BR112015013675B1

BR112015013675B1 - Composição compreendendo vortioxetina e donepezil e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112015013675B1
Application number: BR112015013675-3A
Authority: BR
Inventors: Connie Sanchez Morillo
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2022-04-26
Also published as: NZ708595A; UA114016C2; GEP201706739B; JP2016502990A; MX2015007269A; RU2635528C2; RS56949B1; MA38253A1; DOP2015000133A; AR093939A1; IL239192B; HRP20180333T1; CY1120098T1; SG11201504483YA; CN104853755A; HK1212601A1; ECSP15023182A; PH12015501302B1; IL239192A0; ES2663680T3

Abstract

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO VORTIOXETINA E DONEPEZIL. São proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo vortioxetina e donepezil e o uso de tal composição para o tratamento de disfunções cognitivas.

Description

Área Técnica

[001] A presente invenção se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo vortioxetina e donepezil e com o uso de vortioxetina em conjunto com donepezil no tratamento de disfunção cognitiva.

Antecedentes

[002] Os pedidos de patentes internacionais incluindo WO 03/029232 e WO 2007/144005 divulgam o composto 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A WHO publicou desde então que a vortioxetina é a Denominação Comum Internacional (INN) recomendada para 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. A vortioxetina era anteriormente referida na literatura como LU AA21004. Em setembro de 2013, a FDA aprovou a vortioxetina para o tratamento de distúrbio depressivo maior sob o nome registrado Brintellix™.

[003] A vortioxetina é um antagonista nos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, um agonista no receptor 5-HT1A e um agonista parcial no receptor 5-HT1B e um inibidor do transportador da serotonina. Adicionalmente, a vortioxetina demonstrou intensificar os níveis dos neurotransmissores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina em áreas específicas do cérebro. Todas estas atividades são consideradas como tendo relevância clínica e estando potencialmente envolvidas no mecanismo de ação do composto [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropsychopharmacol., 18(supl 4), S321, 2008; Eur. Neuropsychopharmacol., 21(supl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012].

[004] A vortioxetina demonstrou em ensaios clínicos ser um tratamento seguro e eficaz para a depressão. Um artigo relatando os resultados de um estudo de prova de conceito para avaliar a eficácia e tolerabilidade do composto em pacientes com distúrbio depressivo maior (MDD) da autoria de Alvares et al. foi disponibilizado online pelo Int. J. Neuropsychofarm. 18 de julho de 2011. Os resultados do estudo de seis semanas, randomizado, controlado por placebo, com aproximadamente 100 pacientes em cada braço mostram que a vortioxetina é significativamente distinta do placebo no tratamento de sintomas depressivos e ansiosos em pacientes com MDD. É também relatado que não foram observadas nenhumas alterações clinicamente relevantes nos resultados clínicos laboratoriais, sinais vitais, peso, ou parâmetros de ECG. Os resultados de um estudo de longa duração mostram também que a vortioxetina é eficaz na prevenção de recaída em pacientes sofrendo de MDD [Eur. Neuropsychopharmacol. 21(supl 3), S396-397, 2011]. Um estudo em pacientes idosos deprimidos relatado em Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012 mostra que a vortioxetina pode ser usada para tratar disfunções cognitivas.

[005] O Pedido internacional publicado como WO 2009/062517 divulga que a vortioxetina pode ser combinada com outros tipos de ingredientes farmaceuticamente ativos, tais como interferonas, opiatos, inibidores de ACE e inibidores de acetilcolina esterase.

[006] O impacto que os níveis da serotonina e ativação ou inibição dos receptores da serotonina podem ter nos níveis de acetilcolina foi extensivamente revisto - ver Pharmacol Rev, 59, 360-417, 2007. Emerge desta revisão que a influência do sistema serotonérgico na liberação de acetilcolina é extremamente complicada e está longe de entendida.

[007] A acetilcolina é um neurotransmissor que atua no sistema nervoso central bem como periférico. Um baixo nível de acetilcolina tem sido associado a doenças nas quais a disfunção cognitiva desempenha um papel significativo, tal como doença de Alzheimer. De fato, a administração de inibidores de acetilcolina esterase é um dos dois principais paradigmas de tratamento para a doença de Alzheimer. O outro principal paradigma de tratamento é a administração de memantina, um antagonista do receptor de NMDA. Três inibidores de acetilcolina esterase estão presentemente aprovados para tratamento da doença de Alzheimer, i.e., donepezil, rivastigmina e galantamina. O Donepezil foi primeiramente aprovado pela FDA em 1996; a Rivastigmina foi primeiramente aprovada pela FDA em 2000; e a Galantamina foi primeiramente aprovada pela FDA em 2001.

[008] Adicionalmente aos três inibidores de acetilcolina esterase acima mencionados, o composto tacrina foi previamente aprovado pela FDA. Além do mais, a literatura de patentes contém uma longa gama de documentos divulgando compostos que atuam como inibidores de acetilcolina esterase, exemplos dos quais incluem WO 88/08708, WO 93/13100, WO97/38993, WO 2003/082820, US 4,914,102, US 5,231,093, US 5,246,947, EP 268871, EP 298202, EP 409676, EP477903 e EP 703901.

