ES2294344T3 - 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit. - Google Patents

2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) donde R 1 es: a) un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; b) un arilo sustituido por un grupo alquilo o arilo sustituido por un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico; c) un grupo -CO-NH-R, -CO-R, -CO-OR o -CO-NRR¿, donde R y R¿ se eligen independientemente entre H o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo, R¿ se elige entre un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo, sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico; R 2 es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi; R 3 es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi; R 4 es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi; R 5 es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi; R 6 es uno de los siguientes: (i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; (ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; (iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; (iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH2, NO2 o SO2-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; y R 7 es...

Description

2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilización como inhibidores de c-kit.
2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles para el tratamiento de enfermedades.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados entre 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles que selectivamente modulan, regulan y/o inhiben la transducción de señales mediadas por determinadas tirosinas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una serie de enfermedades humanas y animales como los trastornos de proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más específicamente, estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de c-kit.
Las tirosinas quinasas son proteínas de tipo receptor o no receptor, que transfieren el fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas, con lo cual activan o desactivan los trayectos de transducción de las señales. Se sabe que estas proteínas intervienen en numerosos mecanismos celulares, que si resultan alterados provocan trastornos como la proliferación y la migración celular anormal, así como inflamación.
Hasta la fecha se conoce la existencia de aproximadamente 58 tirosinas quinasas receptoras. Otras tirosinas quinasas son las receptoras muy conocidas del VEGF (Kim et al, Nature 362, pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF, c-kit y la familia FLK. Estos receptores pueden transmitir las señales a otras tirosinas quinasas, incluidas Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack. etc.
Entre los receptores de la tirosina quinasa, el c-kit es de especial interés. En realidad, el c-kit es un receptor clave que activa los mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente implicados en numerosas patologías según las Solicitudes de Licencia registradas WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, US 60/359.652 y US 60/359651.
Se ha descubierto que los mastocitos presentes en los tejidos de los pacientes están implicados en la génesis, o contribuyen a ella, de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino (EII)), las enfermedades alérgicas, la angiogénesis tumoral, las enfermedades inflamatorias y la cistitis intersticial. En esas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos participan en la destrucción de los tejidos mediante la liberación de un cóctel de diferentes proteasas y mediadores como la histamina, las proteasas neutras, los mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-\alpha, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFN-\gamma).
El receptor c-kit también puede activarse constitutivamente mediante mutaciones que provocan proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como las mastocitosis y diversos cánceres.
Por ese motivo, se ha propuesto elegir como objetivo al c-kit para reducir a los mastocitos responsables de esos trastornos.
Por consiguiente, el propósito fundamental de la presente invención es hallar compuestos potentes y selectivos capaces de inhibir el c-kit de tipo nativo (salvaje) y/o mutado.
Se han descrito muchos compuestos diferentes como inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, los compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindole (WO 94/14808) y 1-ciclopropil-4-piridil-quinolonas (US 5 330 992), compuestos de estirilo (US 5 217 999), compuestos de piridilo sustituido con un estirilo (US 5 302 606), selenoindoles y selenidas (WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (WO 92/21660) y compuestos de ácido bencilfosfónico (WO 91/15495), derivados de pirimidina (US 5 521 184 y WO 99/03854), derivados de indolinona e indolinonas sustituidas con pirrol (US 5 792 783, EP 934 931, US 5 834 504, US 5 883 116, US 5 883 113, US 5 886 020, WO 96/40116 y WO 00/38519), así como compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos y de heteroarilo (EP 584 222, US 5 656 643 y WO 92/20642), derivados de quinazolina (EP 602 851, EP 520 722, US 3 772 295 y US 4 343 940) y quinazolina arilo y heteroarilo (US 5 721 237, US 5 714 493, US 5 710 158 y WO 95/15758). Otros inhibidores de la tirosina quinasa se describen en WO 00/33842, WO 00/75120 y US 3 192 255.
Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha sido descrito como inhibidores potentes y selectivos del c-kit o del trayecto del c-kit.
Junto con la presente invención hemos descubierto que los compuestos correspondientes a los 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles son inhibidores potentes y selectivos del c-kit o del trayecto del c-kit. Estos compuestos son propuestas aceptables para el tratamiento de enfermedades como las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias, el cáncer y la mastocitosis.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que pertenecen a los 2-(3-amino)arilamino-4-aril-tiazoles. Estos compuestos son capaces de inhibir selectivamente la transducción de la señal que implica al c-kit de la tirosina fosfoquinasa y a las formas mutantes de la misma.
En una primera aplicación, la invención se orienta hacia los compuestos de fórmula I, que pueden representar formas básicas libres de las sustancias o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables:
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1 
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y donde R^{1} es:
a) un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
b) un arilo sustituido por un grupo alquilo o arilo sustituido opcionalmente con un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
c) un grupo -CO-NH-R, -CO-R'', -CO-OR o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo, R'' se elige entre un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo, sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
R^{2} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico;
y R^{7} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico.
En otra aplicación preferente, cuando R^{1} tiene el significado descrito en el anterior apartado c), la invención se orienta hacia compuestos de la siguiente fórmula:
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2 
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donde R'' se selecciona entre un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico.
Entre los compuestos específicos en los que R^{1} tiene el significado descrito en el anterior apartado c), la invención se orienta hacia compuestos amida-anilina de la siguiente fórmula:
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3 
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donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno
básico;
un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
Entre los compuestos específicos en los que R^{1} tiene el significado descrito en el anterior apartado c), la invención se orienta hacia compuestos amida-bencilamina de la siguiente fórmula:
4
donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; un grupo -SO_{2}-R donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico.
Entre los compuestos de fórmula I, la invención se aplica mediante los compuestos de la siguiente fórmula II:
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5 
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donde X es R'' o NRR' y donde R y R' se eligen independientemente entre un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, como por ejemplo un halógeno seleccionado entre F, I, Cl y Br y opcionalmente
con un radical nitrógeno básico; o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo o cicloalquilo sustituido por un grupo arilo, heteroarilo, alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, como por ejemplo un halógeno seleccionado entre F, I, Cl y Br y opcionalmente con un radical nitrógeno básico, R'' se elige entre un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico.
R^{2} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
En otra alternativa, el sustituyente R6, que en la fórmula II está unido en la posición 4 del anillo de tiazol, puede ocupar en cambio la posición 5 del anillo de tiazol.
Entre los compuestos preferentes correspondientes a la fórmula II, la invención se orienta hacia compuestos en los que X es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo sustituido con un radical nitrógeno básico representado por ejemplo por las estructuras a a f que se muestran a continuación, donde la línea ondulada corresponde al punto de unión a la estructura central de la fórmula II:
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6 
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Entre el grupo a a f, X (véase fórmula II) es preferentemente el grupo d.
Asimismo, entre los compuestos preferentes de la fórmula I o II, la invención se refiere a los compuestos en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno. Preferentemente, R^{4} es un grupo metilo y R^{5} es H. Además, R^{6} es preferentemente un grupo 3-piridilo (véase la estructura g a continuación), o un grupo 4-piridilo (véase la estructura h a continuación). La línea ondulada en las estructuras g y h corresponde al punto de unión a la estructura central de la fórmula I o II.
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7 
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Por lo tanto, la invención considera:
1
\;
-
Un compuesto de fórmula II como se ha descrito anteriormente, donde X es el grupo d y R^{6} es un grupo 3-piridilo.
2
\;
-
Un compuesto de fórmula II como se ha descrito anteriormente, donde X es el grupo d y R^{4} es un grupo metilo.
3
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{1} es el grupo d y R^{2} es H.
4
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{1} es el grupo d y R^{3} es H.
5
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{1} es el grupo d y R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H.
6
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{6} es un grupo 3-piridilo y R^{3} es un grupo metilo.
7
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{6} es un grupo 3-piridilo y R^{2} es H.
8
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H y R^{4} es un grupo metilo.
9
\;
-
Un compuesto de fórmula I o II como se ha descrito anteriormente, donde R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H, R^{4} es un grupo metilo y R^{6} es un grupo 3-piridilo.
Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que R2, R3 y R5 son hidrógeno, correspondientes a la siguiente fórmula II-1:
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8 
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donde X es R o NRR' y donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
En otra alternativa, el sustituyente R6, que en la fórmula II está unido en la posición 4 del anillo de tiazol, puede ocupar en cambio la posición 5 del anillo de tiazol.
