google Patents
含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)的喹唑啉衍生物的制备方法及用途，及其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗肿瘤疾病的药物，特别是特征为异常EGFR家族的疾病药物上的应用。所述喹唑啉衍生物在体外抗肿瘤增殖活性试验中对人胃癌细胞MKN‑45、人肺腺癌细胞A549具有良好抑制活性作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用。
背景技术
原癌基因表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是一类分子量约为180kDa的跨膜糖蛋白，位于细胞膜表面，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，是ErbB家族成员之一。在癌症病理中，失调的受体酪氨酸激酶起着重要作用。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKIs)作为潜在的抗癌治疗药物开发是目前抗肿瘤药物的研究热点，该类药物对靶点的选择性较强、毒副作用相对较小、治疗效果较好。自2001年来国内外超过40个TKIs类药物获批，但是由于癌症发生的特征，使得患者给药会后产生耐药性，持续开发针靶向药物势在必行。
因此，需要找到结构新颖、高特异、活性更好的新型抗肿瘤化合物，以供患者选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用，以解决现有技术中的药物产生耐药性、需要新型抗肿瘤化合物的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的第一方面，提供了一种含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐，其结构通式如(Ⅰ)所示：
其中，R1选自甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R2选自甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R3选自单取代的氢、氟、氯、甲基、硝基、甲氧基、二取代的氯、二取代的甲基或二取代的甲基和氟。
进一步地，含腙基喹唑啉衍生物与酸形成可药用盐。
进一步地，适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
进一步地，含腙基喹唑啉衍生物的结构式为：
根据本发明的另一方面，提供了一种上述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备治疗特征为异常EGFR家族的疾病药物中的应用。
根据本发明的又一方面，提供了一种上述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
进一步地，抗肿瘤药物为对人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞A549均具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物。
进一步地，抗肿瘤药物为对人胃癌细胞MKN-45具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物；或者抗肿瘤药物为对人肺腺癌细胞A549具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物。
根据本发明的又一方面，提供了一种上述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐的制备方法，结构通式如(I)所示的含腙基喹唑啉衍生物的合成路径如下：
以6,7位不同取代基的喹唑啉酮1为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，采用三氯氧磷为氯代试剂，生成中间体2；然后用乙醇做溶剂，于常温加入水合肼，发生亲核取代反应生成中间体3；在常温条件下，用乙醇溶解中间体3，与不同的取代苯甲醛发生希夫碱反应得到含腙基喹唑啉衍生物I。
经研究发现，含腙类的衍生物，生物活性广泛、配位能力强且配位形式多样，在医药、农药、材料和检测等方面备受关注。含有腙结构的化合物具有杀虫、杀菌、除草、抗癌等广泛的生物活性。腙作为一类重要的席夫碱，可由肼与含羰基的体系经过温和的偶联反应制得。此外，对含有腙的许多衍生物经过CCK-8法测定评估，发现其对肺癌(A549)和胃癌(MKN-45)细胞系具有较高的抑制活性。同时，经研究发现，含喹唑啉结构的EGFR抑制剂在临床上也具有良好的表现。因此，本发明提供了一类含有腙基的喹唑啉类衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用，从而提供了新型抗肿瘤化合物，解决了现有药物产生耐药性的技术问题。
本发明的目的是提供一种喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，尤其是其与无机的或有机的酸的生理上可接受的盐类，并提供含有该药理学上有效化合物的药物制剂及其应用。