[009] A disfunção cognitiva desempenha um papel principal em muitas doenças do CNS (Sistema Nervoso Central). Estas incluem por exemplo doença de Alzheimer, demência vascular, e disfunção cognitiva associada à depressão, esquizofrenia, doença de Parkinson, abuso ou doença de Huntington. A disfunção cognitiva não é adequadamente tratada com terapia corrente e a presente invenção procura proporcionar meios alternativos e mais eficazes para tratar a disfunção cognitiva.

Sumário da invenção

[010] O presente inventor descobriu que o uso combinado do inibidor de acetilcolina esterase donepezil e vortioxetina dá origem a um aumento sinérgico no nível extracelular de acetilcolina no cérebro.

[011] Conformemente, em uma forma de realização, a presente invenção se relaciona com uma composição compreendendo vortioxetina e donepezil.

[012] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com o uso de vortioxetina e donepezil para a fabricação de um medicamento para o tratamento de disfunção cognitiva.

[013] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com um método para o tratamento de disfunção cognitiva, compreendendo o método a administração combinada de vortioxetina e donepezil a um paciente com sua necessidade.

[014] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com vortioxetina e donepezil para o uso combinado em um método para o tratamento de deficiência cognitiva.

Figuras

[015] Figura 1: A resposta farmacodinâmica da acetilcolina no hipocampo ventral em ratos com movimento livre após a administração combinada de vortioxetina e donepezil. Figura 1A: Resposta da acetilcolina a vortioxetina a 0 mg/kg e donepezil a 0 mg/kg (•); donepezil a 0,3 mg/kg (A); ou donepezil a 1 mg/kg (■). Figura 1B: Resposta da acetilcolina a vortioxetina a 5 mg/kg e donepezil a 0,3 mg/kg (A); e donepezil a 1 mg/kg (■). Veículo/veículo (•) é incluído para referência. Figura 1C: Resposta da acetilcolina a vortioxetina a 10 mg/kg e donepezil a 0,3 mg/kg (A); e donepezil a 1 mg/kg (■). Veículo/veículo (•) é incluído para referência.

[016] Figura 2: A resposta farmacodinâmica da acetilcolina no hipocampo ventral em ratos com movimento livre após a administração combinada de vortioxetina e donepezil.

[017] Figura 2A: Resposta da acetilcolina a donepezil a 0,3 mg/kg e vortioxetina a 0 mg/kg (A); vortioxetina a 5 mg/kg (■); ou vortioxetina a 10 mg/kg (x). Veículo/veículo (•) é incluído para referência. Figura 2B: Resposta da acetilcolina a donepezil a 1 mg/kg e vortioxetina a 0 mg/kg (A); vortioxetina a 5 mg/kg (■); ou vortioxetina a 10 mg/kg (X). Veículo/veículo (•) é incluído para referência.

[018] Figura 3: A resposta farmacodinâmica da acetilcolina no hipocampo ventral em ratos com movimento livre após a administração de vortioxetina. Resposta da acetilcolina a vortioxetina a 0 (•), 2,5 mg/kg (A), 5 mg/kg (■) e 10 mg/kg (X).

[019] Figura 4: A resposta farmacodinâmica da acetilcolina no hipocampo ventral em ratos com movimento livre após a administração combinada de vortioxetina e galantamina. Figura 4a: Resposta da acetilcolina a veículo (injetado em Φ) e veículo (injetado em ©) (O); e veículo (injetado em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (•). Figura 4b: Resposta da acetilcolina a galantamina a 0,3 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (Δ); e galantamina a 1,0 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (A). Figura 4C: Resposta da acetilcolina a veículo (injetado em Φ) e veículo (injetado em ©) (O); veículo (injetado em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (•); galantamina a 0,3 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em θ) (Δ); galantamina a 1,0 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (| |); galantamina a 0,3 mg/kg (injetada em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (A); e galantamina a 1,0 mg/kg (injetada em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (■).

[020] Figura 5: A resposta farmacodinâmica da acetilcolina no hipocampo ventral em ratos com movimento livre após a administração combinada de vortioxetina e rivastigmina. Figura 5a: Resposta da acetilcolina a rivastigmina a 0,2 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (+); e rivastigmina a 0,6 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (x). Figura 5b: Resposta da acetilcolina a veículo (injetado em Φ) e veículo (injetado em ©) (O); veículo (injetado em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (•); rivastigmina a 0,2 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (+); rivastigmina a 0,6 mg/kg (injetada em Φ) e veículo (injetado em ©) (x); rivastigmina a 0,2 mg/kg (injetada em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (O); e rivastigmina a 0,6 mg/kg (injetada em Φ) e vortioxetina a 10 mg/kg (injetada em ©) (♦).

[021] Figura 6: Índice de Reconhecimento obtido de reconhecimento de objetos novos em ratos tratados com veículo; escopolamina (0,5 mg/kg); escopolamina (0,5 mg/kg) + vortioxetina (5 mg/kg); escopolamina (0,5 mg/kg) + donepezil (0,5 mg/kg); ou escopolamina (0,5 mg/kg) + vortioxetina (5 mg/kg) + donepezil (0,5 mg/kg).