Ejemplos 002: N-(3-(4-(piridín-3-il)tiazol-2-ilamino)-4-metilfenil)-4-((4-metilpiperazín-1-il)metil)benzamida 
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9 
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003: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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10 
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004: N-[4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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11 
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005: N-[3-([2,4']Bitiazolil-2'-ilamino)-4-metil-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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12
006: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piracín-2-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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13 
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027: N-[4-Cloro-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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14 
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110: N-{3-[4-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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15 
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116: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-benzamida 
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16 
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124: N-{3-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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17
108: N-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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18 
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113: N-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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19 
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063: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida 
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
064: 2,6-Dicloro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida 
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\vskip1.000000\baselineskip
21
092: Ácido ciclohexanocarboxílico [4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida 
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22 
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094: 1-Metil-ácido ciclohexanocarboxílico [4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida 
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23 
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095: 4-Terbutil-ácido ciclohexanocarboxílico [4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
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Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que X es un grupo urea, un grupo -CO-NRR', correspondiente a la familia [3-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea y la siguiente fórmula II-2:
25
donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico.
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
Ejemplos 009: 1-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
26
010: 1-(4-Bromo-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
27
011: 1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea
28
012: 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
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29 
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013: 1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea 
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30 
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014: 4-{3-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-ureido}-éster etílico del ácido benzoico 
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31 
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015: 1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
32
016: 1-Ciclohexil-1-(-N-Ciclohexil-formamida)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
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33 
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017: 1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
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34 
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018: 1-(2-Iodo-fenil)-1-(N-(2-Iodo-fenil)-formamida)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
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35 
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019: 1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
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36
020: 1-(2-Iodo-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
37 
\vskip1.000000\baselineskip
021: 1-(4-Difluorometoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
38 
\vskip1.000000\baselineskip
022: 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
39 
\vskip1.000000\baselineskip
023: 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea
40 
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polvo marrón claro 
\hskip1cm
pf: 203-206ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta= 2,24 (s, 3H); 6,98-7,00 (m, 2H); 7,10-7,23 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,51 (m, 3H); 9,03 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 9,39 (s, 1H)
024: 1-(2-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
025: 1-(3-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo blanco 
\hskip1cm
pf: 210-215ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta 2,24 (s, 3H); 6,79 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 6,99 (m, 1H); 7,09-7,14 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,41 (t, J = 4,7 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,49-8,52 (m, 2H); 8,71 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,38 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
026: 1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea 
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43 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
polvo blanco 
\hskip1cm
pf: 238-240ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,29 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 7,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 7,10-1,16 (m, 3H); 7,42-7,49 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 8,35-8,62 (m, 5H); 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H)
\newpage
Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que X es un grupo -arilo sustituido, correspondiente a la familia N-[3-(Tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida y la siguiente fórmula II-3:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ra, Rb, Rc, Rd y Re se eligen independientemente entre H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
Ra, Rb, Rc, Rd y Rd pueden ser también
- un halógeno como I, Cl, Br y F
- un grupo NRR' donde R y R' son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- un grupo OR donde R es H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; un grupo -SO_{2}-R' donde R' es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- un grupo NRaCORb donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- un grupo NRaCONRbRc donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- un COOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un CONRaRb, donde Ra y Rb son hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico;
- un NHCOOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un OSO_{2}R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un NRaOSO_{2}Rb, donde Ra y Rb son un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; Ra también puede ser un hidrógeno; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un grupo CN
- un grupo trifluorometilo
R^{4} es un hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico.
Ejemplos 028: 3-Bromo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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45 
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029: 3-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
030: 4-Hidroximetil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
031: 4-Amino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
48
032: 2-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
033: 4-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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50 
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\vskip1.000000\baselineskip
034: 4-(3-{4-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-ureido)-éster etílico del ácido benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51 
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\vskip1.000000\baselineskip
035: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52
036: 4-[3-(4-Bromo-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
037: 4-Hidroxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
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038: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(3-tiofen-2-il-ureido)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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55 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
039: 4-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
56
040: 4-[3-(4-Metoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
041: 4-[3-(4-Difluorometoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
042: Tiofeno-2-ácido sulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico 
\vskip1.000000\baselineskip
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59 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
043: 4-Iodo-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
60
044: N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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61 
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polvo marrón 
\hskip1cm
pf: 230-233ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}) \delta = 2,29 (s, 3H); 7,15-7,18 (m, 2H); 7,22-7,32 (m, 3H); 7,48 (m, 2H); 7,67 (dd, J = 1,3 Hz, J = 3,7 Hz, 1H); 7,90-7,96 (m, 3H); 8,38-8,42 (m, 1H); 8,51 (m, 1H); 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 10,82 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
045: 3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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62 
\vskip1.000000\baselineskip
espuma blanco-crema 
\hskip1cm
pf 184-186ºC
RMN ^{1}H (CD_{3}OD-d^{4}): \delta= 2,23 (s, 3H); 7,12-7,14 (m, 2H); 7,20-7,23 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 7,43 (m 1H); 7,50 (m, 1H); 7,66 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,33 (m, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,98 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
046: N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piridín-4-il-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo amarillo 
\hskip1cm
pf 254-256ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta 2,34 (s, 3H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,45-7,49 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,89-7,91 (m, 2H); 8,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 8,37-8,42 (m, 2H); 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,73-8,77 (m, 3H); 9,24 (s, 1H); 9,52 (s, 1H); 10,43 (s, 1H)
047: 4-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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64 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo beige 
\hskip1cm
pf: 147-150ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta 2,25 (s, 3H); 2,99 (s, 6H); 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,44-7,47 (m, 2H); 7,86-7,89 (m, 2H); 8,34-8,36 (m, 1H); 8,48-8,50 (m, 1H); 8,56-8,57 (m, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,44 (s, 1H); 9,85 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
048: 2-Fluoro-5-metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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65 
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polvo marrón anaranjado 
\hskip1cm
pf 103-106ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,26 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 7,17-7,47 (m, 7H); 8,29 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,9 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,33 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
049: 4-Terbutil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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66 
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polvo marrón 
\hskip1cm
pf 145-150ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 1,32 (s, 9H); 2,04 (s, 3H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,47 (dd, J = 1,5 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,15 (s, 1H)
050: 4-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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67 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo marrón 
\hskip1cm
pf 154-155ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 1,34 (d, J = 5,9 Hz, 6H); 4,72 (hept, J = 5,9 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,94 (dd, J = 2,0 Hz, J = 6,7 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,48 (dd, J = 3,3 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,4 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
051: Benzo[1,3]dioxol-5-ácido carboxílico [4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida 
\vskip1.000000\baselineskip
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68 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo marrón anaranjado 
\hskip1cm
pf 130-132ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,23 (s, 3H); 6,10 (s, 2H); 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,25-7,55 (m, 6H); 8,26 (s, 1H); 8,45 (dd, J = 1,5 Hz, J = 4,7, 1H); 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); 10,01 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
052: N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(2-morfolín-4-il-etoxi)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
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69 
\vskip1.000000\baselineskip
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polvo beige amarillento 
\hskip1cm
pf 75-80ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,10-2,25 (m, 4H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,41-3,48 (m, 4H); 4,00-4,06 (m, 2H); 7,00-7,11 (m, 2H); 7,22-7,35 (m, 6H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 10,05 (s, 1H)
053: N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piridín-4-il-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
polvo marrón 
\hskip1cm
pf: dec. 250ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,28 (s, 3H); 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,30-7,50 (m, 3H); 7,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 8,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 8,62-8,69 (m, 3H); 9,16 (s, 1H); 9,45 (s, 1H); 10,34 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
054: 3-Ciano-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
055: 2-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
