JP3330706B2 - キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 - Google Patents

キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗癌作用を有し、従っ
て、ヒト又は動物体内の癌の治療法に有用であるキナゾ
リン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩に関する。本
発明は、前記キナゾリン誘導体の製法、これを含有する
医薬組成物及び温血動物例えばヒトにおける抗癌作用を
得るために使用する医薬品の製造に使用することにも関
する。
【０００２】
【従来の技術】癌の慣用の治療法の多くは、ＤＮＡ合成
を阻止する化合物を用いている。このような化合物は、
一般に細胞に対して毒性を示すが、急速に分割する腫瘍
細胞上へのその毒性作用が有用でありうる。ＤＮＡ合成
の阻止以外のメカニズムにより作用する抗癌剤に対する
他の研究方法は、癌細胞に対する作用の増強された選択
性を示すことに重点がある。
【０００３】最近、そのＤＮＡの１部が癌遺伝子即ち、
作用時に悪性腫瘍細胞を形成せしめる遺伝子に形質転換
することにより、１つの細胞は癌性になるうることが発
見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ、Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉ
ｓ、１９８６、１、９１）。このような癌遺伝子のいく
つかは、生長因子のレセプターであるペプチドの形成を
起こさしめる。引続き、生長因子レセプターコンプレッ
クスは、細胞増殖を増大せしめる。例えば、いくつかの
癌遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素を暗号化し、ある種
の生長因子レセプターは、チロシンキナーゼ酵素でもあ
ることは公知である（Ｙａｒｄｅｎ等Ａｎｎ．Ｒｅｖ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８８、５７、４４３；Ｌａｒｓｅ
ｎ等Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｏｈｅ
ｍ．１９８９、Ｃｈｐｔ．１３）。
【０００４】レセプターであるチロシンキナーゼは、細
胞複製を開始させる生物化学的信号の伝達に重要であ
る。これらは、細胞膜を連結し、生長因子例えば表皮生
長因子に関する細胞外結合ドメイン及び蛋白質内のチロ
シンアミノ酸をホスホリル化し、従って細胞増殖に影響
するキナーゼとしての機能をする細胞内部分を有する、
大きな酵素である。このようなキナーゼは、屡々、一般
的なヒトの癌例えば乳癌中（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ等のＢ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８、５８、４５８；
Ｇｕｅｒｉｎ等のＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．１９８
８、３、２１）、胃腸系癌例えば結腸、直腸又は胃癌中
（Ｂｏｌｅｎ等のＯｎｃｏｇｅｎ Ｒｅｓ．１９８７、
１、１４９）、白血病中（Ｋｏｎａｋａ等のＣｅｌｌ、
１９８４、３７、１０３５）及び卵巣、気管支又はすい
臓癌中（欧州特許第０４００５８６号明細書）に存在す
ることは公知である。更なるヒト腫瘍組織をレセプター
トランスキナーゼ活性に関して試験すると、その広範に
拡がった出現が他の癌例えば胸線及び子宮癌中にも認め
られると予期される。チロシンキナーゼ活性は、正常細
胞中に稀に検出されるが、これはよりひんぱんに、悪性
腫瘍細胞中に検出可能であることも公知である（Ｈｕｎ
ｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、１９８７、５０、８２３）。より最
近には（Ｗ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｃｋ、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．
Ｂｕｌｌ．１９９１、４７、８７）、チロシンキナーゼ
活性を有する表皮生長因子レセプターは、多くのヒトの
癌例えば脳、肺扁平細胞、膀胱、胃腸、胸部、頭及び
頸、食道、婦人科及び胸腺の腫瘍中に過剰に出現するこ
とも文献に示されている。
【０００５】従って、レセプターチロシンキナーゼのイ
ンヒビターは、乳癌細胞の生長の選択的阻害剤として有
用であると認められた（Ｙａｉｓｈ等のＳｃｉｅｎｃ
ｅ、１９８８、２４２、９３３）。この観点は、エルブ
スタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、レセプターチロシン
キナーゼインヒビターが、特異的に、移植されたヒト乳
癌腫（これは、表皮生長因子（ＥＧＦ）レセプターチロ
シンキナーゼを発現する）の無胸腺ヌードマウス中での
生長を低下させるが、他の、ＥＧＦレセプターチロシン
キナーゼを発現しない癌腫の生長には作用しないことに
より支持される（Ｔｏｉ等のＥｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｏｎｃｏｌ．１９９０、２６、７２２）。種々のスチ
レンの誘導体がチロシンキナーゼ阻害特性を有すること
も記載されており（欧州特許出願第０２１１３６３号、
同第０３０４４９３号及び同第０３２２７３８号）、抗
腫瘍剤として使用されうる。２種のスチレン誘導体の生
体内阻害作用が、ヌードマウス中に移植されたヒト鱗片
細胞癌腫の生長に対して開示されている（Ｙｏｎｅｄａ
等のＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９１、５
１、４４３０）。従って、レセプターチロシンキナーゼ
阻害剤は、種々のヒトの癌の治療に有用であることが示
される。種々の公知チロシンキナーゼ阻害剤が、Ｔ．
Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．により最近の文献に記載されて
いる（Ｄｒｕｇｓｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９
２、１７、１１９）。
【０００６】ところで、ある種のキナゾリン誘導体は、
そのレセプターチロシンキナーゼ阻害特性に帰因すると
信じられている抗癌特性を有することを発見した。
【０００７】世界特許（ＷＯ）第９２／２０６４２号明
細書から、ある種のアリール及びヘテロアリール化合物
は、レセプターチロシンキナーゼを阻害することは公知
である。ある種のキナゾリン誘導体の詳細に、４−ヘテ
ロアリールアミノキナゾリン誘導体は記載されていな
い。
【０００８】欧州特許出願第９２３０５７０３．８号
（公開Ｎｏ．０５２０７２２号）及び欧州特許出願第９
３３００２７０．１号（公開Ｎｏ．０５６６２６６号）
には、ある種の４−アニリノキナゾリン誘導体がレセプ
ターチロシンキナーゼの阻害剤として有用であることが
記載されている。
【０００９】Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２、１９、
１２８５から、４，４′−ジキナゾリルアミン［４−
（４−キナゾリニルアミノ）キナゾリンとも称される］
の構造を有する化合物が、キナゾリンのアミノ化の際の
少量副産物として形成されることは公知である。
【００１０】
【発明の構成】本発明の１態様によれば、次の式Ｉ：
【００１１】
【化３】
【００１２】［式中ｍは１、２又は３であり、Ｒ１は独
立してヒドロキシ、アミノ、ウレイド、ヒドロキシアミ
ノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレンジオキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ
４−アルキルピペラジン−１−イル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルチオ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイル
オキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピペリ
ジノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、４−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジン−１−イル
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−ア
ルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコ
キシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４
−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲノ−
Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−ア
ルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ２〜Ｃ
４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４
−アルコキシ、アミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アル
コキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ、ヒドロキシ
−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ、フェニル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ２〜Ｃ４−アル
キルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−ア
ルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−
アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２
〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、ベン
ズアミド、３−フェニルウレイド、ハロゲノ−Ｃ２〜Ｃ
４−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−ア
ルカノイルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜
Ｃ４−アルカノイルアミノであり、ここで該ベンズアミ
ド置換基又はＲ１置換基中の任意のフェニル基は、１個
又は２個のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜
Ｃ４−アルコキシ置換基を有していてよい；Ｑは、１個
又は２個の窒素ヘテロ原子を有し、かつ、窒素、酸素及
び硫黄から選択されたもう１個のヘテロ原子を有してい
てもよい９−又は１０−員の双環式ヘテロ環基又はその
水素化誘導体であるか又は、Ｑは９−又は１０−員の双
環式アリール基又はその水素化された誘導体であり、こ
のヘテロ環基又はアリール基又は水素化された誘導体
は、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、
カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）アミノ及びＣ２〜Ｃ４−アルカノイル
アミノから選択された１個又は２個の置換基を有してい
てよい］のキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性
の塩が得られる。
【００１３】本発明のもう１つの態様によれば、付加的
に、式中のＲ1が水素、ハロゲノ又はニトロであってよ
く、付加的にＱ上に存在しうる１個又は２個の置換基が
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択
されたものであってもよい、式Ｉのキナゾリン誘導体又
はその薬物学的に認容性の塩（但し、４−（４−キナゾ
リニルアミノ）キナゾリンを除く）が提供される。
【００１４】本発明のもう１つの態様によれば、前記式
中のＲ1が付加的に２−オキソピロリジン−１−イル又
は２−オキソピペリジン−１−イルであってよく、付加
的にＱ上に存在しうる１個又は２個の置換基がシアノで
あってよい、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的
に認容性の塩（但し、４−（４−キナゾリニルアミノ）
キナゾリンを除く）が提供される。
【００１５】本明細書中で「アルキル」には、直鎖及び
分枝鎖のアルキル基が包含されるが、個々のアルキル基
例えば「プロピル」は、直鎖のもののみに特異的であ
る。同様なことが他の一般的用語にも適用される。
【００１６】式Ｉのキナゾリンは、２位では非置換であ
る。これは、殊に、式Ｉ中の２位の水素原子により示さ
れている。Ｒ1基は、キナゾリン環のベンゾ位上にのみ
存在すると理解すべきである。
【００１７】本発明で、定義されているような式Ｉのキ
ナゾリン誘導体は、互変異性の現象を示してよく、この
明細書中の化学物名称は、可能な互変異性形の１つのみ
を表わしていると理解すべきである。本発明は、抗癌作
用を有する任意の互変異性体を包含し、明細書中に特に
記載の互変異性体のみに限定されるべきではないと理解
すべきである。
【００１８】式Ｉの特定のキナゾリンは、可溶化された
又は可溶化されていない形で、例えば水和された形で存
在しうるとも理解すべきである。本発明は、抗癌作用を
有する全ての可溶化された形を包含すると理解すべきで
ある。
【００１９】前記の一般的な基の好適なものには、次の
ものが包含される。
【００２０】Ｒ1がＣ1〜Ｃ4−アルキルである場合の好
適なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチ
ルであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシである場合の例は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブ
トキシであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノである場合の
例は、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノ
であり、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノである場合
の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ
又はジプロピルアミノであり、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ
である場合の例は、メチルチオ、エチルチオ又はプロピ
ルチオである。
【００２１】キナゾリン環上に存在しうる各々のＲ1置
換基の例は次のとおりである： ハロゲン： フルオロ、クロロ及びブロモ； Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ及びジオキシ： プロピレンジオキ
シ； ４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル− ピペラジン−１−イル：４−メチルピペラジン−１−イ
ル及び４−エチルピペラジン−１−イル； ハロゲノ−Ｃ1〜Ｃ4− アルキル： フルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロ
エチル、２−クロロエチル及び２−ブロモエチル； ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ4− アルキル： ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシ
プロピル； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセトキ
シエチル及び３−アセトキシプロピル； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： メトキシメチル、エトキシメト
キシ、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル及び３−メトキシプロピル； シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：シアノメチル、２−シア
ノエチル及び３−シアノプロピル； アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：アミノメチル、１−アミ
ノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピル； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： メチルアミノメチル、エチルア
ミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミ
ノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミ
ノプロピル； ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： ジメチルアミノメチル、ジエチ
ルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメ
チルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル； ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4− アルキル： ピペリジノメチル及び２−ピペ
リジノエチル； モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4− アルキル： モルホリノメチル及び２−モル
ホリノエチル； ピペラジン−１−イル− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： ピペラジン−１−イルメチル及
び２−（ピペラジン−１−イル）エチル； ４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル ピペラジン−１−イル− Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： ４−メチルピペラジン−１−イ
ルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル及び２−
（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：２−ヒドロキシエトキシメチ
ル、３−ヒドロキシプロポキシメチル、２−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）エチル及び２−（３−ヒドロキシ−
プロポキシ）エチル； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシＣ2〜Ｃ4− アルコキシＣ1〜Ｃ4−アルキル：２−メトキシエトキシ
メチル、２−エトキシエトキシメチル、３−メトキシプ
ロポキシメチル、３−エトキシプロポキシメチル、２−
（２−メトキシエトキシ）エチル及び２−（２−エトキ
シエトキシ）エチル； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：２−ヒドロキシエチルア
ミノメチル、３−ヒドロキシプロピルアミノメチル、２
−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル及び２−（３
−ヒドロキシプロピルアミノ）エチル； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ− Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル：２−メトキシエチルアミノメチ
ル、２−エトキシエチルアミノメチル、３−メトキシプ
ロピルアミノメチル、２−（２−メトキシエチルアミ
ノ）エチル及び２−（２−エトキシエチルアミノ）エチ
ル； ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−フルオロエトキ
シ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、３−フ
ルオロプロポキシ及び３−クロロプロポキシ； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4− アルコキシ： ２−ヒドロキシエトキシ、３−
ヒドロキシプロポキシ及び４−ヒドロキシブトキシ； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ −Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−アセトキシエトキシ、２
−プロピオニルオキシエトキシ、２−ブチリルオキシエ
トキシ及び３−アセトキシプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ− Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−メトキシエトキシ、２−エ
トキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ及び４−メト
キシブトキシ； アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−アミノエトキシ及
び３−アミノプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ− Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−メチルアミノエトキシ、２
−エチルアミノエトキシ、２−プロピルアミノエトキ
シ、３−メチルアミノプロポキシ及び３−エチルアミノ
プロポキシ； ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ −Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ：２−ジメチルアミノエトキ
シ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル）エトキシ、２−ジ
エチルアミノエトキシ、２−ジプロピルアミノエトキ
シ、３−ジメチルアミノプロポキシ及び３−ジエチルア
ミノプロポキシ； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ：アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ及びブチリルオキシ； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4− アルカノイルオキシ：２−ヒドロキシアセトキシ、３−
ヒドロキシプロピオニルオキシ及び４−ヒドロキシブチ
リルオキシ； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4 −アルカノイルオキシ：２−メトキシアセトキシ、２−
エトキシアセトキシ及び３−メトキシプロピオニルオキ
シ； フェニル−Ｃ1〜Ｃ4− アルコキシ： ベンジルオキシ、２−フェニル
エトキシ及び３−フェニルプロポキシ； ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4− アルキルアミノ： ２−フルオロエチルアミノ、２
−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミノ、３−
フルオロプロピルアミノ及び３−クロロプロピルアミ
ノ； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4− アルキルアミノ： ２−ヒドロキシエチルアミノ、
３−ヒドロキシプロピルアミノ及び４−ヒドロキシブチ
ルアミノ； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ− Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ：２−アセトキシエチルアミ
ノ、２−プロピオニルオキシエチルアミノ、２−ブチリ
ルオキシエチルアミノ及び３−アセトキシプロピルアミ
ノ； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ− Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ：２−メトキシエチルアミ
ノ、２−エトキシエチルアミノ、３−メトキシプロピル
アミノ及び３−エトキシプロピルアミノ； アミノ−Ｃ2〜Ｃ4− アルキルアミノ： ２−アミノエチルアミノ、３−
アミノプロピルアミノ及び４−アミノブチルアミノ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ− Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ：２−メチルアミノエチルア
