EA028300B1

EA028300B1 - Композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил

Info

Publication number: EA028300B1
Application number: EA201590932A
Authority: EA
Inventors: Конни Санчез Морилло
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2017-10-31
Also published as: MA38253A1; DOP2015000133A; HUE036280T2; NI201500078A; RU2015122256A; ECSP15023182A; RU2635528C2; IL239192A0; BR112015013675B1; TN2015000235A1; AR093939A1; PL2931276T3; MY171802A; CN104853755A; EP2931276B1; ZA201504274B; CA2893468A1; AP2015008498A0; CA2893468C; HRP20180333T1

Abstract

Представлены фармацевтические композиции, содержащие вортиоксетин и донепезил, и применение такой композиции для лечения когнитивных дисфункций.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вортиоксетин и донепезил, и к применению вортиоксетина совместно с донепезилом при лечении когнитивной дисфункции.

Уровень техники

В международных патентных заявках, в том числе в АО 03/029232 и АО 2007/144005, раскрыты соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. АНО с тех пор опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным наименованием (ΙΝΝ) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Вортиоксетин в литературе ранее называли ЬИ АА21004. В сентябре 2013 года ΡΌΆ одобрило вортиоксетин для лечения депрессивного эпизода тяжелой степени под торговым наименованием Втт!еШх™.

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-НТ_ш. агонистом рецептора 5-ΗΤι_Α и частичным агонистом рецептора 5-НТ_1С, и ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных областях головного мозга. Все из этих активностей считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [ЕМеб.СЬет., 54, 3206-3221, 2011; Еиг. №игор8ЬусорЬаттасо1., 18(§ирр1 4), §321, 2008; Еиг. №игор8ЙусорНагтасоЕ 21(§ирр1 4), §407-408, 2011; Ιηί. 1. РкуеЫаПу С1ш. Ртас1. 5, 47, 2012].

Как было показано в клинических испытаниях, вортиоксетин является безопасным и эффективным при лечении депрессии. Документ, в котором сообщаются результаты исследования для подтверждения концепции для оценки эффективности и переносимости соединения у пациентов с депрессивным эпизодом тяжелой степени (ΜΌΌ), под авторством ААатек е! а1., стал доступен в Интернете в Ιηί. ί. №игор8усЬорЬатт, 18 июля 2011 г. Результаты шестинедельного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования с приблизительно 100 пациентами в каждой группе показали, что вортиоксетин статистически значимо отличается от плацебо при лечении депрессивных симптомов и симптомов тревожного расстройства у пациентов с ΜΌΌ. Также сообщается, что не наблюдалось клинически значимых изменений результатов клинических лабораторных исследований, показателей жизненно важных функций, веса или параметров ЕСО. Из результатов долгосрочного исследования также видно, что вортиоксетин эффективен при предупреждении рецидива у пациентов, страдающих от ΜΌΌ [Еиг. №игор8усЬорЬаттасо1. 21(§ирр1 3), §396-397, 2011]. В исследовании на пожилых пациентах с депрессией, о котором сообщается в Ιηί. С1ш. РкуеЬорЬатт., 27, 215-227, 2012, было показано, что вортиоксетин можно применять для лечения когнитивных дисфункций.

В международной заявке, опубликованной как АО 2009/062517, раскрывают, что вортиоксетин можно объединять с другими типами фармацевтически активных ингредиентов, такими как интерфероны, опиаты, ингибиторы АСЕ и ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Воздействие, которое могут оказывать уровни серотонина и активирование или ингибирование серотониновых рецепторов на уровни ацетилхолина, было подробно рассмотрено - см. РЬатшаео1. Кеу., 59, 360-417, 2007. Из данного обзора ясно, что влияние серотонинергической системы на высвобождение ацетилхолина является чрезвычайно сложным и далеким от понимания.

Ацетилхолин является нейромедиатором, который действует в центральной, а также периферической нервных системах. Низкий уровень ацетилхолина был связан с заболеваниями, при которых когнитивная дисфункция играет значительную роль, как, например болезнь Альцгеймера. Фактически, введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы является одной из двух основных парадигм лечения болезни Альцгеймера. Другой основной парадигмой лечения является введение мемантина, антагониста ΝΜΌΆ-рецептора. Три ингибитора ацетилхолинэстеразы в настоящее время одобрены для лечения болезни Альцгеймера, т.е. донепезил, ривастигмин и галантамин. Донепезил впервые был одобрен ΡΌΆ в 1996 году; ривастигмин впервые был одобрен ΡΌΆ в 2000 году; и галантамин впервые был одобрен ΡΌΆ в 2001 году.