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)的喹唑啉衍生物的制备方法及用途，及其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在制备治疗肿瘤疾病的药物，特别是特征为异常EGFR家族的疾病药物上的应用。所述喹唑啉衍生物在体外抗肿瘤增殖活性试验中对人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌细胞A549具有良好抑制活性作用。
本发明通过分析Foretinib和Gefitinib的临床数据、专利情况以及大量文献，利用生物电子等排原理，采用以芳腙连接在喹唑啉母核4位的策略，同时对其6,7位用极性基团修饰，从而得到具有较好抗肿瘤活性的喹唑啉类衍生物。
本发明的喹唑啉类衍生物还具有但不限于以下有益效果：
(1)喹唑啉类衍生物Ⅰ-a'、Ⅰ-b'、Ⅰ-c'、I-d'和I-e'对人胃癌细胞MKN-45细胞的抑制率分别为98.25％、78.19％、85.81％、99.30％、92.88％，优于阳性对照药Gefitinib的63.14和Foretinib的53.31％；喹唑啉类衍生物I-a、I-c、I-a'、I-c'和I-e'对人肺腺癌细胞A549的生长抑制率分别为90.03％、71.67％、95.96％、92.42％、97.70％，优于阳性对照药Gefitinib的57.70％和Foretinib的41.40％。化合物I-a对体外细胞MKN-45的生长抑制活性IC50值为0.19(nM/mL)，优于阳性对照药Gefitinib的27.81(nM/mL)和Foretinib的22.70(nM/mL)；且化合物I-a对体外细胞A549的生长抑制活性IC50值为0.34(nM/mL)，优于阳性对照药Gefitinib的18.67(nM/mL)和Foretinib的28.42(nM/mL)。因此，所设计的喹唑啉类衍生物具有更好的细胞抑制率。
(2)本发明所提供的喹唑啉衍生物I-a和I-d'具有良好的选择性，喹唑啉衍生物I-a对体外培养A549和MKN-45细胞的抑制率分别为90.03％和24.33％；喹唑啉衍生物I-d'对体外培养A549和MKN-45细胞的抑制率分别为30.79％和99.30％。由此可见，所设计的喹唑啉衍生物具有更好的选择性，化合物I-a有利于对A549细胞的抑制，化合物I-d'有利于对MKN-45的抑制。本发明所提供的部分喹唑啉衍生物具有良好的选择性。
本申请在上述各方面提供的实现方式的基础上，还可以进行进一步组合以提供更多实现方式。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
本发明提供了一类含腙基的喹唑啉类衍生物。本发明提供了一系列对胃癌细胞株和肺癌细胞株抑制活性较强的喹唑啉衍生物。
本发明对现有的EGFR抑制剂进行研究，使用片段拼接原理和生物电子等排原理，设计以喹唑啉为核心，芳香腙结构替代芳胺结构，将极性基团甲氧基乙基和吗啉基丙基引入到喹唑啉环的6位，利用极性基团增加化合物的水合作用、改善化合物的水溶性，以期获得特异性好、选择性好、毒性低且对EGFR靶点都具备活性的抗肿瘤药物。
本发明涉及通式(I)的衍生物或其药学上可接受的盐及其制法，和含有该衍生物的药物制剂及其应用。
如下所示，通式(I)所示的含腙基喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，通式如下：
其中，R1表示：甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R2表示：甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R3表示：单取代的氢、氟、氯、甲基、硝基、甲氧基、二取代的氯、二取代的甲基或二取代的甲基和氟。
可选地，含腙基喹唑啉衍生物与酸形成药用盐。
可选地，含腙基喹唑啉衍生物与有机酸形成药用盐。
可选地，含腙基喹唑啉衍生物与无机酸形成药用盐。
可选地，适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
所述任一含腙基喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为制备治疗以异常EGFR家族疾病的药物中的应用。
所述任一含腙基喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有该任一含腙基喹唑啉衍生物或盐类作为活性成分的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
所述任一含腙基喹唑啉衍生物或盐类，以及含有该任一含腙基喹唑啉衍生物或盐类为活性成分的药物组合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
所述任一含腙基喹唑啉衍生物或盐类，以及含有该任一含腙基喹唑啉衍生物或盐类为活性成分的药物组合物对人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌细胞A549具有细胞增殖抑制作用。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药，或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
本发明通过体外(CCK-8法)试验表明：具有通式(Ⅰ)结构的喹唑啉衍生物对人胃癌细胞(MKN-45)、人肺腺癌细胞(A549)等具有很强的细胞增殖抑制作用。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
合成式(Ⅰ)所示的化合物衍生物，通式如下：
其中R1、R2和R3如上所定义。R1选自甲基、乙基、甲氧基乙基、吗啉基丙基；R2选自甲基、乙基、甲氧基乙基、吗啉基丙基；R3选自单取代的氢、氟、氯、甲基、硝基、甲氧基、二取代的氯、二取代的甲基或二取代的甲基和氟。
