CN115515590A - 马赛替尼用于治疗多发性硬化患者亚群 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)，其中所述患者从诊断到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。具体而言，本发明涉及马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的原发进展型多发性硬化(PPMS)或非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS)，其中所述患者从诊断到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
Description
发明领域
本发明涉及多发性硬化(multiple sclerosis)的治疗。具体而言，本发明涉及进展型多发性硬化(progressive multiple sclerosis)的治疗。
发明背景
多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的炎症性脱髓鞘疾病。多发性硬化的特征是导致CNS中的病变(有时也称为斑块)、星形胶质细胞数量过多、不同程度的轴突病理和进展型神经功能障碍的髓鞘损失。所述神经功能障碍可能特别表现为运动障碍(例如肌肉力量下降)、感觉紊乱(例如冷热、触觉、刺痛感觉的变化)、平衡障碍、视觉紊乱和泌尿问题。多发性硬化的平均诊断年龄约为30岁(20-40岁)，女性多发，是青年和中年成人非创伤性神经残疾的主要原因，并影响全世界约250万人。多发性硬化可能是由于遗传易感性与一种或多种环境因素(包括感染剂，如病毒)的相互作用所致，其作用尚待证实。特别是，在一些患者中，多发性硬化可能是由于暴露于一种或多种环境因素后对一种或多种髓鞘抗原的异常免疫反应所致。
目前，多发性硬化(MS)被认为包括2013年国际MS临床试验咨询委员会(International Advisory Committee on Clinical Trials of MS)定义的四种类型(有时也称为病程或表型)。这四种类型的MS是：临床孤立综合征(clinically isolatedsyndrome，CIS)、复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS或RR-MS)、继发进展型多发性硬化(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS或SP-MS)和原发进展型多发性硬化症(primary progressive multiple sclerosis，PPMS或PP-MS)。临床孤立综合征(CIS)定义为由中枢神经系统的炎症和脱髓鞘引起的首次神经系统症状发作，随后可能发展为MS，也可能不发展。复发缓解型多发性硬化(RRMS)是最常见的MS类型，发生在约85％的MS患者中，其特征是明确定义的新症状或恶化症状发作(即复发)，然后是部分或完全恢复(即缓解)期。RRMS通常会随着时间的推移演变成继发进展型多发性硬化(SPMS)，其特征是随着时间的推移症状恶化和/或残疾累积，伴有(活动性SPMS)或不伴有(非活动性或无复发性SPMS)复发和缓解的发生。因此，据估计，约50％的RRMS患者将在10年内发展为SPMS，且约90％的患者将在25年内发展为SPMS。值得注意的是，不到40％的患者在他们从RRMS过渡到SPMS后继续遭受复发(即明确定义的新症状或恶化症状的发作)。最后，约10％到15％的MS患者患有原发进展型多发性硬化(PPMS)，其特征是从疾病发病开始症状逐渐恶化和/或残疾累积，没有复发或缓解。
从目前定义的MS类型中，可以区分出两大类：MS表现为复发后缓解，主要与炎症有关；和MS呈逐渐进展，无复发和缓解，主要与神经变性有关。如本文所用，进展型多发性硬化(进展型MS)是指进展型、非复发形式的多发性硬化并且占MS患者的约60％。
目前尚不能治愈多发性硬化。最常开处的治疗旨在处置症状，并且在RRMS中，旨在处置复发并带来缓解。还可以使用疾病改善疗法(Disease-modifying therapies，DMT)，旨在减少MS的活动和进展。因此，DMT影响疾病的根本原因，而不仅仅是缓解疾病的症状。然而，许多DMT具有重大的健康风险，并伴有严重的副作用。目前可用的大多数疾病改善疗法(DMT)都靶向RRMS。实际上，DMT(例如干扰素β(INF-β)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、富马酸二甲酯或那他珠单抗(natalizumab))主要通过减少中枢神经系统的炎症起作用。这类DMT不适用于以神经变性而非炎症为特征的进展型MS患者。对于原发进展型MS，只有一种FDA批准的疾病改善疗法，即奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。与未经治疗的患者相比，接受奥瑞珠单抗的患者进展(即恶化)的可能性略小。对于继发进展型MS，DMT仅可用于活动性继发进展型MS。
因此，仍然需要治疗进展型多发性硬化。具体而言，需要能够减缓或逆转在进展型多发性硬化症中，特别是在PPMS和非活动性SPMS中随时间推移而发生的症状逐渐恶化和/或残疾累积的治疗。
因此，本发明涉及2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，优选大于2年，和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，优选大于5年。
发明内容
本发明涉及2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，优选大于2年，和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年。
在一个实施方案中，所述患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，进展型MS是原发进展型多发性硬化(PPMS)。在一个实施方案中，进展型MS是非活动性继发进展型多发性硬化症(非活动性SPMS或nSPMS)。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物具有式(II)：
其中：
-R1独立地选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(C1-C10)烷基；且
-m为0-5。
在一个优选的实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于口服施用。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量，优选以约4.5mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在至少12周期间以约4.5mg/kg/天的初始剂量施用，然后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都进行毒性控制。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于作为二线治疗施用。在一个实施方案中，尽管先前针对多发性硬化进行了一线治疗施用，所述患者未能对先前针对多发性硬化的一线治疗施用做出反应或显示出疾病的不可逆进展。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于与至少一种另外的药物活性剂一起施用。在一个实施方案中，所述至少一种另外的药物活性剂选自促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗(alemtuzumab)、硫唑嘌呤(azathioprine)、高剂量生物素(MD1003)、克拉屈滨(cladribine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine)、达伐吡啶(dalfampridine)、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)、富马地罗昔美(diroximel fumarate)、埃沃布替尼(evobrutinib)、氨吡啶(fampridine)、芬戈莫德(fingolimod)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、异丁司特(ibudilast)、免疫球蛋白、干扰素如干扰素β1b、干扰素β-1a或聚乙二醇干扰素β-1a、拉喹莫德(laquinimod)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、那他珠单抗(natalizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥扎莫德(ozanimod)、波奈莫德(ponesimod)、辛伐他汀(simvastatin)、西尼莫德(siponimod)、特立氟胺(teriflunomide)和乌利妥昔单抗(ublituximab)。
定义
在本发明中，下列术语具有以下含义：
-数字前的“约”包括所述数字值的正或负10％或更少。应当理解，术语“约”所指的值本身也是具体且优选地公开的。
-如本文所用，“基线”是指用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗之前的时间。例如，对于给定的患者，基线扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale，或EDSS分数)是在向患者施用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前的EDSS分数。
-“最佳支持治疗(Best supportive care)”通常用于指为改善患有严重或危及生命的疾病的患者的生活质量而提供的支持治疗。因此，如本文所用，术语“最佳支持治疗”和“支持治疗”可以互换使用。对于MS，尤其是进展型MS，支持治疗可能涉及一系列有助于处置症状和增强生活质量的治疗和策略。实例包括帮助缓解症状的药物(特别是帮助缓解症状而不作用于根本原因的药物)，帮助增强力量、情绪和活动能力的疗法；以及可以支持身心健康的生活方式调整。
-“姑息治疗(Palliative care)”是指患有对治愈性治疗没有反应的疾病的患者的疼痛以及心理、精神和社会问题的积极和全面的治疗。姑息治疗旨在提高患者和家属的生活质量。
-“患者”是指哺乳动物，优选人。根据本发明，患者是患有多发性硬化、特别是进展型多发性硬化的哺乳动物，优选人。在一个实施方案中，患者正在等待接受或正在接受医疗护理或曾经/现在/将来是医疗程序的对象，或被监测多发性硬化症、特别是进展型多发性硬化的发展。
-“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指当施用于哺乳动物、优选人时不产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂或载体。它包括任何和所有溶剂，例如分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。药学上可接受的赋形剂或载体是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。对于人类施用，制剂应符合诸如FDA(美国食品和药物管理局)或EMA(欧洲药品管理局)的监管机构要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