ミノ、２−エチルアミノエチルアミノ、２−プロピルア
ミノエチルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、
３−エチルアミノプロピルアミノ及び４−メチルアミノ
ブチルアミノ； ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ −Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ：２−ジメチルアミノエチ
ルアミノ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルアミノ、２−ジエチルアミノエチルアミノ、２−ジプ
ロピルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプロピ
ルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ及び４−
ジメチルアミノブチルアミノ； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ：アセタミド、プロピオ
ンアミド及びブチルアミド； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ カルボニルアミノ： メトキシカルボニルアミノ、エ
トキシカルボニルアミノ及びプロポキシカルボニルアミ
ノ； ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4− アルカノイルアミノ： ２−クロロアセタミド、２−ブ
ロモアセタミド、３−クロロプロピオンアミド及び３−
ブロモプロピオンアミド； ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4− アルカノイルアミノ： ２−ヒドロキシアセタミド、３
−ヒドロキシプロピオンアミド及び４−ヒドロキシブチ
ラミド； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4 −アルカノイルアミノ：２−メトキシアセタミド、２−
エトキシアセタミド、２−プロポキシアセタミド、３−
メトキシプロピオンアミド、３−エトキシプロピオンア
ミド及び４−メトキシブチラミド。
【００２２】Ｒ1がＣ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシであ
る場合に、各々のこの基の酸素原子は、キナゾリン環上
の隣接位置を占有する。
【００２３】Ｒ1がベンズアミドである場合の、フェニ
ル環上に、フェニル基を有するＲ1置換基上に、又はＱ
上に存在しうる置換基の好適な例には次のものが包含さ
れる： ハロゲノ： フルオロ、クロロ
及びブロモ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキル： メチル、エチル及
びプロピル； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ： メトキシ、エトキ
シ及びプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ： メチルアミノ、エ
チルアミノ及びプロピルアミノ； ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ：ジメチルアミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジエチルアミノ； Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ： アセタミド、プロ
ピオンアミド及びブチラミド； Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル： メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル。
【００２４】Ｑが９−又は１０−員の双環式ヘテロ環基
又はその水素化された誘導体で、１個又は２個の窒素ヘ
テロ原子及び場合により更に窒素、酸素及び硫黄から選
択されたヘテロ原子もう１個を含有する場合の好適なＱ
の例には、次のものが包含される：ベンゾ融合ヘテロ環
式基又は水素化されたその誘導体、例えばインドリル、
インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イ
ンダジニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、ベンズオ
キサゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、ベ
ンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾ
リル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソ
チアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾ
リル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｃ］フラザ
ニル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジチアゾリル、
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾリル、ベンゾ
［ｄ］［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、
１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリニル、イソキノリル、１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、４Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンズオキサジニル、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル
又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ
ル。
【００２５】ヘテロ環式基は、双環ヘテロ環式基の２個
の環のいずれも包含する任意の利用しうる位置を介して
結合されうる。このヘテロ環式基は、好適な置換基例え
ばＣ1〜Ｃ4−アルキル置換基を、利用しうる窒素原子上
に有しうる。ヘテロ環式基が水素化された誘導体である
場合に、この水素化されたヘテロ環式基は、好適な置換
基例えば利用しうる炭素原子上にオキソ置換基を有して
いてよい。
【００２６】Ｑが９−又は１０−員の双環式アリール基
又はその水素化された誘導体である場合の好適な例は、
インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−ジヒドロ
ナフチル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルで
ある。双環式アリール基は、２個の環の双方を包含する
任意の利用しうる位置を介して結合されうる。この双環
式アリール基は、２個の環のどちらの上にも好適な１個
の置換基を有していてよい。双環式アリール基が水素化
された誘導体である場合に、この水素化された環は、好
適な置換基例えば利用しうる飽和炭素原子上に１個のオ
キソ置換基を有していてよい。
【００２７】本発明のキナゾリン誘導体の好適な薬物学
的に認容性の塩の例は、充分に塩基性の本発明のキナゾ
リン誘導体の酸付加塩例えば無機酸又は有機酸例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。付加的に、
充分に酸性である本発明のキナゾリン誘導体の好適な薬
物学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシ
ウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は、生理学
的に認容性のカチオンを生じる有機塩基との塩例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペ
リジン、モルホリン又はトリス（２−ヒドロキシエチ
ル）アミンとの塩である。
【００２８】本発明の特に新規な化合物の例は、式中次
のものを表わす式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学
的に認容性の塩である： （ａ）ｍは１又は２であり、各々のＲ1は独立してヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又
はＣ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシであり；Ｑは前記又は
本発明の特に新規な化合物に関連している部分に定義さ
れている任意のものである； （ｂ）ｍは１又は２であり、Ｒ1は独立して、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、ハロゲノ−Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジン−１−イ
ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキ
シ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−ア
ルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキ
ルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ
−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコ
キシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；Ｑは前記
の又は本発明の特に新規な化合物に関する部分に定義さ
れたものの任意のものである； （ｃ）ｍは１又は２であり、各々のＲ1は独立してヒド
ロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン
ジオキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ又は、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノＣ2〜Ｃ4−アルコキシで
あり；Ｑは前記の又は本発明の特に新規な化合物に関す
る部分で定義されたものの任意のものである； （ｄ）ｍは１又は２であり、各々のＲ1は独立して、ア
ミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルア
ミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ
2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；Ｑは、前記の
又は本発明の特に新規な化合物に関する部分で定義され
ているものの任意のものである； （ｅ）ｍは１、２又は３であり、各々のＲ1は独立し
て、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド、ヒドロキシアミ
ノ、トリフルオロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１
−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−１−イ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミ
ノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）
アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペリジノ−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペラジ
ン−１−イル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2
〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ
2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4
−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−
アルコキシ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ2
〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4
−アルカノイルオキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキルアミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル）アミノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミ
ノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ベンズアミド、３
−フェニルウレイド、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイ
ルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ
又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルア
ミノであり；Ｑは前記の又は本発明の特に新規な化合物
に関する記載部分で定義された任意のものである； （ｆ）ｍは１又は２であり、各々のＲ1は独立して、ヒ
ドロキシ、アミノ、ウレイド、トリフルオロメトキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3
−アルキレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ
−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲノ−Ｃ
2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルオキシ、
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイ
ルアミノ、ハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、
３−フェニルウレイド又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2
〜Ｃ4−アルカノイルアミノであり；Ｑは前記の又は本
発明の特に新規な化合物に関する記載部分で定義されて
いる任意のものである； （ｇ）ｍは１又は２であり、各々のＲ1は独立して、ヒ
ドロキシ、アミノ、ハロゲノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキレンジオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−
１−イル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ4−アルカ
ノイルアミノ又はハロゲノ−Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルア
ミノであり；Ｑは前記の又は本発明の特に新規な化合物
に関する記載部分で定義されている任意のものである； （ｈ）Ｑは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を有し、か
つ場合により更に窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘ
テロ原子１個を有する、９−又は１０−員のベンゾ融合
ヘテロ環式基又はその水素化誘導体であり、このヘテロ
環式基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）アミノ及びＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノか
ら選択された１個又は２個の置換基を有していてよく；
ｍ及びＲ1は前記又は本発明の特に新規な化合物に関す
る記載部分が定義されている任意のものである； （ｉ）Ｑはインドリル、イソインドリル、１Ｈ−ベンズ
イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチ
アゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾ［ｃ］フラザニル、ベンゾ［ｃ］
［２，１，３］チアジアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで
あり、ヘテロ環式基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択され
た１個又は２個の置換基を有していてよく；ｍ及びＲ1
は、前記又は本発明の特に新規な化合物に関する記載部
分で定義されている任意のものである； （ｊ）Ｑはインドリニル、イソインドリニル、２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロベンズオキ
サゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
リル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、１，２−ジヒドロ
キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル
又は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニ
ルであり、これらの水素化ヘテロ環式基は、場合によ
り、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された１個又は２
個の置換基を有していてよく；ｍ及びＲ1は前記の又は
本発明の特に新規な化合物に関する記載部分で定義され
た任意のものを表わす； （ｋ）Ｑはインデニル、インダニル、ナフチル、１，２
−ジヒドロナフチル又は１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチルであり、これらは、場合により、ハロゲノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−
アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有し
ていてよく；ｍ及びＲ1は、前記の又は本発明の特別な
新規化合物に関する記載部分で定義された任意のものを
表わす； （ｌ）Ｑはインデニル、インダニル又は１，２，３，４
−テトラヒドロナフチルであり、これらは場合により、
ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及
びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから選択された１個又は２個の
置換基を有していてよく；ｍ及びＲ1は、前記の又は本
発明の特別な新規化合物に関する記載部分で定義されて
いる任意のものを表わす；本発明の有利な１化合物は、
式Ｉ（式中のｍが１、２又は３であり、各々のＲ1が独
立して、ヒドロキシ、アミノ、ウレイド、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、メトキシメチル、
シアノメチル、メトキシエトキシメチル、２−ブロモエ
トキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロ
ポキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキ
シ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキ
シ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノ
エトキシ、２−メトキシアセトキシ、ベンジルオキシ、
２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピル
アミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチ
ルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシ
プロピルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２
−ジエチルアミノエチルアミノ、３−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ、３−ジエチルアミノプロピルアミノ、ア
セタミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、３−フェ
ニルウレイド、２−クロロアセタミド、２−ヒドロキシ
アセタミド、２−メトキシアセタミド又は２−エトキシ
アセタミドであり；Ｑはインドリル、１Ｈ−ベンズイミ
ダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
［ｃ］フラザニル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、インダニル
又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、こ
れらは、場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
ロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセタミドから
選択された１個又は２個の置換基を有していてよい）の
キナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩であ
る。
【００２９】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中のｍが１、２又は３であり、各々Ｒ1は独立し
て、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ニトロ、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、メチレンジオキシ、エチルジ
オキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピ
ペラジン−１−イル、メチルチオ、エチルチオ、アセタ
ミド、プロピオンアミド又は２−クロロアセタミドであ
り；Ｑがインドリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ
−インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｃ］フラザニ
ル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾリル、キノ
リニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、インデニル、インダニルナフチル
又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、こ
れらは、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセタミド、メ
トキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択され
た１個又は２個の置換基を有していてよい）のキナゾリ
ン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩である。
【００３０】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、
６，７−ジヒドロキシ、６−アミノ、７−アミノ、６−
メチルアミノ、６−ジメチルアミノ、６−ピペリジノ、
７−ピペリジノ、６−モルホリノ、７−モルホリノ、６
−メトキシ、７−メトキシ、６，７−ジメトキシ、６，
７−ジエトキシ、６−ヒドロキシ−７−メトキシ、６−
アミノ−７−メトキシ、６−アミノ−７−メチルアミ
ノ、６−メトキシ−７−イソプロポキシ、６，７−メチ
レンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、６−メトキ
シメチル、６−シアノメチル、６−（２−メトキシエト
キシメチル）、７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−
メトキシ、６，７−ジ−（２−ヒドロキシエトキシ）、
６−（２−メトキシエトキシ）、６−メトキシ−７−
（２−メトキシエトキシ）、６，７−ジ−（２−メトキ
シエトキシ）、７−（２−ブロモエトキシ）−６−メト
キシ、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ、６−（２−
メトキシエチルアミノ）、６−アセタミド、６−（２−
クロロアセタミド）又は６−（２−メトキシアセタミ