056: 3-Fluoro-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico 
\vskip1.000000\baselineskip
73
057: 4-Aminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
058: 2-Fluoro-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
059: 3-Metoxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
polvo blanco 
\hskip1cm
pf: 76-79ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,32 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,22-7,25 (m, 2H); 7,44-7,58 (m, 4H), 8,28-8,35 (m, 1H); 8,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 10,25 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
060: 4-(4-Metil-piperacín-1-il)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
polvo beige amarronado 
\hskip1cm
pf: 128-130ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,15 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,35-2,41 (m, 4H); 3,18-3,24 (m, 4H); 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,28-7,38 (m, 3H); 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 8,20-8,25 (m, 1H); 8,40 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7, 1H); 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,84 (s, 1H)
061: 3-Metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
062: Bifenil-3-ácido carboxílico [4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
065: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
099: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-pirrolidín-1-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
81
100: 4-[3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
101: 4-[3-(2-Iodo-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
102: 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
105: 3-Bromo-4-metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
106: 4-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
86
103: 4-Ciano-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
104: 4-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que X es un grupo -arilo sustituido, correspondiente a la familia 4-(4-sustituido-1-ilmetil)-N-[3-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida y la siguiente fórmula II-4:
89
donde X es un heteroátomo, como O o N
donde Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rg y Rh se eligen independientemente entre H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRR' donde R y R' son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo OR donde R es H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; un grupo -SO_{2}-R' donde R' es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRaCORb donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRaCONRbRc donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un COOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un CONRaRb, donde Ra y Rb son hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico;
- o un NHCOOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un OSO_{2}R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un NRaOSO_{2}Rb, donde Ra y Rb son un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; Ra también puede ser hidrógeno; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
Ra, Rb, Rd y Re también pueden ser un halógeno como Cl, F, Br e I o trifluorometilo;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
Ejemplos 066: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
90
067: 3,5-Dibromo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
91
068: 4-Dietilaminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
92
069: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-morfolín-4-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
070: 4-Dipropilaminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
071: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piperidín-1-ilmetil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
072: 4-[(Diisopropilamino)-metil]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
96
073: {4-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-benzil}-éster ter-butílico del ácido carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
074: 3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
075: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cristales amarillos 
\hskip1cm
pf: 118-120ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 2,22 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,34-2,50 (m, 8H); 3,74 (s, 2H); 7,26 (d, J = 8,3Hz, 1H); 7,41-7,49 (m, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,28-8,31 (m, 2H); 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,53 (dd, J = 1,3 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,53 (s, 1H); 10,49 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
076: 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
100
077: N-{3-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
078: 3-Bromo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
079: 3-Cloro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
103 
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080: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-4-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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104
081: N-{3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]}-4-metil-fenil-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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105 
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082: 4-[1-(4-Metil-piperacín-1-il)-etil]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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106 
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polvo beige 
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pf: 153-155ºC
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}) \delta = 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,15-3,25 (m, 9H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35-7,47 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,47 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 2,0, 1H); 9,15 (d, J = 0,6, 1H); 9,45 (s, 1H); 10,18 (s, 1H)
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083: 4-(1-Metoxi-etil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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107 
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084: N-{4-Metil-3-[4-(5-metil-piridín-3-il)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida 
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108
085: 3-Iodo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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109 
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086: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureidometil]-benzamida 
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110 
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087: 3,5-Dibromo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[(3-morfolín-4-il-propilamino)-metil]-benzamida
111 
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107: 3,5-Dibromo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piperidín-1-ilmetil-benzamida
112 
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122: 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-2-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida
113
111: N-{3-[4-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida
114
118: N-{3-[4-(2-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamidas
115
Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que X es un -grupo arilo sustituido, correspondiente a la familia 3-disustituido-amino-N-[3-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida y la siguiente fórmula II-5:
116
donde Ra, Rb, Rc, Re, Rf y Rg se eligen independientemente entre H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRR' donde R y R' son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo OR donde R es H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; un grupo -SO_{2}-R' donde R' es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRaCORb donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo NRaCONRbRc donde Ra y Rb son H o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
- o un COOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un CONRaRb, donde Ra y Rb son hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico;
- o un NHCOOR, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- un OSO_{2}R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un NRaOSO_{2}Rb, donde Ra y Rb son un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) y/o con un radical nitrógeno básico; Ra también puede ser un hidrógeno; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
- o un grupo -SO_{2}-R donde R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico.
Ra, Rb, Rc y Re también pueden ser un halógeno como Cl, F, Br e I o trifluorometilo;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico.
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Ejemplos 088: 3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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117 
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polvo beige 
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pf: 197-198ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta 2,32 (s, 3H); 3,03 (s, 6H); 6,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,23-7,56 (m, 7H); 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 8,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,63 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,48 (s, 1H); 10,15 (s, 1H)
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089: 3-(4-Metil-piperacín-1-il)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida 
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118 
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polvo beige 
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pf: 274-246ºC
RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}) \delta = 2,23 (s, 3H); 2,24-2,30 (m, 4H); 3,22-3,27 (m, 4H); 7,07-7,20 (m, 2H); 7,36-7,53 (m, 6H); 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 9,44 (s, 1H); 10,12 (s, 1H)
090: N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-morfolín-4-il-benzamida 
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119 
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polvo beige 
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pf: 247-248ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,50 (s, 3H); 3,15-3,18 (m, 4H); 3,79-3,82 (m, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,00-7,30 (m, 7H); 7,41 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 8,46 (dd, J = 1,3 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
Entre los compuestos de fórmula II, la invención se aplica específicamente mediante los compuestos en los que X es un grupo -OR, correspondiente a la familia [3-(Tiazol-2-ilamino)-fenil]-carbamato y la siguiente fórmula II-6:
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120 
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donde R se elige independientemente de un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo y/o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico.
Ejemplos 097: [4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-éster isobutílico del ácido carbámico
121
098: 2-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol 
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122 
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En una segunda aplicación, la invención se orienta hacia un proceso destinado a la elaboración de un compuesto de fórmula I descrito anteriormente. Esto implica la condensación de un substrato de fórmula general 10 con una tiourea del tipo 11.
123
El sustituyente "L" en la fórmula 10 es un nucleófugo que emigra del grupo en reacciones de sustitución nucleofílicas (por ejemplo, L puede seleccionarse entre cloro, bromo, iodo, toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etc., siendo L preferentemente un grupo bromo).
En la fórmula 11a el grupo R1 corresponde al grupo R1 tal como se describe en la fórmula I.
En la fórmula 11c el grupo "PG" es un grupo de protección adecuado de un tipo comúnmente utilizado por los especialistas.
La reacción de 10 con 1 a-d da como resultado un producto de tipo tiazol de fórmula 12a-d.
124
La fórmula 12a es igual a la fórmula I. Por lo tanto, R1 en 12a corresponde a R1 en la fórmula I.
La fórmula 12b describe un precursor para los compuestos de fórmula I que carecen del sustituyente R1. Por consiguiente, en una segunda fase de la síntesis, el sustituyente R1 se une al grupo amino libre en 12b, dando como resultado la estructura completa expresada por la fórmula I:
12b + "R1" \rightarrow I
La introducción de R1, cuya naturaleza se describe en la página 3 para la fórmula general I, se logra mediante el uso de reacciones estándar bien conocidas por el especialista, como alquilación, acilación, sulfonilación, formación de ureas, etc.
La fórmula 12c describe una variante con el N protegido del compuesto 12b. En la fórmula 12c el grupo "PG" representa a un grupo de protección del tipo comúnmente utilizado por el especialista. Por lo tanto, en una segunda fase de la síntesis el grupo PG se escinde para transformar el compuesto 12c en el compuesto 12b. Más adelante el compuesto 12b se desarrolla hacia las estructuras de la fórmula I como se ha descrito anteriormente.
La fórmula 12d describe a un análogo nitrado del compuesto 12b. En una segunda fase de la síntesis, el grupo nitro del compuesto 12d es reducido mediante cualquiera de los diversos métodos utilizados por el especialista para producir el correspondiente grupo amino, particularmente el compuesto 12b. Más adelante el compuesto 12b obtenido de este modo se desarrolla hacia las estructuras de la fórmula I como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos de síntesis de compuestos
General: Todas las sustancias químicas utilizadas fueron productos de calidad comercial reactivo. La dimetilformamida (DMF) y el metanol (MeOH) fueron de calidad comercial anhidro y se usaron sin purificación adicional. El diclorometano y el tetrahidrofurano (THF) se destilaron in situ en corriente de argón antes de ser usados. El desarrollo de las reacciones se controló mediante cromatografía en capa fina realizada con placas con revestimiento de gel de sílice 60F 254 y placas TLC Fluka, que se visualizaron bajo luz UV. Las multiplicidades en los espectros RMN ^{1}H se indicaron como singlete (s), singlete ancho (br s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c) y multiplete (m) y el espectro RMN se realizó en un espectrómetro Bruker 300 MHz.
3-Bromoacetil-piridina, sal HBr
125
Se añadió dibromuro (17,2 g, 108 mmol) gota a gota bajo agitación enérgica a una solución en frío (0ºC) de 3-acetil-piridina (12 g, 99 mmol) en ácido acético conteniendo un 33% de HBr (165 ml). La mezcla enérgicamente agitada fue calentada a 40ºC durante 2 horas y después a 75ºC. Luego de 2 horas a 75ºC, la mezcla fue enfriada y diluida con éter (400 ml) para precipitar el producto, que fue recuperado mediante filtración y lavado con éter y acetona obteniéndose cristales blancos (100%). Este material puede recristalizarse a partir de metanol y éter.