-“多发性硬化进展(MS进展)”中的“进展”是指在疾病过程中随着时间的推移症状逐渐恶化和/或残疾逐渐累积。可以例如使用扩展残疾状态量表(EDSS)评估MS进展。
-“扩展残疾状态量表(EDSS)”是指旨在测量MS患者的残疾水平并监测残疾水平随时间变化的量表。它通常用于评估MS患者的疾病进展。EDSS的范围从0到10，增量为0.5个单位，最低分数0对应于没有任何残疾的正常神经系统检查，最高分数10对应于MS导致的死亡。
-如本文所用，“EDSS分数的进展”是指患有MS的患者的EDSS评分随时间的变化。随着疾病的进展，EDSS分数增加。EDSS分数的进展可以用于评估治疗的功效。因此，在一个实施方案中，EDSS分数的进展对应于基线(即，治疗开始前)的EDSS分数与一旦治疗已经开始后的EDSS分数之间的差异。EDSS分数随时间没有差异表明MS患者没有疾病进展和处于稳定状态。EDSS分数的小幅增加(或正差异)表明有限的疾病进展。因此，增加越小(即，正差异越小)，MS患者越稳定。因此，与治疗前相同时间段内EDSS分数的进展相比，EDSS分数的增加较小表明疾病进展减慢。EDSS分数的降低(或负差异)表明没有疾病进展和患者的改善。因此，下降幅度越大(即负差异越大)，改善越大。
-如本文所用，“进展型多发性硬化(进展型MS)”是指多发性硬化的进展型形式，即其中症状逐渐恶化并且神经功能逐渐退化的多发性硬化形式。因此，多发性硬化的进展型形式的特征是随着时间的推移逐渐下降，有时会延长一段时间而没有新的或恶化的症状，但没有缓解(即，一旦出现症状，就不会恢复或改善)。目前，多发性硬化(MS)被认为包括2013年国际MS临床试验咨询委员会定义的四种类型(也称为病程或表型)。这四种类型的MS是：
o临床孤立综合征(CIS)，定义为由中枢神经系统的炎症和脱髓鞘引起的首次神经系统症状发作，随后可能发展为MS，也可能不发展；
o复发缓解型多发性硬化(RRMS或RR-MS)，其特征是明确定义的复发(也称为发作、恶化或突然发作)，对应于新症状或恶化症状的发作，随后是缓解，对应于具有有限的症状或无症状的部分或完全康复或改善期；
o继发进展型多发性硬化(SPMS)，其遵循最初的复发-缓解表型，其特征是随着时间的推移症状的进展型恶化和/或残疾累积，伴有(活动性SPMS)或不伴有(非活动性或无复发SPMS)复发和缓解的发生；和
o原发进展型多发性硬化(PPMS)，其特征是从症状发病开始症状逐渐恶化和/或残疾累积，没有复发或缓解。
在一个具体实施方案中，进展型多发性硬化(进展型MS)包括原发进展型多发性硬化(PPMS)和非活动性继发进展型多发性硬化症(非活动性SPMS)。
-“原发进展型多发性硬化症(PPMS)”是指目前公认的四种多发性硬化类型或表型之一。PPMS的特征是从发病开始症状逐渐恶化和/或残疾累积，没有复发(即出现新的或恶化的症状)或缓解(即具有有限的症状或无症状的改善或恢复期)。根据一个实施方案，PPMS包含在进展型多发性硬化(进展型MS)中。
-“继发进展型多发性硬化症(SPMS)”是指目前公认的四种多发性硬化类型或表型之一。SPMS遵循复发缓解型多发性硬化(RRMS)的初始过程，其特征是随着时间的推移症状恶化和/或残疾累积。
-“非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS或nSPMS)”或“无复发继发进展型多发性硬化(无复发SPMS)”是指SPMS的一个亚型。非活动性SPMS的特征是没有复发，即没有出现新的症状或恶化的症状。根据一个实施方案，非活动性(或无复发)SPMS包含在进展型多发性硬化(进展型MS)中。
-在疾病或状况的二线治疗或二线疗法中的“二线”是指在对所述疾病或病症进行初始治疗(一线治疗)之后施用的治疗或疗法，通常是因为初始治疗无效或不够有效，已停止有效或有副作用。相反，在疾病或状况的一线治疗或一线疗法中的“一线”是指针对所述疾病或病症施用的首次或初始治疗或疗法。
-“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或剂量或浓度，其旨在不引起对需要治疗、预防、减少或减缓(减轻)患者的进展型多发性硬化的一种或多种症状或表现的所述患者产生显著的负面或不良副作用。在一个实施方案中，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或剂量或浓度，其旨在减缓和/或限制患有进展型MS的患者的疾病进展，特别是减缓和/或限制症状的恶化和/或残疾的逐渐累积。在一个实施方案中，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或剂量或浓度，其旨在导致患有进展型MS的患者的EDSS分数降低或导致患有进展型MS的患者的EDSS分数的增加速度减慢。
-“治疗”是指治疗性治疗，预防性治疗，或治疗性治疗和预防性治疗二者，其中目的是预防、减少或减缓(减轻)有需要的患者的进展型MS的一种或多种症状或表现，优选地，目的是减缓和/或限制患有进展型MS的患者的疾病进展，特别是减缓和/或限制患有进展型MS的患者症状的恶化和/或残疾的逐渐累积。在一个实施方案中，治疗的目的是使患有进展型MS的患者的EDSS分数降低或使患有进展型MS的患者的EDSS分数的增加速度减慢。
-如本文所用，“从诊断到开始治疗的时间”是指首次临床明确诊断为MS，尤其是进展型MS的日期(表示为日/月/年、月/年或年)和用本文所述的2氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。在一个实施方案中，进展型MS的诊断基于修订的McDonald标准。在诊断MS时，应根据前一年的病史指出临时病程以及该病程是否是活动性(非活动性)以及是否是进展的。在一个实施方案中，如果日期表示为月/年(即，如果缺少有关日期的信息)，则该日被认为是该月的最后一天。在一个实施方案中，如果日期表示为年(即，如果缺少关于日和月的信息)，则该月被认为是六月，而该日被认为是该月的最后一天，即，六月的最后一天。
-如本文所用，“从发病到开始治疗的时间”是指首次MS相关症状的日期(表示为日/月/年、月/年或年)与用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。在一个实施方案中，首次症状的日期是从病史例如从临床明确诊断后的病历和MS相关症状的患者/护理人员的历史回忆回顾性确定的。在一个实施方案中，如果日期表示为月/年(即，如果缺少有关日期的信息)，则该日被认为是该月的最后一天。在一个实施方案中，如果日期表示为年(即，如果缺少关于日和月的信息)，则该月被认为是六月，而该日被认为是该月的最后一天，即，六月的最后一天。
发明详述
本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)。
根据本发明，进展型MS是指MS的进展型形式，其特征在于随着时间的推移逐渐下降，有时在延长的时间内没有新的或恶化的症状，并且没有缓解(即，一旦出现了症状就不能恢复或改善)。
在一个实施方案中，进展型MS包括原发进展型多发性硬化(PPMS)和非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS)。在一个实施方案中，进展型MS由PPMS和非活动性SPMS组成。
在一个实施方案中，使用2017年修订的McDonald标准诊断进展型MS。2017年修订的McDonald MS诊断标准是一种成熟的诊断工具，广泛用于研究和临床实践。诊断多发性硬化的McDonald标准已在Polman等人，Ann Neurol.2011；69(2):292–302中发表。McDonald标准的2017年修订版已在Thompson等人，Lancet Neurol.2018；17(2):162–173中发表。根据一个实施方案，使用先前版本的McDonald标准诊断为患有MS的患者也将满足2017McDonald标准中规定的MS标准。
简要地说，在Polman等人，Ann Neurol.2011；69(2):292–302中发表的2010McDonald MS诊断标准如下表1所示。
表1：2010 McDonald MS诊断标准
a发作(也称为复发或恶化)被定义为患者报告的或客观观察到的事件，典型为CNS中急性炎症性脱髓鞘事件，当前的或历史的，持续时间至少24小时，不存在发烧或感染。
b基于2次发作的客观临床发现的临床诊断是最安全的。
c不需要额外的测试。
d不需要钆增强病变；在患有脑干或脊髓综合征的受试者中，不考虑有症状的病变。
MS：多发性硬化；CNS：中枢神经系统；MRI：磁共振成像；DIS：空间播散；DIT：时间播散；PPMS：原发进展型多发性硬化；CSF：脑脊液；IgG：免疫球蛋白G。
发表在Thompson等人，Lancet Neurol.2018；17(2):162–173中的用于诊断发病时发作的患者的MS(即复发缓解型多发性硬化或RRMS)的2017年修订版McDonald标准在下表2中示出。
表2：用于诊断发病时发作的患者的MS的2017年修订版McDonald标准
*不需要另外的测试来证明空间和时间播散。
§空间播散可以通过在任何时间同时存在钆增强和非增强病变或通过在随访MRI时相对于基线扫描出现新的T2高信号或钆增强病变(与基线MRI的时间无关)来证明。
发表在Thompson等人，Lancet Neurol.2018；17(2):162–173中的用于诊断具有以发病进展为特征的病程的患者的MS(即原发进展型多发性硬化或PPMS)的2017年修订版McDonald标准如下所示：
-与临床复发无关的1年残疾进展(回顾性或前瞻性确定)；和
-以下标准中的两个：
o在以下一个或多个大脑区域中有一个或多个多发性硬化特征性T2高信号病变：脑室周围、皮质或皮质旁或幕下；
o脊髓中有两个或多个T2高信号病变；
o存在CSF特异性寡克隆区带。
根据一个实施方案，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法(add-on)。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型MS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
根据本发明，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是首次临床明确诊断MS、特别是进展型MS的日期(表示为日/月/年、月/年或年)与用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。因此，诊断时间是首次临床明确诊断MS、特别是进展型MS的日期(表示为日/月/年、月/年或年)。
在一个实施方案中，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是首次临床明确诊断为进展型MS的日期与用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期之间的时间长度。因此，在一个实施方案中，诊断时间是首次临床明确诊断为进展型MS的日期。
在一个实施方案中，从诊断到用本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为进展型MS的日期与使用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期之间的时间长度。因此，在一个实施方案中，诊断时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为进展型MS的日期。
在一个实施方案中，如果日期表示为月/年(即，如果缺少关于日期的信息)，则该日被认为是该月的最后一天。在一个实施方案中，如果日期表示为年(即，如果缺少关于日期和月份的信息)，则该月被认为是六月，而该日被认为是该月的最后一天，即六月的最后一天。