ド）であり；Ｑは５−インドリル、６−インドリル、１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、
１Ｈ−インダゾール−６−イル、５−ベンズオキサゾリ
ル、６−ベンズオキサゾリル、５−ベンゾチアゾリル、
６−ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾ
［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−４−イル、５−
キノリニル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリ
ル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキ
ノリル、８−イソキノリル、６−シンノリニル、７−シ
ンノリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７
−キナゾリニル、８−キナゾリニル、５−キノキサリニ
ル、６−キノキサリニル又は７−キノキサリニルであ
り、これらは、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロ
キシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びア
セタミドから選択された１個又は２個の置換基を有して
いてよい；又はＱは４−インダニル、５−インダニル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イル、１，
２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イル又は１，
２，３，４−テトラヒドロナフチ−７−イルであり、こ
れらは場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びアセタミド
から選択された１個又は２個の置換基を有していてよ
い）のキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩
である。
【００３１】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中(Ｒ1）ｍは６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、
６，７−ジヒドロキシ、６−アミノ、７−アミノ、６−
フルオロ、７−フルオロ、６−クロロ、７−クロロ、６
−ニトロ、６−メトキシ、７−メトキシ、６，７−ジメ
トキシ、６，７−ジエトキシ、６−ヒドロキシ−７−メ
トキシ、６，７−メチレンジオキシ、６，７−エチレン
ジオキシ、６−メチルアミノ、７−メチルアミノ、６−
エチルアミノ、６−ジメチルアミノ、７−ジメチルアミ
ノ、６−ジエチルアミノ、６−ピロリジン−１−イル、
７−ピロリジン−１−イル、６−ピペリジノ、７−ピペ
リジノ、６−モルホリノ、７−モルホリノ、６−ピペラ
ジン−１−イル、７−ピペラジン−１−イル、６−（４
−メチルピペラジン−１−イル）、７−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）、６−メチルチオ、７−メチルチ
オ、６−アミノ−７−メトキシ、６−アミノ−７−メチ
ルアミノ、６−アセタミド、７−アセタミド、６−（２
−クロロアセタミド）又は７−（２−クロロアセタミ
ド）であり；Ｑは４−、５−又は６−インドリル、１Ｈ
−ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イ
ル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾー
ル−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−
インダゾール−７−イル、５−又は６−ベンズオキサゾ
リル、５−又は６−ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾ
［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−４−イル、２
−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノ
リル、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、
５−、６−、７−又は８−キナゾリニル又は２−、５−
又は６−キノキサリニルであり、これらは、場合によ
り、フルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシか
ら選択された１個又は２個の置換基を有していてよい；
又はＱは、４−又は５−インダニル、１−又は２−ナフ
チル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イル
又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イルで
あり、これらは場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、メチル、メトキシ及びメトキシカル
ボニルから選択された１個又は２個の置換基を有してい
てよい）のキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性
の塩である。
【００３２】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中(Ｒ1）ｍは６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、
６，７−ジヒドロキシ、６−アミノ、７−アミノ、６−
フルオロ、７−フルオロ、６−クロロ、６−ニトロ、６
−メトキシ、７−メトキシ、６，７−ジメトキシ、６，
７−ジエトキシ、６−ヒドロキシ−７−メトキシ、６，
７−メチレンジオキシ、６，７−エチレンジオキシ、６
−メチルアミノ、７−メチルアミノ、６−エチルアミ
ノ、６−ジメチルアミノ、７−ジメチルアミノ、６−ジ
エチルアミノ、６−ピロリジン−１−イル、７−ピロリ
ジン−１−イル、６−ピペリジノ、７−ピペリジノ、６
−モルホリノ、７−モルホリノ、６−ピペラジン−１−
イル、７−ピペラジン−１−イル、６−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）、７−（４−メチルピペラジン−
１−イル）、６−メチルチオ、７−メチルチオ、６−ア
ミノ−７−メトキシ、６−アミノ−７−メチルアミノ、
６−アセタミド、７−アセタミド、６−（２−クロロア
セタミド）、７−（２−クロロアセタミド）、６−（２
−オキソピロリジン−１−イル）又は７−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）であり；Ｑは４−、５−又は６
−インドリル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イ
ル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾー
ル−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、５−又
は６−ベンズオキサゾリル、５−又は６−ベンゾチアゾ
リル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル、１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−６−イル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾ
ール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジア
ゾール−５−イル、２−、３−、４−、５−、６−、７
−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、
７−又は８−イソキノリル、４−、５−、６−、７−又
は８−シンノリニル、５−、６−、７−又は８−キナゾ
リニル又は２−、５−又は６−キノキサリニルであり、
これらは場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチ
ル、メトキシ及びシアノから選択された１個又は２個の
置換基を有していてよい；又はＱは４−又は５−インダ
ニル、１−又は２−ナフチル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチ−５−イル又は１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチ−６−イルであり、これらは、場合により、
フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、
メトキシ及びメトキシカルボニルから選択された１個又
は２個の置換基を有していてよい）のキナゾリン誘導体
又はその薬物学的に認容性の塩である。
【００３３】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−アミノ、６，７−ジメトキシ、
６−ピペリジノ又は６−アセタミドであり；Ｑは５−イ
ンドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−ベンゾ
チアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、ベ
ンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−４−イル、
５−キノリル、６−キノリル、８−キノリル、５−イソ
キノリル又は５−キノキサリニルである）のキナゾリン
誘導体又はその薬物学的に認容性の塩である。
【００３４】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−アミノ、７−フルオロ、６−ニ
トロ、６，７−ジメトキシ、６，７−メチレンジオキ
シ、６−ジメチルアミノ、６−ピロリジン−１−イル、
６−ピペリジノ、７−ピペラジン−１−イル、７−メチ
ルチオ、６−アセタミド又は６−（２−クロロアセタミ
ド）であり、Ｑは４−、５−又は６−インドリル、１Ｈ
−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−
イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、６−ベンゾチア
ゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾ
［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−４−イル、２
−、３−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、
５−又は８−イソキノリル又は５−キノキサリニルであ
り、これらは場合によりメチル及びメトキシから選択し
た１個又は２個の置換基を有していてよい）のキナゾリ
ン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩である。
【００３５】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−アミノ、７−フルオロ、６−ニ
トロ、６，７−ジメトキシ、６，７−メチレンジオキ
シ、６−ジメチルアミノ、６−ピロリジン−１−イル、
６−ピペリジノ、７−ピペラジン−１−イル、７−メチ
ルチオ、６−アセタミド、６−（２−クロロアセタミ
ド）又は２−オキソピロリジン−１−イルであり；Ｑは
４−、５−又は６−インドリル、１Ｈ−インダゾール−
４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−イン
ダゾール−６−イル、６−ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［２，１，
３］チアジアゾール−４−イル、ベンゾ［ｃ］［２，
１，３］チアジアゾール−５−イル、２−、３−、５
−、６−、７−又は８−キノリル、１−、５−又は８−
イソキノリル又は５−キノキサリニルであり、これら
は、場合によりメチル、メトキシ及びシアノから選択さ
れた１個又は２個の置換基を有していてよい）のキナゾ
リン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩である。
【００３６】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−アミノ、６，７−ジメトキシ、
６−ピペリジノ又は６−アセタミドであり；Ｑは４−又
は５−インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチ−５−イルである）のキナゾリン誘導体又はその薬
物学的に認容性の塩である。
【００３７】本発明のもう１つの有利な化合物は、式Ｉ
（式中（Ｒ1）ｍは６−アミノ、６，７−ジメトキシ、
６−ピペリジノ又は６−アセタミドであり、Ｑは５−イ
ンダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５
−イルである）のキナゾリン誘導体又はその薬物学的に
認容性の塩である。
【００３８】本発明の特に有利な化合物は式Ｉの次に記
載の化合物である：６，７−ジメトキシ−４−（５−キ
ノリルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−
（６−キノリルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメトキ
シ−４−（５−イソキリルアミノ）キナゾリン、６，７
−ジメトキシ−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリ
ン、６，７−ジメトキシ−４−［（１Ｈ−インダゾール
−５−イル）アミノ］キナゾリン、４−（６−ベンゾチ
アゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン又は
４−［（ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−
４−イル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリン又
はこれらの薬物学的に認容性の酸付加的塩。
【００３９】本発明のもう１つの特に有利な化合物は、
式Ｉの次に記載のキナゾリン誘導体である：６−（２−
クロロアセタミド）−４−（６−キノリルアミノ）キナ
ゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（８−キノリルアミ
ノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（８−イソ
キノリルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４
−（３−キノリルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメト
キシ−４−(１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ)キナ
ゾリン、６，７−ジメトキシ−４−(１Ｈ−インダゾー
ル−４−イルアミノ)キナゾリン、４−（１Ｈ−インダ
ゾール−５−イルアミノ）−６−（１−ピロリジニル）
キナゾリン、６−ジメチルアミノ−４−（５−インドリ
ルアミノ）キナゾリン、４−（５−インドリルアミノ）
−６−（１−ピロリジニル）キナゾリン又は６，７−ジ
メトキシ−４−（６−インドリルアミノ）キナゾリン又
はその薬物学的に認容性の酸付加塩。
【００４０】本発明のもう１つの特に有利な化合物は、
式Ｉの次に記載のキナゾリン誘導体である：６，７−ジ
メトキシ−４−（５−インダニルアミノ）キナゾリン又
は６，７−ジメトキシ−４−［（１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチ−５−イル）アミノ］キナゾリン又はそ
の薬物学的に認容性の酸付加塩。
【００４１】式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的
に認容性の塩は、化学的に関連性のある化合物の製造に
適用することが公知である任意の方法で製造することが
できる。式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認
容性の塩の製造に使用されるこのような方法は、本発明
のもう１つの態様として提供され、これは、後の実施例
で説明され、ここで特にことわりのないかぎり、Ｒ1、
ｍ及びＱは、式Ｉのキナゾリン誘導体に関する前記定義
のものを意味する。必要な出発物質は、有機化学の標準
的方法で得ることができる。このような出発物質の製造
は、実施例に記載されているが、これのみに限定される
ものではない。有機化学の当業者間で説明されている類
似方法によっても必要な出発物質は入手されうる。
【００４２】（ａ）有利に好適な塩基の存在での、式Ｉ
Ｉ：
【００４３】
【化４】
【００４４】［式中Ｚは脱離しうる基］のキナゾリンと
式：Ｈ2Ｎ−Ｑのアミンとの反応。
【００４５】好適な脱離しうる基Ｚの例は、ハロゲノ、
アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基例
えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンス
ルホニルオキシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基
である。
【００４６】好適な塩基の例は、有機アミン塩基例え
ば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、
Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン又は例えばアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムである。好適な塩基は、例えばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド例えばナトリ
ウムアミド又はナトリウムビス（トリチルシリル）アミ
ドである。
【００４７】この反応は、適当な不活性溶剤又は稀釈剤
例えばアルカノール又はエステル例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン
化された溶剤例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四
塩化炭素、エーテル例えばテトラヒドロフラン又は１，
４−ジオキサン、芳香族溶剤例えばトルエン又は双極性
非プロトン性溶剤例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−オン又はジメチルスルホキシドの存在で実施す
るのが有利である。この反応は、例えば１０〜１５０℃
の範囲、有利に２０〜８０℃の範囲の温度で実施するの
が有利である。
【００４８】式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法で、
遊離塩の形で得ることができるか、又は式Ｈ−Ｚ（ここ
でＺは前記のものを表わす）の酸との塩の形で得ること
もできる。塩から遊離塩基を得ることが所望の場合に
は、塩を慣用法を用いて前記定義の適当な塩基で処理す
ることができる。
【００４９】（ｂ）式中のＲ1がアミノである式Ｉの化
合物を製造するための、式中のＲ1がニトロである式Ｉ
のキナゾリン誘導体の還元。
【００５０】この還元は、このような変換のために公知
の多くの任意の方法で実施するのが有利である。還元
は、例えば前記定義のような不活性溶剤又は稀釈剤中の
ニトロ化合物の溶液を、好適な金属触媒例えばパラジウ
ム又は白金の存在で水素化することにより実施すること
ができる。もう１つの好適な還元剤の例は、活性化金属
例えば活性化鉄（鉄粉末を酸例えば塩酸の稀溶液で洗浄
することにより製造）である。従って、例えば、この還
元は、ニトロ化合物と活性化金属との混合物を、適当な
溶剤又は稀釈剤、例えば水とアルコール例えばメタノー
ル又はエタノールとの混合物中で、５０〜１５０℃の範
囲の温度で、有利に７０℃付近で加熱することにより実
施することができる。
【００５１】（ｃ）式中のＲ1がＣ2〜Ｃ4−アルカノイ
ルアミノ又は置換Ｃ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノ、ベン
ズアミド、ウレイド又は３−フェニルウレイドである式
Ｉの化合物を製造するための式中のＲ1がアミノである
式Ｉのキナゾリン誘導体のアシル化。
【００５２】好適なアシル化剤の例は、アミノをアシル
化してアシルアミノにするために文献に公知の薬剤例え
ば、アシルハライド、例えば有利に前記定義のような適
当な塩基の存在でのＣ2〜Ｃ4−アルカノイルクロリド又
はブロミド又はベンゾイルクロリド又はブロミド、アル
カノイック酸無水物又は混合無水物例えばＣ2〜Ｃ4−ア
ルカノイック酸無水物例えば無水酢酸又はアルカノイッ
ク酸とＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボン酸ハライドとの反
応で形成された混合無水物例えば、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シカルボニルクロリド例えば、前記定義のような好適な
塩基の存在でのＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルクロリ
ドである。式中のＲ1がウレイド又は３−フェニルウレ
イドである式Ｉの化合物の製造のために好適なアシル化
剤の例は、シアネート例えばアルカリ金属シアネート例
えばシアン化ナトリウム又はイソシアネート例えばフェ
ニルイソシアネートである。一般に、このアシル化は、
前記定義のような適当な不活性溶剤又は稀釈剤中及び−
３０〜１２０℃の温度有利に室温付近温度で実施する。
【００５３】（ｄ）式中のＲ1がＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
又は非置換Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであるか又はＲ1がＣ1
〜Ｃ4−アルキルアミノ又は置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
ミノである式Ｉの化合物を製造するための有利に前記定
義のような好適な塩基の存在下での式中のＲ1がヒドロ
キシ又はアミノである式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキ
ル化。
【００５４】好適なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキ
シ、アルコキシ又は置換アルコキシのアルキル化のため
又はアミノをアルキル化してアルキルアミノ又は置換ア
ミノにするための文献に公知の任意の試薬例えば前記定
義のような塩基の存在下、前記定義のような好適な溶剤
又は稀釈剤中で、かつ例えば１０〜１４０℃の範囲の温
度有利に室温付近の温度でのアルキル又は置換アルキル
ハライド、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルクロリド、ブロミ
ド又はヨージド又は置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキルクロリド、
ブロミド又はヨージドである。
【００５５】（ｅ）式中のＲ1がアミノ−、オキシ−又
はシアノ−置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル置換基である式Ｉの
化合物の製造のための有利に前記定義のような好適な塩
基の存在下での、式中のＲ1が前記定義のように脱離し
うる基を有するＣ1〜Ｃ4−アルキル置換基である式Ｉの
キナゾロン誘導体と適当なアミン、アルコール又はシア
ニドとの反応。
【００５６】この反応は、前記定義のような好適な不活
性溶剤又は稀釈剤の存在で、例えば１０〜１００℃の範
囲の温度で有利に室温付近の温度で実施するのが有利で
ある。
【００５７】（ｆ）式中のＲ1がアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジン−１−イル、４−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルピペラジン−
１−イル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオである式Ｉの化合
物の製造のための、前記定義のような好適な塩基の存在
での、式中のＲ1が前記定義のような脱離しうる基であ
る式Ｉのキナゾリン誘導体と適当なアミン又はチオール
との反応。
【００５８】この反応は、有利に前記定義のような好適
な不活性溶剤又は稀釈剤中で、例えば１０〜１８０℃の
範囲の温度で、有利に１００〜１５０℃の範囲で実施す
るのが有利である。
【００５９】（ｇ）Ｒ1が２−オキソピロリジン−１−
イル又は２−オキソピペリジン−１−イルである式Ｉの
化合物を製造するための、前記定義のような好適な塩基
の存在での、式中のＲ1がハロゲン−Ｃ2〜Ｃ4−アルカ
ノイルアミノ基である式Ｉのキナゾリン誘導体の閉環。
【００６０】この反応は、前記定義のような好適な不活
性溶剤又は稀釈剤中で、例えば１０〜１００℃の温度
で、有利に室温付近の温度で実施するのが有利である。
【００６１】式Ｉのキナゾリン誘導体の薬物学的に認容