Descrição detalhada da invenção

[022] A presente invenção engloba o uso de vortioxetina para o tratamento de disfunção cognitiva. No presente contexto, "vortioxetina" inclui vortioxetina como a base livre e como um sal farmaceuticamente aceitável. É feita menção particular do sal de HBr, do sal de tartarato e do sal de (DL)-lactato.

[023] A estrutura molecular da base livre de vortioxetina é ilustrada em baixo.

[024] A presente invenção engloba o uso de donepezil para o tratamento de disfunção cognitiva. No presente contexto, "donepezil" inclui donepezil como a base livre e como um sal farmaceuticamente aceitável. É feita menção particular do sal de HCl.

[025] A estrutura molecular da base livre de donepezil é ilustrada em baixo.

[026] Em termos mais gerais, os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição ácida que são não tóxicos. Os referidos sais incluem sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossulfônico, etanodissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, málico, mandêlico, cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfônico, teofilina acético, bem como as 8-haloteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina. Os referidos sais podem ser também preparados a partir de sais inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico.

[027] Processos para a fabricação de vortioxetina são divulgados nos Pedidos de patentes internacionais publicados como WO 03/029232, WO 2007/144005 e WO 2010/094285. O donepezil está prontamente disponível de muitos fornecedores comerciais.

[028] A administração combinada de vortioxetina e donepezil pode tomar a forma de administração simultânea. Em esta forma de realização, a vortioxetina e o donepezil são administrados ao paciente essencialmente ao mesmo tempo, ou na forma de uma forma de administração que compreende tanto vortioxetina como donepezil, ou na forma de formas de administração separadas, i.e., uma primeira forma de administração compreendendo vortioxetina e uma segunda forma de administração compreendendo donepezil.

[029] Alternativamente, a administração combinada de vortioxetina e donepezil compreende um intervalo de tempo entre a administração de vortioxetina e a administração de donepezil. Em esta forma de realização, ou a vortioxetina ou o donepezil pode ser administrado primeiramente. Como evidenciado pelos dados mostrados na parte dos Exemplos existe um efeito sinérgico entre vortioxetina e donepezil. O referido efeito sinérgico é dependente da presença de quantidades farmacologicamente relevantes de tanto vortioxetina como donepezil no corpo ao mesmo tempo. Isto coloca um limite superior ao intervalo de tempo que pode decorrer entre a administração de vortioxetina e a administração de donepezil. Na prática é provável que o efeito sinérgico diminua se a administração de vortioxetina e a administração de donepezil forem intervaladas por mais do que aproximadamente 2 meias-vidas do primeiro dos dois compostos a ser administrado. Em uma forma de realização, a administração dos dois compostos é intervalada por 0-1 meia-vida do primeiro composto a ser administrado. No presente contexto, "meia-vida" é o tempo requerido para que o nível no plasma de um ingrediente farmaceuticamente ativo alcance 50 % do seu valor inicial.

[030] A meia-vida do donepezil em humanos é aproximadamente 70 horas [xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 1-5, Elsevier, 2007].

[031] A meia-vida da vortioxetina em humanos é aproximadamente 57 horas [Basic&Clin Pharm&Tox, 111, 198-205, 2012].

[032] A vortioxetina é tipicamente administrada a 1-100 mg/dia, tal como 1-50 mg/dia, tal como 5, 10, 15, 20 ou 30 mg/dia.

[033] O donepezil é tipicamente administrado a 1-100 mg/dia, tal como 130 mg/dia, tal como 1, 5, 15, ou 25 mg/dia.

[034] Essa dosagem diária de vortioxetina e donepezil pode ser administrada em uma porção ou em duas ou mais porções.

[035] Como demonstrado na parte dos exemplos, a administração combinada de vortioxetina e donepezil dá origem a um efeito sinérgico nos níveis de acetilcolina no cérebro. Além do mais, a parte dos exemplos demonstra também que a administração combinada de outros inibidores de acetilcolina esterase, tais como galantamina e rivastigmina, não resulta em tal efeito sinérgico. Os dados mostram assim que a combinação vortioxetina/donepezil é dotada de propriedades que são únicas desta combinação particular e não partilhadas por combinações de vortioxetina e outros inibidores de acetilcolina esterase.

[036] Esta descoberta é adicionalmente apoiada pela experiência relatada no exemplo 5 onde o impacto de donepezil e vortioxetina na memória em ratos foi investigado. O teste usado é o teste de reconhecimento de objetos novos que é um método reconhecido para avaliar o impacto de um dado tratamento na memória. O teste se baseia na propensão natural dos ratos de explorarem novos objetos no seu ambiente, e quantifica a extensão à qual os ratos se lembram de objetos aos quais já foram expostos. Em uma fase de habituação se permite que os ratos explorem o ambiente do quarto de teste e dois objetos que diferem em forma, cor e textura. Na fase de teste, um dos objetos é trocado tal que os ratos sejam expostos a um novo objeto e um objeto familiar. O tempo gasto na exploração dos objetos novo e familiar é registrado após a administração de compostos de teste. Os resultados no exemplo 5 mostram que vortioxetina a 5 mg/kg não compensa a deficiência de memória induzida por escopolamina a 0,5 mg/kg. Similarmente, donepezil a 0,5 mg/kg não compensa a deficiência de memória induzida por escopolamina a 0,5 mg/kg. Notavelmente, no entanto, vortioxetina e donepezil a estas dosagens subeficazes quando administrados em conjunto provocam de fato uma melhoria significativa na memória de ratos. Os resultados deste modelo comportamental mostram que o aumento sinérgico nos níveis de acetilcolina demonstrado nos exemplos 1-4 parece ser refletido no comportamento dos ratos.