在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年、大于2年、大于3年、大于4年、大于5年或大于6年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间、2年或更长时间、3年或更长时间、4年或更长时间、5年或更长时间、或6年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
根据本发明，从发病到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是首次MS相关症状日期(表示为如日/月/年、月/年或年)和用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。因此，疾病发病的时间是首次MS相关症状的日期(表示为日/月/年、月/年或年)。
在一个实施方案中，首次症状的日期从病史，例如从临床明确诊断后的病历和MS相关症状的患者/护理人员的历史回忆回顾性地确定。在一个实施方案中，如果日期表示为月/年(即，如果缺少关于日期的信息)，则该日被认为是该月的最后一天。在一个实施方案中，如果日期表示为年(即，如果缺少关于日期和月份的信息)，则该月被认为是六月，而该日被认为是该月的最后一天，即六月的最后一天。
在一个实施方案中，首次MS相关症状是首次进展型MS相关症状。在一个实施方案中，首次进展型MS相关症状的日期是与该疾病的不可逆残疾累积或不可逆进展相关的时间点。在一个实施方案中，疾病的不可逆残疾累积或不可逆进展由在以后的随访中未恢复为零的EDSS分数来定义。在一个实施方案中，疾病的不可逆残疾累积或不可逆进展被定义为至少0.5、至少1.0或至少1.5的持续升高的EDSS分数，其在以后的随访中不会恢复为零。
在一个实施方案中，患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年、大于3年、大于4年、大于5年、大于6年或大于7年。在一个实施方案中，患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间、3年或更长时间、4年或更长时间、5年或更长时间、6年或更长时间或7年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，大于2年，大于3年，大于4年，大于5年或大于6年，并且所述患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，大于3年，大于4年，大于5年，大于6年，或大于7年。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间、2年或更长时间、3年或更长时间、4年或更长时间、5年或更长时间或6年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间、3年或更长时间、4年或更长时间、5年或更长时间、6年或更长时间或7年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于4年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于6年。在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始4年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始6年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
根据一个实施方案，进展型多发性硬化是原发进展型多发性硬化(PPMS)。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的PPMS，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间并且从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
因此，在一个实施方案中，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是首次临床明确诊断为PPMS的日期(表示为天/月/年、月/年或年)和用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。因此，在一个实施方案中，诊断时间是首次临床明确诊断为PPMS的日期。
在一个实施方案中，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为PPMS的日期和用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期之间的时间长度。因此，在一个实施方案中，诊断时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为PPMS的日期。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年、大于2年、大于3年、大于4年、大于5年或大于6年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，大于3年，大于4年，大于5年，大于6年或大于7年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，大于2年，大于3年，大于4年，大于5年或大于6年，并且所述患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，大于3年，大于4年，大于5年，大于6年或大于7年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于4年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于6年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是PPMS，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
根据一个实施方案，进展型多发性硬化症是非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS或nSPMS)。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活性SPMS(nSPMS)，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活动性SPMS(nSPMS)，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活动性SPMS(nSPMS)，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活动性SPMS(nSPMS)，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活动性SPMS(nSPMS)，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始2年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的非活动性SPMS(nSPMS)，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
因此，在一个实施方案中，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是首次临床明确诊断为非活动性SPMS或nSPMS的日期(表示为日/月/年、月/年或年)和用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期(表示为日/月/年、月/年或年)之间的时间长度。因此，在一个实施例中，诊断时间是首次临床明确诊断为非活动性SPMS或nSPMS的日期。
在一个实施方案中，从诊断到用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为非活动性SPMS或nSPMS的日期和使用所述2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的日期之间的时间长度。因此，在一个实施方案中，诊断时间是基于2017年修订的McDonald标准首次临床明确诊断为非活动性SPMS或nSPMS的日期。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，大于2年，大于3年，大于4年，大于5年或大于6年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，大于3年，大于4年，大于5年，大于6年或大于7年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，大于2年，大于3年，大于4年，大于5年或大于6年，并且所述患者从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，大于3年，大于4年，大于5年，大于6年或大于7年。
在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗大于4年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗大于5年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于6年。在一个实施方案中，进展型多发性硬化是非活动性SPMS(nSPMS)，并且患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年并且从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
根据本发明，“治疗”是指治疗性治疗、预防性治疗或治疗性治疗和预防性治疗这两者，其中目的是预防、减少或减缓(减轻)有需要的患者的进展型多发性硬化的一种或多种症状或表现。
在一个实施方案中，治疗的目的是减缓和/或限制患有进展型MS的患者的疾病进展。因此，在一个实施方案中，治疗的目的是减缓和/或限制患有进展型MS的患者的症状恶化和/或残疾逐渐累积。
根据一个实施方案，患有进展型MS的患者的疾病进展用扩展残疾状态量表(EDSS)评估。
如上所述，EDSS是一种旨在测量MS患者的残疾水平和监测残疾水平随时间变化的量表(Kurtzke JF.Neurology.1983；33(11):1444–1452)。EDSS基于医生进行的神经系统检查，范围从0到10，增量为0.5个单位，最低分数0对应于没有任何残疾的正常神经系统检查，最高分数10对应于MS导致的死亡(见下表3)。
EDSS分数在1.0到4.5之间的患者能够在没有任何帮助的情况下行走。分数评估基于8个功能系统(FS)的损伤测量结果，每个系统代表一个负责特定任务的神经元网络，并且每个系统的评分范围为0(无残疾)到5或6(更重度的残疾)。这8个FS是：锥体(肌肉无力或四肢移动困难)；小脑(共济失调、失去平衡、协调或震颤)；脑干(言语、吞咽和眼球震颤问题)；感觉(麻木或感觉丧失)；肠和膀胱功能；视觉功能；脑功能；和其他。
EDSS分数范围为5至9.5的患者通过行走障碍来鉴定。
表3：扩展残疾状态量表(EDSS)
因此，EDSS分数随时间的增加表明疾病的进展，即，残疾水平的恶化。EDSS分数随时间没有差异表明MS患者没有疾病进展并处于稳定状态。EDSS分数的小幅增加(或正差异)表明疾病进展有限。因此，增加越小(即，正差异越小)，MS患者越稳定。因此，EDSS分数的较小增加，例如与治疗前相同时间段内EDSS分数的进展相比，表明疾病进展减缓。EDSS分数的降低(或负差异)表明没有疾病进展和患者的改善。因此，下降越大(即负差异越大)，改善越大。