性の塩例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩は、
例えば、慣用法を用いての前記化合物と例えば好適な酸
との反応により得ることができる。
【００６２】前記のように、本発明で定義されたキナゾ
リン誘導体は、この化合物のレセプターチロシンキナー
ゼ阻害作用に帰因すると信じられている抗癌作用を有す
る。これらの特性は例えば次の１以上の方法を用いて評
価することができる： （ａ）テスト化合物の酵素レセプターチロシンキナーゼ
を阻害する能力を測定する試験管内テスト。レセプター
チロシンキナーゼは、部分的に精製された形で、Ａ−４
３１細胞（ヒト外陰癌から誘導）から、これに関するＣ
ａｒｐｅｎｔｅｒ等のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７
９、２５４、４８８４、Ｃｏｈｅｎ等のＪ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．１９８２、２５７、１５２３及びＢｒａｕｅ
ｎ等のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２５９、２
０５１に記載の方法により得た。
【００６３】Ａ−４３１細胞を、牛胎児血清（ＦＣＳ）
５％を含有するデュルベッコス変性イーグルス培地（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅｅａｇｌ
ｅ’ｓｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）を用いて生長させて集
合体にした。得られた細胞を、低張圧ホウ酸塩／ＥＤＴ
Ａ緩衝液中、ｐＨ１０．１でホモゲナイズした。このホ
モジェネートを０〜４℃、４００ｇで、１０分間遠心さ
せた。上澄みを、０〜４℃、２５０００ｇで３０分間遠
心させた。ペレット化された物質を、ｐＨ７．４でグリ
セロール５％、ベンズアミン４０ｍＭ及びトリトンＸ−
１００ １％を含有する３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中
に懸濁させ、０〜４℃で１時間撹拌し、０〜４℃、１０
００００ｇで１時間、再遠心させた。
【００６４】可溶化されたレセプターチロシンキナーゼ
を含有する上澄みを、液体窒素中で貯蔵した。
【００６５】試験のために、こうして得られた酵素溶液
４０μを、ｐＨ７．４の１５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、
オルトバナジン酸ナトリウム５０μＭ、トリトンＸ−１
０００．１％、グリセロール１０％の混合物４００μ
ｌ、水２００μｌ、２５ｍＭＤＴＴ８０μｌ及び１２．
５ｍＭ塩化マンガン、１２５ｍＭ塩化マグネシウム及び
蒸留水の混合物８０μｌの混合物に添加した。こうし
て、試験酵素溶液を得た。
【００６６】各々のテスト化合物をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）中に溶かして、５０ｍＭ溶液とし、これ
をトリトンＸ−１００ ０．１％、グリセロール１０％
及びＤＭＳＯ １０％を含有する４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
緩衝液で稀釈して５００μＭ溶液を生ぜしめる。この溶
液と表皮生長因子の溶液（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）と
を混合した。
【００６７】［γ−32Ｐ］ＡＴＰ（３００Ｃｉ／ｍＭ、
２５０μＣｉ）を蒸留水中のＡＴＰ（１００μＭ）の溶
液の添加により稀釈して２ｍｌとした。同量のｐＨ７．
４の４０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、トリトンＸ−１００
０．１％及びグリセロール１０％の混合物中のペプチ
ドＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＩＬｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ
−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙの４ｍｇ／ｍｌ溶液を添加した。
【００６８】このテスト酵素溶液（１０μｌ）テスト化
合物／ＥＧＦ混合物溶液（５μｌ）を添加し、混合物を
０〜４℃で３０分間インキュベートした。ＡＴＰ／ペプ
チド混合物（１０μｌ）を添加し、混合物を２５０℃で
１０分間インキュベートした。５％トリクロル酢酸（４
０μｌ）及び牛血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍ
ｌ、５μｌ）の添加により、ホスホリル化反応を中断さ
せた。混合物を４℃で３０分間放置し、次いで遠心させ
た。上澄み分（４０μｌ）をワットマンｐ８１ホスホセ
ルロース紙（Ｗｈａｔｍａｎ ｐ８１ ｐｈｏｓｐｈｏ
ｃｅｌｌｕｌｏｓｅｐａｐｅｒ）の片上に置いた。この
紙片を７５ｍＭ燐酸（４×１０ｍｌ）中で洗浄し、吸引
乾燥させた。この濾紙内に存在する放射能を、液体セン
チレーションカウンター（シーケンスＡ）を用いて測定
した。この反応シーケンスをＥＧＦの不存在下に繰り返
し（シーケンスＢ）再びテスト化合物の不存在で繰り返
した（シーケンスＣ）。
【００６９】レセプターチロシンキナーゼ阻害率を、次
のように計算した：
【００７０】
【外１】
【００７１】次いで阻害の程度を、ＩＣ50値を生じるテ
スト化合物の濃度の範囲で測定した。
【００７２】（ｂ）テスト化合物のヒト−鼻咽頭癌細胞
系ＫＢの生長を阻害する能力を測定する試験管内検定。
【００７３】ＫＢ−細胞を、ウエル１個当り細胞１×１
０4〜１．５×１０4個の密度で、ウエル中に接種し、Ｆ
ＣＳ（木炭−ストリップされた）５％で補充されたＤＭ
ＥＭ中で２４時間生長させた。細胞生長を、３日間のイ
ンキュベーションの後に、青色を呈示させるＭＴＴテト
ラゾリウム染料の代謝の程度で測定した。次いで、ＥＧ
Ｆ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在又はＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍ
ｌ）及びテスト化合物のある範囲の濃度での存在で、細
胞生長を測定した。次いで、ＩＣ50値を計算した。
（ｃ）テスト化合物（通例、０．５％ポリソルベート中
のボールミルされた懸濁液として経口適用された）の、
生長因子ＴＧＦの適用（経皮的に４００μｇ／ｋｇ、通
例テスト化合物の適用後それぞれ３及び７時間に２回に
適用）により惹起された肝臓肝細胞生長の刺激を阻害す
る能力を測定する雄ラッテの生長の生体内検定。
【００７４】ラッテの対照群において、ＴＧＦの適用
は、肝臓肝細胞生長の平均５倍の刺激を起こさせる。
【００７５】対照及びテスト動物中の細胞生長を、次の
ように測定する：試験化合物(又は対照群には０．５％
ポリソルベート)を適用の次の日の朝に、動物に、ブロ
モデオキシウリジン(ＢｒｄＵ：１００ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内)を適用する。４時間後に動物を殺し、肝臓を摘出
する。各肝臓から切片をスライスし、Ｇｏｌｄｓｗｏｒ
ｔｈｙ等のＣｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃ
ｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲｉｓｋＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，Ｗ
ｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．１９９１、２５３〜２８
４頁に記載と類似の慣用の免疫組織化学的技術により、
ＢｒｄＵの吸収を測定する。更にＢｒｄＵの吸収の阻止
により測定されるような肝細胞増殖の阻止に関する平均
ＥＤ50値の計算を許容せしめるテスト化合物の適用範囲
を用いて更にテストを実施した。
【００７６】式Ｉの化合物の薬物学的特性は、予想され
るように構造変化に応じて変動するが、一般に、式Ｉの
化合物の有する作用は、前記テスト（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）の１個以上における次の濃度又は適用量で示され
る： テスト（ａ）：例えば０．０００５〜１μＭの範囲のＩ
Ｃ50； テスト（ｂ）：例えば０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ
50； テスト（ｃ）：例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲のＥ
Ｄ50。
【００７７】従って、実施例により、化合物６，７−ジ
メトキシ−４−（５−キノリニルアミノ）キナゾリン
は、テスト（ａ）で０．００６μＭのＩＣ50、テスト
（ｂ）で１．８μＭのＩＣ50及びテスト（ｃ）で約２ｍ
ｇ／ｋｇのＥＤ50を有し；化合物６，７−ジメトキシ−
４−（５−インドリルアミノ）キナゾリンは、テスト
（ａ）で０．００１μＭのＩＣ50、テスト（ｂ）で０．
４μＭのＩＣ50及びテスト（ｃ）で１〜５ｍｇ／ｋｇの
範囲のＥＤ50を有し；化合物６，７−ジメトキシ−４−
（５−インダニルアミノ）キナゾリンは、テスト（ａ）
で０．１４μＭのＩＣ50、テスト（ｂ）で０．６５μＭ
のＩＣ50及びテスト（ｃ）で１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の
ＥＤ50を有する。
【００７８】本発明のもう１つの態様によれば、前記定
義のような式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的に
認容性の塩と薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤とを
組み合せて成る医薬組成物が提供される。
【００７９】この組成物は、経口適用に好適な形で、例
えば錠剤又はカプセルとして、非経腸のための注射液
（静脈、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を包含）、無菌
の溶液、懸濁液又は乳濁液として、局所適用のための、
擦剤又はクリーム又は直腸適用のための座薬として存在
しうる。
【００８０】一般に、前記組成物は、慣用の佐薬を用い
て慣用法で製造できる。
【００８１】キナゾリンは、通例、温血動物に、動物の
体表面積１ｍ2当り５〜５０００ｍｇの範囲の単位適用
量で、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで適用され、こ
れは通例、治療上有効な適用量を提供する。錠剤又はカ
プセルとしての単位適用形は通例例えば活性成分１〜２
５０ｍｇを含有する。１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日
用量を使用するのが有利である。しかしながら、１日用
量は、処理される宿主、適用の特別な経路、処理される
疾病の重症度に応じて変えることが必要である。従っ
て、最適用量は、特定の患者を処置する当業者により決
定されうる。
【００８２】本発明のもう１つの態様によれば、ヒト又
は動物の治療法で使用するための前記定義のような式Ｉ
のキナゾリン誘導体が提供される。
【００８３】本発明の化合物が、レセプターチロシンキ
ナーゼ阻害作用に帰因すると信じられている抗癌特性を
有することを発見した。従って、本発明の化合物は、酵
素レセプターチロシンキナーゼ単独又はその１部が介在
する病気又は医学的状況の処置に有用であることが予想
され、即ち、この化合物は、このような処置を必要とす
る温血動物におけるレセプターチロシンキナーゼ阻害作
用を得るために使用することができる。従って、本発明
の化合物は、悪性細胞の増殖を処置する方法を提供し、
これは、酵素レセプターチロシンキナーゼを阻害するこ
とを特性とし、即ち、この化合物は、酵素レセプターチ
ロシンキナーゼの阻害により、単独又は部分的に介在さ
れる抗増殖作用を得るために使用できる。従って、本発
明の化合物は、抗−増殖作用の生成による癌の治療に有
用であることが期待され、特にレセプターチロシンキナ
ーゼ敏感な癌例えば乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃
癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌及び卵巣癌の治療に有
用である。
【００８４】このように、本発明の態様によれば、前記
定義のような式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的
に認容性の塩を温血動物例えばヒトの抗癌作用の生成に
使用するための医薬の製造に使用することも提供され
る。
【００８５】本発明のもう１つの態様によれば、温血動
物例えばこのような処置を必要とするヒトにおいて抗癌
作用を生ぜしめる方法が提供され、これは、前記動物に
有効量の前記定義のキナゾリン誘導体を適用することに
より成る。
【００８６】前記のように、特定の癌の治療又は予防的
処置のために必要な用量は、処置される宿主、適用経路
及び処置される病気の重症度に応じて変えることが必要
である。例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇ有利に１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇの範囲の単位用量が観察される。
【００８７】前記定義の抗癌処置は、単独治療として又
は、本発明のキナゾロン誘導体に加えて、一種以上の他
の抗腫瘍物質例えば、分裂阻止剤、例えばビンブラスチ
ン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）；アルキル化剤例えばシ
スプラチン（Ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン
（Ｃａｌｂｏｐｌａｔｉｎ）及びシクロホスファミド；
代謝拮抗物質例えば５−フルオロウラシル、シトシンア
ラビノシド及びヒドロキシ尿素又は例えば欧州特許出願
第２３９３６２号明細書中に記載のような有利な代謝拮
抗物質の１つ例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミ
ック酸；可逆的結合抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉ
ｎｇ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、例えばアドリアマイ
シン及びブレオマイシン（ｐｌｅｏｍｙｃｉｎ）；酵素
例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼインヒビタ
ー例えばエトポサイド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）；生物学
的応答変更剤例えばインターフェロン；及び抗−ホルモ
ン例えば抗エストロゲン例えばノルバデックス（ＮＯＬ
ＶＡＤＥＸ：ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）又は例えば抗アンド
ロゲン例えばカソデックス（ＣＡＳＯＤＥＸ）、（４′
−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−（トリフルオロメ
チル）プロピオンアニリドを含有していてよい。このよ
うな共同処置は、この処置の個々の成分の同時的、連続
的又は別々の適用の方法により達成することができる。
本発明のこの態様によれば、前記定義の式Ｉのキナゾリ
ン誘導体及び付加的な前記定義のような抗腫瘍物質より
なる医薬製品が癌の共同処置のために提供される。
【００８８】前記のように、本発明で定義されているキ
ナゾリン誘導体は、その特性がそのレセプターチロシン
キナーゼ阻害特性に帰因すると信じられている有効な抗
癌剤である。本発明によるこのようなキナゾリン誘導体
は、レセプターチロシンキナーゼとして、多くのヒトの
癌例えば白血病及び乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃
癌、前立腺癌、膀胱癌、すい臓癌及び卵巣癌に関連して
いるような広範囲の抗癌特性を有することが期待され
る。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの癌
に対する抗癌作用を有すると期待される。更に、本発明
のキナゾリンは、白血病、悪性リンパ腫及び硬質腫瘍例
えば組織例えば肝臓、じん臓、前立腺及びすい臓中の癌
腫及び肉腫に対する作用を有することが期待される。
【００８９】
【実施例】次の実施例につき本発明を詳説するが、本発
明はこれらの限定されるものでなく、特にことわりのな
いかぎり、次のとおりである： （ｉ） 真空化は、真空中で回転真空化により実施し、
仕上げ工程は、残留固体例えば濾過による乾燥剤の除去
の後に実施した； （ｉｉ） 操作は室温、即ち１８〜２５℃の範囲の温度
で、不活性ガス例えばアルゴンの雰囲気下に実施した； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法）
及び中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）は、メルク
・キーゼルゲル・シリカ（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ ｓｉｌｉｃａ：Ａｒｔ．９３８５）又はメルク・
リクロプレプＲＰ−１８（Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐ
ｒｅｐ ＲＰ−１８：Ａｒｔ．９３０３）Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから得られた
逆相シリカ上で実施した； （ｉｖ） 収率は説明のためにのみ記載されており、最
大達成可能なものである必要はない； （ｖ） 融点は未修正であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６
２オートマチック・融点測定装置、油浴装置又はＫｏｆ
ｆｌｅｒホットプレート装置を用いて測定した； （ｖｉ） 式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般に陽
子）磁気共鳴（ＮＭＲ）及びマススペクトル法で行な
い；陽子磁気共鳴化学シフト値は、デルタスケールで測
定し、複数ピークは次のように示した： ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項； （ｖｉｉ） 中間体は、一般に完全には特徴付けされて
おらず、純度は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、赤
外線（ＩＲ）又はＮＭＲ−分析により評価した； （ｖｉｉｉ） 次の略字を用いる； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＮＭＰ：Ｎ−ナチルピロリドン−２−オン。
【００９０】例１ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２．７
ｇ）、５−アミノキノリン（２．３ｇ）及びイソプロパ
ノール（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間加熱し
て還流させた。沈殿物を濾別し、順次、冷イソプロパノ
ール、エタノール及びアセトンで洗浄した。このように
して得られた固体を、メタノール（７５ｍｌ）中の懸濁
液として撹拌し、炭酸カリウム（５ｇ）を加えた。該混
合物を周囲温度で１５分間撹拌した。該混合物を濾過し
て、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離液として塩化メ
チレンとメタノール（２５：２）との混合物を用いたカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。結果として、６，
７−ジメトキシ−４−（５−キノリルアミノ）−キナゾ
リン（１．４１ｇ，３５％）、融点＞２４０℃が得られ
た。
【００９１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２
１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６７
（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，
１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），
８．２６（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），９．８
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６９．０；Ｈ，４．７；Ｎ，１
７．０； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．７；Ｈ，４．８
５；Ｎ，１６．９％ 出発物質として使用した４−クロロ−６，７−ジメトキ
シキナゾリンは以下のようにして得られた：４，５−ジ
メトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）とホルムアミド
（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１９０℃になるまで５
時間加熱した。該混合物を放置して約８０℃に冷却し、
水（５０ｍｌ）を加えた。該混合物を周囲温度で３時間
貯蔵した。沈殿物を単離し、水で洗浄し乾燥させた。結
果として、６，７−ジメトキシキナゾリン−４−オン
（３．６５ｇ）が得られた。
【００９２】このようにして得られた該物質の１部分
（２．５ｇ）、塩化チオニル（４．５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）の混合物を撹拌し、２時間加熱して還流させ
た。該混合物を蒸発させると、所望の出発物質が固体と
して得られた（２．７ｇ）。
【００９３】例２ 例１記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリンを適当な複素環式アミンと反応さ
せると、以下の表に示した化合物が得られ、これらの構
造をプロトン磁気共鳴分光分析及び元素分析で確認し
た。
【００９４】第１表
【００９５】
【表１】
【００９６】注記 ａ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣ
Ｄ3）３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），
７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９
２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１９
（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，
１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１
Ｈ），９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６８．９；Ｈ，
４．８；Ｎ，１６．９； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．７；Ｈ，４．８
５；Ｎ，１６．９％が得られた。
【００９７】ｂ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８
（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，
１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１
Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），
８．２４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），９．３
９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６７．４；Ｈ，
４．６；Ｎ，１６．５； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６７．
７；Ｈ，４．９；Ｎ，１６．６％が得られた。
【００９８】ｃ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２
（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．
７０（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．５８
（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，
１Ｈ），１０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６８．３；Ｈ，
４．８；Ｎ，１６．５； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2 ０．０５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６８．
５；Ｈ，４．９；Ｎ，１６．８％が得られた。
【００９９】ｄ．５−アミノキノキサリンは、J.Chem.