IR (puro): 3108, 2047, 2982, 2559, 1709, 1603, 1221, 1035, 798 cm^{-1} - RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}) \delta = 5,09 (s, 2H, CH_{2}Br); 7,88 (m, 1H, piridilo-H); 8,63 (m, 1H, piridilo-H); 8,96 (m, 1H, piridilo-H); 9,29 (m, 1H, piridilo-H).
Metil -[4-(1-N-metil-piperazín)-metil]-benzoato
126
Se añadieron 2,5 ml de ácido trifluoroacético gota a gota al metil-4-formil benzoato (4,92 g, 30 mmol) y al N-metil-piperazín (3,6 ml, 32 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadirle lentamente cianoborohidruro de sodio (2 g, 32 mmol), se dejó agitar la solución toda la noche a temperatura ambiente. Después se añadió agua (10 ml) a la mezcla, que seguidamente fue acidificada con HC1 1N hasta pH=6-7. Se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y se extrajo la solución acuosa residual con éter dietílico (4x30 ml). Esos extractos fueron desechados. Luego se alcalinizó la fase acuosa (pH>12) añadiendo solución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (4x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para obtener un aceite ligeramente amarillento, que se volvió incoloro después de la purificación mediante destilación Kugelrohr (190ºC) con un rendimiento del
68%.
IR (puro): 3322, 2944, 2802, 1721, 1612, 1457, 1281, 1122, 1012 - RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,27 (s, 3H, NCH_{3}); 2,44 (m, 8H, 2\timesNCH_{2}CH_{2}N); 3,53 (s, 2H, ArCH_{2}N); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 7,40 (d, 2H, J= 8,3 Hz,2\timesArH); 7,91 (d, 2H, J= 8,3 Hz, 2\timesArH) - RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 45,8 (NCH_{3}); 51,8 (OCH_{3}); 52,9 (2\timesCH_{2}N); 54,9 (2\timesCH_{2}N); 62,4 (ArCH_{2}N); 128,7 (2\timesArC); 129,3 (2\timesArC); 143,7(ArC); 166,7 (ArCO_{2}CH_{3}) - MS CI (m/z) (%): 249 (M+1,
100%).
2-Metil-5-tert-butoxicarbonilamino-anilina
127
Se añadió durante 2 horas una solución de di-tert-butildicarbonato (70 g, 320 mmol) en metanol (200 ml) a una solución fría (-10ºC) de 2,4-diaminotolueno (30 g, 245 mmol) y trietilamina (30 mL) en metanol (15 ml). La reacción fue seguida por cromatografía en capa fina (hexano/acetato de etilo, 3:1) y se interrumpió al cabo de 4 horas añadiendo 50 ml de agua. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua (1x150 ml) y salmuera (2x150 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El sólido resultante, de color marrón claro, se lavó con pequeñas cantidades de éter dietílico para obtener cristales de color blanco-crema de 2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino-anilina con un rendimiento del 67%.
IR (puro): 3359; 3246; 2970; 1719; 1609; 1557; 1173; 1050 cm^{-1}- RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta = 1,50 (s, 9H, tBu); 2,10 (s, 3H, ArCH_{3}); 3,61 (br s, 2H, NH_{2}); 6,36 (br s, 1H, NH); 6,51 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 2,3 Hz, ArH); 6,92 (d, 1H, J= 7,9 Hz, ArH); 6,95 (s, 1H, ArH) - RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 16,6 (ArCH_{3}); 28,3 (C(CH_{3})_{3}); 80,0 (C(CH_{3})_{3}); 105,2 (ArC); 108,6 (ArC); 116,9 (ArC); 130,4 (ArC-CH_{3}); 137,2 (ArC-NH); 145,0 (ArC-NH_{2}); 152,8 (COOtBu)
MS ESI (m/z) (%): 223 (M+1), 167 (55, 100%).
N-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-tiourea
128
Se añadió cloruro de benzoílo (5,64 g, 80 mmol) gota a gota a una solución bien agitada de tiocianato amónico (3,54 g, 88 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 15 min. y a continuación se procedió a añadir lentamente en porciones la sal de hidrobromuro de 2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino-anilina (8,4 g, 80 mmol). Después de 1 hora, se vertió la mezcla de la reacción en agua helada (350 ml) y se procedió a aislar el precipitado de color amarillo claro mediante filtración. A continuación, este sólido crudo fue sometido a reflujo durante 45 min. en 70 ml de solución de hidróxido de sodio 2,5 N. La mezcla fue enfriada y alcalinizada con hidróxido de amonio. El precipitado de tiourea cruda se recuperó mediante filtración y se disolvió en 150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo, 1:1) para obtener N-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-tiourea al 63% como un sólido de color blanco.
IR (puro): 3437, 3292, 3175, 2983, 1724, 1616, 1522, 1161, 1053 cm^{-1}- RMN ^{1}H (DMSO-d^{6}) \delta = 1,46 (s, 9H, tBu); 2,10 (s, 3H, ArCH_{3}); 3,60 (br s, 2H, NH_{2}); 7,10 (d, 1H, J = 8,29 Hz, ArH); 7,25 (d, 1H, J = 2,23 Hz, ArH); 7,28 (d, 1H, J = 2,63 Hz, ArH); 9,20 (s, 1H, ArNH); 9,31 (s, 1H, ArNH) - RMN ^{13}C (DMSO-d^{6}) \delta = 25,1 (ArCH_{3}); 28,1 (C(CH_{3})_{3}); 78,9 (C(CH_{3})_{3}); 116,6 (ArC); 117,5 (ArC); 128,0 (ArC); 130,4 (ArC-CH_{3}); 136,5 (ArC-NH); 137,9 (ArC-NH); 152,7 (COOtBu); 181,4 (C=S) - MS CI(m/z): 282 (M+1, 100%); 248 (33); 226 (55); 182 (99); 148 (133); 93 (188).
2-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol
129
Se procedió a calentar a 75ºC durante 20 horas una mezcla de 3-bromoacetil-piridín, sal de HBr (0,81 g, 2,85 mmol), N-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-tiourea (0,8g, 2,85 mmol) y KHCO_{3} (\sim0,4 g) en etanol (40 ml). La mezcla fue enfriada, filtrada (eliminación de KHCO_{3}) y evaporada a presión reducida. El residuo fue disuelto en CHCl_{3} (40 ml) y lavado con solución saturada de hidrógeno carbonato sódico acuoso y con agua. La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna (hexano/acetato de etilo, 1:1) dió el tiazol esperado con un rendimiento del 70% en forma de un sólido de color naranja.
IR (puro): 3380, 2985, 2942, 1748, 1447, 1374, 1239, 1047, 938 -RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,53 (s, 9H, tBu); 2,28 (s, 3H, ArCH_{3}); 6,65 (s, 1H, tiazol-H); 6,89 (s, 1H); 6,99 (dd, 1H, J= 8,3 Hz, 2,3 Hz); 7,12 (d, 2H, J =8,3 Hz); 7,35 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, 4,9 Hz); 8,03 (s, 1H); 8,19 (dt, 1H, J = 1,9 Hz, 7,9 Hz); 8,54 (br s, 1H, NH); 9,09 (s, 1H, NH) RMN - ^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 18,02 (ArCH_{3}); 29,2 (C(CH_{3})_{3}); 81,3 (C(CH_{3})_{3}); 104,2 (tiazol-C); 111,6; 115,2; 123,9; 124,3; 131,4; 132,1; 134,4; 139,5; 148,2; 149,1; 149,3; 153,6; 167,3 (C=O) - MS CI (m/z) (%): 383 (M+1, 100%); 339 (43); 327 (55); 309 (73); 283 (99); 71 (311).
2-(2-metil-5-amino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol
131
Se preparó una disolución de 2-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol (0,40 g, 1,2 mmol) en 10 ml de TFA/CH_{2}Cl_{2} al 20%. Se procedió a agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para obtener 2-(2-metil-5-amino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol como un sólido de color amarillo anaranjado con un rendimiento del 95%. Este producto bruto se utilizó directamente en el paso siguiente.
Se añadió gota a gota una solución de trimetil aluminio 2M en tolueno (2,75 ml) a una solución fría (0ºC) de 2-(2-metil-5-amino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol (0,42 g, 1,5 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) bajo atmósfera de argón. Se procedió a calentar la mezcla a temperatura ambiente y a agitarla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió lentamente una solución de metil-4-(1-N-metil-piperazín)-benzoato de metilo (0,45 g, 1,8 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) y la mezcla resultante se calentó en reflujo durante 5 horas. Se procedió a enfriar la mezcla a 0ºC y a apagarla añadiendo gota a gota una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N (3 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x20 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la purificación mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol, 3:1 se obtuvo (2-(2-metil-5-amino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol) al 72%.