在一个实施方案中，治疗的目的是使患有进展型MS的患者的EDSS分数降低或使患有进展型MS的患者的EDSS分数的增加速度减缓。
因此，在一个实施方案中，如果在接受治疗有效量的如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，患者的EDSS分数下降了，或者他们的EDSS分数的增加速度减缓了，则患有进展型多发性硬化的患者被认为是被成功地“治疗”了。
根据一个实施方案，患有进展型MS的患者的疾病进展可以用该领域中常用的其他工具来评估。这些常用工具的实例包括但不限于多发性硬化功能复合指标(MultipleSclerosis Functional Composite，MSFC)和多发性硬化生活质量(Multiple SclerosisQuality of Life，MSQOL-54)。
在一个实施方案中，患者是男性。在另一个实施方案中，患者是女性。
根据一个实施方案，患者是成年人。根据本发明，成年人是年龄在18、19、20或21岁以上的受试者。在一个实施方案中，患者年龄大于20、25或30岁。
根据一个实施方案，患者是儿童。根据本发明，儿童是21、20、19或18岁以下的受试者。
在一个实施方案中，患者先前接受了针对多发性硬化的治疗。
针对多发性硬化的治疗的实例包括但不限于免疫调节剂(例如如本文所述的免疫调节剂)、抗炎药物和神经靶向药物(例如如本文所述的神经靶向药物)。
更具体地，针对多发性硬化的治疗的实例包括但不限于促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗、硫唑嘌呤、高剂量生物素(MD1003)、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、达伐吡啶、富马酸二甲酯、富马地罗昔美、埃沃布替尼、氨吡啶、芬戈莫德、醋酸格拉替雷(也称为timexon或BCD-063)、异丁司特、免疫球蛋白、干扰素(包括干扰素β-1a(INF-β-1a)、干扰素β-1b(INF-β-1b)、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素β-1a生物类似药(也称为BCD-054))、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、辛伐他汀、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。
针对多发性硬化的治疗还可以包括但不限于抗炎药物，例如非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、镇痛剂，例如没有抗炎作用的镇痛剂或口服阿片类镇痛剂。
在一个实施方案中，患者先前接受了或已经接受或正在接受针对多发性硬化、特别是针对进展型多发性硬化的一线治疗。因此，在一个实施方案中，如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是针对多发性硬化、特别是针对进展型多发性硬化的进一步治疗。在一个实施方案中，如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是针对多发性硬化、特别是针对进展型多发性硬化的二线治疗。
在一个实施方案中，如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物将作为针对多发性硬化、特别是针对进展型多发性硬化的进一步治疗，特别是除了已有的治疗之外的施用。在一个实施方案中，如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物将作为针对多发性硬化、特别是针对进展型多发性硬化的二线治疗，特别是作为一线治疗的替代物。
在一个实施方案中，尽管先前施用了针对多发性硬化的治疗，但患者未能对先前施用的针对多发性硬化的治疗做出反应或显示出疾病的不可逆进展。在一个实施方案中，尽管先前施用了针对多发性硬化的一线治疗，但患者未能对先前施用的针对多发性硬化的一线治疗做出反应或显示出疾病的不可逆进展。
在一个实施方案中，患者对先前施用的针对多发性硬化的治疗有抗性。在一个实施方案中，患者对先前施用的针对多发性硬化的一线治疗有抗性。
在本发明中，2-氨基芳基噻唑衍生物是指特征在于在2位(即杂环氮原子和硫原子之间)存在被仲胺或叔胺取代的噻唑基的化合物，其中胺的氮原子被至少一个芳基取代。
根据一个实施方案，芳基被芳基酰胺基团(即-NH-CO-芳基)取代。
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(I)：
其中：
-R1和R2独立地选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(C1-C10)烷基；
-m为0-5；
-n为0-4；
-R3是下列之一：
(i)芳基(例如苯基)，该芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(C1-C10)烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基取代；
(ii)杂芳基(例如2、3或4-吡啶基)，该杂芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(C1-C10)烷基、三氟甲基和烷氧基取代；
(iii)五元环芳族杂环基团(例如，2-噻吩基、3噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，该芳族杂环基团任选地被一个或多个取代基例如卤素、(C1-C10)烷基、三氟甲基和烷氧基取代。
在一个实施方案中，式(I)的R1和R2独立地选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基和增溶基团。
因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是式(I)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(II)：
其中：
-R1独立地选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(C1-C10)烷基；且
-m为0-5。
在一个实施方案中，式(II)的R1独立地选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。
在一个实施方案中，式(II)的R1是增溶基团。在一个实施方案中，式(II)的R1是被增溶基团取代的(C1-C10)烷基。
在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C10)烷基-(C2-C11)杂环烷基-(C1-C10)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C4)烷基-(C2-C11)杂环烷基-(C1-C10)烷基-，优选(C1-C2)烷基-(C2-C11)杂环烷基-(C1-C10)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C10)烷基-(C2-C11)杂环烷基-(C1-C4)烷基-，优选(C1-C10)烷基-(C2-C11)杂环烷基-(C1-C2)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C10)烷基-(C2-C6)杂环烷基-(C1-C10)烷基-，优选(C1-C10)烷基-(C4)杂环烷基-(C1-C10)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C4)烷基-(C2-C6)杂环烷基-(C1-C4)烷基-，优选(C1-C2)烷基-(C4)杂环烷基-(C1-C2)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是(C1-C4)烷基-哌嗪基-(C1-C4)烷基-，优选(C1-C2)烷基-哌嗪基-(C1-C2)烷基-。在一个实施方案中，式(II)的R1是甲基哌嗪基-(C1-C2)烷基-，优选甲基哌嗪基-甲基-，更优选4-甲基哌嗪基-甲基-。
因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是如上所述的式(II)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单个芳环(即苯基)或稠合在一起的(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳族烃基，通常包含5至12个原子；优选6至10个，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括与其稠合的一到两个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文列举的碳环系统的部分氢化衍生物。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基是单环，其中该环包含6个碳原子，本文称为“(C6)芳基”。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基。本发明化合物中包括的烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与另一部分连接的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和环状烷基。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环。通常，杂芳基具有1至约5个杂原子环成员和1至约14个碳原子环成员。代表性的杂芳基包括但不限于吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、苯并[1,4]二氧杂环己烯基(benzo[1,4]dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和苯并(b)噻吩基。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，氮或硫杂原子环成员可以被氧化。在一个实施方案中，杂芳环选自5-8元单环杂芳基环。杂芳环或杂芳基环与另一基团的连接点可以在杂芳环或杂芳基环的碳原子或杂原子处。
如本文所用，术语“杂环”统指杂环烷基和杂芳基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且具有2-11个碳原子的单环或多环基团，其可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻喃砜(tetrahydrothiopyranyl sulfone)、四氢噻喃亚砜(tetrahydrothiopyranylsulfoxide)、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环(1,3-dioxolane)、四氢呋喃基、二氢呋喃基-2-酮、四氢噻吩基和四氢-1,1-二氧代噻吩基。通常，单环杂环烷基具有3至7个成员。优选的3至7元单环杂环烷基是具有5或6个环原子的那些。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。此外，杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，杂环与其他基团的连接点可以是在杂环的碳原子或杂原子处。在该定义中仅考虑此类取代的杂环基团的稳定异构体。