Soc., 1948,2129 に記載されている。ＴＨＦをイソプロ
パノールの代わりに反応溶剤として使用した。該反応混
合物を４時間加熱して還流させた。該生成物から以下の
ＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９７（ｓ，３
Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９８（ｍ，２
Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），
８．９８（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１０．
０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６３．７；Ｈ，
４．７；Ｎ，２０．６； Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ2 ０．３５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６３．
７；Ｈ，４．５；Ｎ，２０．３％が得られた。
【０１００】ｅ．ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに
使用し、該反応混合物を４時間加熱して還流させた。該
生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４
４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．
４３（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８
（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６７．２；Ｈ，
４．８；Ｎ，１７．６； Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６７．５；Ｈ，５．０；
Ｎ，１７．５％が得られた。
【０１０１】ｆ．ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに
使用し、該反応混合物を２０時間加熱して還流させた。
初期沈殿物、塩酸塩の塩をＴＨＦ及びジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥させた。結果として、純粋な、塩基化さ
れていない所望の生成物の塩酸塩が得られた。
【０１０２】ｇ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０３
（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．
６３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４
（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，
１Ｈ），１１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５６．７；Ｈ，
４．６；Ｎ，１９．６； Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ2 １ＨＣｌ ０．０５Ｈ2Ｏの計算値
Ｃ，５６．９；Ｈ，４．５；Ｎ，１９．５％が得られ
た。
【０１０３】ｈ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）４．０（ｓ，３Ｈ），４．０５
（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，
１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），
８．４７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．
７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５３．６；Ｈ，
４．２；Ｎ，２３．４； Ｃ16Ｈ14Ｎ6Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５３．６；
Ｈ，４．２；Ｎ，２３．４％が得られた。
【０１０４】ｉ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０３
（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，
１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１
Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），
９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５４．１；Ｈ，
３．７；Ｎ，１４．６； Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓ １ＨＣｌ ０．０５Ｈ2Ｏの計算値
Ｃ，５４．３；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．９％が得ら
れた。
【０１０５】ｊ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＋ＣＦ3ＣＯ2Ｄ）４．０１（ｓ，６
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８９
（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．
３３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５１．２；Ｈ，
３．７；Ｎ，１８．４； Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｏ2Ｓ １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５１．１；
Ｈ，３．７５；Ｎ，１８．６％が得られた。
【０１０６】ｋ．ＴＨＦを、イソプロパノールの代わり
に使用し、該反応混合物を３時間加熱して還流させた。
該生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．１６
（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，
１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，
１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，７１．２；Ｈ，
６．０；Ｎ，１３．０； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2の計算値 Ｃ，７１．０；Ｈ，６．０；
Ｎ，１３．１％が得られた。
【０１０７】ｌ．ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに
使用し、該反応混合物を３時間加熱して還流させた。該
生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８
０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），７．０２
（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．
８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，７０．８；Ｈ，
６．２；Ｎ，１２．２； Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2 ０．１５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，７１．
０；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．４％が得られた。
【０１０８】例３ 蟻酸アンモニウム（４．５３ｇ）を、６−ニトロ−４−
（６−キノリルアミノ）キナゾリン（５．７ｇ）、１０
％のパラジウム−木炭触媒（０．５ｇ）、メタノール
（７５ｍｌ）及びエタノール（７５ｍｌ）の撹拌混合物
に加えた。該混合物を周囲温度で３時間撹拌した。該混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を塩化メチレ
ンと水との間に分配させ、希釈した水酸化ナトリウム水
溶液を加えることによりｐＨ値が１１になるまで塩基化
した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテル下で粉砕した。結果とし
て、６−アミノ−４−（６−キノリルアミノ）キナゾリ
ン（２．８４ｇ，５５％）、融点２４８−２５０℃が得
られた。
【０１０９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
５．７（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），
７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．５
８（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，
１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１
Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６３．９；Ｈ，５．２；Ｎ，２
１．４； Ｃ17Ｈ13Ｎ5 １．９Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６３．５；
Ｈ，５．３；Ｎ，２１．８％ 出発物質として使用した６−ニトロ−４−（６−キノリ
ルアミノ）キナゾリンは以下のようにして得られた：出
発物質の製造に関する例１の一部の第一段落記載と同様
の方法を用いて、５−ニトロアントラニル酸をホルムア
ミドと反応させて、６−ニトロキナゾリン−４−オンが
８２％の収率、融点２６８−２７１℃で得られた。
【０１１０】６−ニトロキナゾリン−４−オン（１０
ｇ）、五塩化燐（１６．４ｇ）及び塩化ホスホリル（２
０ｍｌ）の混合物を２時間加熱して還流させた。該混合
物を周囲温度に冷却し、ヘキサン（７００ｍｌ）を加え
た。該混合物を０℃で１６時間貯蔵した。沈殿物を単離
し、クロロホルム（７００ｍｌ）と水（５５０ｍｌ）と
の間に分配させた。水層を２Ｎ水酸化ナトリイウム水溶
液を加えて塩基化し、クロロホルム（２×２００ｍｌ）
で抽出した。混合有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
蒸発させた。結果として、引続き精製せずに使用される
４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（１．６ｇ）が得ら
れた。
【０１１１】例１記載と同様の方法を用いて、４−クロ
ロ−６−ニトロキナゾリンを、６−アミノキノリンと反
応させて、６−ニトロ−４−（６−キノリルアミノ）キ
ナゾリンが８６％の収率、融点＞３００℃で得られた。
【０１１２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０
６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３５
（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｍ，
１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｍ，１
Ｈ），９．７２（ｄ，１Ｈ），１０．６９（Ｂｒ ｓ，
１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６３．４；Ｈ，３．２；Ｎ，２
１．５； Ｃ17Ｈ11Ｎ5Ｏ2 ０．２５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６３．
４；Ｈ，３．６；Ｎ，２１．７％ 例４ 無水酢酸（０．１１ｇ）をＤＭＡ（３ｍｌ）中の６−ア
ミノ−４−（６−キノリルアミノ）キナゾリン（０．３
ｇ）の溶液に加えた。該混合物を周囲温度で１８時間撹
拌した。該混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル下で
磨砕した。結果として、６−アセトアミド−４−（６−
キノリルアミノ）キナゾリン（０．２８２ｇ，８２
％）、融点＞３００℃が得られた。
【０１１３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．２３（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，
１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１
Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｍ，１Ｈ），
１０．１６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６８．８；Ｈ，４．４；Ｎ，２
１．１； Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ ０．１Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６８．９；
Ｈ，４．６；Ｎ，２１．１％ 例５ ４−クロロ−６−ピペリジノキナゾリン（０．３７１
ｇ）、５−アミノインドール（０．１９８ｇ）及びイソ
プロパノール（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間加熱
して還流させた。該混合物を周囲温度に冷却し、１６時
間放置した。沈殿物を濾別し、順次イソプロパノール及
びジエチルエーテルで洗浄した。結果として、４−（５
−インドリルアミノ）−６−ピペリジノキナゾリンヒド
ロクロリド（０．５１ｇ，９１％）、融点２４７−２５
０℃が得られた。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．５０（ｍ，６Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），６．３
５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８
（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，
１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１
Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１５（Ｂｒ ｓ，
１Ｈ），１１．２１（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６７．０；Ｈ，５．９；Ｎ，１
８．４； Ｃ21Ｈ21Ｎ5 ０．９ＨＣｌの計算値 Ｃ，６７．０；
Ｈ，５．８；Ｎ，１８．６％ 出発物質として使用した４−クロロ−６−ピペリジノキ
ナゾリンは以下のようにして得られた：５−クロロ−２
−ニトロ安息香酸（１３．７ｇ）、ピペリジン（２７ｍ
ｌ）及びＤＭＡ（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、１２
０℃になるまで１８時間加熱した。該混合物を蒸発させ
た。残留物を水に溶解させ、該溶液を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加することによりｐＨ値が１０になるま
で塩基化した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。該水層
を濃塩酸を添加することによりｐＨ値が２になるまで酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、蒸発させて２−ニトロ−５−ピペリジノ安
息香酸（１６．２５ｇ）、融点１３０−１４０℃が得ら
れた。
【０１１５】このようにして得えられた該物質の１部分
（１０ｇ）、１０％パラジウム−木炭触媒（１ｇ）及び
ＤＭＡ（１５０ｍｌ）の混合物を４０℃に加熱し、水素
雰囲気下で４時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を
蒸発させた。結果として、５−ピペリジノアントラニル
酸が、引続き精製を行わずに使用される油状物（１２．
１ｇ）として得られた。
【０１１６】このようにして得られた物質とホルムアミ
ド（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１７０℃になるまで
９０分間加熱した。該混合物を周囲温度に冷却した。沈
殿物を単離し、ホルムアミド及びジエチルエーテルで洗
浄し乾燥させた。結果として、６−ピペリジノキナゾリ
ン−４−オン（５．９５ｇ）、融点１６０−１６６℃が
得られた。
【０１１７】塩化ホスホリル（５．３７ｇ）を６−ピペ
リジノキナゾリン（４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
（３．８１ｇ）及びトルエン（７０ｍｌ）の撹拌混合物
に加えた。該混合物を２時間加熱して還流させた。混合
物を周囲温度に冷却し、トルエン（８０ｍｌ）で希釈
し、次いで希釈した水酸化アンモニウム水溶液で抽出し
た。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）蒸発させた。残留
物を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの漸次濃
くなる極性混合物を用いてカラムクロマトグラフィーで
精製した。結果として、４−クロロ−６−ピペリジノキ
ナゾリンが固体として得られた（２．０１ｇ）。
【０１１８】例６ ２−クロロアセチルクロリド（０．１２３ｇ）を６−ア
ミノ−４−（６−キノリルアミノ）キナゾリン（０．３
ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｇ）及びＤＭＦ（３
ｍｌ）の混合物に加えた。該混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。沈殿物が析出した。該混合物を蒸発させ、
酢酸エチルを残留物に加え、固体を捕集した。固体を塩
化メチレンとメタノールとの（５：１）混合物（総容積
１２０ｍｌ）に溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。結果として、
６−（２−クロロアセトアミド）−４−（６−キノリル
アミノ）キナゾリン（０．１２ｇ，３２％）、融点＞３
００℃が得られた。
【０１１９】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．３８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８
２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０３
（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，
１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ），１０．１８（Ｂｒ ｓ，
１Ｈ），１０．６３（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５９．１；Ｈ，４．４；Ｎ，１
７．７； Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ １．２５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，５
９．１；Ｈ，４．３；Ｎ，１８．１％ 例７ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１５
ｇ）、７−アミノキナゾリン（J.Amer.Chem.Soc.,1946,
68,149；０．１３ｇ）及びイソプロパノール（６ｍｌ）
の混合物を撹拌し、２時間加熱して還流させた。該混合
物を周囲温度に冷却した。沈殿物を単離し、順次イソプ
ロパノール及びアセトンで洗浄した。結果として、６，
７−ジメトキシ−４−（７−キノリルアミノ）キナゾリ
ンヒドロクロリド（０．０３６ｇ，１４％）、融点２４
８−２４９℃（分解）が得られた。
【０１２０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．４
５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２０
（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，
１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｍ，１Ｈ），
１１．７０（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５８．４；Ｈ，４．５；Ｎ，１
４．１； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2 １．６ＨＣｌの計算値 Ｃ，５８．
４；Ｈ，４．５；Ｎ，１４．３％ 例８ 例７記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリンを適当な複素環式アミンと反応さ
せて、以下の表に示した化合物が得られ、該構造をプロ
トン磁気共鳴分光分析及び元素分析で確認した。
【０１２１】第２表
【０１２２】
【表２】
【０１２３】注記 ａ．該生成物の純度は、従来の高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法で測定した。
【０１２４】ｂ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０７
（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，
１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２
Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），
８．９１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５６．７；Ｈ，
４．４；Ｎ，１３．５； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2 ２ＨＣｌの計算値 Ｃ，５６．７；
Ｈ，４．４；Ｎ，１３．５％が得られた。
【０１２５】ｃ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０５
（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，
２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１
Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），
１１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５１．４；Ｈ，
４．４；Ｎ，１７．５； Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ2 ２ＨＣｌの計算値 Ｃ，５１．８；
Ｈ，４．３５；Ｎ，１７．８％が得られた。
【０１２６】ｄ．４−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ルは、J.Org. Chem., 1992, 57 190に記載されている。
該生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．４
７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２
（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，
１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５３．２；Ｈ，
４．５；Ｎ，２２．４； Ｃ16Ｈ14Ｎ6Ｏ2 １ＨＣｌ ０．１５（ＣＨ3）2ＣＨＯ
Ｈの計算値 Ｃ，５３．７；Ｈ，４．４；Ｎ，２２．８
％が得られた。
【０１２７】ｅ．ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに
使用し、該反応混合物を４０時間加熱して還流させた。
該生成物から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．９
１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，
１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１
Ｈ），１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．３（Ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５６．５；Ｈ，
４．５；Ｎ，１９．１； Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ2 １ＨＣｌ ０．１５Ｈ2Ｏの計算値
Ｃ，５６．６；Ｈ，４．６；Ｎ，１９．４％が得られ
た。
【０１２８】ｆ．７−アミノ−１Ｈ−インダゾールは、
J.Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 1804-1805 に記載され
ている。ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに使用し、
該反応混合物を４０時間加熱して還流させた。該生成物
から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3＆ＣＤ3Ｏ
Ｄ）４．０９（ｓ，６Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），
７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５７．０；Ｈ，
４．５；Ｎ，１９．４； Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５７．１；
Ｈ，４．５；Ｎ，１９．６％が得られた。
【０１２９】ｇ．４−アミノ−１Ｈ−インダゾールは、
J. Chem. Soc., 1955, 2412-2418に記載されている。Ｔ
ＨＦをイソプロパノールの代わりに使用し、該反応混合
物を４０時間加熱して還流させた。該生成物から以下の
ＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）４．０（ｓ，３
Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），
７．４５（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５
７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７
（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５６．４；Ｈ，
４．４；Ｎ，１９．０； Ｃ17Ｈ15Ｎ5Ｏ2 １ＨＣｌ ０．２５Ｈ2Ｏの計算値
Ｃ，５６．４；Ｈ，４．６；Ｎ，１９．３％が得られ
た。
【０１３０】ｈ．５−アミノ−２−メチルインドール
は、 Chem. Abs., 90, 137852g に記載されている。Ｔ
ＨＦをイソプロパノールの代わりに使用し、該反応混合
物を２８時間加熱して還流させた。該反応生成物を蒸発
させ、残留物を、溶離液として塩化メチレンとメタノー
ル（１９：１）の混合物を用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９２
（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｓ，
１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２
Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
８．３３（ｓ，１Ｈ），９．３７（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６８．１；Ｈ，
５．４；Ｎ，１６．４； Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．２；Ｈ，５．４；
Ｎ，１６．８％が得られた。
【０１３１】ｉ．５−アミノ−２，３−ジメチルインド