[037] A ocupância dos receptores em ratos após administração de vortioxetina foi investigada em J pharmacol Exp Ther. 340, 345-366, 2012 e Eur Neuropsychopharm, 23, 133-145, 2013. Os resultados mostram que vortioxetina doseada a 5-10 mg/kg dá ocupância quase total em alvos relevantes, tais como transportador da serotonina, receptor 5-HT3 e receptor 5-HT1B. A ocupância dos transportadores da serotonina em humanos foi investigada em Basic & Clin Pharmacol &Tox, 110, 401-404, 2012. Se descobriu que 5, 10 e 20 mg/dia dão ocupância de 51, 63 e 90 %, respectivamente. A correlação entre concentração no plasma de donepezil e inibição da acetilcolina esterase foi investigada em Neurol, 50, 136-145, 1998. Se descobriu que uma concentração no plasma de ~20 ng/mL dá origem a inibição de ~60 % e uma concentração no plasma de ~6 ng/mL dá origem a inibição de 15 %. A este respeito é também notado que as sequências ativas de acetilcolina esterase de humano (Uniprot P22303) e Rattus norvegicus (Uniprot P37136) têm próximo de 90 % de identidade. Com base em estes antecedentes, e tendo em mente os níveis no plasma relatados no Exemplo 1, foi concluído que o nível investigado de vortioxetina (5-10 mg/kg) corresponde a uma dose clínica de 5-20 mg vortioxetina por dia em humanos. Similarmente a dose investigada de donepezil 0,3 mg/kg corresponde a uma dose subeficaz, ao passo que uma dose de 1 mg/kg corresponde a uma dose clínica de 5-25 mg por dia em humanos.

[038] A dose de manutenção aprovada (FDA) para o donepezil é 10 ou 23 mg por dia com 5 mg como dose inicial. Assim, em uma forma de realização, a invenção se relaciona com a administração de 1 mg ou mais, tal como 2 mg ou mais, tal como 5 mg ou mais, tal como 10 mg ou mais donepezil por dia em combinação com vortioxetina, tipicamente administrada a 1, 5, 15 ou 20 mg por dia. Exemplos particulares incluem 5-10 mg donepezil em combinação com 5-20 mg, tal como 10 ou 15 mg, vortioxetina por dia. Exemplos particulares incluem 10-25 mg donepezil, tal como 23 mg donepezil em combinação com 5-20 mg, tal como 10 ou 15 mg, vortioxetina por dia.

[039] Os ingredientes farmacêuticos ativos usados na presente invenção, i.e., vortioxetina e donepezil, podem ser administrados sozinhos como compostos puros ou em combinação com transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21- Edição, Hauber, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006.

[040] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer rota adequada tal como a rota oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), sendo a rota oral preferencial. Será apreciado que a rota preferencial pode depender da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhido.

[041] Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, pós e grânulos. Onde apropriado podem ser preparadas com revestimentos.

[042] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.

[043] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões injetáveis aquosas e não aquosas estéreis bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso.

[044] Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, pulverizações, pomadas, cremes, géis, inalantes, pensos dérmicos, implantes, etc.

[045] Para administração parenteral podem ser empregues soluções do composto da invenção em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso, vitamina E aquosa ou óleo de sésamo ou amendoim. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido tornado primeiramente isotônico com salino ou glucose suficiente. As soluções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregues estão todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas daqueles peritos na técnica.

[046] Transportadores farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos sólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de transportadores sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferiores de celulose. Exemplos de transportadores líquidos são xarope, óleo de amendoim, azeite, fosfolípidos, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, polioxietileno e água. As composições farmacêuticas formadas por combinação do composto usado na invenção e dos transportadores farmaceuticamente aceitáveis são depois prontamente administradas em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as rotas de administração divulgadas.

[047] Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos, contendo cada um, uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Adicionalmente, as formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.

[048] Se for usado um transportador sólido para administração oral, a preparação pode ser comprimido, p.ex., colocada em uma cápsula de gelatina dura, em forma de pó ou pélete ou na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de transportador sólido pode variar, mas será usualmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g.

[049] Se for usado um transportador líquido, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

[050] Podem ser preparados comprimidos por mistura de um ingrediente ativo com adjuvantes e/ou diluentes ordinários seguida pela compressão da mistura em uma máquina de formação de comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: Amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e similares. Podem ser usados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos usualmente usados para tais propósitos tais como corantes, aromatizantes, conservantes, etc., contanto que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

[051] Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo vortioxetina e donepezil, cada um em uma quantidade de cerca de 1-100 mg. Em particular, uma dose unitária de vortioxetina pode ser 5, 10, 15, 20 ou 25 mg. Em particular, uma dose unitária de donepezil pode ser 1, 2, 5, 10, 15, 20 ou 25 mg.