如本文所用，术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团上的氢基团被任何所需基团取代，所述基团在未保护形式或当使用保护基团保护时对反应条件基本稳定。优选的取代基的实例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰胺；膦酸根(phosphonato)；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；醛；酯；氧(-O)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这样的部分也可以任选地被稠环结构或桥例如-OCH2O-取代。这些取代基可以任选地被选自这些基团的取代基进一步取代。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指选自由以下组成的组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、卤素、-OR13、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S和-NR13，其中r为1或2；R11和R12对于每次出现独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；并且R13和R14对于每次出现独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指增溶基团。
如本文所用，术语“增溶基团”是指可以基本上离子化并且使化合物能够溶于所需溶剂例如水或含水溶剂中的任何基团(“水-増溶基团”)。此外，增溶基团可以是增加化合物或复合物的亲脂性的基团。在一个实施方案中，增溶基团选自被一个或多个杂原子例如N、O、S取代的烷基基团，每个杂原子任选地被独立地被烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基取代的烷基基团取代；或被环杂烷基或杂芳基，或磷酸酯/盐，或硫酸酯/盐，或羧酸取代。在一个实施方案中，增溶基团是以下之一：
-烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其包含至少一个氮或氧杂原子和/或该基团被至少一个氨基或氧代基团取代(包括但不限于2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基和二氢呋喃基-2-酮)；
-氨基，其可以是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基所组成的基团取代(包括但不限于甲基哌啶基、甲基哌嗪基和甲基吡咯烷基)；
-如下所示的结构a)至i)之一，其中波浪线和箭头线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(I)或(II)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点：
在一个实施方案中，增溶基团是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基组成的基团取代(包括但不限于甲基-哌啶基、甲基-哌嗪基和甲基-吡咯烷基)。
在一个实施方案中，增溶基团是如上所示的结构c)，其中波浪线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(I)或(II)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，其不是生物学上不希望的并且通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应而制备。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢盐、磷酸盐/二氢盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟基乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
在一个实施方案中，药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐，例如与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或与合适的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族一元或二元羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸，杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸，例如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷-磺酸，特别是甲磺酸，或芳族磺酸，例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸形成的药学上可接受的酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
除非另有说明，本文使用的术语“甲磺酸盐(mesilate)”是指甲磺酸与指定的药物物质(例如式(I)或(II)的化合物)的盐。使用甲磺酸盐(mesilate)而不是甲磺酸盐(mesylate)符合WHO发布的INNM(国际非专利名称修订本(International nonproprietarynames modified))(例如，世界卫生组织(2006年2月)。国际非专利名称修订本。INN工作文件05.167/3.WHO)。
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指包含本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物和化学计量或亚化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。术语“水合物”是指当所述溶剂为水时。
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
马赛替尼的化学名称是4-(4-甲基-哌嗪-1基甲基]-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基噻唑-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺-CAS号790299-79-5：
马赛替尼首次描述于US 7,423,055和EP 1 525 200 B1中。
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是甲磺酸马赛替尼。因此，在一个实施方案中，如上文所述的马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼。如上所述，换句话说，马赛替尼的药学上可接受的盐是马赛替尼的甲磺酸盐。
WO 2008/098949中给出了甲磺酸马赛替尼合成的详细程序。
在一个实施方案中，“甲磺酸马赛替尼”是指马赛替尼的口服生物可利用甲磺酸盐—CAS 1048007-93-7(MsOH)；C28H30N6OS.CH3SO3H；MW 594.76：
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以治疗有效剂量施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约1至约12mg/kg/天(每天每千克体重的mg数)范围内的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，将以约1.5至约7.5mg/kg/天范围内的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约3至约12mg/kg/天、优选约3至约6mg/kg/天范围内的剂量施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，将以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约1.5、3、4.5、6、7.5、9、10.5或12mg/kg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约3、4.5或6mg/kg/天的剂量、优选以约4.5mg/kg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以以约1.5mg/kg/天的增量增加剂量以达到约12mg/kg/天、更优选约7.5mg/kg/天、甚至更优选约6mg/kg/天的最大剂量。对每次剂量递增都进行毒性控制，不存在任何毒性事件才允许剂量递增发生。
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量增加发生在初始剂量施用后至少4周后和初始剂量施用后26周前的任何时间点；例如在初始剂量施用后的4周、8周、12周、16周、20周或24周。对每次剂量增加都进行毒性控制。毒性控制的实例包括评估：在恒定剂量的研究性治疗的前4周治疗期期间，没有报告疑似重度不良事件，没有疑似不良事件导致治疗中断，和/或在剂量增加时没有疑似不良事件正在进行，无论其严重程度如何。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在至少6周、至少9周或至少12周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后以约4.5mg/kg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在至少4周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在至少4周期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用，且在此后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都要进行毒性控制。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在至少6周、至少9周或至少12周期间以约4.5mg/kg/天的初始剂量施用，且在此后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都进行毒性控制。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在12周期间以约4.5mg/kg/天的初始剂量施用，且在此后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都进行毒性控制。
根据一个实施方案，本文中指出的任何剂量是指活性成分本身的量，而不是其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。因此，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼的药学上可接受的盐或溶剂化物的组成变化不会影响施用的剂量。
