PT1628652E - Combinação do modafinil analéptico e um antidepressivo para o tratamento da depressão - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DO MODAFINIL ANALEPTICO E UM ANTIDEPRESSIVO PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Modafinil

Modafinil, C15H15NO2S, também conhecido como 2- (benzihidrilsulfinil) acetamida ou 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida, é um derivado de acetamida sintética com actividade de promoção do despertar, cuja estrutura foi descrita na Patente Francesa No. 7805510 e na Patente US No. 4.177.290 ('290), e que foi aprovada pela agência reguladora norte-americana FDA (Food and Drug Administration) para a utilização no tratamento de sonolência excessiva durante o dia associada à narcolepsia. Há métodos de preparação de uma mistura racémica descritos na patente '290 e de um isómero levógiro na Patente US No. 4.927.855. Relata-se o isómero levógiro como útil no tratamento de hipersonia, depressão, doença de Alzheimer e com actividade relacionada aos sintomas da demência e perda de memória, especialmente nas pessoas idosas. A principal actividade farmacológica do modafinil é a promoção do estado de vigilância permanente. O modafinil promove esse estado em ratos (Touret et al., 1995; Edgar e

Seidel, 1997), gatos (Lin et al., 1992), caninos (Shelton et al., 1995) e primatas não humanos (Hernant et al, 1991), bem como em modelos que representam situações clínicas, como a apneia do sono (modelo de respiração desordenada durante o sono num bulldog inglês) (Panckeri et al., 1996) e a narcolepsia (caninos narcolépticos)(Shelton et al., 1995) .

O modafinil também foi descrito como um agente com actividade no sistema nervoso central, além de um agente poderoso no tratamento da doença de Parkinson (Patente US 2

No. 5.180.745); na protecção do tecido cerebral contra a isquemia (Patente US No. 5.391.576); no tratamento de incontinências urinária e fecal (Patente US No. 5.401.776) e no tratamento de apneias do sono e distúrbios de origem central (Patente US No. 5.612.379). A Patente US No. 5.618.845 descreve as preparações de modafinil de um tamanho de partícula definindo em menos de aproximadamente 200 mícrones. Além disso, o modafinil também pode ser usado no tratamento de distúrbios de alimentação ou na promoção do ganho de peso ou estímulo do apetite em humanos ou animais (Patente US No. 6.455.588), ou no tratamento do Distúrbio do Déficit de Atenção com Hiperactividade (TDAHI) (Patente US No. 6.346.548), ou fadiga, especialmente fadiga associada à esclerose múltipla (Patente US No. 6.488.164). O modafinil mostrou-se eficaz no tratamento de narcolepsia, sonolência, sonolência excessiva (por exemplo, sonolência associada às distúrbios do sono e ao estado de vigilância permanente), sonolência excessiva durante o dia associada à narcolepsia, doença de Parkinson, incontinência urinária, fadiga por esclerose múltipla, TDHAI, doença de Alzheimer, apneia do sono, apneia do sono obstrutiva, depressão e isquemia. A narcolepsia é um distúrbio crónico caracterizado por acções de sono intermitentes, sonolência persistente e excessiva durante o dia e movimento rápido dos olhos ("REM") anormal em manifestações de sono, como em períodos de REM preparatórios para o sono, cataplexia, paralisia do sono e alucinações hipnagógicas ou ambos. A maioria dos pacientes com narcolepsia também apresenta interrupção no sono nocturno. A sonolência patológica, oriunda tanto da narcolepsia quanto de outras causas, é incapacitante e potencialmente perigosa. Entre as causas da sonolência patológica estão, além da narcolepsia, perda de sono crónica; apneia do sono e outros distúrbios do sono. Independentemente de estar ligada à narcolepsia ou a outras 3 causas, a sonolência patológica produz episódios de sono involuntário, atenção reduzida e problemas de desempenho. Consequentemente, está vinculada a vários acidentes de trânsito e de trabalho. Um agente terapêutico que reduza ou elimine a sonolência patológica teria implicações importantes não apenas para pacientes individuais, mas também para a saúde e a segurança públicas. Há outras utilizações de modafinil apresentadas. A Patente US 5.180.745 divulga a utilização do modafinil para produzir um efeito neuroprotector em humanos e, em especial, para a terapêutica do doença de Parkinson. A forma levógira do modafinil, ou seja, (-) benzihidrilsulfinil-acetamida, pode apresentar possíveis benefícios para a terapêutica da depressão, hipersonia e doença de Alzheimer (Patente US No. 4.927.855). O Pedido Publicado Europeu 547 952 divulga a utilização do modafinil como um agente antiisquémico. O Pedido Publicado Europeu 594507 divulga a utilização do modafinil para o tratamento de incontinência urinária. A Patente US No. RE37.516 divulga composições farmacêuticas com um tamanho de partícula definido e determinadas composições em que 95% do total acumulado da quantidade eficaz das partículas de modafinil na composição apresentam um diâmetro inferior a aproximadamente 200 mícrones. 2. Antidepressivos

Antidepressivos, inclusive inibidores de recaptação selectiva de serotonina (SSRIs), tornaram-se a primeira opção terapêutica no tratamento da depressão, de certas formas de ansiedade e fobias sociais. Em alguns casos, os SSRIs podem ser mais preferidos por serem efectivos, bem tolerados e apresentarem uma segurança favorável, quando comparados aos antidepressivos tricíclicos clássicos.