ールは、Tet. Let., 1991,32, 5035-8. に記載されてい
る。ＴＨＦをイソプロパノールの代わりに使用し、該反
応混合物を２４時間加熱して還流させた。該混合物を蒸
発させ、残留物を塩化メチレンと飽和ジカルボン酸ナト
リウム水溶液との間に分配させた。有機層を乾燥させ、
蒸発させた。該残留物を、溶離液として塩化メチレンと
メタノールとの（１９：１）混合物を用いて、カラムク
ロマトグラフィーで精製した。該生成物から以下のＮＭ
Ｒデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．１８（ｓ，３Ｈ），
２．３３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９
８（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４
（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，
１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１
Ｈ），９．４（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６（Ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６８．８；Ｈ，
５．７；Ｎ，１５．９； Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．９；Ｈ，５．８；
Ｎ，１６．１％が得られた。
【０１３２】ｊ．５−アミノ−１−メチルインドール
は、Zh.Obshch.Khim., 1959,29,317に記載されている。
該反応生成物は、不純な形で得られたので、以下のよう
に精製した。該物質を、塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液との間に分配させた。有機相を乾燥させ、
蒸発させた。残留物を、溶離液として塩化メチレンとメ
タノールの漸次濃くなる極性混合物を用いて、カラムガ
スクロマトグラフィーで精製した。該生成物から以下の
ＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）３．８１（ｓ，３
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），
６．４２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３
２（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ），
７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１
Ｈ），９．４４（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６８．４；Ｈ，
５．４；Ｎ，１６．５； Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．２；Ｈ，５．４；
Ｎ，１６．８％が得られた。
【０１３３】ｋ．６−アミノインドールは、J.Amer. Ch
em. Sor.,1954,76,5149 に記載されている。該反応生成
物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させた。固体
を単離し、水で洗浄し乾燥させた。このようにして得ら
れた固体を、溶離液として塩化メチレンとメタノールと
の（１９：１）混合物を用いてカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。該生成物から以下のＮＭＲデータ：（Ｃ
Ｄ3ＳＯＣＤ3）３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３
Ｈ），６．４２（ｄ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５
２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，
１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．４３（Ｂｒ ｓ，
１Ｈ），１１．０５（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６７．７；Ｈ，
５．１；Ｎ，１７．２； Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６７．５；Ｈ，５．０；
Ｎ，１７．５％が得られた。
【０１３４】ｌ．４−アミノインドールは、J.Org.Che
m.,1968,33,192-7 に記載されている。該生成物から以
下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）４．０（ｓ，３
Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），
７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３
７−７．４７（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），
８．６７（ｓ，１Ｈ），１１．３７（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１１．５８（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６０．７；Ｈ，
４．９；Ｎ，１５．３； Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，６０．６；
Ｈ，４．８；Ｎ，１５．７％が得られた。
【０１３５】ｍ．４−アミノインドールは、J.Amer.Che
m.Soc.,1955,77,979-983 に記載されている。該生成物
から以下のＮＭＲデータ：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．９４
−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．００（ｍ，４
Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），
７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），
８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１１．
６２（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，６３．９；Ｈ，
５．９；Ｎ，１１．２； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，６３．８；
Ｈ，５．７；Ｎ，１１．７％が得られた。
【０１３６】ｎ．該生成物から以下のＮＭＲデータ：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），
２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，６
Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），
７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．８
２（ｓ，１Ｈ），１２．０（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 及び以下の分析データ：実測値 Ｃ，５９．７；Ｈ，
６．２；Ｎ，９．２； Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4 １Ｈ2Ｏ １（ＣＨ3）2ＣＨＯＨの計
算値 Ｃ，５９．８；Ｈ，６．１；Ｎ，９．１％が得ら
れた。
【０１３７】出発物質として使用した５−アミノ−６−
カルボキシインダンは、以下のようにして得られた：５
−アセトアミド−６−ブロモインダン（Berichte,59,19
13;91.7g）、シアン化第一銅（４３．３ｇ）及びＮＭＰ
（４６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、１３０℃になるまで
１時間加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、水
（１．８ ｌ）と水性の水酸化アンモニウム（０．８８
ｇ／ｍｌ，１．２ ｌ）の混合物に注入した。沈殿物を
単離し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルと希釈した水
性の水酸化アンモニウムに分配した。有機相を水及び希
釈した塩酸水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発
させた。結果として、５−アセトアミド−６−シアノイ
ンダン（２９．７ｇ）、融点１７２−１７４℃が得られ
た。
【０１３８】このようにして得られた１回分の混合物
（１２ｇ）、氷酢酸（１５０ｍｌ）及び濃塩酸（４５０
ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃になるまで１６時間
加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、濃水酸化ナト
リウム水溶液（４０％）を滴加してｐＨが値５になるま
で中和させた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ
せた。結果として、５−アミノ−６−カルボキシインダ
ンが得られた（９．２ｇ）。
【０１３９】例９ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中
１Ｍ，１．１ｍｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）中の８−アミノ
イソキノリン（J.Chem.Soc.,1956,4191;0.158g）の溶液
に加え、該混合物を周囲温度で５時間撹拌した。４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２２４ｇ）
を加え、該混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。該混
合物を塩化メチルと水との間に分配させた。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。
残留物を溶離液として塩化メチルとメタノール（１９：
１）の混合物を用いて、カラムクロマトグラフィーで精
製した。結果として、６，７−ジメトキシ−４−（８−
イソキノリルアミノ）キナゾリン（０．１５ｇ，４５
％）、融点２１６−２１９℃が得られた。
【０１４０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），７．２４
（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．９３（ｍ，４Ｈ），８．
０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５２
（ｄ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ），９．９７（Ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６８．２；Ｈ，４．８；Ｎ，１
６．７； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．７；Ｈ，４．８
５；Ｎ，１６．９％ 例１０ 例９記載と同様の方法を用いて、２−アミノキノリンを
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンと反応させ
ると６，７−ジメトキシ−４−（２−キノリルアミノ）
キナゾリンが５６％の収率、融点２１５−２１６℃で得
られた。
【０１４１】ＮＭＲスペクトル：(ＣＤ3ＳＯＣＤ3)４．
０７（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），７．３６
（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，
１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６０（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６８．５；Ｈ，４．８；Ｎ，１
６．６； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．７；Ｈ，４．８
５；Ｎ，１６．９％ 例１１ 例９記載と同様の方法を用いて、１−アミノイソキノリ
ンを４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンと反応
させると６，７−ジメトキシ−４−（１−イソキノリル
アミノ）キナゾリンが１３％の収率、融点１９８−１９
９℃で得られた。
【０１４２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．１
４（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３
（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，
１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１
Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６８．８；Ｈ，４．８；Ｎ，１
６．７； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ2の計算値 Ｃ，６８．７；Ｈ，４．８
５；Ｎ，１６．９％ 例１２ ４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキナゾリン
（０．２０９ｇ）、４−アミノベンゾ［ｃ］［２，１，
３］チアジアゾール（０．１５１ｇ）及びＴＨＦ（８ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、７２時間加熱して還流させた。
該混合物を周囲温度に冷却し、沈殿物を単離し、ＴＨＦ
及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。結果とし
て４−（ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−
４−イルアミノ）−６，７−メチレンジオキシキナゾリ
ンヒドロクロリド（０．３２ｇ，８９％）、融点２８１
−２８３℃が得られた。
【０１４３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８
６（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｔ，１Ｈ），８．４７
（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１１．９０（Ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５０．３；Ｈ，２．７；Ｎ，１
９．２； Ｃ15Ｈ9Ｎ5Ｏ2Ｓ １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５０．１；
Ｈ，２．８；Ｎ，１９．５％ 出発物質として使用した４−クロロ−６，７−メチレン
ジオキシキナゾリンは、出発物質の製造に関して、例１
の一部記載と同様の方法を用いて、４，５−メチレンジ
オキシアントラニル酸から得られた。中間体、６，７−
メチレンジオキシキナゾリン−４−オンは、J.Med.Che
m.,1970,13,867 に記載されている。
【０１４４】例１３ 例１２に記載の方法を繰り返したが、４−アミノベンゾ
［ｃ］［２，１，３］チアジアゾールの代わりに６−ア
ミノ−１Ｈ−インダゾールを使用した。結果として、４
−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−メチレ
ンジオキシキナゾリンヒドロクロリドが７９％の収率、
融点＞３００℃で得られた。
【０１４５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．３４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４
０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９４
（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，
１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５５．８；Ｈ，３．９；Ｎ，１
９．３； Ｃ16Ｈ11Ｎ5Ｏ2 １ＨＣｌ ０．２Ｈ2Ｏ ０．２ＴＨ
Ｆの計算値 Ｃ，５６．１；Ｈ，３．９；Ｎ，１９．５
％ 例１４ ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−ニ
トロキナゾリン（１０．７ｇ）、１０％パラジウム−木
炭触媒（２ｇ）及びエタノール（５００ｍｌ）の混合物
を周囲温度で水素雰囲気下で８時間撹拌した。該混合物
を濾過し、濾液を蒸発させた。残留固体をエタノール中
で磨砕し、再度単離した。結果として、６−アミノ−４
−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン
（３．０ｇ，３１％）、融点＞２７０℃が得られた。
【０１４６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
５．５（Ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），
７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６
７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２２
（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，
１Ｈ），１２．９５（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６２．８；Ｈ，４．２；Ｎ，２
９．０； Ｃ15Ｈ12Ｎ6 ０．６Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６２．８；
Ｈ，４．６；Ｎ，２９．３％ 出発物質として使用した４−（１Ｈ−インダゾール−５
−イルアミノ）−６−ニトロキナゾリンは以下のように
して得られた：例１記載と同様の方法を用いて、４−ク
ロロ−６−ニトロキナゾリンを５−アミノ−１Ｈ−イン
ダゾールと反応させると、４−（１Ｈ−インダゾール−
５−イルアミノ）−６−ニトロキナゾリンヒドロクロリ
ドが６８％の収率、融点２８９−２９１℃、及び遊離塩
基が定量的収率で得られた。
【０１４７】例１５ 例５記載と同様の方法で、４−クロロ−６−ジメチルア
ミノキナゾリンを５−アミノ−１Ｈ−インダゾールと反
応させると、６−ジメチルアミノ−４−（１Ｈ−インダ
ゾール−５−イルアミノ）−キナゾリンヒドロクロリド
が９２％の収率で、融点＞３００℃で得られた。
【０１４８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．１７（ｓ，６Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６
１−７．８０（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），
８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１１．
２９（ｓ，１Ｈ），１３．２（Ｂｒｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６０．２；Ｈ，６．４；Ｎ，２
１．０； Ｃ17Ｈ16Ｎ6 １ＨＣｌ １（ＣＨ3）2ＣＨＯＨの計算
値 Ｃ，５９．９；Ｈ，６．２；Ｎ，２１．０％ 出発物質として使用した４−クロロ−６−ジメチルアミ
ノキナゾリンは以下のようにして得られた：５−フルオ
ロアントラニル酸（１３．２ｇ）とホルムアミド（２７
ｍｌ）の混合物を撹拌し、１６０℃になるまで９０分間
加熱し、次いで１８０℃になるまで６０分間加熱した。
該混合物を周囲温度に冷却した。該混合物を水の下で磨
砕した。このようにして得られた固体を単離し、水及び
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。結果として６
−フルオロキナゾリン−４−オン（１２．５ｇ，８４
％）が得られた。
【０１４９】このようにして得られた生成物とＮＭＰ
（５０ｍｌ）中のジメチルアミンの飽和溶液との混合物
を、密閉したガラス管中で１８０℃になるまで４８時間
加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。
残留物を水の下で磨砕した。このようにして得られた固
体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。結
果として６−ジメチルアミノキナゾリン−４−オン（１
１．５ｇ，８０％）、融点２２９−２３３℃が得られ
た。
【０１５０】塩化ホスホリル(１１ｍｌ)を、６−ジメチ
ルアミノキナゾリン−４−オン（１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン(１３ｍｌ)及びトルエン（２００ｍｌ）
の撹拌混合物に加えた。該混合物を２時間加熱して還流
させた。混合物を周囲温度に冷却し、トルエン（５０ｍ
ｌ）で希釈し、希釈した水酸化アンモニウム水溶液で洗
浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ
た。残留物を、溶離液として塩化メチレンを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。結果として４−クロ
ロ−６−ジメチルアミノキナゾリン（５．８ｇ，５３
％）が得られた。
【０１５１】例１６ 例５記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６−（１
−ピロリジニル）キナゾリンを５−アミノ−１Ｈ−イン
ダゾールと反応させて、４−（１Ｈ−インダゾール−５
−イルアミノ）−６−（１−ピロリジニル）−キナゾリ
ンヒドロクロリドが７８％の収率で、融点２７１−２７
３℃で得られた。
【０１５２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．０４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），７．４
６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６２
（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，
１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１
Ｈ），８．６２（Ｓ，１Ｈ），１１．６（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１３．２８（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６０．６；Ｈ，５．４；Ｎ，２
２．０； Ｃ19Ｈ18Ｎ6 １ＨＣｌ ０．５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６
０．７；Ｈ，５．３；Ｎ，２２．３％ 出発物質として使用した４−クロロ−６−（１−ピロリ
ジニル）キナゾリンは以下のようにして得られた：出発
物質の製造に関して、例５の一部記載と同様の方法を用
いて、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸をピロリジンと
反応させ、生じた生成物を順次５−（１−ピロリジニ
ル）−アントラニル酸、６−（１−ピロリジニル）キナ
ゾリン−４−オン及び４−クロロ−６−（１−ピロリジ
ニル）キナゾリンに、４０％の全収率で転換した。
【０１５３】例１７ 例５記載と同様の方法で、４−クロロ−７−フルオロキ
ナゾリンを５−アミノ−１Ｈ−インダゾールと反応させ
て、７−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ
ルアミノ）キナゾリンヒドロクロリドが７０％の収率
で、融点＞３００℃で得られた。
【０１５４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８
０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１８
（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，
１Ｈ），１１．９（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．２（Ｂｒ
ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５７．０；Ｈ，３．５；Ｎ，２
１．６； Ｃ15Ｈ10ＦＮ5 １ＨＣｌ ０．０６（ＣＨ3）2ＣＨＯ
Ｈの計算値 Ｃ，５７．０；Ｈ，３．６；Ｎ，２１．９
％ 出発物質として使用した４−クロロ−７−フルオロキナ
ゾリンは、以下のようにして得られた：出発物質の製造
に関して例１の一部記載と同様の方法で、４−フルオロ
アントラニル酸を、順次７−フルオロキナゾリン−４−
オン及び４−クロロ−７−フルオロキナゾリンに、全収
率７２％で転換した。
【０１５５】例１８ ７−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルア
ミノ）キナゾリンヒドロクロリド（０．１５ｇ）、ピペ
ラジン（０．２３３ｇ）及びＤＭＡ（４ｍｌ）の混合物
を撹拌し、４時間加熱して還流させた。該混合物を蒸発
させ、残留物を水下で磨砕した。生じた固体を水で洗浄
し乾燥させた。結果として４−（１Ｈ−インダゾール−
５−イルアミノ）−７−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン（０．０９７ｇ，５２％）、融点＞２８０℃が得られ
た。
【０１５６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．９（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，
１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１
Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），
８．４２（ｓ，１Ｈ），９．５８（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１３．０（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５９．６；Ｈ，５．７；Ｎ，２
５．７； Ｃ19Ｈ19Ｎ7 １Ｈ2Ｏ １ＨＦの計算値 Ｃ，５９．
５；Ｈ，５．７；Ｎ，２５．６％ 例１９ ７−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルア
ミノ）キナゾリンヒドロクロリド（０．１５ｇ）、ナト
リウムメタンチオレート（０．１０２ｇ）及びＤＭＡ
（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃になるまで１時
間加熱した。該混合物を室温に冷却し、氷酢酸を添加し
て酸性にした。該混合物を蒸発させ、残留物を、溶離液
として塩化メチレンとメタノールの漸次濃くなる極性混
合物を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。結
果として、４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミ
ノ）−７−メチルチオキナゾリン（０．１１ｇ，６７
％）、融点２５９−２６２℃が得られた。
【０１５７】ＮＭＲスペクトル：(ＣＤ3ＳＯＣＤ3)２．
６１（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５０
（ｍ，１Ｈ），７．５８(ｓ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，１
Ｈ)，８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），
８．４４（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．８
１（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．０２(Ｂｒ ｓ，１Ｈ)； 元素分析：実測値 Ｃ，６１．０；Ｈ，４．６；Ｎ，２