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以口服、静脉内、肠胃外、局部、经吸入喷雾、直肠、经鼻或经颊施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将被口服施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将至少每天一次，优选每天两次施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将被长期施用，例如持续至少1、2、3、6、9或12个月。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，是适于口服施用的形式。
适于口服施用的形式的实例包括但不限于液体、糊剂或固体组合物，且更具体地是片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为片剂施用，优选作为100mg或200mg的片剂。
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为进一步或二线治疗施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法施用。
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将与至少另一种药学活性剂一起施用。
根据本发明，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与所述至少另一种药物活性剂同时、分开或依次施用。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将与所述至少另一种药物活性剂组合施用，优选在组合制剂、药物组合物或药物中。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少另一种药学活性剂将分开施用。
可以施用于患有进展型MS的患者的其他药物活性剂的实例包括但不限于免疫调节剂、抗炎药物和神经靶向药物。
在一个实施方案中，所述至少另一种药物活性剂选自包含免疫调节剂、抗炎药物和神经靶向药物或由其组成的组。
在一个实施方案中，所述至少另一种药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗、硫唑嘌呤、高剂量生物素(MD1003)、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、达伐吡啶、富马酸二甲酯、富马地罗昔美、埃沃布替尼、氨吡啶、芬戈莫德、醋酸格拉替雷(也称为timexon或BCD-063)、异丁司特、免疫球蛋白、干扰素(包括干扰素β-1a(INF-β-1a)、干扰素β-1b(INF-β-1b)、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素β-1a生物类似药(也称为BCD-054))、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、辛伐他汀、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是免疫调节剂，即调节免疫应答的药剂。如本文所用，免疫调节剂包括抑制免疫应答的药剂和刺激免疫应答的药剂。免疫调节剂的实例包括但不限于促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗、硫唑嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、富马酸二甲酯、富马地罗昔美、埃沃布替尼、芬戈莫德、醋酸格拉替雷(也称为timexon或BCD-063)、免疫球蛋白、干扰素(包括干扰素β-1a(INF-β-1a)、干扰素β-1b(INF-β-1b)、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素β-1a生物类似药(也称为BCD-054))、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、辛伐他汀、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。免疫抑制剂的实例包括但不限于阿仑单抗、硫唑嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、富马酸二甲酯、芬戈莫德、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是抗炎药物。抗炎药物的实例包括但不限于促肾上腺皮质激素(ACTH)、异丁司特和免疫球蛋白。
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是神经靶向药物。如本文所用，神经靶向药物的实例包括但不限于高剂量生物素(MD1003)、达伐吡啶和氨吡啶。
在一个实施方案中，所述至少另一种药物活性剂选自包括以下或由以下组成的组：高剂量生物素(MD1003)、异丁司特、奥瑞珠单抗、辛伐他汀和西尼莫德。
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地与如上文所述的至少另一种药学活性剂一起，与旨在治疗MS的一种或多种症状或表现的至少一种另外的药物活性剂一起施用。旨在治疗MS的一种或多种症状的另外的药物活性剂的实例包括但不限于抗炎药物例如非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、镇痛药例如没有抗炎作用的镇痛药或口服阿片类镇痛药、肌肉松弛剂、减轻疲劳的药物、抗抑郁药、抗毒蕈碱药和轻泻药。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：抗炎药物例如非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、镇痛药如无抗炎作用的镇痛药或口服阿片类镇痛药。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的药物活性剂是抗炎药物，特别是非甾体抗炎药物(NSAID)。NSAID的实例包括但不限于布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的药物活性剂是皮质类固醇。皮质类固醇的实例包括但不限于甲基强的松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、强的松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)和倍他米松(betamethasone)。
在一个实施方案中，所述至少一种另外的药物活性剂是镇痛剂，例如没有抗炎作用的镇痛剂或口服阿片类镇痛剂。没有抗炎作用的镇痛剂的实例包括但不限于对乙酰氨基酚(acetaminophen)。口服阿片类镇痛剂的实例包括但不限于吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)和美沙酮(methadone)。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与至少一种药物活性剂一起施用，所述至少一种药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、无抗炎作用的镇痛剂、口服阿片类镇痛剂、促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗、硫唑嘌呤、高剂量生物素(MD1003)、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、达伐吡啶、富马酸二甲酯、富马地罗昔美、埃沃布替尼、氨吡啶、芬戈莫德、醋酸格拉替雷(也称为timexon或BCD-063)、异丁司特、免疫球蛋白、干扰素(包括干扰素β-1a(INF-β-1a)、干扰素β-1b(INF-β-1b)、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素β-1a生物类似药(也称为BCD-054))、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、辛伐他汀、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与至少一种药物活性剂一起施用，所述至少一种药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇、无抗炎作用的镇痛剂、口服阿片类镇痛剂、高剂量生物素(MD1003)、异丁司特、奥瑞珠单抗、辛伐他汀和西尼莫德。
本发明的另一个目的是一种治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)的方法，其包括向患者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，优选大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，优选大于5年。
在一个实施方案中，患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年，和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
本发明还涉及一种治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)的方法，其包括从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间、优选2年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间、优选5年或更长时间向患者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
本发明还涉及一种治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)的方法，其包括从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间向患者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
本发明的另一个目的是一种用于治疗进展型MS或用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物组合物，其中所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，优选大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，优选大于5年。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗进展型MS或用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物组合物，其中所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