IR (puro): 3318, 2926, 1647, 1610, 1535, 1492, 1282, 1207, 1160, 1011, 843 -RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,31 (br s, 6H, ArCH_{3}+NCH_{3}); 2,50 (br s, 8H, 2\timesNCH_{2}CH_{2}N); 3,56 (s, 2H, ArCH_{2}N); 6,89 (s, 1H, tiazol-H); 7,21-7,38 (m, 4H); 7,45 (m, 2H); 7,85 (d, 2H, J = 8,3Hz); 8,03 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,52 (br s, 1H); 9,09 (s, 1H, NH) - RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta = 17,8 (ArCH_{3}),; 46,2 (NCH_{3}); 53,3 (NCH_{2}); 55,3 (NCH_{2}); 62,8 (ArCH_{2}N); 99,9 (tiazol-C); 112,5; 123,9; 125,2; 127,5; 129,6; 131,6; 133,7; 134,0; 137,6; 139,3; 142,9; 148,8; 149,1; 166,2 (C=O); 166,7 (tiazolC-NH) - MS CI (m/z) (%): 499 (M+H, 100%); 455 (43); 430 (68); 401 (97); 374 (124); 309 (189); 283 (215); 235 (263); 121 (377); 99 (399).
En una tercera aplicación, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente.
Dicho medicamento puede adoptar la forma de una composición farmacéutica adaptada para administración oral, que puede formularse usando vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la especialidad en las dosis adecuadas. Dichos vehículos permiten la formulación de las composiciones farmacéuticas como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y suspensiones, y similares, para que sean ingeridos por el paciente. Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. En la última edición de Pharmaceutical Sciences de Remington (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) puede encontrarse mayor información sobre las técnicas para la formulación y la administración.
La composición de la invención también puede adoptar la forma de una composición farmacéutica o cosmética para administración tópica.
Dichas composiciones pueden presentarse en forma de gel, pasta, ungüento, crema, loción, soluciones acuosas en suspensiones líquidas, acuoso-alcohólicas o soluciones oleosas o dispersiones de la loción o tipo suero, o geles anhidro o lipofílicos o emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo leche, obtenidas mediante dispersión de una fase adiposa en una fase acuosa o viceversa, o de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda y semisólida de la crema o tipo gel, o alternativamente de microemulsiones, microcápsulas, micropartículas o dispersiones vesiculares para el tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se preparan según métodos estándar.
La composición según la invención comprende cualquier ingrediente comúnmente utilizado en dermatología y cosmética. Puede comprender al menos un ingrediente seleccionado entre agentes gelificantes hidrofílicos o lipofílicos, agentes activos hidrofílicos o lipofílicos, conservantes, emolientes, polímeros que aumentan la viscosidad, humectantes, tensioactivos, conservantes, antioxidantes, disolventes, y sustancias de relleno, antioxidantes, disolventes, perfumes, sustancias de relleno, agentes filtrantes, bactericidas, absorbentes de olor y sustancias colorantes.
En cuanto a los aceites que es posible utilizar en la invención, podemos mencionar los aceites minerales (parafina líquida), aceites vegetales (fracción líquida de la mantequilla de karité, aceite de girasol), aceites animales, aceites sintéticos, aceites de silicona (ciclometicona) y aceites fluorados. Como sustancias grasas también pueden usarse alcoholes grasos, ácidos grasos (ácido esteárico) y ceras (parafina, carnauba, cera de abeja).
Entre los emulsificadores que pueden usarse en la invención se incluyen el estearato de glicerol, el polisorbato 60 y la mezcla de estearatos de PEG-6/PEG-32/glicol.
Como agentes gelificantes hidrofílicos pueden mencionarse los polímeros carboxivinílicos (carbómero), copolímeros acrílicos como los copolímeros acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos como la hidroxipropilcelulosa, arcillas y gomas naturales; como agentes gelificantes lipofílicos pueden mencionarse las arcillas modificadas como la bentonita, las sales metálicas de ácidos grasos como los estearatos de aluminio y la sílice hidrofóba, o alternativamente etilcelulosa y polietileno.
Como agentes activos hidrofílicos pueden usarse proteínas o hidrosilatos de proteína, aminoácidos, polioles, urea, alantoína, azúcares y derivados del azúcar, vitaminas, almidón y extractos vegetales, en particular los de Aloe vera.
Como agentes activos lipofílicos pueden usarse retinol (vitamina A) y sus derivados, tocoferol (vitamina E) y sus derivados, aceites grasos esenciales, ceramidas y aceites esenciales. La utilización de estos agentes potencia las propiedades que aportan humectación o suavidad a la piel.
Además, puede incluirse un tensioactivo en la composición para profundizar la penetración del compuesto capaz de acabar con los mastocitos, como por ejemplo un inhibidor de la tirosina quinasa, preferentemente un inhibidor del receptor c-kit.
Entre los ingredientes considerados, la invención contiene agentes que aumentan la penetración seleccionados por ejemplo entre el grupo compuesto por aceite mineral, agua, etanol, triacetina, glicerina y propilenglicol; agentes de cohesión seleccionados por ejemplo entre el grupo compuesto por poliisobutileno, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo, y agentes espesantes.
Los métodos químicos para aumentar la absorción tópica de los medicamentos son bien conocidos en la especialidad. Por ejemplo, entre los compuestos con propiedades potenciadoras de la penetración se incluyen el lauril sulfato sódico (Dugard, P. H. y Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V.60, pp. 263-69, 1973), óxido de lauril amino (Johnson et. al., US 4 411 893), ozono (Rajadhyaksha, US 4 405 616 y 3 989 816) y decilmetil sulfóxido (Sekura, D. L. y Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances In Biology of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257-69, 1972). Se ha observado que el aumento de la polaridad del grupo principal en las moléculas anfotéricas potencia sus propiedades de intensificación de la penetración pero a expensas del aumento de sus propiedades irritantes para la piel (Cooper, E. R. y Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195-210, 1987).
Una segunda clase de potenciadores químicos se refiere generalmente a los co-disolventes. Estas sustancias se absorben tópicamente con relativa facilidad y, mediante una serie de mecanismos, logran aumentar la permeabilidad en algunos medicamentos. El etanol (Gale et. al., Pat. US 4 615 699 y Campbell et. al., Pat. US Nos. 4 460 372 y 4 379 454), el dimetil sulfóxido (US 3 740 420 y 3 743 727, y US 4 575 515) y los derivados de glicerina (US 4 322 433) son algunos ejemplos de compuestos que han demostrado su capacidad de aumentar la absorción de diversos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden destinarse a la administración con formulación en aerosol para llegar a zonas del tracto respiratorio del paciente.
Los dispositivos y métodos para la administración en aerosol de una formulación de un medicamento se describen en US 5 906 202. Las formulaciones son preferentemente soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanoicas, soluciones acuosas/etanoicas, soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Por ejemplo, las partículas aerosolizadas comprenden el ingrediente activo mencionado anteriormente y un vehículo (por ejemplo, un medicamento respiratorio farmacéuticamente activo y un vehículo), y se forman haciendo salir la formulación a través de una boquilla, que preferentemente tiene la forma de una membrana porosa flexible. Las partículas son de un tamaño lo suficientemente pequeño a fin de que cuando se formen permanezcan suspendidas en el aire durante el tiempo necesario para que sean inhaladas y lleguen a los pulmones del paciente.
La invención comprende los sistemas descritos en US 5 556 611:
- sistemas de gas líquido (como gas propulsor se emplea un gas licuado, por ejemplo FCHC o propano, butano con bajo punto de ebullición) en un recipiente a presión,
- aerosol en suspensión (en la fase de propulsión del líquido las partículas de la sustancia activa están suspendidas en forma sólida),
- sistema de gas a presión (se emplea un gas comprimido, como por ejemplo nitrógeno, dióxido de carbono, monóxido de dinitrógeno o aire).
De este modo, según la invención se elabora la preparación farmacéutica en que la sustancia activa se disuelve o se dispersa en un medio no tóxico apropiado y dicha solución o dispersión se atomiza en forma de aerosol, o sea, distribuida en partículas sumamente finas en un gas portador. Esto es técnicamente posible por ejemplo en la forma de cápsulas de gas propulsor del aerosol, aerosoles de bomba u otros dispositivos conocidos en sí para la pulverización de líquidos y la atomización de sólidos, que en particular permiten administrar una dosis individual exacta.