１．７； Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｓ ０．５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６０．７；
Ｈ，４．４；Ｎ，２２．１％ 例２０ 例１２記載の方法を繰り返したが、５−アミノインドー
ルを４−アミノベンゾ［ｃ］［２，１，３］−チアジア
ゾールの代わりに５−アミノインドールを使用した。結
果として、４−（５−インドリル）−６，７−メチレン
ジオキシキナゾリンヒドロクロリドが９５％の収率で、
融点＞３００℃で得られた。
【０１５８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．３７（ｓ，２Ｈ），６．４７（Ｂｒｓ，１Ｈ），
７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３
Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），
８．７０（ｓ，１Ｈ），１１．２（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），
１１．２９（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６０．２；Ｈ，３．９；Ｎ，１
６．２； Ｃ17Ｈ12Ｎ4Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５９．９；
Ｈ，３．８５；Ｎ，１６．４％ 例２１ 例５記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−７−フル
オロキナゾリンを５−アミノインドールと反応させると
７−フルオロ−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリ
ンヒドロクロリドが６５％の収率で得られた。
【０１５９】ＮＭＲスペクトル：(ＣＤ3ＳＯＣＤ3)６．
５０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４４
（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，
１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１
Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ），
１１．３（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８（Ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６０．７；Ｈ，３．９；Ｎ，１
７．１； Ｃ16Ｈ11ＦＮ4 １ＨＣｌ ０．１（ＣＨ3）2ＣＨＯＨ
の計算値 Ｃ，６１．０；Ｈ，４．０；Ｎ，１７．５％ 例２２ 例５記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ニト
ロキナゾリンを５−アミノインドールと反応させると４
−（５−インドリルアミノ）−６−ニトロキナゾリンヒ
ドロクロリドが５３％の収率、融点＞３００℃で得られ
た。
【０１６０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．５８（ｍ，３
Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），
８．７７（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．８
６（ｄ，１Ｈ），１１．３２（Ｂｒｓ，１Ｈ），１２．
０（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５６．２；Ｈ，３．６；Ｎ，１
９．４； Ｃ16Ｈ11Ｎ4Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５６．４；
Ｈ，３．９；Ｎ，１９．６％ 例２３ 例５記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６−ジメ
チルアミノキナゾリンを５−アミノインドールと反応さ
せると、６−ジメチルアミノ−４−（５−インドリルア
ミノ）キナゾリンヒドロクロリドが９６％の収率で、融
点２２１−２２６℃で得られた。
【０１６１】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．１３（ｓ，６Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），７．２
８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１
（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．８２（ｍ，４Ｈ），８．
６２（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｍ，２Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６３．１；Ｈ，６．５；Ｎ，１
７．２； Ｃ18Ｈ17Ｎ5 １ＨＣｌ １（ＣＨ3）2ＣＨＯＨの計算
値 Ｃ，６３．１；Ｈ，６．５；Ｎ，１７．５％ 例２４ 例５記載と同様の方法を用いて、４−クロロ−６−（１
−ピロリジニル）キナゾリンを５−アミノインドールと
反応させると４−（５−インドリルアミノ）−６−（１
−ピロリジニル）キナゾリンが８４％の収率で得られ
た。
【０１６２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．０５（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ），６．４
９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４−７．
６５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．２（Ｂｒ
ｍ，２Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６３．９；Ｈ，６．２；Ｎ，１
７．７； Ｃ20Ｈ19Ｎ5 １ＨＣｌ ０．５Ｈ2Ｏ ０．２（Ｃ
Ｈ3）2ＣＨＯＨの計算値 Ｃ，６３．８；Ｈ，５．８；
Ｎ，１８．１％ 例２５ 例１２記載の方法を繰り返したが、４−アミノベンゾ
［ｃ］［２，１，３］−チアジアゾールの代わりに６−
アミノインドールを使用した。結果として４−（６−イ
ンドリル）−６，７−メチレンジオキシキナゾリンヒド
ロクロリドが９４％の収率で、融点＞３００℃で得られ
た。
【０１６３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．３７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２
Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），
８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７３．（ｓ，１Ｈ），１
１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６０．１；Ｈ，３．９；Ｎ，１
６．２； Ｃ17Ｈ12Ｎ4Ｏ2 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５９．９；
Ｈ，３．８５；Ｎ，１６．４％ 例２６ ４−クロロ−６，７−ジメエトキシキナゾリン（０．２
２５ｇ）、５−アミノベンゾ［ｃ］［２，１，３］チア
ジアゾール（Chemical Abstracts,Vol.49,3170c; ０．
１５１ｇ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を撹拌し、
４４時間加熱して還流させた。該混合物を周囲温度に冷
却し、アセトン（３０ｍｌ）を加え、沈殿物を単離し、
アセトンで洗浄し乾燥させた。結果として４−（ベンゾ
［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−５−イルアミ
ノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド
（０．１３５ｇ，３８％）、融点＞２５５℃が得られ
た。
【０１６４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），７．３
２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１９
（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，
１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５１．０；Ｈ，３．６；Ｎ，１
８．３； Ｃ16Ｈ13Ｎ5Ｏ2Ｓ １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５１．１；
Ｈ，３．７５；Ｎ，１８．６％ 例２７ ４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキナゾリン
（０．３２ｇ）、５−アミノインドール（０．１９７
ｇ）及びイソプロパノール（５ｍｌ）の混合物を撹拌
し、９０分間加熱して還流させた。該混合物を周囲温度
に冷却し、沈殿物を単離し、イソプロパノール及び水で
洗浄し、乾燥させた。結果として、７−フルオロ−４−
（５−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリンヒ
ドロクロリド（０．５０４ｇ，９７％）、融点２６８−
２７０℃が得られた。
【０１６５】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．０９（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），７．３
４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，
１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５８．６；Ｈ，４．１；Ｎ，１
５．８； Ｃ17Ｈ13Ｎ4ＦＯ １．１ＨＣｌの計算値 Ｃ，５８．
５；Ｈ，４．０；Ｎ，１６．１％ 出発物質として使用した４−クロロ−７−フルオロ−６
−メトキシキナゾリンは以下のようにして得られた：硫
酸（濃縮、１２０ｍｌ）を撹拌し、９０℃に加熱した。
２−フロオロ−５−トリフルオロメチルフェノール（２
７ｇ）を小量宛２５分間にわたり加えた。該混合物を１
２０℃になるまで１０分間加熱した。該混合物を周囲温
度に冷却し、氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離
し、水で洗浄し、乾燥させた。結果と押して、４−フル
オロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１４．３ｇ、６１％）
が得られた。
【０１６６】このようにして得られた物質、ヨウ化メチ
ル（３８．３ｇ）、炭酸カリウム（３７．３ｇ）及びＤ
ＭＡ（２００ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。該混合物を酢酸エチルと水との間に分配させた。
有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）及び蒸発
させた。残留物を溶離液として石油エーテル（沸点４０
−６０℃）と塩化メチレンの漸次濃くなる極性混合物を
用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。結果とし
て、ブチル４−フルオロ−３−メトキシベンゾエート
（１４．８ｇ）が得られた。濃硝酸（７０％、４．８ｍ
ｌ）を、−１０℃に冷却した、メチル４−フルオロ−３
−メトキシベンゾエート（１４ｇ）と濃硫酸（１４０ｍ
ｌ）との撹拌混合物に２０分間にわたり滴加した。該混
合物を５℃に加熱し、該温度で１５分間撹拌した。該混
合物を氷に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留
物を溶離液としてヘキサンと塩化メチレンの漸次濃くな
る極性混合物を用いてカラムクロマトグラフィーで精製
した。結果として、４−フルオロ−５−メトキシ−２−
ニトロベンゾエート（１１．８ｇ）が得られた。
【０１６７】このようにして得られた物質の１部分（１
０．３ｇ）、１０％パラジウム−木炭触媒（１ｇ）及び
エタノール（５００ｍｌ）の混合物を水素圧の雰囲気下
で３時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。結果として４−フルオロ−５−メトキシアントラニ
ル酸メチルエステル（９ｇ）が得られた。
【０１６８】出発物質の製造に関して、例１の一部記載
の方法と同様の方法を用いて、４−フルオロ−５−メト
オキシ−アントラニル酸メチルエステルを４−クロロ−
７−フルオロ−６−メトキシキナゾリンに３０％の収率
で転換した。
【０１６９】例２８ ４−（５−インドリルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
ヒドロクロリド（４．３ｇ）と飽和ジカルボン酸ナトリ
ウム水溶液の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。該混
合物を濾過した。固体をエタノール（２００ｍｌ）に懸
濁させ、１０％パラジウム−木炭触媒（１ｇ）を添加し
た。該混合物を水素雰囲気下で７時間撹拌した。該混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。結果として６−アミノ
−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリン（３．３
ｇ，８６％）、融点２００℃（分解）が得られた。
【０１７０】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
６．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），７．
３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１
Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８．
６（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ） 例２９ ４−クロロブチリルクロリド（０．３２ｍｌ）をＤＭＡ
（２ｍｌ）中の６−アミノ−４−（５−インドリルアミ
ノ）キナゾリン（０．６２ｇ）の撹拌溶液に加え、該混
合物を周囲温度で２時間撹拌した。該混合物を蒸発さ
せ、残留物を溶離液として塩化メチレンとメタノールと
の（１９：１）混合物を用いてカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。結果として６−（４−クロロブチラミ
ド）−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリン（０．
８５ｇ）が得られた。
【０１７１】ＤＭＡ（５ｍｌ）中のこのようにして得ら
れた物質の溶液を、ＤＭＡ（１ｍｌ）中の水素化ナトリ
ウム（鉱油中の分散率６０％，０．２６９ｇ；ヘキサン
で洗浄した油から）の撹拌懸濁液に加えた。該混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。エタノール（１ｍｌ）及び
酢酸（２ｍｌ）を加え、該混合物を蒸発させた。残留物
を水下で磨砕した。このようにして得られた固体を単離
し乾燥させた。該固体を溶離液として塩化メチレンとメ
タノールとの（５０：１）混合物を用いてカラムクロマ
トグラフィーで精製した。結果として、４−（５−イン
ドリルアミノ）−６−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）キナゾリン（０．０６２ｇ，８％）が得られた。
【０１７２】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
２．０８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２
Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，
１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１
Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），
９．７１（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，６５．３；Ｈ，５．３；Ｎ，１
８．６； Ｃ20Ｈ17Ｎ5Ｏ １．５Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，６４．９；
Ｈ，５．４；Ｎ，１８．９％ 例３０ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．１７
ｇ）、５−アミノインドール−３−カルボン酸（J. Or
g. Chem.,1962,27,496;０．１２８ｇ）及びＴＨＦ（１
５ｍｌ）の混合物を撹拌し、１６時間加熱して還流させ
た。更に４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
（０．０９ｇ）を加え、該混合物を１６時間加熱して還
流させた。該混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物を単
離し、ＴＨＦ及びアセトンで洗浄し、乾燥させた。結果
として、４−（３−カルボキシインドール−５−イルア
ミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンヒドロクロリド
（０．１６ｇ，５３％）、融点１９７−２０１℃（分
解）が得られた。
【０１７３】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．３９
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，
１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１
Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），
１１．３（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５４．５；Ｈ，４．９；Ｎ，１
３．１； Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ4 １ＨＣｌ １Ｈ2Ｏの計算値 Ｃ，５
４．５；Ｈ，４．６；Ｎ，１３．４％ 例３１ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．２２
５ｇ）、５−アミノ−３−シアノインドール（０．１５
７ｇ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を撹拌して、２
０時間加熱して還流させた。該混合物を周囲温度に冷却
し、アセトン（３０ｍｌ）を加えた。沈殿物を単離し、
アセトンで洗浄し乾燥させた。結果として、４−（３−
シアノインドール−５−イルアミノ）−６，７−ジメト
キシキナゾリンヒドロクロリド（０．１６ｇ，３９
％）、融点２５０−２５２℃（分解）が得られた。
【０１７４】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
４．０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３３
（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，
１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１
Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），
１１．３８（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５９．４；Ｈ，４．７；Ｎ，１
７．１； Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ4 １ＨＣｌ ０．２５Ｈ2Ｏ ０．３Ｃ4
Ｈ8Ｏの計算値 Ｃ，５９．５；Ｈ，４．７；Ｎ，１
７．１％ 出発物質として使用した５−アミノ−３−シアノインド
ールは以下のようにして得られた：３−シアノ−５−ニ
トロインドール（J.Med.Chem.,1964,7,213;０．５
ｇ）、鉄の粉末（０．４６ｇ）、エタノール（６ｍ
ｌ）、水（３ｍｌ）及び濃塩酸（１滴）の混合物を撹拌
して、１６時間加熱して還流させた。該混合物を周囲温
度に冷却し、蒸発させた。残留物を、溶離液として塩化
メチレンと酢酸エチル（９：１）の混合物を用いてカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。結果として、５−ア
ミノ−３−シアノインドール（０．２６ｇ，６２％）、
融点１６５−１６７℃が得られた。
【０１７５】例３２ ４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．４５
ｇ）、エチル６−アミノインドール−２−カルボキシレ
ート（Indian J.Chem.,Sect.B,1983,22,1205;０．４１
ｇ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２０時
間加熱して還流させた。該混合物を周囲温度に冷却し、
沈殿物を単離し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。結果
として６，７−ジメトキシ−４−（２−エトキシカルボ
ニルインドール−６−イルアミノ）−キナゾリンヒドロ
クロリド（０．２５ｇ，２９％）、融点＞２５０℃が得
られた。
【０１７６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３６（ｔ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０
２（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），７．２０
（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，
１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１
Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），
１１．２４（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）； 元素分析：実測値 Ｃ，５８．８；Ｈ，４．８；Ｎ，１
３．０； Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ4 １ＨＣｌの計算値 Ｃ，５８．８；
Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．１％ 例３３ 次に、治療又は予防のために人に用いる、式Ｉの化合
物、又は製薬学的に認容されるそれら（以降化合物Ｘ）
の塩を含有する製薬学的適用形を説明する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ ラクトース （Ｐｈ．Ｅｕｒ） １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト（５重量％／ペースト容量） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ ラクトース （Ｐｈ．Ｅｕｒ） ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５重量％／ペースト容量） ２．２５ ステアリン酸ナトリウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ ラクトース （Ｐｈ．Ｅｕｒ） ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ コーンスターチペースト（５重量％／ペースト容量） ０．７５ ステアリン酸ナトリウム １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０．０ ラクトース （Ｐｈ．Ｅｕｒ） ４８８．５ ステアリン酸ナトリウム １．５ （ｅ）注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０重量％／容量 水酸化ナトリウムの１モル溶液 １５．０容量％／容量 ０．１モル塩酸（Ｐｈ値７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５重量％／容量 注射液を１００％にするための水 （ｆ）注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０重量％／容量 燐酸ナトリウムＢＰ ３．６重量％／容量 水酸化ナトリウムの０．１モル溶液 １５．０容量％／容量 注射液を１００％にするための水 （ｇ）注射液ＩＩＩ (１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ値６に緩衝した) 化合物Ｘ ０．１重量％／容量 燐酸ナトリウムＢＰ ２．２６重量％／容量 くえん酸 ０．３８重量％／容量 ポリエチレングリコール４００ ３．５重量％／容量 注射液を１００％にするための水 注記 上記製剤は、製薬学的技術で周知の常法で得られる。錠
剤（ａ）−（ｃ）は、例えばセルロースアセテートフタ
レートのコーティングを形成するための、常法で腸溶コ
ーティングされていてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 491/056 491/056 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特表 平５−506780（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 417/14 C07D 491/056 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｍは１、２又は３であり、Ｒ１は独立して、水
    素原子、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
    ウレイド、ヒドロキシアミノ、トリフルオロメトキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１
    〜Ｃ３−アルキレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルア
    ミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、ピロリジ
    ン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−
    １−イル、４−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジン−１−
    イル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ
    ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ
    ２〜Ｃ４−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    シアノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−
    アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ１
    〜Ｃ４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ル、モルホリノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピペラジン−
    １−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、４−Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキルピペラジン−１−イル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコ
    キシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４