结构通式如(I)所示的含腙基喹唑啉衍生物的合成路径如下：
如上所示，以6,7位不同取代基的喹唑啉酮1为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，采用三氯氧磷为氯代试剂，生成中间体2；然后用乙醇做溶剂，于常温加入水合肼(30％)，发生亲核取代反应生成中间体3；在常温条件下，用乙醇溶解中间体3，与不同的取代苯甲醛发生希夫碱反应得到目标衍生物Ⅰ。
实施例1
(E)-4-(2-(3-氯亚苄基)肼基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(Ⅰ-a)的合成
以甲苯(20mL)作溶剂，将原料6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮1(1.0g,1.7mmol)、三乙胺(0.584g,5.78mmol)加入至100mL单口瓶内，在70℃下搅拌30分钟，滴加三氯氧磷(1.3g,8.49mmol)反应2h。待原料完全反应后，减压蒸馏除去溶剂，加入异丙醇打浆，抽滤得到白色滤饼2 0.83g，收率：78.11％。m.p:105.1-107.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.47(s,1H),7.42(s,1H),4.42–4.33(m,4H),3.77(t,J＝4.5Hz,4H),3.36(d,J＝2.5Hz,6H).
将2(0.8g,0.1mmol)放入100mL烧瓶中，加入乙醇(15mL)溶解，滴加水合肼30％(1.02g,20.46mmol)常温反应过夜。待反应完，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)打浆3小时，抽滤得到淡黄色固体3 0.94g，收率：90.27％。m.p:155.2-157.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.09(s,1H),4.32–4.10(m,4H),3.79–3.64(m,4H),3.38–3.32(m,6H).
将3(0.5g,1.62mmol)放入100mL单口瓶内，加入乙醇(15mL)溶解，再加入3-氯苯甲醛(0.23g,1.62mmol)，于常温搅拌过夜。反应完毕，抽滤，干燥滤饼，进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/无水乙醇＝30/1/0.05洗脱。粗品用二氯甲烷/石油醚＝1/3打浆，得到0.3g红棕色固体，收率：41.91％。m.p:179.2-181.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝6.5Hz,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.36(s,1H),4.34(d,J＝4.7Hz,4H),3.76(t,J＝4.3Hz,4H),3.35(d,J＝1.0Hz,6H).
实施例2
(E)-4-(2-(4-甲氧基亚苄基)肼基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(Ⅰ-b)的合成
按照实施例1的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为4-甲氧基苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-b)0.24g，收率：34.7％。m.p:152.6-154.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),4.26–4.16(m,4H),3.82(s,3H),3.72(q,J＝4.4Hz,4H),3.35(s,6H).
实施例3
(E)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-(4-甲基亚苄基)肼基)喹唑啉(Ⅰ-c)的合成
按照实施例1的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为4-甲基苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-c)0.29g，收率：30.9％。m.p:173.2-175.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H),7.07(s,1H),4.25–4.15(m,4H),3.72(dt,J＝6.8,3.4Hz,4H),3.34(d,J＝2.8Hz,6H),2.35(s,3H).
实施例4
(E)-4-(2-(2,4-二氯亚苄基)肼基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(Ⅰ-d)的合成
按照实施例1的方法制备：将3-氯基苯甲醛替换为2,4-二氯苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-d)0.3g，收率：41.91％。m.p:183.9-186.2℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),7.87(s,1H),7.71(t,J＝1.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.25–4.17(m,4H),3.72(t,J＝4.3Hz,4H).