Por lo tanto, la invención también está destinada a dispositivos en aerosol que comprenden el compuesto tal como fue definido anteriormente y dicha formulación, preferiblemente con válvulas de dosificación controlada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden destinarse a la administración intranasal.
En este caso, el técnico especializado evaluará fácilmente cuáles son los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración del compuesto a las superficies de las mucosas nasales. Estos vehículos se describen en "Pharmaceutical Sciences" de Remington, 16ª edición, 1980, Ed. por Arthur Osol, que aquí se incluye como referencia.
La selección de los vehículos apropiados depende del tipo particular de administración que se considere. Para la administración a través del tracto respiratorio superior la composición puede formularse en una solución, por ejemplo acuosa o salina isotónica, tamponada o sin tamponar, o como una suspensión, para administración intranasal como gotas o pulverización. Preferentemente, dichas soluciones o suspensiones son isotónicas respecto a las secreciones nasales y de aproximadamente el mismo pH, que varía por ejemplo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,4, o de 6,0 a 7,0. Los tampones deben ser fisiológicamente compatibles y a modo de ejemplo se incluyen los tampones de fosfato. Por ejemplo, un descongestivo nasal representativo se describe como tamponado para un pH de aproximadamente 6,2 (Remington, Id. en la página 1.445). Naturalmente, el técnico especializado puede determinar fácilmente un contenido salino y un pH apropiados para un vehículo acuoso inocuo destinado a la administración nasal y/o al tracto respiratorio superior.
También pueden usarse vehículos intranasales comunes entre los que se incluyen geles, cremas, pastas o ungüentos nasales con una viscosidad de, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 3.000 cps, o de aproximadamente 2.500 a 6.500 cps, o valores superiores, para brindar un contacto más prolongado con las superficies de la mucosa nasal. Simplemente a modo de ejemplo, dichas formulaciones viscosas del vehículo pueden basarse en alquilcelulosas y/u otros vehículos biocompatibles de elevada viscosidad conocidos en la especialidad (véase por ejemplo, Remington's, mencionado anteriormente). Una alquilcelulosa preferente es, por ejemplo, la metilcelulosa en una concentración que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1.000 o más mg por 100 ml de vehículo. Simplemente a modo ejemplo, es preferible una concentración de metilcelulosa de alrededor de 25 a aproximadamente mg por 100 ml de vehículo.
También pueden incluirse otros ingredientes conocidos, como los conservantes, colorantes, aceites vegetales o minerales lubricantes o viscosos, perfumes, extractos vegetales naturales o sintéticos como los aceites aromáticos, y humectantes y potenciadores de la viscosidad como, por ejemplo, el glicerol, para brindar a la formulación mayor viscosidad y retención de la humedad y conferirle una textura y un olor agradable. Para la administración nasal de soluciones o suspensiones según la invención se dispone en la técnica de diversos dispositivos para la generación de gotas, gotitas y pulverizaciones.
Se dispone de un dispensador de dosis unitarias premedidas que incluye un gotero o dispositivo pulverizador que contiene una solución o suspensión para la administración en forma de gotas o de pulverización que contiene una o más dosis del medicamento que se debe administrar y es otro objeto de la invención. La invención incluye también un kit que contiene una o más dosis unitarias deshidratadas del compuesto, junto con las sales y/o agentes tampón necesarios, conservantes, colorantes y similares, listos para la preparación de una solución o suspensión mediante la adición de la cantidad de agua adecuada.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de dicho compuesto para la elaboración de un medicamento. En otras palabras, la invención comprende un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la transducción no controlada del receptor c-kit que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto como el definido anteriormente a un mamífero que requiera dicho tratamiento.
Más específicamente, la invención se presenta como un método para el tratamiento de una enfermedad comprendida entre las enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como la leucemia y el GIST (tumor estromal gastrointestinal), angiogénesis del tumor, enfermedades inflamatorias, enfermedades inflamatorias del intestino, cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y trastornos del SNC que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto descrito anteriormente a un mamífero que requiera dicho tratamiento.
Los compuestos descritos anteriormente son útiles para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades relacionadas con la transducción no controlada del receptor c-kit, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, las siguientes enfermedades:
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enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas, tumores sólidos y astrocitomas.
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angiongénesis del tumor.
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enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus y sus complicaciones crónicas, obesidad; diabetes tipo II; hiperlipidemias y dislipidemias; aterosclerosis; hipertensión; y enfermedad cardiovascular.
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enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.
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cistitis intersticial.
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pérdida ósea (osteoporosis).
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enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas.
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enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.
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reacción injerto contra huésped o rechazo de injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos el riñón, el páncreas, el hígado, el corazón, el pulmón y la médula ósea.
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otras enfermedades autoinmunes comprendidas por la invención como la hepatitis activa crónica y el síndrome de fatiga crónica.
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trastornos de ampollas subepidérmicas como el pénfigo.
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vasculitis.
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enfermedades asociadas a la disfunción de los melanocitos como la hipermelanosis resultante de la disfunción de los melanocitos, que incluye lentiginas, lentigo solar y senil, melanosis de Dubreuilh, lunares y melanomas malignos. A este respecto, la invención comprende el uso de los compuestos definidos anteriormente para la elaboración de un medicamento o de un compuesto cosmético para blanquear la piel humana.
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trastornos del SNC como trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, pérdida de memoria y degeneración de las células nerviosas. Más específicamente, el método según la invención es útil para el tratamiento de los siguientes trastornos: Depresión que incluye trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión severa o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome posmenopáusico, otros síndromes como lentitud mental y pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación, autodesprecio, disminución de la libido, dolor que incluye dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor del cáncer, dolor neuropático, síndromes de dolores psicogénicos, trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada a la hiperventilación y las arritmias cardíacas, trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, emergencias psiquiátricas como ataques de pánico, que incluyen psicosis, trastornos imaginarios, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y trastorno de identidad disociativo, despersonalización, catatonia, convulsiones, emergencias psiquiátricas severas que incluyen comportamiento suicida, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, trauma, personalidad borderline y psicosis aguda, esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada.
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enfermedades neurodegenerativas que incluyen mal de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, trastorno neuromotor y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
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trastornos por uso de sustancias como las aquí mencionadas, incluidos, aunque sin limitarse a ellos, adicción a las drogas, abuso de medicamentos, acostumbramiento a los medicamentos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis.
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isquemia cerebral
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fibrosis
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distrofia muscular de Duchenne.
Con respecto a la mastocitosis, la invención considera el uso de los compuestos descritos anteriormente para el tratamiento de las diferentes categorías, que pueden clasificarse de la manera siguiente:
La categoría I está compuesta por dos subcategorías (IA y IB). La categoría IA está compuesta por las enfermedades en las cuales la infiltración de mastocitos se limita estrictamente a la piel. Esta categoría representa la forma más frecuente de la enfermedad e incluye: i) urticaria pigmentosa, la forma más común de mastocitosis cutánea, que afecta particularmente a los niños, ii) mastocitosis cutánea difusa, iii) mastocitoma solitario y iv) algunos subtipos raros como mastocitosis bulosa, eritrodérmica y teleangiectática. Estas formas se caracterizan por su excelente prognosis con remisiones espontáneas en niños y un curso muy lento en adultos. La supervivencia a largo plazo de esta forma de enfermedad es comparable generalmente a la de la población normal y es rara la evolución hacia otra forma de mastocitosis. La categoría IB está representada por la enfermedad sistémica de progresión lenta con o sin implicación cutánea. Estas formas son mucho más habituales en adultos que en niños. El curso de la enfermedad suele ser lento, pero a veces pueden aparecer signos de mastocitosis agresiva o maligna que provocan un trastorno funcional orgánico progresivo.
La categoría II incluye la mastocitosis con trastorno hematológico asociado, como el síndrome mieloproliferativo y mielodisplásico o la leucemia aguda. Esta mastocitosis maligna no suele afectar a la piel. La progresión de la enfermedad depende generalmente del tipo de trastorno hematológico asociado que condiciona la prognosis.
La categoría III está representada por la mastocitosis sistémica agresiva en la cual es común la infiltración masiva de múltiples órganos por mastocitos anormales. En pacientes que evolucionan hacia este tipo de curso clínico agresivo es más notoria la aparición de síntomas sanguíneos periféricos que indican la presencia de un trastorno mieloproliferativo. La progresión de la enfermedad puede ser muy rápida, similar a la leucemia aguda, o algunos pacientes pueden presentar un tiempo de supervivencia más prolongado.