В дополнение к трем вышеуказанным ингибиторам ацетилхолинэстеразы соединение такрин было предварительно одобрено ΡΌΆ. Более того, в патентной литературе содержится широкий спектр документов, раскрывающих соединения, которые действуют в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы, примеры которых включают АО 88/08708, АО 93/13100, АО 97/38993, АО 2003/082820, и§ 4914102, и§ 5231093, и§ 5246947, ЕР 268871, ЕР 298202, ЕР 409676, ЕР477903 и ЕР 703901.

Когнитивная дисфункция играет большую роль во многих заболеваниях ЦНС (центральной нервной системы, С№). Они включают, например, болезнь Альцгеймера, деменцию сосудистого генеза и когнитивную дисфункцию, связанную с депрессией, шизофренией, болезнью Паркинсона, злоупотреблением или болезнью Гентингтона. Когнитивная дисфункция не поддается в достаточной мере лечению при помощи существующей в настоящее время терапии, и настоящее изобретение направлено на обеспечение альтернативных и более эффективных путей лечения когнитивной дисфункции.

- 1 028300

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплексное применение ингибитора ацетилхолинэстеразы донепезила и вортиоксетина вызывает синергичное увеличение внеклеточного уровня ацетилхолина в головном мозге.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вортиоксетин и донепезил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению вортиоксетина и донепезила для производства лекарственного препарата для лечения когнитивной дисфункции.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивной дисфункции, при этом способ включает комбинированное введение вортиоксетина и донепезила пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к вортиоксетину и донепезилу для комплексного применения в способе лечения нарушения когнитивных функций.

Краткое описание чертежей

На представленных фигурах показано:

фиг. 1 - фармакодинамический ацетилхолиновый ответ в вентральном гиппокампе у свободно двигающихся крыс после комбинированного введения вортиоксетина и донепезила;

фиг. 1а - ацетилхолиновый ответ на 0 мг/кг вортиоксетина и 0 мг/кг донепезила (·); 0,3 мг/кг донепезила (А) или 1 мг/кг донепезила ();

фиг. 1Ь - ацетилхолиновый ответ на 5 мг/кг вортиоксетина и 0,3 мг/кг донепезила ⁽А) и 1 мг/кг донепезила ()·. Среда/среда (·) включено для сравнения;

фиг. 1с - ацетилхолиновый ответ на 10 мг/кг вортиоксетина и 0,3 мг/кг донепезила и 1 мг/кг донепезила ()·. Среда/среда (·) включено для сравнения;

фиг. 2 - фармакодинамический ацетилхолиновый ответ в вентральном гиппокампе у свободно двигающихся крыс после комбинированного введения вортиоксетина и донепезила;

фиг. 2а - ацетилхолиновый ответ на 0,3 мг/кг донепезила и 0 мг/кг вортиоксетина ⁽А>; 5 мг/кг вортиоксетина ()· или 10 мг/кг вортиоксетина (^х). Среда/среда (·) включено для сравнения;

фиг. 2Ь - ацетилхолиновый ответ на 1 мг/кг донепезила и 0 мг/кг вортиоксетина ⁽А); 5 мг/кг вортиоксетина () или 10 мг/кг вортиоксетина (^х). Среда/среда (·) включено для сравнения;

фиг. 3 - фармакодинамический ацетилхолиновый ответ в вентральном гиппокампе у свободно двигающихся крыс после введения вортиоксетина. Ацетилхолиновый ответ на 0 мг/кг (·), 2,5 мг/кг (А), 5 мг/кг ()· и 10 мг/кг вортиоксетина (^х);

фиг. 4 - фармакодинамический ацетилхолиновый ответ в вентральном гиппокампе у свободно двигающихся крыс после комбинированного введения вортиоксетина и галантамина;

фиг. 4а - ацетилхолиновый ответ на среду (инъецируемую на ®) и среду (инъецируемую на ©) (θ); и среду (инъецируемую на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на Θ) (·);

фиг. 4Ь - ацетилхолиновый ответ на галантамин в дозе 0,3 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) А); и галантамин в дозе 1,0 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) (А);

фиг. 4с - ацетилхолиновый ответ на среду (инъецируемую на ®) и среду (инъецируемую на ©) (О); среду (инъецируемую на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) (·); галантамин в дозе 0,3 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) А); галантамин в дозе 1,0 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) О); галантамин в дозе 0,3 мг/кг (инъецируемый на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) (А); и галантамин в дозе 1,0 мг/кг (инъецируемый на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) (·);