实施例5
(E)-4-(3-((4-(2-(3-氯亚苄基)肼基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-a')的合成
按照实施例1的方法制备：将原料6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮1替换为7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，合成目标化合物(Ⅰ-a')0.35g，收率：53.58％。m.p:225.4-227.7℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.49(s,1H),8.14(s,1H),7.84(d,J＝3.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝5.3Hz,2H),7.03(s,1H),4.08(s,2H),3.88(s,3H),3.58(s,4H),2.38(s,4H),1.95(s,2H).
实施例6
(E)-4-(3-((7-甲氧基-4-(2-(4-甲氧基亚苄基)肼基)喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-b')的合成
按照实施例5的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为4-甲氧基苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-b')0.25g，收率：36.92％。m.p:217.6-219.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.44(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝9.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.06(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.90(d,J＝16.6Hz,4H),3.81(t,J＝1.7Hz,6H),2.45(d,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,4H),1.94(q,J＝6.8Hz,2H).
实施例7
(E)-4-(3-((7-甲氧基-4-(2-(4-甲基亚苄基)肼基)喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-c')的合成
按照实施例5的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为4-甲基苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-c')0.35g，收率：53.58％。m.p:197.4-199.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,3H),7.27(d,J＝8.0Hz,3H),7.08(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H),3.49–3.39(m,4H),2.35(s,5H),2.24(s,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8
(E)-4-(3-((4-(2-(2,4-二氯亚苄基)肼基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-d')的合成
按照实施例5的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为2,4-二氯苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-d')0.35g，收率：47.59％。m.p:220.3-223.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.81(s,2H),7.47(d,J＝4.8Hz,4H),7.09(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,7H),3.10(s,6H),2.25(s,2H).
实施例9
(E)-4-(3-((7-甲氧基-4-(2-(2-硝基亚苄基)肼基)喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-e')的合成
按照实施例5的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为2-硝基苯甲醛，继续席夫碱反应合成目标化合物(Ⅰ-e')0.29g，收率：41.45％。m.p:216.3-218.4℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.74(s,1H),8.65–8.50(m,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(t,J＝7.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.04(s,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.60–3.53(m,4H),2.43(d,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,4H),1.99–1.88(m,2H).
实施例10
(E)-4-(3-((7-甲氧基-4-(2-(3-硝基亚苄基)肼基)喹唑啉-6-基)氧基)丙基)吗啉(Ⅰ-f')的合成
按照实施例5的方法制备：将3-氯苯甲醛替换为3-硝基苯甲醛，合成目标化合物(Ⅰ-f')0.3g，收率：42.88％。m.p:213.3-215.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.3Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.03(s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.60–3.54(m,4H),2.43(d,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,4H),1.96–1.89(m,2H).