No entanto, existe a possibilidade de problemas associados a qualquer antidepressivo. A terapêutica 4 antidepressiva actual pode apresentar um ataque retardado e proporção moderada na obtenção de respostas ou de moderação. Por exemplo, a resposta em 6 semanas ao SSRI fluoxetina é de aproximadamente 50%. As taxas de moderação com SSRIs em 8 semanas são de aproximadamente 35%. A resposta retardada, incompleta, ou mesmo ausente de uma grande distúrbio depressivo à terapêutica antidepressiva pode ser problemática por várias razões, inclusive a descontinuação prematura do tratamento. Às vezes, os sintomas chegam a piorar durante as primeiras semanas de terapêutica. Em outros casos, a incompatibilidade pode estar relacionada a efeitos secundários, inclusive a disfunção sexual. A fadiga e a sonolência em excesso estão entre os sintomas de um distúrbio depressivo grave, e podem se constituir em experiências adversas associadas a terapêutica antidepressiva e costumam ser sintomas residuais tratados de maneira inadequada com terapêutica antidepressiva SSRI.

Além disso, às vezes, os pacientes sofrem efeitos secundários associados à terapêutica antidepressiva e à sua suspensão.

Como sintomas residuais da terapêutica antidepressiva predispõem os pacientes com depressão a um risco maior de recidiva e uma maior probabilidade de recaída, a obtenção rápida da moderação é uma consideração importante na escolha da estratégia do tratamento mais apropriado.

Novas terapêuticas que abordem um ou mais desses problemas são necessárias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica para utilização na diminuição do tempo de ataque de um antidepressivo num indivíduo animal. A utilização inclui a co-administração de uma quantidade eficaz de modafinil, com um antidepressivo, em 5 que o paciente tem estado livre de terapêutica antidepressiva durante pelo menos 4 semanas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura IA: Pontuações totais de HAMD-21 do item 21 médio para a avaliação inicial e semanas entre 1 e 6. A Figura 1B: Pontuações totais de HAMD-31 do item 31 médio para a avaliação inicial e semanas entre 1 e 6.

A Figura 2: Percentagens de pacientes com resposta e moderação da avaliação inicial e das semanas entre 1 e 6. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. Agentes analépticos

Analépticos são fármacos que agem principalmente ou são usadas como estimulantes do sistema nervoso central. 0 analéptico usado na prática da invenção é o modafinil. 2. Antidepressivos

Entre os antidepressivos úteis estão, entre outros, os antidepressivos cíclicos ("TCAs"), os inibidores de recaptação selectiva de serotonina ("SSRIs"), os inibidores de recaptação selectiva de serotonina e noradrenalina ("SNRIs"), os inibidores de recaptação de dopamina ("DRIs"), os inibidores de recaptação de noradrenalina ("NRUs"), os inibidores de recaptação de dopamina, serotonina e monoamina ("DSNRIs") e os inibidores de monoamina oxidase ("MAOIs"), inclusive os inibidores reversíveis de monoamina oxidase do tipo A (RIMAs).

Em determinadas formas de realização, um antidepressivo adequado seria, entre outros, um ou mais dos seguintes: cloridrato de adatanserina; adinazolam; mesilato de adinazolam; alaproclato; cloridrato de aletamina; cloridrato de amedalina; cloridrato de amitriptilina; amoxapina; maleato de aptazapina; fumarato de azaloxan; azepindola; cloridrato de azipramina; cloridrato de bipenarnol; cloridrato de bupropion; butacetina; cloridrato de butriptilina; caroxazona; cartazolato; ciclazindol; 6 cloridrato de cidoxepina; mesilato de cilobamina; citalopram; cloridrato de clodazon; cloridrato de clomipramina; fumarato de cotinina; ciclindol; cloridrato de cipenamina; cloridrato de ciprolidol; ciproximida; tosilato de daledalina; cloridrato de dapoxetina; maleato de dazadrol; cloridrato de dazepinil; cloridrato de desipramina; dexamisol; deximafeno; cloridrato de dibenzepina; cloridrato de dioxadrol; cloridrato de dotiepina; cloridrato de doxepina; cloridrato de duloxetina; maleato de eclanamina; enciprato; cloridrato de etoperidona; cloridrato de fantridona; cloridrato de femetozol; fenmetramida; fumarato de fezolamina; cloridrato de fluotracen; fluoxetina; cloridrato de fluoxetina; cloridrato de fluparoxan; gamfexina; sulfato de guanoxifeno; cloridrato de imafeno; cloridrato de imiloxan; cloridrato de imipramina; cloridrato de indeloxazina; cloridrato de intriptilina ; iprindol; isocarboxazida; fumarato de ketipramina; cloridrato de lofepramina; lortalamina; maprotilina; cloridrato de maprotilina; cloridrato de melitraceno; cloridrato de itiilacemida; cloridrato de minaprina; mirtazapina; moclobemida; sulfato de modalina; cloridrato de napactadina; cloridrato de napamezol; cloridrato de nefazodona; nisoxetina; cloridrato de nitrafudam; maleato de nomifensina; cloridrato de nortriptilina; fosfato de octriptilina; cloridrato de opipramol; cloridrato de oxaprotilina; oxipertina; paroxetina; sulfato de fenelzina; cloridrato de pirandamina; pizotilina; cloridrato de pridefina; cloridrato de prolintano; cloridrato de protriptilina; maleato de quipazina; roliciprina; cloridrato de seproxetina; cloridrato de sertralina; cloridrato de sibutramina; sulpirida; suritozol; cloridrato de tametralina; fumarato de tampramina; cloridrato de tandamina; cloridrato de tiazesim; tozalinona; cloridrato de tomoxetina; cloridrato de trazodona; cloridrato de 7 trebenzomina; trimipramina; maleato de trimipramina; cloridrato de venlafaxina; cloridrato de viloxazina; cloridrato de zimeldina; zometapina.