在一个实施方案中，如上文所述的药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及用于治疗进展型MS或用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物组合物，其中所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中所述药物组合物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间、优选2年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间、优选5年或更长时间施用，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗进展型MS或用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物组合物，其中所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中所述药物组合物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
本发明的另一个目的是如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于1年，优选大于2年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年，优选大于5年。
在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物，其中所述患者从诊断到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于3年和/或从发病到用2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
本发明还涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物，其中所述药物用于从诊断(即，从诊断时间)开始1年或更长时间、优选2年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始2年或更长时间、优选5年或更长时间施用，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的进展型MS的药物，其中所述药物用于从诊断(即，从诊断时间)开始3年或更长时间和/或从疾病发病(即，从疾病发病时间)开始5年或更长时间施用，任选地，作为进一步或二线治疗和/或作为支持治疗或姑息治疗的后加疗法。
本发明还涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的晚期进展型MS(即进展型MS的晚期)，其中晚期进展型MS被定义为自诊断起1年或更长、优选2年或更长的时间，和/或自疾病发病起2年或更长、优选5年或更长的时间。换言之，本发明还涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗有需要的患者的晚期进展型MS(即，进展型MS的晚期)的药物，其中晚期进展型MS被定义为从诊断开始至少1年、优选至少2年的时间，和/或从疾病发病开始至少2年、优选至少5年的时间。
在一个实施方案中，晚期进展型MS被定义为自诊断起3年或更长的时间和/或自疾病发病起5年或更长的时间。换言之，在一个实施方案中，晚期进展型MS被定义为从诊断开始至少3年的时间和/或从疾病发病开始至少5年的时间。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：研究AB07002设计和初步分析结果
方法
进行了一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，目的是评价以4.5mg/kg/天的剂量口服马赛替尼作为针对如上文所定义的进展型多发性硬化(进展型MS)的治疗。年龄为18-75岁的符合条件的患者经诊断为原发进展型多发性硬化(PPMS)或非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS或nSPMS)，并在扩展残疾状态量表(EDSS)上具有范围从2.0到6.0的基线分数。符合条件的患者用剂量为4.5mg/kg/天(每天每千克体重的mg数)的马赛替尼或安慰剂治疗96周。
主要终点是使用协方差模型的重复分析(即，从第12周(W12)到第96周(W96)的所有测量结果的ANCOVA GEE模型)的相对于基线的总体EDSS变化。
结果表示为最小二乘均值差，说明EDSS分数的进展，即EDSS分数随时间的变化，或者换句话说，基线EDSS分数与使用马赛替尼或安慰剂治疗后的EDSS分数之间的差值(正值表示患者病情恶化)。治疗效果报告为组间差异(ΔLSM，负值表示与安慰剂治疗相比，马赛替尼治疗的有益效果)。
纳入标准包括：
-根据修订的McDonald标准(非活动性SPMS或nSPMS)，在纳入前2年内患有原发进展型MS(PPMS)或继发进展型多发性硬化且未复发的患者；
-基线时EDSS分数在2.0到6.0范围内的患者；
-在纳入前2年内EDSS分数进展≥1分的患者；和
-年龄在18至75岁之间、体重>50kg且(体重指数)BMI在18至35kg/m2之间的男性或女性患者。
患有不包括MS在内的可以更好地解释其神经系统临床体征和症状和/或通过磁共振成像观察到的病变(“MRI病变”)的疾病的患者被排除。
修订的McDonald MS诊断标准是一种成熟的诊断工具，广泛用于研究和临床实践。用于诊断多发性硬化的McDonald标准已发表于Polman等人，Ann Neurol.2011；69(2):292–302中。McDonald标准的2017年修订版已发表于Thompson等人，Lancet Neurol.2018；17(2):162–173中。使用先前版本的McDonald标准被诊断出的任何人也将符合2017年McDonald标准中规定的MS标准。
术语“继发进展型”说明了继发进展型MS(SPMS)是在先前经历过RRMS的患者中诊断出来的。当疾病继续恶化时，即使MS患者不再经历炎症性复发，也认为患者已转变为SPMS病程。
结果
下表4显示了来自研究AB07002的马赛替尼4.5mg/kg/天全数据集的主要功效分析结果，其中进展型MS人群被分为其组成部分PPMS和非活动性SPMS亚组。简单来说：
-相对于安慰剂，马赛替尼表现出治疗进展型MS的功效，这可以通过显著减缓EDSS进展来证明(参见与用安慰剂治疗后的LSM EDSS相比的用马赛替尼治疗后的LSM EDSS，或参见ΔEDSS)；
-相对于安慰剂，马赛替尼在治疗PPMS方面表现出不显著的趋势，这可以通过EDSS进展减缓来证明(参见与用安慰剂治疗后的LSM EDSS相比的用马赛替尼治疗后的LSMEDSS，或参见ΔEDSS)；
-相对于安慰剂，马赛替尼在治疗非活动性SPMS方面表现出EDSS进展的显著减缓；实际上，平均而言，EDSS进展明显停止(参见用马赛替尼治疗后的LSM EDSS负值，表明用马赛替尼治疗后的EDSS分数低于基线时的EDSS分数)。
表4：全分析数据集中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。PPMS：原发进展型MS。nSPMS：非活动性继发进展型MS。
实施例2：根据组合的临床指标“从诊断开始的时间”和“从发病开始的时间”分析
进展型MS亚群
方法
来自研究AB07002的主要终点数据的亚群分析评估了临床指标相对于基线(即开始治疗的日期)的“从发病开始的时间”(其推导自首次临床MS症状的估计日期)，或相对于基线的“从诊断开始的时间”(即开始治疗的日期)对马赛替尼在进展型MS患者中的功效的影响(参见实施例3)。
结果令人惊讶地表明，只有在疾病发展的后期阶段(即，在MS诊断后至少1年和/或在疾病的首次症状后至少2年)接受治疗的患者才容易从马赛替尼治疗中受益。与安慰剂相比，处于进展型MS疾病发展早期阶段(即，在MS诊断或疾病的首次症状后不久)的患者对马赛替尼没有表现出明显的反应。因此，临床指标“从诊断开始到开始治疗的时间”和“从发病开始到开始治疗的时间”可以用作对马赛替尼可能反应的预测指标，因此可以作为选择最有可能从马赛替尼治疗中受益的患者的工具。
“从发病开始的时间”推导自首次临床症状的日期(年/月/日、年/月或年)，持续时间从开始治疗之日算起。首次症状的日期通常根据病史例如根据临床明确诊断后的病历和患者/护理人员对MS相关症状的历史回忆回顾性地确定。可以使用多种方法处理缺失数据的插补，其中一个实例是以下方法：如果缺少有关日期的信息，则该日被认为是该月的最后一天；如果缺少日期和月份，则该日被认为是6月的最后一天。
进展型MS的“从诊断开始的时间”理想地基于由MS神经科专科医生确定的进展型MS的临床明确诊断。在实践中，它是从首次临床明确诊断为进展型MS即PPMS或非活动性SPMS的日期(年/月/日、年/月或年)推导出来的，持续时间从开始治疗的日期算起。在诊断MS时，应根据上一年的病史指出临时病程(复发缓解型、原发进展型或继发进展型)以及病程是活动性的还是不是(非活动性)以及是否是有进展的。应根据积累的信息定期重新评价表型。
初步诊断可以是发病时复发缓解型(RRMS)或发病时进展型(PPMS)。一般而言，诊断过程包括从临床检查、病史、实验室检查和脑以及有时脊髓的磁共振成像(MRI)中获取证据。这些测试旨在排除一个人的神经系统症状的其他可能原因，并收集符合MS的数据。在没有经过验证的生物标志物的情况下，只有在用病变的空间播散(表明神经系统中不止一处有损害)和病变的时间播散(表明损害已经发生了不止一次)证明中枢神经系统(CNS)受累的客观临床证据后，才能临床明确诊断为MS。这些关键原则体现在2017年修订的McDonald多发性硬化诊断标准(Thompson等人，Lancet Neurol.2018；17(2):162–173)中，其是一种广泛用于研究和临床实践的工具(更多的详细信息参见上文)。使用先前版本的McDonald标准诊断的任何人也将符合2017年McDonald标准中描述的MS标准。当疾病继续恶化时，即使患者不再经历炎症性复发，该患者也被认为已从RRMS病程转变为非活动性继发进展型MS(SPMS)病程。可以采用多种策略来诊断SPMS，包括仔细记录一个人的症状变化、神经系统检查和重复MRI扫描。
结果
更具体地说，上述临床数据显示口服施用的马赛替尼(4.5mg/kg/天)为“进展型MS”人群的独特亚群提供了更大的治疗益处(参见下表5)。这种增强的治疗-效果(如通过EDSS分数的变化而测量的)是在以下方面：马赛替尼和安慰剂治疗组之间的一致(即进展型MS人群及其PPMS和非活动性SPMS组成部分亚组)统计学显著差异，以及相对于基线的残疾的实际下降，这可以通过总体EDSS分数的一致逆转(即下降)而证明，这在安慰剂治疗组中是看不到的。
将亚群分析与相应的全分析数据集(参见表4)的比较报告为ΔEDSS的相对差异(R％)。大的正R％值表示从马赛替尼治疗中获得更大益处的亚群，而负R％值表示亚群中治疗-效果减弱或缺乏明显的治疗-效果。
表5：在使用临床指标从诊断到开始治疗的时间和从发病到开始治疗的时间定义的亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集的ΔEDSS的相对差值。T(诊断)：从诊断开始的时间。T(发病)：从发病开始的时间。PPMS：原发进展型MS。nSPMS：非活动性继发进展型MS。N/A：不适用。
定义为“从诊断到开始治疗的时间大于2年并且从发病到开始治疗的时间大于5年”的亚群与安慰剂相比，在马赛替尼治疗后相对于基线的EDSS变化表现出统计学显著差异(p<0.05)。对于进展型MS、PPMS和非活动性SPMS的患者类别也是这样的。值得注意的是，所有三个类别也显示残疾的总体减少，这可以通过逆转的EDSS下降(即，相对于基线的负变化)来证明。与全分析数据集的比较表明，上述提及的选定亚群对于PPMS患者有113％的相对改善，对于进展型MS患者有64％的相对改善，且对于非活动性SPMS患者有24％的相对改善。