фиг. 5 - фармакодинамический ацетилхолиновый ответ в вентральном гиппокампе у свободно двигающихся крыс после комбинированного введения вортиоксетина и ривастигмина;

фиг. 5а - ацетилхолиновый ответ на ривастигмин в дозе 0,2 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) (+); и ривастигмин в дозе 0,6 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) (^х);

фиг. 5Ь - ацетилхолиновый ответ на среду (инъецируемую на ®) и среду (инъецируемую на ©) (θ); среду (инъецируемую на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) (·); ривастигмин в дозе 0,2 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) (+); ривастигмин в дозе 0,6 мг/кг (инъецируемый на ®) и среду (инъецируемую на ©) (^х); ривастигмин в дозе 0,2 мг/кг (инъецируемый на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) (О); и ривастигмин в дозе 0,6 мг/кг (инъецируемый на ®) и вортиоксетин в дозе 10 мг/кг (инъецируемый на ©) фиг. 6 - показатель распознавания, полученный при распознавании нового объекта крысами, обработанными средой: скополамином (0,5 мг/кг); скополамином (0,5 мг/кг) + вортиоксетином (5 мг/кг); ско- 2 028300 поламином (0,5 мг/кг) + донепезилом (0,5 мг/кг) или скополамином (0,5 мг/кг) + вортиоксетином (5 мг/кг) + донепезилом (0,5 мг/кг).

Подробное описание изобретения

Изобретение охватывает применение вортиоксетина для лечения когнитивной дисфункции. В контексте настоящего изобретения вортиоксетин включает вортиоксетин в качестве свободного основания и в качестве фармацевтически приемлемой соли. Отдельно отмечают соль, являющуюся НВг, соль, являющуюся тартратом, и соль, являющуюся (ОЬ)-лактатом. Молекулярная структура вортиоксетина, представляющего собой свободное основание, показана ниже:

Настоящее изобретение охватывает применение донепезила для лечения когнитивной дисфункции. В контексте настоящего изобретения донепезил включает донепезил в качестве свободного основания и в качестве фармацевтически приемлемой соли. Отдельно отмечают соль НС1.

Молекулярная структура донепезила, представляющего собой свободное основание, показана ниже:

Говоря более общими терминами, указанные фармацевтически приемлемые соли являются солями присоединения кислоты нетоксичных кислот. Указанные соли включают соли органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, оксиянтарная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, р-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Указанные соли также могут быть солями неорганических солей, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты.

Способ получения вортиоксетина раскрыт в международных патентных заявках, опубликованных как ШО 03/029232, ШО 2007/144005 и ШО 2010/094285. Донепезил легкодоступен от множества коммерческих поставщиков.

Комбинированное введение вортиоксетина и донепезила может принимать форму совместного введения. В данном варианте осуществления вортиоксетин и донепезил вводят пациенту фактически в одно и то же время либо в виде формы введения, которая содержит как вортиоксетин, так и донепезил, либо в виде отдельных форм введения, т.е. при этом первая форма введения содержит вортиоксетин, а вторая форма введения содержит донепезил.

В альтернативном случае, комбинированное введение вортиоксетина и донепезила предусматривает временной интервал между введением вортиоксетина и введением донепезила. В данном варианте осуществления можно вводить первым либо вортиоксетин, либо донепезил. Как подтверждено данными, показанными в части описания Примеры, между вортиоксетином и донепезилом существует синергетический эффект. Указанный синергетический эффект зависит от наличия фармакологически релевантных количеств как вортиоксетина, так и донепезила в организме в одно и то же время. Таким образом устанавливается верхний предел временного интервала, который может быть между введением вортиоксетина и введением донепезила. В практическом плане синергетический эффект возможно снизиться, если введение вортиоксетина и введение донепезила будет происходить с интервалом более чем приблизительно 2 периода полувыведения первого из двух вводимых соединений. В одном варианте осуществления введение двух соединений происходит с интервалом 0-1 период полувыведения первого вводимого соединения. В контексте настоящего изобретения период полувыведения является временем, необходимым для того, чтобы уровень фармацевтически активного ингредиента в плазме достиг 50% от первоначального значения.

Период полувыведения донепезила у людей составляет приблизительно 70 ч [хРйагт: Тйе Сошргейеп81уе Рйагшаео1о§у КеГегепсе, 1-5, Е1§еу1ег, 2007].