Em determinadas formas de realização, o antidepressivo inclui citalopram, fluoxetina, cloridrato de fluoxetina, paroxetina, cloridrato de paroxetina e/ou cloridrato de clomipramina com citalopram, paroxetina, fluoxetina e cloridrato de fluoxetina preferidos, com citalopram mais preferido.

Outros fármacos que também são úteis no tratamento de distúrbios depressivos, como tiagabina, também podem ser usados na prática da invenção. 3. Variantes, Análogos, Sais, Formas Diferentes

Os antidepressivos não relacionados anteriormente, inclusive, entre outros, análogos estruturais dos compostos acima, seguros e efectivos, também são úteis na prática da invenção.

Incluídos no âmbito desta invenção estão os vários estereoisómeros individuais (por exemplo, os isómeros L e/ou R do modafinil), bem como suas misturas. Além disso, dentre os compostos úteis nesta invenção também estão quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo: sais metálicos álcali, como sódio e potássio; sais de amónia; sais de monoalquilamónia; sais de dialquilamónia; sais de trialquilamónia; sais de tretaalquilamónia e sais de trometamina. Hidratos, solvatos e polimorfos dos compostos descritos acima estão incluídos no âmbito desta invenção. Também é possível utilizar combinações de analépticos e antidepressivos. Os compostos podem ser substancialmente puros ou misturados a outros ingredientes. 4. Distúrbios depressivos A invenção é útil no tratamento da depressão, moderada, severa ou aguda, possivelmente causada por vários factores, inclusive, por exemplo, a depressão associada ao abuso de álcool ou de fármacos. A invenção também é útil no os tratamento de outros distúrbios para as quais antidepressivos são, às vezes, prescritos. Entre elas estão, por exemplo, ansiedade, stresse, fobia social, pânico, obsessão, comportamento compulsivo, dor (por exemplo, dores neuropática e inflamatória) etc. Esses distúrbios, para os quais os antidepressivos demonstraram ter efeitos clínicos efectivos, são no presente documento conhecidos como "distúrbios depressivos". 5. Quantidades Terapeuticamente Eficazes de Analépticos e Antidepressivos

Numa forma de realização da presente invenção, uma quantidade de modafinil, administrada a um paciente pode apresentar 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 200, 300 e/ou 400 mg de modafinil ou de suas combinações. Normalmente, o modafinil pode ser administrado em quantidades de 50, 75, 100 e 200 mg. No entanto, quando usado em combinação com um ou mais antidepressivos, conforme descrito no presente documento, a quantidade de modafinil necessária para aliviar todos ou uma parte dos sintomas associados à terapêutica com antidepressivo pode ser reduzida. Dessa forma, uma forma de realização da presente invenção apresenta 100 mg ou menos de modafinil quando administrada com um antidepressivo, como uma dose unitária combinada com o antidepressivo ou uma dose em separado. Uma dose unitária que contém tanto o modafinil quanto um antidepressivo é uma composição preferida da presente invenção, conforme descrito a seguir.

Normalmente, é possível administrar um ou mais antidepressivos nas quantidades conhecidas por sua eficiência. Mais especificamente, na presente invenção, é possível administrar um antidepressivo numa quantidade eficaz para alterar o estado depressivo de um indivíduo animal, ou seja, a quantidade de antidepressivo que seria administrada ao indivíduo animal caso o antidepressivo fosse administrado sozinho. Entre as quantidades adequadas 9 estão 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 e/ou 400 mg de um determinado antidepressivo e suas combinações. No entanto, na presente invenção, quando usada com um analéptico, isto é, modafinil, a quantidade geral de um antidepressivo administrado pode ser reduzida em 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80%, ao mesmo tempo em que ainda oferece um efeito antidepressivo. Dessa forma, uma forma de realização da presente invenção apresenta a administração inferior a uma quantidade de antidepressivo relativa à quantidade de antidepressivo administrada a um indivíduo animal.

Em geral, para doses orais diárias de compostos activos, o total combinado de analéptico e um ou mais antidepressivos será entre aproximadamente 0,01 e 2000 mg/kg por dia. Espera-se que doses IV no intervalo de cerca de 1 a 1000 mg/cm3 por dia sejam efectivas.