Por último, la categoría IV de mastocitosis incluye la leucemia de los mastocitos, que se caracteriza por la presencia de mastocitos circulantes y progenitores de mastocitos que representan más del 10% de los leucocitos. Esta categoría probablemente representa el tipo más raro de leucemia en seres humanos y tiene un diagnóstico muy deficiente, similar a la variante de progresión rápida de la mastocitosis maligna. La leucemia de los mastocitos puede presentarse de novo o como la fase terminal de la urticaria pigmentosa o la mastocitosis sistémica.
La invención también considera el método tal como fue descrito para el tratamiento de las infecciones bacterianas recurrentes, las infecciones que reaparecen después de períodos asintomáticos como la cistitis bacteriana. Más específicamente, la invención puede aplicarse al tratamiento de las infecciones bacterianas de expresión FimH como las enterobacterias gramnegativas, incluyendo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii y Salmonella typhimurium.
En este método para el tratamiento de la infección bacteriana se considera la administración separada, secuencial o concomitante de al menos un antibiótico: bacitracin, cefalosporinas, penicilinas, aminoglicósidos, tetraciclinas, estreptomicinas y antibióticos macrólidos como eritromicina, fluoroquinolonas, actinomicina, sulfonamidas y trimetoprim.
En una aplicación preferente, la invención se orienta hacia un método para el tratamiento de enfermedades neoplásicas como la mastocitosis, el mastocitoma canino, el tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), el cáncer pulmonar de células pequeñas, el cáncer pulmonar de células no pequeñas, la leucemia mielocítica aguda, la leucemia linfocítica aguda, el síndrome mielodisplásico, la leucemia mielogenosa crónica, los carcinomas colorrectales, los carcinomas gástricos, los tumores estromales gastrointestinales, los cánceres testiculares, los glioblastomas y los astrocitomas, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano o mamífero, especialmente perros y gatos, que requiera dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un método para el tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano o mamífero, especialmente perros y gatos, que requiera dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.
En otra aplicación preferente, la invención se orienta hacia un método para el tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluidos riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea, comprendiendo la administración de un compuesto como el aquí definido a un humano que requiera dicho tratamiento.
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Ejemplo 1
Ensayos in vitro de inhibición de la tirosina quinasa \bullet Procedimiento
Se realizaron experimentos utilizando un dominio intracelular purificado del receptor c-kit expresado en baculovirus. La estimación de la actividad de la quinasa se evaluó mediante la fosforilación de la tirosina conteniendo péptido diana calculado mediante ensayo ELISA establecido.
\bullet Resultados experimentales en los compuestos sometidos a prueba
El resultado de la Tabla 1 muestra la potente acción inhibidora de la actividad catalítica del receptor c-kit con un IC50 <10 \muM. Experimentos adicionales (cuyos resultados no se muestran) indican que al menos un compuesto actúa como inhibidor competitivo perfecto de ATP.
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TABLA 1
132 
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Ejemplo 2
Ensayos ex vivo de inhibición de la tirisona quinasa \bullet Procedimientos \circ Ensayo receptor c-kit WT (Wild Type) y c-kit (JM) mutado
Ensayos de proliferación:
Antes de colocar por triplicado 5 x 10^{4} células por pocillo en placas de 96 pocillos y estimularlas con o sin factores de crecimiento hematopoyético (HGF en sus siglas en inglés) se procedió a lavar las células dos veces en una solución tampón de fosfatos (PBS en sus siglas en inglés). Después de 2 días de cultivo, se añadió durante 6 horas 37 Bq (1,78 Tbq/mmol) de [3H] timidina (Amersham Life Science, Reino Unido). Se procedió a recoger y filtrar las células a través de filtros de fibra de vidrio y la incorporación de timidina [3H] se midió con un contador de centelleo. Para el ensayo de proliferación, todos los fármacos se prepararon como soluciones stock 20 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se conservaron a -80ºC. Antes de cada experimento se efectuaron disoluciones recientes en PBS. Los fármacos disueltos en DMSO se añadieron al comienzo del cultivo. Se efectuaron los cultivos de control con diluciones en DMSO correspondientes. Los resultados se representaron en porcentaje tomando como 100% la proliferación sin inhibidor.
Células:
El kit murino y el kit humano Ba/F3, Ba/F3 mkit\Delta27 (supresión yuxtamembrana) son derivados de las células linfoides proB (progenitoras B) Ba/F3 dependientes de IL-3 murino. Las líneas celulares FMA3 y P815 son células de mastocitoma que expresan formas endógenas mutadas de Kit, o sea, la supresión de la estructura en la yuxtamembrana murina que codifica a la región de receptor-codones 573 a 579. La línea del mastocitoma de la leucemia humana HMC-1 expresa mutaciones JM-V560G;
Ensayos de inmunoprecipitación y análisis mediante técnica de Western blot:
Para cada ensayo se procedió a desintegrar e inmunoprecipitar 5.10^{6} células Ba/F3 y células Ba/F3 derivadas con varias mutaciones c-kit tal como se ha descrito (Beslu et al., 1996), excepto que las células fueron estimuladas con 250 mg/ml de rmKL. Los fragmentos de células desintegradas fueron inmunoprecipitados con un KIT antimurino de suero inmunológico de conejo, dirigido contra el dominio citoplásmico KIT (Rottapel et al., 1991). El inmuno-blot fue hibridizado con el anticuerpo antifosfotirosina 4G10 (UBI), con el KIT antimurino de suero inmunológico de conejo o con diferentes anticuerpos (descritos en el apartado de anticuerpos). Luego se procedió a incubar la membrana con anticuerpo de cabra anti IgG de ratón conjugado con HRP o con anticuerpo de cabra anti IgG de conejo conjugado con HRP (Immunotech). Entonces se visualizaron proteínas de interés mediante incubación con reactivo ECL (Amersham).
\bullet Resultados experimentales
En la Tabla 2 se presentan los resultados experimentales para diversos compuestos según la invención utilizando los protocolos descritos anteriormente:
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TABLA 2
133 
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Ejemplo 3
Actividad in vivo \bullet Procedimientos \circ GIST
Células: las células Ba/F3 fueron transfectadas por un gen c-kit con una mutación \Delta27 (modelo GIST). Las Ba/F3 expresando el gen c-kit mutado proliferan fácilmente en la ausencia de IL3 o SCF y son tumorgénicas en ratones desnudos.
Protocolo:
Los ratones fueron sometidos a radiaciones en D-1 (5Gy)
Las células tumorales (10^{6}) fueron implantadas subcutáneamente en D0
El tamaño del tumor se midió diariamente desde D14
El número de ratones supervivientes se calculó diariamente
En este modelo experimental, el tamaño del tumor en D14 es de aproximadamente 20 mm^{3}
Los ratones tratados recibieron por vía oral dos veces al día una dosis de 100 mg/kg de un compuesto de fórmula II-3 durante 5 días (desde D26 hasta D30).
\circ Artritis reumatoide
Los ratones fueron pretratados con el compuesto de fórmula II-3 (2 x, 12,5 mg/kg) durante dos días (día 2, día 1) antes de la inducción de la artritis. La artritis fue inducida mediante inyección intraperitoneal de 150-ul de suero en los días 0 y 2. El tratamiento con el compuesto (2x, 12,5 mg/kg) se continuó durante 14 días. Los ratones de control fueron inyectados con solución PBS al 1% antes de la inducción de la artritis y durante el curso de la enfermedad. Durante 15 días se procedió a evaluar el grosor de los tobillos y la puntuación de la artritis. Puntuación de la artritis: Suma de las puntuaciones de cada extremidad (0 no hay enfermedad, 1 leve inflamación de la pata o sólo de unos dedos; 2 evidente inflamación de la articulación; 3 grave inflamación de la articulación); puntuación máxima = 12. Las Tablas 3A y 3B muestran el número de ratones utilizados en este estudio. Se realizaron dos series de experimentos con diferente número de ratones, una con 4 ratones y la otra con 8 ratones.
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TABLA 3A
135 
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TABLA 3B
136 
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Histología
Al final del experimento se recogieron las extremidades posteriores. Se procedió a quitarles la piel y a fijarlas en paraformaldehído al 2%.
\bullet Resultados experimentales \circ GIST
Los ratones tratados (con un compuesto de fórmula II-3) presentan una disminución significativa del tamaño del tumor en D30 y D33 comparados con los ratones de control.
Cuando se administra por vía oral, un compuesto sometido a prueba de la fórmula II-3 presenta una significativa actividad antitumoral contra las células tumorales que expresan c-kit \Delta27.
\circ Artritis reumatoide
Un compuesto de la fórmula II-3 ha demostrado una actividad significativa en el modelo de artritis de ratón in vivo. Los resultados se muestran en las figuras 1, 2, 3 y 4.