[052] Disfunção cognitiva inclui uma diminuição nas funções cognitivas ou domínios cognitivos, p.ex., memória de trabalho, atenção e vigilância, aprendizagem e memória verbal, aprendizagem e memória visual, raciocínio e resolução de problemas, p.ex., função executora, velocidade de processamento e/ou cognição social. Em particular, disfunção pode indicar déficits na atenção, pensamento desorganizado, pensamento lento, dificuldade no entendimento, fraca concentração, deficiência de resolução de problemas, fraca memória, dificuldades na expressão de pensamentos e/ou dificuldades na integração de pensamentos, sentimentos e comportamento, ou dificuldades na extinção de pensamentos irrelevantes. A demência é uma manifestação da disfunção cognitiva. Os termos "déficits cognitivos" e "deficiência cognitiva" podem ser usados sinonimamente com "disfunção cognitiva".

[053] Como mencionado acima, a disfunção cognitiva forma uma parte importante da manifestação clínica de um número de doenças do CNS. Para algumas doenças do CNS, a disfunção cognitiva é a principal manifestação da doença, tal como, p.ex., doença de Alzheimer. Para outras doenças, tais como depressão, a disfunção cognitiva pode formar parte da manifestação clínica das doenças, mas é também até certa extensão independente da depressão. Foi por exemplo observado que os resultados nas escalas cognitivas e de depressão não correm em paralelo em ensaios clínicos com antidepressivos em pacientes deprimidos. Frequentemente, a disfunção cognitiva persiste após recuperação de sintomas de depressão. Com base em estes antecedentes se acredita que a administração combinada de vortioxetina e donepezil é útil para o tratamento da demência na doença de Alzheimer, demência vascular, demência na doença de Pick, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência na doença de Huntington, demência na doença de Parkinson, demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana), demência nos abusadores (álcool ou drogas), MCI (deficiência cognitiva leve), disfunção cognitiva associada à depressão e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.

[054] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com um método para o tratamento de uma doença selecionada de disfunção cognitiva; demência na doença de Alzheimer; demência vascular; demência na doença de Pick; demência na doença de Creutzfeldt-Jakob; demência na doença de Huntington; demência na doença de Parkinson; demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana); demência nos abusadores (álcool ou drogas), MCI (deficiência cognitiva leve); disfunção cognitiva associada à depressão; e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia, compreendendo o método a administração combinada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de vortioxetina e donepezil a um paciente com sua necessidade.

[055] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com o uso de vortioxetina e donepezil para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de disfunção cognitiva; demência na doença de Alzheimer; demência vascular; demência na doença de Pick; demência na doença de Creutzfeldt-Jakob; demência na doença de Huntington; demência na doença de Parkinson; demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana); demência nos abusadores (álcool ou drogas); MCI (deficiência cognitiva leve); disfunção cognitiva associada à depressão; e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.

[056] Em uma forma de realização, a invenção se relaciona com vortioxetina e donepezil para o uso combinado em um método para o tratamento de uma doença selecionada de disfunção cognitiva; demência na doença de Alzheimer; demência vascular; demência na doença de Pick; demência na doença de Creutzfeldt-Jakob; demência na doença de Huntington; demência na doença de Parkinson; demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana); demência nos abusadores (álcool ou drogas); MCI (deficiência cognitiva leve); disfunção cognitiva associada à depressão; e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.

[057] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de compostos como usada aqui significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou retardar parcialmente as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração dos referidos compostos. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". Quantidades eficazes para cada propósito dependerão da gravidade da doença ou lesão bem como do peso e estado geral do sujeito.

[058] Os termos "tratamento" e "tratar" como usados aqui significam a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de combate de uma condição, tal como uma doença ou um distúrbio. O termo se destina a incluir o espectro completo de tratamentos para uma dada condição da qual o paciente está sofrendo, tal como administração dos compostos ativos para aliviar os sintomas ou complicações, para atrasar a progressão da condição, e/ou para curar ou eliminar a condição. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano.

[059] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes, e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas por referência na sua totalidade e de igual modo como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade aqui (na extensão máxima permitida pela lei), independentemente de qualquer incorporação proporcionada separadamente de documentos particulares feita em outro local aqui.

[060] O uso dos termos "um" e "uma" e "o/a" e referentes similares no contexto da descrição da invenção é para ser interpretado como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser que indicado de outro modo aqui ou claramente contrariado pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" é para ser entendida como se referindo a vários "compostos" da invenção ou aspeto particular descrito, a não ser que indicado de outro modo.

[061] A descrição aqui de qualquer aspeto ou aspeto da invenção usando termos tais como "compreendendo", "tendo", "incluindo", ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspeto ou aspeto da invenção similar que "consiste em", "consiste essencialmente em", ou "compreende substancialmente" esse elemento ou elementos particulares, a não ser que indicado de outro modo ou claramente contrariado pelo contexto (p.ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que indicado de outro modo ou claramente contrariado pelo contexto).