Em algumas formas de realização da presente invenção, a proporção respectiva em termos de peso do analéptico em relação ao antidepressivo pode estar em 0,01:1, 1:1, 100:1 e, possivelmente, 1000:1. Em algumas formas de realização, a proporção pode ser de 1:1 para 7:1 ou 10:1, mais preferivelmente, 1:1 a 5:1.

Uma forma farmacêutica que contém uma quantidade de um analéptico descrito acima (isto é, modafinil) e um ou mais antidepressivos pode oferecer a um paciente melhora nos sintomas de fadiga, bem como melhorar o funcionamento do mecanismo de acordar, conforme demonstrado pelos efeitos da fatiga, energia, estado de alerta e função cognitiva (por exemplo, retardamento psicomotor). 6. Preparação de uma composição da presente invenção

Para preparar uma composição farmacêutica desta invenção, um analéptico, isto é, modafinil, e um antidepressivo, incluindo, entre outros, um ou mais dos antidepressivos descritos acima, podem ser misturados intimamente. A mistura ainda pode incluir um transportador 10 farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais, qual é o transportador que pode ser usado de várias formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral, por supositório ou parentérica. A quantidade de cada componente activo da composição pode corresponder às quantidades descritas acima. Entre os transportadores farmaceuticamente aceitáveis estão, por exemplo, estabilizadores ligantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, coberturas, adoçantes, aromatizantes, corantes, diluente etc. Uma composição dessas, quando usada na terapêutica de um distúrbio depressivo, preferivelmente inclui as quantidades terapeuticamente eficazes de um analéptico e de um antidepressivo.

Na preparação das composições na forma farmacêutica oral, é possível utilizar qualquer um dos meios farmacêuticos comuns. Por isso, para preparações líquidas orais, como por exemplo, suspensões, elixires e soluções, entre os transportadores e aditivos adequados estão água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e similares; para preparações sólidas orais, como por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, entre os transportadores e aditivos adequados estão amidos, açúcares, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes, ligante, agentes de dissolução e similares. Por conta de sua facilidade em administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma farmacêutica unitária oral mais vantajosa, na qual os transportadores farmaceuticamente sólidos são obviamente empregados. Se for desejado, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou entericamente por técnicas padrão.

Para parentéricos, o transportador normalmente conterá água estéril, ainda que talvez haja outros ingredientes, por exemplo, por questões de solubilidade ou conservação. Suspensões injectáveis também podem ser preparadas em casos 11 em que se possam utilizar transportadores liquidos apropriados, agentes de suspensão e similares.

Numa forma de realização, uma combinação farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em forma de comprimido ou cápsula ou ainda em outra forma farmacêutica unitária adequada. Um comprimido ou cápsula da presente invenção pode conter um ou mais dos seguintes ingredientes inactivos: lactose hidratada, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, água purificada, cera de carnaúba, hidroxipropil metilcelulose, dióxido de titânio, polietileno glicol, óxido de ferro sintético e polisorbato 80 etc.

Dessa forma, as composições farmacêuticas no presente documento conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá cheia, supositório e similares com aproximadamente entre 5 e 1000 mg, ou mais, de um analéptico e antidepressivo. Numa forma de realização da invenção, cada unidade de dosagem (ou dose unitária) inclui tanto uma quantidade de um analéptico quanto uma quantidade de antidepressivo. Numa forma de realização desse tipo, não é necessário que cada unidade de dosagem inclua uma quantidade eficaz, já que a quantidade total do fármaco administrado a um paciente é uma quantidade eficaz de cada uma delas. Por isso, por exemplo, um paciente pode exigir 2 ou mais unidades de dosagem para receber quantidades eficazes de ambos os agentes.

Quando são administradas, as fórmulas da invenção são aplicadas em quantidades farmaceuticamente aceitáveis e em composições também farmaceuticamente aceitáveis. Essas preparações podem, rotineiramente, conter sais, agentes de tamponamento, conservantes, transportadores compatíveis e outros ingredientes terapêuticos opcionais. Quando usados na medicina, os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, embora possam ser usados sais não 12 farmaceuticamente aceitáveis na preparação de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e eles não estão excluidos do âmbito da invenção. Entre esses sais aceitáveis farmacológica e farmaceuticamente estão, dentre outros, os preparados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, bromidrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-tolueno sulfónico, tartárico, cítrico, metano sulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico e benzeno sulfónico. Além disso, é possível preparar sais farmaceuticamente aceitáveis como sais metálicos álcali ou sais alcalinos terrosos, como sais de sódio, potássio ou cálcio.