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Leyendas de las figuras
Figura 1: Efecto del compuesto en experimentos de transferencia de suero, Protocolo, tratamiento intraperitoneal diario con el compuesto (2x 12,5 mg/kg) y en los días -2 y -1, serie de experimentos con 4 ratones (T: tratado, C: control)
Figura 2: Efecto del compuesto en experimentos de transferencia de suero, Protocolo, tratamiento intraperitoneal diario con el compuesto (2x 12,5 mg/kg) y en los días -2 y -1, serie de experimentos con 4 ratones (T: tratado, C: control)
Figura 3: Efecto del compuesto en experimentos de transferencia de suero, Protocolo, tratamiento intraperitoneal diario con el compuesto (2x 12,5 mg/kg) y en los días -2 y -1, serie de experimentos con 8 ratones (T: tratado, C: control)
Figura 4: Efecto del compuesto en experimentos de transferencia de suero, Protocolo, tratamiento intraperitoneal diario con el compuesto (2x 12,5 mg/kg) y en los días -2 y -1, serie de experimentos con 8 ratones (T: tratado, C: control).

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula I:
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137 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es:
a) un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
b) un arilo sustituido por un grupo alquilo o arilo sustituido por un heteroátomo, en particular un halógeno que puede seleccionarse entre I, Cl, Br y F y/o con un radical nitrógeno básico;
c) un grupo -CO-NH-R, -CO-R, -CO-OR o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo, R'' se elige entre un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo, sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico;
R^{2} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno básico;
y R^{7} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como por ejemplo fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como por ejemplo halógeno y grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como por ejemplo un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iv) H, un halógeno seleccionado entre I, F, Cl o Br; NH_{2}, NO_{2} o SO_{2}-R, donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene uno o más grupos como 1 a 10 átomos de carbono, y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, y/o con un radical nitrógeno
básico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre:
\bullet
4-Dietilaminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-morfolín-4-ilmetil-benzamida,
\bullet
4-Dipropilaminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piperidín-1-ilmetil-benzamida,
\bullet
3-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Hidroximetil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Amino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
2-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Iodo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-(3-{4-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-ureido)-éster etílico del ácido benzoico,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzamida,
\bullet
4-[3-(4-Bromo-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
{4-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-benzil}-éster ter-butílico del ácido carbámico,
\bullet
4-Hidroxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-[(Diisopropilamino)-metil]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(3-tiofen-2-il-ureido)-benzamida,
\bullet
4-[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-[3-(4-Metoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-[3-(4-Difluorometoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
Tiofeno-2-ácido sulfónico 4[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico,
\bullet
4-Iodo-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-pirrolidín-1-ilmetil-benzamida,
\bullet
3-Metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil)-benzamida,
\bullet
4-[3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureidometil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ureido]-benzamida,
\bullet
4-[3-(2-Iodo-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-[3-(4-Fluoro-fenil)-ureido]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
2-Fluoro-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico,
\bullet
3-Fluoro-ácido bencenosulfónico 4-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-éster fenílico,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
N-[3-([2,4']Bitiazolil-2'-ilamino)-4-metil-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piracín-2-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Cloro-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-benzami- da,
\bullet
N-{3-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
3-Bromo-4-metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3,5-Dibromo-N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piperidín-1-ilmetil-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(2-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-2-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Ciano-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(2-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(3-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea,
\bullet
3-Bromo-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-(tiofeno-2-sulfonilamino)-benzamida,
\bullet
3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piridín-4-il-benzamida,
\bullet
4-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
2-Fluoro-5-metil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Terbutil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
Benzo[1,3]dioxol-5-ácido carboxílico[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida,
\bullet
N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(2-morfolín-4-il-etoxi)-benzamida,
\bullet
N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-piridín-4-il-benzamida,
\bullet
3-Ciano-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
2-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida,
\bullet
4-Aminometil-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3-Metoxi-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-il)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
Bifenil-3-ácido carboxílico [4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida,
\bullet
2,6-Dicloro-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida,
\bullet
3,5-Dibromo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-ben- zamida,
\bullet
2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]- benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
3-Bromo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3-Cloro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-4-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-{3-[4-(4-Ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
4-[1-(4-Metil-piperacín-1-il)-etil]-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
4-(1-Metoxi-etil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-{4-Metil-3-[4-(5-metil-piridín-3-il)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida,
\bullet
3-Iodo-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3,5-Dibromo-N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-4-[(3-morfolín-4-il-propilamino)-metil]-benzamida,
\bullet
3-Dimetilamino-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
3-(4-Metil-piperacín-1-il)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
\bullet
N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-morfolín-4-il-benzamida,
\bullet
Ácido ciclohexanocarboxílico[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida,
\bullet
5-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenilcarbamoil]-pentanoato de etilo,
\bullet
2-Metil-ácido ciclohexanocarboxílico [4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida,
\bullet
4-Terbutil-ácido ciclohexanocarboxílico [4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-amida,
\bullet
[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-éster isobutílico del ácido carbámico,
\bullet
2-(2-metil-5-tert-butoxicarbonilamino)fenil-4-(3-piridil)-tiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'' se selecciona entre un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno
básico;
un grupo sulfonilo o -SO_{2}-R donde R es H, un alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico, o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
un grupo sulfonilo o -SO_{2}-R donde R es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo arilo heteroarilo, alquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo o con un radical nitrógeno básico.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F, o con un radical nitrógeno básico;
un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico;
un grupo sulfonilo o -SO_{2}-R donde R es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo -CO-R o -CO-NRR', donde R y R' se eligen independientemente entre H o un grupo arilo heteroarilo, alquilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo o con un radical nitrógeno básico.
\newpage
7. Un compuesto según la reivindicación 1 de la siguiente fórmula:
142
donde R es H o un grupo orgánico que puede seleccionarse por ejemplo entre un grupo alquilo lineal o ramificado que contenga de 1 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo (por ejemplo, un halógeno) o con un radical nitrógeno básico; un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico; o un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II:
143
donde X es R'' o NRR' y donde R y R' se eligen independientemente entre un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, como por ejemplo un halógeno seleccionado entre F, I, Cl y Br y opcionalmente con un radical nitrógeno básico; o un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo sustituido por un grupo arilo, heteroarilo, alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido por al menos un heteroátomo, como por ejemplo un halógeno seleccionado entre F, I, Cl y Br y opcionalmente con un radical nitrógeno básico, R'' se elige entre un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un heteroátomo, en particular un halógeno seleccionado entre I, Cl, Br y F o con un radical nitrógeno básico.
R^{2} es un hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{3} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{4} es un hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo o alcoxi;
R^{6} es uno de los siguientes:
(i) un grupo arilo, como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición de un anillo, de uno o más sustituyentes como grupos halógeno y alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 ó 4-piridilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contengan de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;
(iii) un grupo anillo heterocíclico aromático de cinco elementos como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 seleccionado entre:
\bullet
1-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(4-Bromo-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea,
\bullet
1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea,
\bullet
4-{3-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-ureido}-éster etílico del ácido benzoico,
\bullet
1-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-tiofen-2-il-urea,
\bullet
1-Ciclohexil-1-(N-Ciclohexil-formamida)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(2-Iodo-fenil)-1-(N-(2-Iodo-fenil)-formamida)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(2-Iodo-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
1-(4-Difluoroetoxi-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea,
\bullet
y 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 8, donde X es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo sustituido que lleva un radical nitrógeno básico representado por ejemplo por las estructuras a a f que se muestran a continuación, donde la línea ondulada corresponde al punto de unión a la estructura central de la fórmula II:
144
11. Un compuesto según la reivindicación 8, donde X es el grupo d y R^{6} es un grupo 3-piridilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 8, donde X es el grupo d y R^{4} es un grupo metilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 8, donde X es el grupo d y R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 u 8, donde R^{6} es un grupo 3-piridilo y R^{4} es un grupo metilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 u 8, donde R^{6} es un grupo 3-piridilo y R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 u 8, donde R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H y R^{4} es un grupo metilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1 u 8, donde R^{2} y/o R^{3} y/o R^{5} es H, R^{4} es un grupo metilo y R^{6} es un grupo 3-piridilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 8, que es:
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-(4-Metil-piperacín-1-il)-N-[4-metil-3-(4-piridín-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridín-4-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida, o
N-{3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-ilamino]}-4-metil-fenil-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 20 formulada como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y suspensiones.
22. Una composición cosmética para uso tópico que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18.
23. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento.
24. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas.
25. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, e inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.
26. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas.
27. Uso de un compuesto según una de la reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.
28. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluido riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea.
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