实施例11
片剂制备方法如下:
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50℃烘箱中干燥约2小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用浅冲压片。
实施例12
注射液的制备
工艺：取注射用水30mL,称取处方量的柠檬酸、磷酸二钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mo1/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为5.0，加入0.1％的活性炭吸附30分钟。用0.22μm精滤。按每安瓶5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例13
化合物I的体外抗肿瘤活性试验
(1)材料
细胞株：人胃癌细胞(MKN-45)、人肺腺癌细胞(A549)。
试剂：CCK-8
仪器:超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERACell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise。
(2)方法
细胞培养：检测前1天，将A549细胞按1000每孔接种于96孔细胞板中，将MKN-45细胞按2000每孔接种于96孔细胞板中，每孔接种80μL细胞悬液，细胞板置于37℃，5％ CO2培养箱，孵育过夜。
CCK-8法检测：取出培养箱中的细胞板，根据化合物排布图，加入20μL/孔已配置好的化合物工作液到细胞板中，细胞板在37℃，5％ CO2培养箱，避光孵育72小时。结束孵育后，细胞加入CCK8，10μL/孔，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育1小时。在Envision上测定450nm波长处的吸光度，计算抑制率，Bliss法计算受试衍生物的IC50值，试验结果见表1及表2。
抑制率(％)＝(ODS-ODNC)/(ODSTSP-ODNC)*100％
ODS：样品孔的吸光值(待测化合物)
ODNC：阴性孔吸光值(细胞+培养基+DMSO)
ODSTSP：孔吸光值(细胞+培养基+10μM STSP)
(3)结果
表1.对体外培养细胞生长的抑制率(％)
表2.部分衍生物对体外培养细胞培养的IC50(nM/mL)
根据表1和表2的试验结果可以看出：
(1)喹唑啉类衍生物Ⅰ-a'、Ⅰ-b'、Ⅰ-c'、I-d'和I-e'对人胃癌细胞MKN-45细胞的抑制率分别为98.25％、78.19％、85.81％、99.30％、92.88％，优于阳性对照药Gefitinib的63.14和Foretinib的53.31％；喹唑啉类衍生物I-a、I-c、I-a'、I-c'和I-e'对人肺腺癌细胞A549的生长抑制率分别为90.03％、71.67％、95.96％、92.42％、97.70％，优于阳性对照药Gefitinib的57.70％和Foretinib的41.40％。化合物I-a对体外细胞MKN-45的生长抑制活性IC50值为0.19(nM/mL)，优于阳性对照药Gefitinib的27.81(nM/mL)和Foretinib的22.70(nM/mL)；且化合物I-a对体外细胞A549的生长抑制活性IC50值为0.34(nM/mL)，优于阳性对照药Gefitinib的18.67(nM/mL)和Foretinib的28.42(nM/mL)。因此，所设计的喹唑啉类衍生物具有更好的细胞抑制率。
(2)本发明所提供的喹唑啉衍生物I-a和I-d'具有良好的选择性，喹唑啉衍生物I-a对体外培养A549和MKN-45细胞的抑制率分别为90.03％和24.33％；喹唑啉衍生物I-d'对体外培养A549和MKN-45细胞的抑制率分别为30.79％和99.30％。由此可见，所设计的喹唑啉衍生物具有更好的选择性，化合物I-a有利于对A549细胞的抑制，化合物I-d'有利于对MKN-45的抑制。本发明所提供的部分喹唑啉衍生物具有良好的选择性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于，其结构通式如(Ⅰ)所示：
其中，R1选自甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R2选自甲基、乙基、甲氧基乙基或吗啉基丙基；R3选自单取代的氢、氟、氯、甲基、硝基、甲氧基、二取代的氯、二取代的甲基或二取代的甲基和氟。
2.根据权利要求1所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于，含腙基喹唑啉衍生物与酸形成可药用盐。
3.根据权利要求2所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于，适用的酸为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸。
4.根据权利要求1所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐，其特征在于，含腙基喹唑啉衍生物的结构式为：
5.一种如权利要求1所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备治疗特征为异常EGFR家族的疾病药物中的应用。
6.一种如权利要求1中所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，其用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为对人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞A549均具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为对人胃癌细胞MKN-45具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物；或者所述抗肿瘤药物为对人肺腺癌细胞A549具有细胞增殖抑制作用的抗肿瘤药物。
10.一种如权利要求1所述的含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，结构通式如(I)所示的含腙基喹唑啉衍生物的合成路径如下：
以6,7位不同取代基的喹唑啉酮1为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，采用三氯氧磷为氯代试剂，生成中间体2；然后用乙醇做溶剂，于常温加入水合肼，发生亲核取代反应生成中间体3；在常温条件下，用乙醇溶解中间体3，与不同的取代苯甲醛发生希夫碱反应得到所述含腙基喹唑啉衍生物I。
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