Entre os agentes de tamponamento adequados estão: ácido acético e um sal (1 e 2% P/V); ácido cítrico e um sal (1 e 3% P/V); ácido bórico e um sal (0,5 e 2,5% P/V) e ácido fosfórico e um sal (0,8 e 2% P/V). Entre os conservantes adequados estão cloreto de benzalcónico (0,003 e 0,03% P/V); clorobutanol (0,3 e 0,9% P/V); parabenos (0,01 e 0,25% P/V) e timerosal (0,004 e 0,02% P/V). A dosagem pode ser ajustada adequadamente para obter os níveis de fármaco desejados, local ou sistemicamente. Conforme já observado, em geral, as doses orais diárias de compostos activos estarão entre cerca de 0,01 mg/kg e 2000 mg/kg por dia. Caso a resposta num indivíduo seja insuficiente com essas doses, doses ainda maiores (ou doses efectivas ainda maiores por uma distribuição diferente, mais localizada) podem ser empregadas até o ponto de tolerância máximo do paciente. A dosagem contínua IV, por exemplo, 24 horas ou várias doses por dia é contemplada para obter os níveis sistémicos correspondentes dos compostos. Há várias vias de distribuição disponíveis. O modo particular seleccionado dependerá, é claro, do fármaco seleccionado em especial, da gravidade do(s) estado (s) da doença a ser tratada e da dosagem necessária para a 13 eficácia terapêutica. Os métodos desta invenção, em termos gerais, podem ser praticados com qualquer modo de administração aceitável pela medicina, o que significa qualquer modo que produza niveis efectivos dos compostos activos sem causar efeitos secundários inaceitáveis clinicamente. Entre esses modos de administração estão oral, rectal, sublingual, tópica, nasal, transdérmica ou parentérica. 0 termo "parentérica" inclui administração subcutânea, intravenosa, intramuscular ou infusão.

As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma farmacêutica unitária e preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na especialidade farmacológica. Em geral, as composições são preparadas ao associar, uniforme e infimamente, os compostos a um transportador liquido, um transportador sólido bem dividido ou ambos e, se for necessário, dando forma ao produto.

As composições adequadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, comprimidos ou pastilhas, cada uma contém uma quantidade predeterminada do composto activo. Entre outras composições estão suspensões em licores aquosos ou líquidos não aquosos, como um xarope, um elixir ou uma emulsão.

Entre outros sistemas de distribuição estão libertados com o tempo, de libertações retardada ou sustentada. Esses sistemas são capazes de evitar administrações repetidas dos compostos activos da invenção, o que aumenta a comodidade do indivíduo e do médico. Entre eles estão sistemas com base em polímeros, como ácidos polilático e poliglicólico, polianidridos e policaprolactona; sistemas não polímeros que são lípidos incluindo esteróis como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos gordos ou neutros como mono-, di e triglicéridos; sistemas de libertação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas à base de péptidos; revestimentos de cera, comprimidos comprimidos com ligantes convencionais e excipientes, implantes parcialmente fundidos e similares. 14

Além disso, é possível usar sistemas de distribuição à base de bomba, alguns dos quais adaptados para a implantação.

Uma outra forma de realização da presente invenção oferece um kit ou dispositivo capaz de facilitar a administração de uma quantidade de analéptico e antidepressivo no tratamento de um distúrbio depressivo. Especificamente, um kit correspondente à presente invenção inclui pelo menos uma forma farmacêutica que contém um analéptico, isto é, modafinil e uma dosagem em separado que contém pelo menos um antidepressivo. Um kit adequado da presente invenção inclui um pacote blister com uma dose unitária de modafinil e uma dose unitária em separado de um antidepressivo. Mais preferivelmente, a dose unitária de modafinil inclui um comprimido de 50, 75, 100 ou 200 mg de modafinil e a dose unitária de antidepressivo, um comprimido de 10, 20, 30, 40 ou 50 mg de antidepressivo. O kit ou dispositivo também pode incluir instruções a respeito da administração do analéptico e do antidepressivo. Preferivelmente, as instruções fornecem as instruções de administração de acordo com um ou mais dos esquemas de administração indicados a seguir. O analéptico e/ou antidepressivo pode estar em qualquer forma farmacêutica adequada, mas não são limitadas a formas farmacêuticas sólidas, incluindo comprimidos, cápsulas, pílulas, comprimidos e similares, e/ou formas farmacêuticas liquidas como um elixir oral ou fluido IV. A forma farmacêutica do analéptico pode ser do mesmo tipo ou de um tipo diferente em relação ao antidepressivo.

Numa outra forma de realização, a presente invenção inclui um sistema de distribuição transdérmico do fármaco ("TDDS"). Um TDDS adequado à utilização com a invenção na forma de adesivo normalmente contém, pelo menos: (1) uma camada inferior (2) um transportador formulado com uma quantidade eficaz de um antidepressivo e, opcionalmente, modafinil. 15

Entre os adesivos preferidos estão (1) o adesivo do tipo matriz; (2) o adesivo do tipo reservatório; (3) o adesivo do tipo multilaminado com o fármaco colado e (4) o adesivo do tipo adesivo monolítico com o fármaco colado e (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc.p. 249-297). Esses adesivos costumam estar comercialmente disponíveis.

Para a prática da invenção, os adesivos do tipo matriz e com o fármaco colado são especialmente preferidos. 0 adesivo mais preferido com o fármaco colado é o do tipo monolítico.

Também é possível usar sistemas de distribuição transdérmicos que não sejam adesivos padrão. Entre eles estão, por exemplo, sistemas de bombeamento osmótico, sistemas ultra-sónicos, unguentos, pastas, géis, pós medicados, cremes, loções, aerossóis, sprays, espumas, adesivos medicados e similares. 7. Método de Tratamento/Terapêutica A. Esquemas de administração e tempo de tratamento de um analéptico (isto é, modafinil) e um antidepressivo É possível combinar um analéptico (isto é, modafinil) e um antidepressivo numa única dose, embora também seja possível administrá-los separadamente, em duas ou mais doses distintas.