Период полувыведения вортиоксетина у людей составляет приблизительно 57 ч [Ва81е&С1тРйагш&Тох, 111, 198-205, 2012].

- 3 028300

Вортиоксетин, как правило, вводят в количестве 1-100 мг/день, как, например, 1-50 мг/день, как, например, 5, 10, 15, 20 или 30 мг/день.

Донепезил, как правило, вводят в количестве 1-100 мг/день, как, например, 1-30 мг/день, как, например, 1, 5, 15 или 25 мг/день.

Данную ежедневную дозу вортиоксетина и донепезила можно вводить за один раз, или за два раза, или за большее количество раз.

Как показано в части описания Примеры, комбинированное введение вортиоксетина и донепезила вызывает синергетический эффект в отношении уровней ацетилхолина в головном мозге. Более того, в части описания Примеры показано, что комбинированное введение других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как галантамин и ривастигмин, не приводит к такому синергетическому эффекту. Таким образом данные показывают, что комбинация вортиоксетина/донепезила обладает свойствами, которые являются исключительными для данной конкретной комбинации и не присущи комбинациям вортиоксетина и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Данное открытие далее подтверждается экспериментом, описанным в примере 5, в котором исследовали у крыс воздействие донепезила и вортиоксетина на память. Применяемый тест является тестом на распознавание нового объекта, который является общепризнанным способом для оценки воздействия данного лечения на память. Тест основан на естественной склонности крыс исследовать новые объекты окружающей среды, в которой они находятся, и с его помощью определяют степень, в которой крысы помнят объекты, которые им уже были доступны. При фазе ознакомления крысам позволяли исследовать окружающую среду помещения для испытания и два объекта, которые отличались по форме, цвету и текстуре. При фазе теста один из объектов меняли с тем, чтобы крысам был доступен один новый объект и один знакомый объект. Время, затраченное на исследование нового и знакомого объектов, записывали после введения тестовых соединений. По результатам в примере 5 видно, что вортиоксетин в дозе 5 мг/кг не компенсирует нарушение памяти, вызванное 0,5 мг/кг скополамина. Подобным образом, донепезил в дозе 0,5 мг/кг не компенсирует нарушение памяти, вызванное 0,5 мг/кг скополамина. Однако примечательно, что вортиоксетин и донепезил в этих дозах, ниже эффективных, при совместном введении вызывают значительное улучшение памяти крыс. По результатам данной поведенческой модели видно, что синергическое повышение уровней ацетилхолина, показанное в примерах 1-4, по-видимому отражается в поведении крыс.

Вовлечение рецепторов у крыс после введения вортиоксетина исследовали в 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйет. 340, 345-366, 2012 и Еиг. №игор8усйорЬагт., 23, 133-145, 2013. По результатам видно, что вортиоксетин в дозе 5-10 мг/кг дает фактически полное вовлечение соответствующих мишеней, как, например, транспортера серотонина, 5-НТ₃-рецептора и 5-НТ1_В-рецептора. Вовлечение транспортера серотонина у людей исследовали в Вакс & С1ш. Рйаттасо1. &Тох, 110, 401-404, 2012. Было обнаружено, что 5, 10 и 20 мг/день дает вовлечение 51, 63 и 90% соответственно. Взаимосвязь между концентрацией донепезила в плазме и ингибированием ацетилхолинэстеразы исследовали в №ито1., 50, 136-145, 1998. Было обнаружено, что концентрация в плазме равная ~20 нг/мг вызывает ~60% ингибирование и что концентрация в плазме равная ~6 нг/мл вызывает 15% ингибирование. В связи с этим также отмечают, что активные последовательности ацетилхолинэстеразы человека (ишрто! Р22303) и Ка1ик Нотуедисик (Ьп1рго1 Р37136) обладают приблизительно 90% идентичностью. На фоне этого и помня об уровнях в плазме, описанных в примере 1, делают вывод, что исследуемый уровень вортиоксетина (5-10 мг/кг) соответствует клинической дозе 5-20 мг вортиоксетина в день для людей. Подобным образом исследуемая доза донепезила 0,3 мг/кг соответствует дозе, ниже эффективной, тогда как доза в 1 мг/кг соответствует клинической дозе в 5-25 мг в день для людей.