相比之下，定义为“从诊断到开始治疗的时间不超过2年或从发病到开始治疗的时间不超过5年”的补足(complementary)亚群显示出与安慰剂相比没有显著的马赛替尼治疗-效果或甚至任何明显的趋势。此外，所有患者类别显示出类似于(不显著)或大于安慰剂的EDSS持续增加，这对应于累积残疾和疾病进展。
不希望受到任何理论的束缚，发明人提出在所述患者亚群中观察到的马赛替尼治疗-效果归因于与药物的靶向机理的动态病理生理影响相关的“从诊断开始的时间”和“从发病开始的时间”的参数；例如，逐步发展的过程，如中枢神经系统(CNS)区室化。这种MS模型认为，活动形式的MS(RRMS和活动性SPMS)主要由外周适应性免疫(例如B细胞和T细胞淋巴细胞)驱动，而进展型MS(PPMS和非活动性SPMS)主要由自我持久化的先天免疫相关炎症(其已包含在中枢神经系统内)驱动。RRMS疗法不能改变进展型MS患者的疾病进展的事实强调了疾病病理生理学的这种转变。因此，通过针对MS的这一进展阶段，例如经由调节活化的巨噬细胞/小胶质细胞和肥大细胞，有可能抑制区室化的神经炎症并促进CNS修复途径。
实施例3：
仅基于“从诊断到开始治疗的时间”和仅基于“从临床发病到开始治疗的时间”的亚组分析分别总结在下表6至8和表9至11中。这些数据再次表明，口服施用的马赛替尼(4.5mg/kg/天)为“进展型MS”人群的独特亚群提供了更大的治疗益处。这些数据还用于定义组合临床指标“从发病/诊断开始的时间”的临界值(参见实施例2)。
根据临床指标“从诊断到开始治疗的时间”分析进展型MS亚群(研究AB07002)
在缺乏确定哪些进展型MS患者最有可能从马赛替尼治疗中受益的已确定的预后或预测性生物学标志物的情况下，有必要使用可获取的临床指标。变量“从诊断开始的时间”(基线或开始治疗时)在显示在疾病过程的早期还是晚期治疗是有益的方面具有潜在的预测价值。
对于进展型MS患者(包括PPMS和非活动性SPMS患者)，从诊断到开始治疗的时间大于2年的亚群与安慰剂相比显示出显著的马赛替尼治疗-效果(ΔEDSS＝-0.133，p＝0.0033，这对应于与全分析数据集相比34％的治疗-效果改善)和马赛替尼治疗组的残疾总体减少(参见下表6)。相比之下，从诊断到开始治疗的时间不超过2年的进展型MS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
表6：在使用临床指标从诊断到开始治疗的时间定义的进展型MS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
PROG MS：进展型MS。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(诊断)：从诊断开始的时间。
对于PPMS患者，从诊断到开始治疗的时间大于2年划分了一个亚群，该亚群相对于安慰剂首先显示出强显著性的马赛替尼治疗-效果(ΔEDSS＝-0.246，p＝0.0119，这对应于与全分析数据集相比时85％的治疗-效果改善)(参见下表7)。还观察到该亚群的马赛替尼组的残疾总体减少，这从相对于基线的EDSS下降的逆转得到证明。相比之下，从诊断到开始治疗的时间不超过2年的PPMS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
对于PPMS患者，从诊断到开始治疗的时间大于3年也定义了一个亚群，其显示出与安慰剂相比显著的马赛替尼治疗-效果(ΔEDSS＝-0.211，p＝0.0229，对应于与全分析数据集相比时59％的治疗-效果改善)和马赛替尼组的残疾总体减少，如通过相对于基线的EDSS下降的逆转所证明的(参见下表7)。
表7：在使用临床指标从诊断到开始治疗的时间定义的PPMS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
PPMS：原发进展型多发性硬化。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(诊断)：从诊断开始的时间。
对于非活动性SPMS患者，从诊断到开始治疗的时间大于2年或大于3年的亚群与安慰剂相比也显示出显著的马赛替尼治疗-效果和马赛替尼治疗组的残疾总体减少(参见下表8)。相比之下，从诊断到开始治疗的时间不超过2年的非活动性SPMS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
表8：在使用临床指标从诊断到开始治疗的时间定义的非活动性SPMS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
nSPMS：非活动性继发进展型MS。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(诊断)：从诊断开始的时间。N/A：不适用。
根据临床指标“从发病到开始治疗的时间”分析进展型MS亚群(研究AB07002)
在缺乏确定哪些进展型MS患者最有可能从马赛替尼治疗中受益的已确定的预后或预测性生物学标志物的情况下，有必要使用可获得的临床指标。变量“从临床发病开始的时间”在显示在疾病过程的早期还是晚期治疗是有益的方面具有潜在的预测价值。
对于进展型MS患者(包括PPMS和非活动性SPMS患者)，从发病到开始治疗的时间大于5年定义的亚群与安慰剂相比显示出显著的马赛替尼治疗-效果(ΔEDSS＝-0.156，p＝0.0003，对应于与全分析数据集相比58％的治疗-效果改善)和马赛替尼治疗组的残疾总体减少(参见下表9)。相比之下，从发病到开始治疗的时间不超过5年的进展型MS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
表9：在使用临床指标从发病到开始治疗的时间定义的进展型MS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
PROG MS：进展型MS。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(发病)：从发病开始的时间。N/A：不适用。
对于PPMS患者，从发病到开始治疗的时间大于5年划分了一个亚群，该亚群与安慰剂相比显示出显著的马赛替尼治疗-效果(ΔEDSS＝-0.214，p＝0.0176，对应于与全分析数据集相比61％的治疗-效果改善)和马赛替尼治疗组的残疾总体减少(参见下表10)。相比之下，从发病到开始治疗的时间不超过5年的PPMS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
表10：在使用临床指标从发病到开始治疗的时间定义的PPMS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
PPMS：原发进展型多发性硬化。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(发病)：从发病开始的时间。N/A：不适用。
对于非活动性SPMS患者，从发病到开始治疗的时间超大于5年定义的亚群与安慰剂相比也显示出显著的马赛替尼治疗-效果和马赛替尼治疗组的残疾总体减少(参见下表11)。相比之下，从发病到开始治疗的时间不超过5年的非活动性SPMS患者的补足亚群与安慰剂相比显示出没有明显的治疗-效果。
表11：在使用临床指标从发病到开始治疗的时间定义的非活动性SPMS亚群中马赛替尼治疗患者与安慰剂治疗患者的比较
nSPMS：非活动性继发进展型MS。MAS：马赛替尼。PBO：安慰剂。LSM：最小二乘均值。EDSS：扩展残疾状态量表。ΔEDSS：组间差异(治疗-效果)。R％：相对于全分析数据集ΔEDSS的相对差异。T(发病)：从发病开始的时间。N/A：不适用。
Claims (14)
1.马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的患者的进展型多发性硬化(MS)，其中所述患者从诊断到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年和/或从发病到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
2.根据权利要求1所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者从诊断到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年。
3.根据权利要求1所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者从发病到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者从诊断到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于2年并且从发病到用马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗的时间大于5年。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中进展型MS是原发进展型多发性硬化(PPMS)。
6.根据权利要求1至4中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中进展型MS是非活动性继发进展型多发性硬化(非活动性SPMS)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中口服施用所述马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天的剂量范围、优选以约4.5mg/kg/天的剂量的施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少12周期间以约4.5mg/kg/天的初始剂量施用，然后在此之后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都要进行毒性控制。
11.根据权利要求1至10中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述马赛替尼作为二线治疗施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述患者对先前针对多发性硬化施用的一线治疗没有反应或尽管先前针对多发性硬化施用了一线治疗但显示出该疾病的不可逆进展。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种另外的药物活性剂一起施用。
14.根据权利要求13所述用途的马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述至少一种另外的药物活性剂选自促肾上腺皮质激素(ACTH)、阿仑单抗、硫唑嘌呤、高剂量生物素(MD1003)、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢菌素、达伐吡啶、富马酸二甲酯、富马地罗昔美、埃沃布替尼、氨吡啶、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、异丁司特、免疫球蛋白、干扰素如干扰素β1b、干扰素β-1a或聚乙二醇干扰素β-1a、拉喹莫德、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯、那他珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥扎莫德、波奈莫德、辛伐他汀、西尼莫德、特立氟胺和乌利妥昔单抗。
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