Por isso, em algumas formas de realização da invenção, o tratamento de um distúrbio relacionado à depressão pode se dar pela utilização de uma dosagem em separado - uma ou mais doses de analéptico e uma ou mais doses de antidepressivo. Dessa forma, uma dose de um analéptico pode ser administrada num tempo relativamente diferente da dose de antidepressivo ou simultaneamente (ou seja, a administração da dose de analéptico em menos de 1 hora antes ou depois da administração do antidepressivo). Porém, se a administração simultânea for a desejada, a 16 administração do analéptico e do antidepressivo também pode se dar pela utilização de uma dose única, incluindo tanto o analéptico quanto o antidepressivo.

Em pacientes que estão a iniciar a terapêutica com antidepressivos, ou seja, pacientes substancialmente livres de antidepressivos ou pacientes livres da terapêutica com antidepressivos durante 4 ou mais semanas, a forma farmacêutica que contém o analéptico pode ser administrada antes e/ou ao mesmo tempo que a administração inicial do antidepressivo. Nessa forma de realização, uma ou mais administrações de um analéptico podem ser em 72 horas, preferivelmente em 48 horas, mais preferivelmente em 24 horas e na melhor das hipóteses em 1 hora antes da administração de uma dosagem inicial de um antidepressivo. Após a administração inicial do analéptico e do antidepressivo, as dosagens subsequentes do analéptico e do antidepressivo podem continuar numa frequência típica, por exemplo, uma ou duas doses de 50, 75, 100 a 200 mg de modafinil por dia e 10, 20, 30, 40, 50 mg de antidepressivo por dia. Além disso, após a administração inicial do antidepressivo, as dosagens do analéptico e do antidepressivo podem estar em formas farmacêuticas em separado ou numa dose única. Porém, se uma dose de um analéptico for administrada antes de uma subsequente de antidepressivo, as formas farmacêuticas em separado são preferidas.

Além disso, em pacientes substancialmente livres de antidepressivos, a administração inicial do analéptico pode coincidir ou ser quase simultânea à administração inicial de um antidepressivo. Isso pode ser feito por meio da utilização de formas farmacêuticas em separado de um analéptico e um antidepressivo, que podem ser administrados em conjunto, simultaneamente (ou seja, dentro de 1 hora ou menos, antes ou depois do antidepressivo) , ou por meio da utilização de uma dose única incluindo tanto um analéptico 17 quanto um antidepressivo, conforme observação anterior.

Numa forma de realização adicional, a administração inicial de um analéptico a um paciente pode ocorrer e/ou continuar após o término da terapêutica com antidepressivo. Preferivelmente, isso é feito pela administração de uma quantidade do analéptico ao paciente e a administração que pode ser continuada por 1, 2, 5, 10, 20 ou 30 dias, ou mais, após o término da terapêutica com antidepressivo.

Em formas de realização em que o analéptico e o antidepressivo estão em dosagens em separado, a administração do analéptico pode preferivelmente ocorrer em momentos, ou em menos de 1 hora, menos de 5 horas, menos de 24 horas ou menos de 48 horas, ou menos de 72 horas antes ou menos de 1 hora depois da administração do antidepressivo, excepto quando indicado por um determinado método de tratamento a seguir. B. Redução do tempo de ataque do efeito do antidepressivo 0 intervalo de tempo entre o inicio de uma terapêutica com antidepressivo e o alivio dos sintomas de antidepressivo pode ser reduzido. Numa forma de realização da presente invenção, os sintomas depressivos podem ser melhorados após o inicio da administração de um analéptico, isto é, modafinil, antes ou durante a terapêutica com antidepressivo ou após um ou mais dos esquemas de tempo estabelecidos anteriormente. O tempo de melhora pode ser de 1, 2, 4, 7, 10 e 14 dias em relação à terapêutica com antidepressivo apenas.

Numa forma de realização adicional, a presente invenção inclui uma composição farmacêutica para utilização na diminuição do tempo de ataque de um antidepressivo num indivíduo animal. A utilização inclui a etapa de co-administração de uma quantidade eficaz de um analéptico, isto é, o modafinil, com um antidepressivo. A quantidade de analéptico e a duração da pré-terapêutica com analéptico pode variar de indivíduo para indivíduo. No entanto, é 18 preferido que o tempo de administração do analéptico siga um ou mais dos esquemas de tempo estabelecidos acima.

Numa forma de realização, a quantidade de analépticos inclui uma quantidade eficaz de modafinil, em geral, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de modafinil administradas uma ou duas vezes ao dia por um período inferior a 2 dias, preferivelmente inferior a 10 dias, antes do início da terapêutica com antidepressivo, com o qual é desejado ter uma diminuição no tempo de ataque. Em outra forma de realização, a primeira administração de um analéptico pode ser em 72 horas, preferivelmente em 48 horas, mais preferivelmente em 24 horas, mais preferivelmente 1 hora ou momentos antes da administração inicial de um antidepressivo. Conforme notado anteriormente, a administração do analéptico também pode continuar durante a terapêutica antidepressiva, opcionalmente. O analéptico pode ser administrado por via oral, nasal, rectal, intravenosa, epidural, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular ou intratecal.