Одобренная поддерживающая доза (ΡΌΆ) для донепезила составляет 10 или 23 мг в день с 5 мг в качестве начальной дозы. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к введению 1 мг или более, как, например, 2 мг или более, как, например, 5 мг или более, как, например, 10 мг или более донепезила в день в комбинации с вортиоксетином, как правило, введенного в дозе 1, 5, 15 или 20 мг в день. Отдельные примеры включают 5-10 мг донепезила в комбинации с 5-20 мг, как, например, 10 или 15 мг вортиоксетина в день. Отдельные примеры включают 10-25 мг донепезила, как, например, 23 мг донепезила, в комбинации с 5-20 мг, как, например, 10 или 15 мг вортиоксетина в день.

Активные фармацевтические ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, т.е. вортиоксетин и донепезил, можно вводить отдельно в качестве чистых соединений или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями либо в однократных, либо многократных дозах. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно традиционным методикам, таким как раскрытые в Кетшд1оп: Тйе 8шеисе апб Ргасйсе о£ Рйаттасу, 21 ЕбПюп, НаиЬет, Еб., Прршсой ХУППатк & ХУПЮпк, 2006.

Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе трансбуккаль- 4 028300 ный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) путь, при этом пероральный путь является предпочтительным. Следует принять во внимание, что предпочтительный путь может зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению состояния и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости они могут быть получены с покрытиями.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением.

Другие подходящие формы введения включают суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединения согласно настоящеему изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. При необходимости, такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легкодоступны при помощи стандартных методик, известных специалисту в данной области.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, сульфат кальция, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения, используемого в настоящем изобретении, и фармацевтических приемлемых носителей, затем легко вводят при помощи множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения.

Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, при этом каждая содержит заранее определенное количество активного ингредиента, и любая может включать подходящий наполнитель. Кроме того, перорально доступные составы могут иметь форму порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.

Если твердый носитель применяют для перорального введения, то препарат может быть в форме таблетки, например помещенным в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или гранул, или в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя может варьироваться, но, как правило, будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г.

Если используют жидкий носитель, то препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента со стандартными вспомогательными средствами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в традиционной таблеточной машине. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, стеатит, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красящие вещества, ароматизирующие вещества, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

В целях удобства соединения согласно настоящему изобретению вводят в единичной лекарственной форме, содержащей каждого, вортиоксетина и донепезила, в количестве от приблизительно 1 до 100 мг. В частности, однократная доза вортиоксетина может составлять 5, 10, 15, 20 или 25 мг. В частности, однократная доза донепезила может составлять 1, 2, 5, 10, 15, 20 или 25 мг.

Когнитивная дисфункция включает ослабление когнитивных функций или ухудшение владения когнитивными функциями, например рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, рассуждения и решения проблем, например способности к целенаправленной деятельности, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, дисфункция может означать нарушения внимания, дезорганизованное мышление, медленное мышление, трудности в понимании, недостаточную концентрацию, нарушение функции решения проблем,

- 5 028300 слабую память, трудности при высказывании мыслей и/или трудности в сведении воедино мыслей, чувств и поведения или трудности в пресечении неподходящих мыслей. Деменция является проявлением когнитивной дисфункции. Выражения когнитивные расстройства и нарушение когнитивных функций можно использовать синонимично с когнитивной дисфункцией.

Как указано выше, когнитивная дисфункция составляет важную часть клинического проявления при ряде заболеваний ЦНС. В отношении некоторых заболеваний ЦНС когнитивная дисфункция является первичным проявлением заболевания, такого как, например, болезнь Альцгеймера. В отношении других заболеваний, таких как депрессия, когнитивная дисфункция может составлять часть клинического проявления заболеваний, но она также в значительной степени не зависима от депрессии. К примеру, наблюдали, что результаты при оценке масштабов лечения когнитивной дисфункции и депрессии не шли параллельно при клинических испытаниях с антидепрессантами на пациентах, находящихся в депрессии. Часто когнитивная дисфункция сохраняется при выздоравливании от симптомов депрессии. На этом фоне полагают, что комбинированное введение вортиоксетина и донепезила полезно при лечении деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменции у злоупотребляющих лиц (алкоголем или лекарственными средствами), МС1 (умеренного когнитивного нарушения), когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменции у злоупотребляющих лиц (алкоголем или лекарственными средствами), МС1 (умеренного когнитивного нарушения); когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией, при этом способ включает комбинированное введение терапевтически эффективного количества вортиоксетина и донепезила пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению вортиоксетина и донепезила для производства лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменции у злоупотребляющих лиц (алкоголем или лекарственными средствами), МС1 (умеренного когнитивного нарушения) когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к вортиоксетину и донепезилу для комплексного применения в способе лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, деменции при болезни Альцгеймера, деменции сосудистого генеза, деменции при болезни Пика, деменции при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменции у злоупотребляющих лиц (алкоголем или лекарственными средствами), МС1 (умеренного когнитивного нарушения), когнитивной дисфункции, связанной с депрессией, и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.