Exemplos

[062] A quantidade de um composto administrado é indicada como a quantidade de base livre correspondente. Exemplo 1 Efeitos de vortioxetina e donepezil nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre

[063] Ratos Wistar, machos, adultos foram usados para as experiências. Os ratos foram anestesiados antes da cirurgia. Cada animal foi colocado em um quadro estereotáxico (Kopf Instruments, EUA) e foi feita uma incisão no topo do crânio. Uma sonda de microdiálise com uma superfície exposta de 4 mm2 (membrana de poliacrilonitrila, Brainlink, Países Baixos) foi implantada no hipocampo ventral. As coordenadas foram AP = -5,3 mm (até ao bregma), lateral +4,8 mm (até à linha central), ventral -8,0 mm (até à dura), a barra incisora definida a -3,3 mm [Paxinos e Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates, Academic Press, 65 edição, Nova Iorque, 2008]. As sondas foram anexadas ao crânio com parafusos de aço inoxidável e cimento dentário. As experiências começaram após um dia de recuperação.

[064] HBr de vortioxetina foi preparado em 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina a 10 % a 0, 5 ou 10 mg/mL. HCl de donepezil foi preparado em água ultrapura a 0, 0,3 ou 1,0 mg/mL. A vortioxetina foi administrada subcutaneamente e o donepezil foi administrado intraperitonealmente.

[065] No dia da experiência, a sonda de microdiálise foi conectada com tubagem PEEK flexível a uma bomba de microperfusão (Harvard) e perfundida com fluido cerebrospinal artificial contendo NaCl a 147 mM, KCl a 3,0 mM, CaCl2 a 1,2 mM e MgCh a 1,2 mM a um caudal de 1,5 μL/min. Após duas horas de pré- estabilização, amostras (30 μL) foram coletadas e armazenadas em ácido fórmico a 20 mM e ácido ascórbico a 0,04 % (10 μL).

[066] A concentração de acetilcolina nas amostras foi determinada por HPLC equipado com espectroscopia de massa tandem (MS/MS) para detecção usando acetil-β-metil-colina como padrão interno. A separação cromatográfica foi realizada em uma coluna Synergi Max-RP de fase reversa da Phenomenex (2,0 x 150 mm, tamanho das partículas 4 μm) a 50 °C. Os componentes foram separados usando um fluxo isocrático de eluente A (acetato de amônio a 20 mM, acetonitrila a 5 % e ácido trifluoroacético a 0,3 %) a um caudal de 0,25 mL/min.

[067] As análises de MS foram realizadas usando um sistema API 3000 MS/MS consistindo em um detetor API 3000 MS/MS e uma interface de Pulverização de Íons Turbo. As aquisições foram realizadas em modo de ionização positiva com voltagem de pulverização de ionização definida a 4,5 kV e uma temperatura da sonda a 550 °C. O instrumento foi operado em modo de monitorização de múltiplas reações.

[068] A média de três amostras pré-administração foi definida a 100 %. Se as amostras relativas fossem <50 % ou >150 % foram consideradas valores extremos e não usadas para cálculo da linha de base. Todas as amostras pós- administração foram expressas como uma percentagem de nível basal dentro do mesmo sujeito. Os efeitos do tempo e tratamento foram comparados usando ANOVA de duas vias para mediações repetidas seguida por teste post-hoc de Student-Newman-Keuls. A significância foi definida como p<0,05

[069] Grupos de cinco animais foram expostos a combinações de vortioxetina (veículo, 5 mg/kg e 10 mg/kg sc) e donepezil (veículo, 0,3 mg/kg e 1 mg/kg ip) administrados simultaneamente. Os dados são ilustrados na figura 1a- c e 2a-b.

[070] Adicionalmente, amostras de sangue foram tiradas de cada animal para se medir o nível no plasma dos ingredientes ativos. A tabela 1 em baixo ilustra os resultados.

[071] Os dados na tabela acima mostram que os animais foram, de fato, expostos aos dois ingredientes ativos, e que foram encontrados níveis consistentes ao longo das experiências.

[072] Os dados obtidos para os níveis de acetilcolina no hipocampo ventral e ilustrados nas figuras 1a-c e 2a-b mostram que os níveis de acetilcolina a vortioxetina a 10 mg/kg a donepezil a 1 mg/kg foram significativamente aumentados em comparação com níveis de acetilcolina a qualquer outro tratamento. Os dados mostram também que os níveis de acetilcolina a vortioxetina a 5 mg/kg e donepezil a 1 mg/kg foram significativamente aumentados em comparação com níveis de acetilcolina em qualquer nível de vortioxetina a donepezil a 0 e 0,3 mg/kg. Os dados mostram também que a administração de donepezil a 1 mg/kg e veículo aumentou significativamente os níveis de acetilcolina em comparação com tratamento com veículo + veículo. Exemplo 2 Efeito de vortioxetina nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre

[073] Esta experiência foi levada a cabo essencialmente como descrito no Exemplo 1. O cenário analítico foi ligeiramente modificado como se segue. A separação cromatográfica foi realizada em uma coluna analítica 150 x 2,00 mm (4 μm) de fase reversa (Synergy MAX-RP da Phenomenex, Bester) protegida por uma coluna guarda 4 x 2,0 mm (Synergy MAX-RP AJO-6073 da Phenomenex, Bester), ambas mantidas a uma temperatura de 30 °C. A fase móvel (isocrática) consistiu em água, acetonitrila (ACN), e ácido trifluoroacético (TFA) (água:ACN:TFA = 95,0:5:0,1 v/v/v %) a um caudal de 0,200 mL/min.