DEFINIÇÕES "Partícula", como é utilizado no presente documento, refere-se a uma unidade física agregada de composto de acetamida, ou seja, um pedaço ou um grão de acetamida.

Como é utilizado no presente documento, '"aproximadamente" significa mais ou menos dez por cento do valor indicado, como "aproximadamente 20 mg" indica 18 a 22 mg.

Como é utilizado no presente documento, "que consiste essencialmente em" refere-se à exclusão de outros ingredientes activos, mas a inclusão de excipientes e quantidades adicionais do ingrediente activo para ser responsável pela degradação ou outros efeitos.

Uma "quantidade eficaz", como é utilizado no presente documento, é uma quantidade de modafinil e/ou 19 antidepressivo que é efectiva para tratamento de um estado depressivo, ou seja, uma quantidade de modafinil e/ou antidepressivo que é capaz de reduzir, aliviar ou eliminar determinados sintomas associados à depressão e/ou terapêutica antidepressiva.

Uma "composição farmacêutica", como é utilizado no presente documento, significa um medicamento para utilização no tratamento de mamífero, que consiste em modafinil preparado de maneira apropriada para administração a esse mamífero. Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode também, mas não necessariamente, incluir um transportador não tóxico farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmacêutica também pode incluir modafinil activo a granel para utilização na preparação de formas farmacêuticas. Uma composição farmacêutica também pode incluir modafinil em combinação com outro ingrediente activo, preferivelmente um antidepressivo, mais preferivelmente um SSRI.

Exemplo

Os pacientes elegíveis foram previamente diagnosticados com MDD (episódio isolado ou recorrente), quatro pacientes tiverem fadiga significativa (pontuação de EGF [Escala de Gravidade de Fadiga] superior ou igual a 4) e que não receberam terapêutica antidepressiva por 4 semanas ou mais. Os pacientes foram avaliados no rastreio, avaliação inicial (mostrada no Quadro 1) e semanas 1, 2, 3, 4, 5 e 6. 20

Quadro 1. Caracteristicas do Paciente da Avaliação inicial Modafinil + Fluoxetina ou Paroxetina (N = 29) Idade média; anos (DP) 36,2 (8,6) Idade média; libras (DP) 173,1 (57,5) Sexo; n (%) Feminino 21 (72,4) Classe; n (%) Caucasiana 19 (65,5) Média de anos com a doença (DP) 2,7 (3,9) Pontuação Média de HAMD-21 (DP) 22,6 (4,9)* Pontuação Média de HAMD-31 (DP) 29,9 (7,4) * Pontuação Média de EGF (DP) 5,2 (0,8)* Pontuação Média de ESE (DP) 10,3 (4,9) *N = 2 8 ESE = Escala de Sonolência de Epworth; EGF = Escala de Gravidade de Fadiga; HAMD = Escala de Classificaçao de Hamilton para Depressão; DP = Desvio Padrão; EAV = Escala Análoga Visual

Os pacientes começaram a receber uma combinação de SSRI e modafinil. O modafinil foi iniciado a 100 mg/dia por 3 dias e ministrado a 200 mg/dia, dependendo da resposta e da tolerabilidade. A terapêutica SSRI foi fluoxetina ou paroxetina administrada a 20 mg/dia por 6 semanas. 1. Avaliações sintomáticas

As alterações do sintoma depressivo foram analisadas utilizando HAMD-31, cada uma gravada em videotape e classificada independentemente, e avaliações de pontuação total de HAMD-21. A análise de pontuação total de HAMD-21 também foi executada para avaliar as taxas de resposta e remissão. As alterações na fadiga foram avaliadas utilizando o EGF. Uma resposta de fadiga foi definida como uma pontuação de EGF inferior a 4 a qualquer inspecção após a avaliação inicial. Uma pontuação de EGF superior ou igual a 4 denota níveis patológicos de fadiga. A sonolência 21 subjectiva foi avaliada utilizando a Escala de Sonolência de Epworth (ESE) . Uma pontuação de EGF superior ou igual a 10 denota niveis patológicos de sonolência. Os sintomas associados à depressão, incluindo fadiga, mau humor, motivação e concentração, foram avaliados utilizando a Escala Análoga Visual (EAV). 2. Monitorização de Segurança A segurança foi avaliada pelo registo de todos os eventos adversos reportados por dia de ataque, tipo, gravidade e relação com a medicação do estudo. Testes de exames físicos, sinais vitais e laboratoriais clínicos foram conduzidos durante o estudo. 3. Estatística

Variáveis contínuas foram analisadas utilizando um teste-t para dados emparelhados distribuídos normalmente ou teste de Wilcoxon para dados não paramétricos.

Os números de respondedores (definidos como uma diminuição >50% em HAMD-21) e remetentes (definidos com uma pontuação inferior ou igual a 7 em HAMD-21 em qualquer inspecção após a avaliação inicial) foram analisados utilizando o teste de Wilcoxon. Pacientes que recebem pelo menos uma dose de um fármaco do estudo foram incluídos na análise de segurança.