    −アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
    −アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ
    ４−アルキル、ハロゲノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ヒ
    ドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アル
    カノイルオキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４
    −アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ２
    〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ
    ２〜Ｃ４−アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）
    アミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカ
    ノイルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイル
    オキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカ
    ノイルオキシ、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハ
    ロゲノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ
    ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイル
    オキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ２
    〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ
    −Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ２〜
    Ｃ４−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカ
    ルボニルアミノ、ベンズアミド、３−フェニルウレイ
    ド、ハロゲノ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルアミノ、ヒド
    ロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４
    −アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルアミノ、２−
    オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソピペリジン
    −１−イルから選択されたものであり、ここで、前記ベ
    ンズアミド置換基又はＲ１置換基中の任意のフェニル基
    は、１個又は２個のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又
    はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基を有していてよい； Ｑは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を有し、かつ、窒
    素、酸素及び硫黄から選択されたもう１個のヘテロ原子
    を有していてもよい９−又は１０−員の双環式ヘテロ環
    基又はその水素化誘導体であるか又は、Ｑは９−又は１
    ０−員の双環式アリール基又はその水素化された誘導体
    であり、このヘテロ環基又はアリール基又は水素化され
    た誘導体は、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、
    ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−
    （Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４−アルカ
    ノイルアミノ、カルボキシ、C １ 〜Ｃ ４ −アルコキシカ
    ルボニル及びシアノから選択された１個又は２個の置換
    基を有していてよい］のキナゾリン誘導体又はその薬物
    学的に認容性の塩（但し、４−（４−キナゾリニルアミ
    ノ）キナゾリン、４−（４−ヒドロキシ−５，６，７，
    ８−テトラヒドロナフチ−１−イルアミノ）キナゾリン
    １塩酸塩、７−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−５，
    ６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イルアミノ）キ
    ナゾリン１塩酸塩、４−（１−インダニル アミノ）キナ
    ゾリン及び４−（２−インダニルアミノ）キナゾリンを
    除く）。
  2. 【請求項２】 式中のＲ１が水素、ハロゲン又はニトロ
    であり、ここでＱ上に存在しうる１個又は２個の置換基
    は、カルボキシ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル
    から選択されたものであってよい、請求項１に記載の式
    Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 式中のＲ１が２−オキソピロリジン−１
    −イル又は２−オキソピペリジン−１−イルであってよ
    く、かつＱ上に存在しうる１個又は２個の置換基がシア
    ノであってよい、請求項１又は２に記載の式Ｉのキナゾ
    リン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉ： 【化２】 ［式中、ｍは１、２又は３であり、Ｒ １ は独立してヒド
    ロキシ、アミノ、ウレイド、ヒドロキシアミノ、トリフ
    ルオロメトキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −
    アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ −アルキレンジオキシ、Ｃ １ 〜
    Ｃ ４ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル）
    アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、ピペラジン−１−イル、４−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル
    ピペラジン−１−イル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキルチオ、ハ
    ロゲノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １ 〜Ｃ
    ４ −アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルオキシ−Ｃ １
    〜Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ １ 〜Ｃ
    ４ −アルキル、シアノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、アミノ
    −Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ
    −Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ジ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキ
    ル）アミノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ピペリジノ−Ｃ １
    〜Ｃ ４ −アルキル、モルホリノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキ
    ル、ピペラジン−１−イル−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、４
    −Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アル キルピペラジン−１−イル−Ｃ １ 〜
    Ｃ ４ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ
    −Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ
    ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ヒドロ
    キシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アル
    キル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキル
    アミノ−Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ハロゲノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４
    −アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ、
    Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルオキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコ
    キシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキ
    シ、アミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −ア
    ルキルアミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ、ジ−（Ｃ １ 〜
    Ｃ ４ −アルキル）アミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルコキシ、Ｃ
    ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ
    ４ −アルカノイルオキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ
    ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルオキシ、フェニル−Ｃ １ 〜Ｃ ４
    −アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミ
    ノ、ヒドロキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ、Ｃ ２ 〜
    Ｃ ４ −アルカノイルオキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミ
    ノ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルア
    ミノ、アミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ
    ４ −アルキルアミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ、ジ
    −（Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル）アミノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アル
    キルアミノ、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルアミノ、Ｃ １ 〜
    Ｃ ４ −アルコキシカルボニルアミノ、ベンズアミド、３
    −フェニルウレイド、ハロゲノ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカノ
    イルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカノイルア
    ミノ又はＣ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシ−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ −アルカ
    ノイルアミノであり、ここで、該ベンズアミド置換基又
    はＲ １ 置換基中の任意のフェニル基は、１個又は２個の
    ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル又はＣ １ 〜Ｃ ４ −アル
    コキシ置換基を有していてよい； Ｑは、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を有し、かつ、窒
    素、酸素及び硫黄から選択されたもう１個のヘテロ原子
    を有していてもよい９−又は１０−員の双環式ヘテロ環
    基又はその水素化誘導体であるか又は、Ｑは９−又は１
    ０−員の双環式アリール基又はその水素化された誘導体
    であり、このヘテロ環基又はアリール基又は水素化され
    た誘導体は、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、
    ニトロ、カルバモイル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、Ｃ １ 〜
    Ｃ ４ −アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキルアミノ、ジ−
    （Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル）アミノ及びＣ ２ 〜Ｃ ４ −アル
    カノ イルアミノから選択された１個又は２個の置換基を
    有していてよい］である、請求項１に記載ののキナゾリ
    ン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩 。
  5. 【請求項５】 式中のｍが１、２又は３であり、各々の
    Ｒ１は独立してヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロ
    ロ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プ
    ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチレンジオキ
    シ、エチレンジオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、
    ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イ
    ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、
    ４−メチルピペラジン−１−イル、メチルチオ、エチル
    チオ、アセタミド、プロピオンアミド又は２−クロロア
    セタミドであり、Ｑがインドリル、１Ｈ−ベンズイミダ
    ゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
    ［ｃ］フラザニル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジ
    アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
    ナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、インダニ
    ル、ナフチル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
    ルである（これらは、１個又は２個のフルオロ、クロ
    ロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチ
    ル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミ
    ノ、アセタミド、メトキシカルボニル及びエトキシカル
    ボニルから選択された置換基を有していてよい）、請求
    項１又は２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬
    物学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 式中の（Ｒ１）ｍが６−ヒドロキシ、７
    −ヒドロキシ、６，７−ジヒドロキシ、６−アミノ、７
    −アミノ、６−フルオロ、７−フルオロ、６−クロロ、
    ７−クロロ、６−ニトロ、６−メトキシ、７−メトキ
    シ、６，７−ジメトキシ、６，７−ジエトキシ、６−ヒ
    ドロキシ−７−メトキシ、６，７−メチレンジオキシ、
    ６，７−エチレンジオキシ、６−メチルアミノ、７−メ
    チルアミノ、６−エチルアミノ、６−ジメチルアミノ、
    ７−ジメチルアミノ、６−ジエチルアミノ、６−ピロリ
    ジン−１−イル、７−ピロリジン−１−イル、６−ピペ
    リジノ、７−ピペリジノ、６−モルホリノ、７−モルホ
    リノ、６−ピペラジン−１−イル、７−ピペラジン−１
    −イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）、７
    −（４−メチルピペラジン−１−イル）、６−メチルチ
    オ、７−メチルチオ、６−アミノ−７−メトキシ、６−
    アミノ−７−メチルアミノ、６−アセタミド、７−アセ
    タミド、６−（２−クロロアセタミド）又は７−（２−
    クロロアセタミド）であり、Ｑが４−、５−又は６−イ
    ンドリル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ
    −ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダ
    ゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１
    Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６
    −イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、５−又は６−
    ベンズオキサゾリル、５−又は６−ベンゾチアゾリル、
    １Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾト
    リアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６
    −イル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−
    ４−イル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８
    −キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は
    ８−イソキノリル、４−、５−、６−、７−又は８−シ
    ンノリニル、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル又
    は２−、５−又は６−キノキサリニル（これらは、１個
    又は２個のフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメト
    キシから選択された置換基を有していてよい）である
    か、又はＱが４−又は５−インダニル、１−又は２−ナ
    フチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イ
    ル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イル
    （これらは１個又は２個のフルオロ、クロロ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、メチル、メトキシ及びメトキシカルボ
    ニルから選択した置換基を有していてよい）である、請
    求項１又は２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその
    薬物学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 式中の（Ｒ１）ｍが６−アミノ、６，７
    −ジメトキシ、６−ピペリジノ又は６−アセタミドであ
    り、Ｑが５−インドリル、１Ｈ−インダゾール−５−イ
    ル、、６−ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾー
    ル−５−イル、ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾ
    ール−４−イル、５−キノリル、６−キノリル、８−キ
    ノリル、５−イソキノリル又は５−キノキサリニルであ
    る、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその
    薬物学的に認容性の塩。
  8. 【請求項８】 ６，７−ジメトキシ−４−（５−キノリ
    ルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−４−（６
    −キノリルアミノ）キナゾリン、６，７−ジメトキシ−
    ４−（５−イソキノリルアミノ）キナゾリン、６，７−
    ジメトキシ−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリ
    ン、６，７−ジメトキシ−４−［（１Ｈ−インダゾール
    −５−イル）アミノ］キナゾリン、４−（６−ベンゾチ
    アゾリルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン及び
    ４−［（ベンゾ［ｃ］［２，１，３］チアジアゾール−
    ４−イル）アミノ］−６，７−ジメトキシキナゾリンか
    ら選択された請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体
    又はその薬物学的に認容性の塩。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導
    体又はその薬物学的に認容性の塩を製造するために、式 ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｚは脱離しうる基である］のキナゾリンと式： Ｈ２Ｎ−Ｑ のアミンとを反応させ、式Ｉのキナゾリン誘導体の薬物
    学的に認容性の塩が所望の場合には、常法によりそれを
    得ることを特徴とする、キナゾリン誘導体又は、その薬
    物学的に認容性の塩の製法。
  10. 【請求項１０】 式中のＲ１がアミノである、請求項１
    に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認
    容性の塩を製造するために、式中のＲ１がニトロである
    式Ｉの化合物を還元し、薬物学的に認容性の塩が所望の
    場合には、常法によりそれを得ることを特徴とする、キ
    ナゾリン誘導体又は薬物学的に認容性のその塩の製法。
  11. 【請求項１１】 式中のＲ１がＣ２〜Ｃ４−アルカノイ
    ルアミノ又は置換Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルアミノ、ベ
    ンズアミド、ウレイド又は３−フェニルウレイドであ
    る、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物学的に
    認容性の塩を製造するために、式中のＲ１がアミノであ
    る式Ｉのキナゾリン誘導体をアシル化し、薬物学的に認
    容性の塩が所望の場合には、常法によりそれを得ること
    を特徴とする、キナゾリン誘導体又はその薬物学的に認
    容性の塩の製法。
  12. 【請求項１２】 式中のＲ１がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
    又は置換Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか又はＲ１はＣ
    １〜Ｃ４−アルキルアミノ又は置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ルアミノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はそ
    の薬物学的に認容性の塩を製造するために、式中のＲ１
    がヒドロキシ又はアミノである式Ｉのキナゾリン誘導体
    をアルキル化し、薬物学的に認容性の塩が所望の場合に
    は、常法によりそれを得ることを特徴とする、キナゾリ
    ン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩の製法。
  13. 【請求項１３】 式中のＲ１がアミノ−、オキシ−又は
    シアノ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル置換基であ
    る、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物学的に
    認容性の塩を製造するために、式中のＲ１が脱離しうる
    基を有するＣ１〜Ｃ４−アルキル置換基である、式Ｉの
    キナゾリン誘導体と適当なアミン、アルコール又はシア
    ン化物とを反応させ、薬物学的に認容性の塩が所望の場
    合には、常法によりそれを得ることを特徴とする、キナ
    ゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩の製法。
  14. 【請求項１４】 式中のＲ１がアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、
    ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
    ラジン−１−イル、４−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジ
    ン−１−イル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルチオである、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物学的に認容性
    の塩を製造するために、式中のＲ１が脱離しうる基であ
    る式Ｉのキナゾリン誘導体と適当なアミン又はチオール
    とを反応させ、薬物学的に認容性の塩が所望の場合に
    は、常法によりそれを得ることを特徴とする、キナゾリ
    ン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩の製法。
  15. 【請求項１５】 式中のＲ１が２−オキソピロリジン−
    １−イル又は２−オキソピペリジン−１−イルである、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物学的に認容
    性の塩を製造するために、式中のＲ１がハロゲン−Ｃ２
    〜Ｃ４−アルカノイルアミノ基である、式Ｉのキナゾリ
    ン誘導体を閉環させ、薬物学的に認容性の塩が所望の場
    合には、常法によりそれを得ることを特徴とする、キナ
    ゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩の製法。
  16. 【請求項１６】 請求項１から８のいずれかに記載の式
    Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬物学的に認容性の塩
    を、薬物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と組合せて含
    有することを特徴とする、温血動物における癌治療用医
    薬組成物。
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