[074] As análises de MS foram realizadas usando um sistema API 3000 MS/MS consistindo em um

[075] detetor API 3000 MS/MS e uma interface de Pulverização de Íons Turbo (ambos da Applied

[076] Biosystems, Países Baixos). As aquisições foram realizadas em modo de ionização positiva

[077] com voltagem de pulverização de íons a 5,5 kV, com uma temperatura da sonda de 450 °C.

[078] Grupos de cinco animais foram expostos a vortioxetina (veículo, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg e 10 mg/kg sc). Os dados são ilustrados na figura 3.

[079] Os resultados obtidos nos Exemplos 1 e 2 estabelecem claramente que os níveis extracelulares de acetilcolina obtidos como um resultado da administração combinada de vortioxetina e donepezil são significativamente mais elevados do que os níveis obtidos após administração individual de vortioxetina e donepezil. Isto é, foi demonstrado um efeito sinérgico nos níveis de acetilcolina entre vortioxetina e donepezil.

[080] Um efeito sinérgico entre dois compostos farmaceuticamente ativos pode ser explorado em pelo menos duas maneiras. As doses normalmente aplicadas em monotratamento usando os dois compostos farmaceuticamente ativos podem ser mantidas em um tratamento de combinação e pode ser alcançado um efeito clínico maior do que o esperado. Alternativamente podem ser aplicadas doses mais baixas do que normalmente aplicadas em monotratamento usando os dois compostos farmaceuticamente ativos para qualquer um dos ou ambos os compostos de modo a se manter o efeito clínico, no entanto a uma exposição dos fármacos mais baixa. Uma exposição dos fármacos mais baixa pode ser benéfica porque se pode esperar que eventos adversos aumentem com cargas dos fármacos crescentes. Exemplo 3 Efeitos de vortioxetina e galantamina nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre

[081] Ratos Sprague Dawley, machos, adultos foram usados nas experiências. Os ratos foram anestesiados antes da cirurgia. Os animais foram colocados em um quadro estereotáxico (Kopf Instruments, EUA), e cânulas guia CMA12 (CMA Microdialysis, Suécia) foram implantadas tendo como alvo o hipocampo ventral. As coordenadas para as pontas das sondas foram AP = -5,3 mm até ao bregma, lateral (ML) = -4,8 mm até à linha central e ventral =-8,0 mm até à dura (Paxinos e Watson).

[082] A galantamina, o nome químico da qual é (4aS,6R,8aS)- 4a,5,9,10,11,12-hexaidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol, foi administrada como o sal de HBr. A vortioxetina foi administrada como o sal de HBr. A vortioxetina e a galantamina foram preparadas em salino a 0,9 %. A vortioxetina foi administrada subcutaneamente a 10 mg/kg e a galantamina foi administrada subcutaneamente a 0,3 mg/kg e 1,0 mg/kg.

[083] No dia antes da experiência, uma sonda de microdiálise (CMA/12, 4 mm, PAES, MWKO 100 kDa) foi inserida na respectiva cânula guia nos ratos acordados. As sondas foram perfundidas a um caudal constante de 1 μL/min com fluido cerebrospinal artificial estéril contendo NaCl a 148 mM, KCl a 4 mM, MgCl2 a 0,8 mM, CaCl2 a 1,4 mM, Na2HPO4 a 1,2 mM, NaH2PO4 a 0,3 mM, pH 7,2. No dia da experiência, amostras foram coletadas em intervalos de 30 min antes da administração para definir a linha de base. Os dados são apresentados como percentagem de linha de base dentro do mesmo animal. A significância é definida como p<0,05. Os animais receberam tratamentos de acordo com o protocolo experimental e amostras foram coletadas a intervalos de 30 minutos.

[084] A concentração de acetilcolina nas amostras foi determinada usando um sistema Acquity HPLC da Waters equipado com uma coluna Sunshell RP-Aqua 2,1 x 100mm, partículas de 2,6 μm equipada com um espectrômetro de massa com quadropolo triplo Quattro Premier XE da Waters operando no modo MS/MS. Os componentes foram separados usando um fluxo isocrático de eluente A (acetato de amônio a 100 mM em água milliQ).

[085] Grupos de 6-8 animais foram expostos a combinações de vortioxetina (veículo e 10 mg/kg) e galantamina (veículo, 0,3 mg/kg e 1,0 mg/kg). A injeção de galantamina foi 60 minutos antes da injeção de vortioxetina. Os dados obtidos são ilustrados nas figuras 4a-4c.

[086] Os dados mostram que a administração de galantamina a 0,3 e 1,0 mg/kg dá origem a um aumento significativo, dependente da dose nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre. Os dados mostram também que a administração de vortioxetina a 10 mg/kg dá origem a um aumento significativo nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre. Estes resultados apoiam as descobertas no exemplo 2. Os dados mostram também que a administração de galantamina a 0,3 ou 1,0 mg/kg em combinação com vortioxetina não dá origem a um aumento significativo nos níveis de acetilcolina em comparação com administração de galantamina a qualquer nível em conjunto com veículo. De fato, os valores numéricos dos níveis de acetilcolina são mais baixos para a administração combinada de galantamina a qualquer nível e vortioxetina em comparação com a administração de galantamina em qualquer nível e veículo. Importantemente, os resultados do exemplo 3 mostram que a administração combinada de vortioxetina e galantamina não tem um efeito sinérgico nos níveis de acetilcolina. Exemplo 4 Efeitos de vortioxetina e rivastigmina nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre

[087] O exemplo 4 foi levado essencialmente similar ao exemplo 3 exceto para os compostos de teste. A rivastigmina foi administrada em salino a 0,9 % e administrada subcutaneamente a 0,2 mg/kg e 0,6 mg/kg. A rivastigmina, o nome químico da qual é carbamato de (S)-N-etil-N-metil-3[1-(dimetilamino)etil]-fenila, foi administrada como o sal de tartarato.