Estatísticas descritivas foram utilizadas para resumir as medidas de segurança. As características de avaliação inicial de todos os pacientes foram resumidas no Quadro 1. Os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de modafinil e que tiveram pelo menos 1 medida de eficácia após a avaliação inicial tiveram a eficácia avaliada (N = 28).

Vinte e nove pacientes estavam disponíveis para avaliações seguras. 4. Resultados do Tratamento

Modafinil combinado com o SSRI melhorou as condições de depressão de maneira significativa 1 semana após o início, conforme mostrado por reduções de avaliação inicial 22 em pontuações de HAMD-21 totais (Figura IA) . Diminuições significativas estatisticamente nas pontuações HAMD-21 totais progrediram para a semana 6. 0 modafinil combinado com um SSRI reduziu de maneira significativa as pontuações de HAMD-31 totais da avaliação inicial 1 semana após o inicio e progrediu para a semana 6 (Figura 1B). A pontuação HAMD-31 média dos 14 pacientes avaliáveis foi de 31,72 +/- 7,28. 0 modafinil combinado com fluoxetina ou paroxetina melhorou de maneira significativa as pontuações de HAMD-31 totais 1 semana após o inicio (-9,7 +/- 12,6; p<0,01). A melhora foi mantida durante todo o estudo (-23,06 +/- 13,55; p<0,01). A resposta, definida como superior a 50% de redução na pontuação de HAMD-21 de avaliação inicial, foi obtida por 42% dos pacientes na semana 2, 65% até a semana 4 e 79% na semana 6, conforme mostrado na Figura 2. A redução dos sintomas depressivos, definida como inferior ou igual a 7 no HAMD-21, foi obtida por 12% dos pacientes na semana 1, 39% dos pacientes na semana 2, 44% na semana 4 e aproximadamente 58% na semana 6 (Figura 2). 5. Segurança e Tolerabilidade O modafinil adjunto foi bem tolerado. Cinquenta e nove por cento (17/29) dos pacientes reportaram pelo menos um evento adverso. Os eventos adversos reportados com mais frequência foram náusea (41%) e dor de cabeça (24%)

Os eventos adversos foram de médio a moderado na gravidade, sem eventos adversos sérios relatados durante o estudo. Nenhuma diferença clinicamente significativa foi encontrada nos sinais vitais, alterações do peso corporal, ECG ou parâmetros laboratoriais. Vinte e três dos 29 pacientes (79%) concluíram o estudo. Três pacientes no grupo de modafinil e fluoxetina descontinuaram em razão de eventos adversos relacionados ao tratamento: uma agitação relatada, anorexia e dor de cabeça; outra dor de cabeça relatada e pensamento anormal; e uma terceira insónia, 23 náusea e nervosismo relatados. Um paciente foi afastado em razão da recusa ao protocolo. Dois pacientes perderam o seguimento.

Com base no que foi citado anteriormente, o modafinil foi considerado uma medicação adjuvante de actuação rápida e efectiva no tratamento de sintomas residuais em pacientes com depressão e fadiga significativa, e o modafinil pode fornecer um efeito adjuntivo superior quando utilizado em combinação com a terapêutica com SSRI no inicio, e a estratégia terapêutica pode resultar numa redução mais rápida de dimensões múltiplas de sintomas MDD.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição FR 7805510 [0001] US 4177290 A [0001] US 4927855 A [0001] US 5180745 A [0003] US 5391576 A [0003] US 5401776 A [0003] US 5612379 A [0003] US 5618845 A [0003] US 6455588 B [0003] US 6346548 B [0003] US 6488164 B [0003] EP 547952 A [0006] EP 594507 A [0006] US RE37516 E [0007] [0006] [0006]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • GHOSH, T. K. ; PFISTER, W. R. ; YUM, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems. In-terpharm Press, Inc, 249-297 [0045]

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende modafinil e um antidepressivo para utilização no tratamento de um distúrbio depressivo num paciente, em que o paciente tem estado livre de terapêutica antidepressiva durante pelo menos 4 semanas.

2. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o modafinil é o isómero levógiro de modafinil.

3. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o antidepressivo é seleccionado a partir do grupo que consiste em triciclicos, inibidores de recaptação de serotonina selectivos, inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina, inibidores de monoamina oxidase, e inibidores reversíveis de monoamina oxidase tipo A.

4. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o antidepressivo é citalopram, fluoxetina, cloridrato de fluoxetina, paroxetina, cloridrato de paroxetina, ou cloridrato de clomipramina.

5. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o antidepressivo é citalopram, fluoxetina ou cloridrato de fluoxetina.

6. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o antidepressivo é cloridrato de venlafaxina. 2

7. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que o modafinil é administrado numa quantidade de 50, 75, 100, ou 200 mq por dia.

8. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que o modafinil é administrado numa quantidade de 100 mg por dia.

9. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-8, em que o modafinil e o antidepressivo são administrados numa razão de desde 1:1 a 10:1, em peso.

10. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o modafinil e o antidepressivo são administrados numa razão de desde 1:1 a 7:1, em peso.

11. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o modafinil e o antidepressivo são administrados numa razão de desde 1:1 a 5:1, em peso.

12. A composição farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o antidepressivo é administrado numa quantidade de 10, 20, 30, 40, ou 50 mg por dia.