[088] Os dados obtidos são ilustrados nas figuras 5d-5e e figura 4a para os testes com veículo-veículo.

[089] Os dados mostram que a administração de rivastigmina a 0,2 e 0,6 mg/kg aumenta dependentemente da dose e significativamente os níveis de acetilcolina. Os dados mostram também que a administração combinada de vortioxetina e rivastigmina a 0,6 mg/kg não dá origem a um aumento nos níveis de acetilcolina em comparação com a administração de rivastigmina e veículo. Os dados mostram que a administração combinada de rivastigmina a 0,2 mg/kg e vortioxetina dá origem a um nível significativamente mais elevado de acetilcolina em comparação com a administração de rivastigmina a 0,2 mg/kg e veículo. Os dados mostram que a soma dos níveis de acetilcolina após administração de vortioxetina + veículo e rivastigmina a 0,2 mg/kg + veículo não é diferente dos níveis de acetilcolina após a administração combinada de rivastigmina a 0,2 mg/kg e vortioxetina. Isto mostra que a administração combinada de vortioxetina e rivastigmina a 0,2 mg/kg dá origem a um efeito aditivo nos níveis de acetilcolina no hipocampo de ratos com movimento livre. Importantemente, os dados mostram que a administração combinada de galantamina e vortioxetina não dá origem a um efeito sinérgico nos níveis de acetilcolina no hipocampo. Exemplo 5 Efeitos de donepezil e vortioxetina na memória episódica de curta duração em ratos.

[090] A tarefa de reconhecimento de objetos novos (NOR) foi usada para avaliar o impacto de vortioxetina e donepezil, sozinhos ou em combinação, na memória de ratos com deficiência de memória induzida por escopolamina. Foram usados ratos Sprague-Dawley.

[091] No dia 1 e dia 2 da experiência, os ratos receberam duas sessões de habituação ao ambiente do quarto de teste incluindo dois objetos (objetos familiares). Cada sessão durou 6 minutos. Os ratos que não exploraram os objetos ou ratos que tiveram uma preferência natural para um objeto em relação ao outro foram excluídos do ensaio. No dia de teste, cinco grupos de ratos receberam um terceiro teste de habituação (ensaio de familiarização) após o qual foram removidos do dispositivo de teste e um dos objetos foi substituído por um objeto novo. Quatro horas mais tarde, os ratos foram colocados de volta no dispositivo de teste (fase de teste) e o tempo usado na exploração dos objetos familiar e novo foi registrado.

[092] Os cinco grupos de ratos foram tratados com veículo, escopolamina, vortioxetina, donepezil e vortioxetina + donepezil intraperitonealmente como se segue. Os números entre parêntesis indicam o número de ratos em cada grupo.

[093] A figura 6 ilustra a exploração do novo objeto por meio do índice de reconhecimento (RI) definido como

em que N é tempo gasto com o novo objeto e F é tempo gasto com objeto familiar.

[094] Os dados mostram que o RI para os grupos 2, 3 e 4 é significativamente (p<0,001) mais baixo do que o RI para o grupo 1, e que o RI para o grupo 5 é significativamente (p<0,05) mais elevado do que o RI para qualquer um dos grupos 2, 3 e 4. Isto mostra que a escopolamina prejudica a memória de curto prazo em ratos e que nem a vortioxetina a 5 mg/kg nem o donepezil a 0,5 mg/kg são capazes de reverter esta deficiência. Em contraste com isto, o efeito combinado de vortioxetina a 5 mg/kg e donepezil a 0,5 mg/kg reverte de fato a deficiência de memória induzida pela escopolamina.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende vortioxetina e donepezil em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 5 a 25 mg de donepezil.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 5 a 20 mg de vortioxetina.

4. Uso de vortioxetina e donepezil, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de disfunção cognitiva, demência na doença de Alzheimer, demência vascular, demência na doença de Pick, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência na doença de Huntington, demência na doença de Parkinson, demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana), demência nos abusadores (álcool ou drogas), MCI (deficiência cognitiva leve), disfunção cognitiva associada à depressão e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido medicamento compreende 5 a 25 mg de donepezil.

6. Uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o referido medicamento compreende 5 a 20 mg de vortioxetina.

7. Uso de vortioxetina e donepezil, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de formas de dosagem unitárias separadas para o tratamento de uma doença selecionada de disfunção cognitiva, demência na doença de Alzheimer, demência vascular, demência na doença de Pick, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência na doença de Huntington, demência na doença de Parkinson, demência no HIV (vírus da imunodeficiência humana), demência nos abusadores (álcool ou drogas), MCI (deficiência cognitiva leve), disfunção cognitiva associada à depressão e disfunção cognitiva associada à esquizofrenia.