Терапевтически эффективное количество соединений, используемое в данном документе, означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частично угнетения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом мероприятии, включающем введение указанных соединений. Количество, достаточное для осуществления этого, определяют как терапевтически эффективное количество. Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта.

Выражения лечение и процесс лечения, используемые в данном документе, означают ведение больного и уход за ним с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. Выражения предназначены включать полный спектр мероприятий по лечению данного состояния, от которого страдает пациент, как, например, введение активных соединений для облегчения симптомов или осложнений, для отсрочки прогрессирования состояния и/или для излечения или устранения состояния. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный посредством ссылки и приведен во всей своей полноте в данном документе (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.

Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно не противоречит контексту. Например, выраже- 6 028300 ние соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям согласно настоящему изобретению или конкретному описываемому аспекту, если не указано иное.

Описание в данном документе любого аспекта или аспекта настоящего изобретения с использованием выражений, таких как включающий, имеющий, в том числе или содержащий по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспекта настоящего изобретения, который состоит из, состоит главным образом из этого конкретного элемента или элементов или по сути содержит их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).

Примеры

Количество вводимого соединения показано как количество соответствующего свободного основания.

Пример 1. Действия вортиоксетина и донепезила на уровни ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс.

Для эксперимента использовали взрослых крыс ХУМаг мужского пола. Крысам перед операцией давали наркоз. Каждое животное помещали в стереотаксическую рамку (Кор£ 1ик1титеи1к, США) и на верхней части черепа делали надрез. Зонд для микродиализа с подверженной воздействию поверхностью в 4 мм² (мембрана из полиакрилонитрила, ВташЪпк, Нидерланды) имплантировали в вентральный гиппокамп. Координаты составляли АР=-5,3 мм (по отношению к брегме), латерально +4,8 мм (по отношению к средней линии), вентрально -8,0 мм (по отношению к твердой мозговой оболочке), зубной держатель устанавливали на -3,3 мм [Рахшок апб ^а1коп, ТЬе та! Ъташ ίη к1етео1ахю соогбша1ек, Асабепис Ргекк, б⁴¹¹ебЮоп №\ν Уотк, 2008]. Зонды прикрепляли к черепу при помощи шурупов из нержавеющей стали и зубного цемента. Эксперименты начинали через один день после выздоровления.

НВг вортиоксетина готовили в 10% 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина в дозе 0, 5 или 10 мг/мл. НС1 донепезила готовили в сверхчистой воде в дозе 0, 0,3 или 1,0 мг/мл. Вортиоксетин вводили подкожно, а донепезил вводили внутрибрюшинно.

В день эксперимента зонд для микродиализа соединяли гибкой трубкой из РЕЕК с насосом для микроперфузии (Натуатб) и перфузировали искусственной спинномозговой жидкостью, содержащей 147 мМ №С1, 3,0 мМ КС1, 1,2 мМ СаС1₂ и 1,2 мМ М§С1₂, при скорости потока 1,5 мкл/мин. Через 2 ч предварительной стабилизации собирали образцы (30 мкл) и хранили в 20 мМ муравьиной кислоте и 0,04% аскорбиновой кислоте (10 мкл).

Концентрацию ацетилхолина в образцах определяли при помощи НЬРС с тандемной массспектрометрией (М8/М8), при этом для выявления использовали ацетил-в-метилхолин в качестве внутреннего стандарта. Хроматографическое разделение выполняли на колонке для обращенно-фазовой хроматографии РЬеиотеиех 8уиет§1 Мах-КР (2,0x150 мм, размер частиц 4 мкм) при 50°С. Компоненты разделяли при помощи изократического потока элюента А (20 мМ ацетата аммония, 5% ацетонитрила и 0,3% трифторуксусной кислоты) при скорости потока 0,25 мл/мин.

М8-анализы выполняли при помощи системы АР1 3000 М8/М8, состоящей из детектора АР1 3000 М8/М8 и интерфейса турбоэлектрического ионизатора. Регистрации осуществляли в режиме положительной ионизации с напряжением при ионораспылении установленным на 4,5 кВ и температурой зонда на 550°С. Прибором управляли в режиме мониторинга множественных реакций.

Среднее значение трех образцов, взятых перед введением, было установлено на 100%. Если образцы для сравнения составляли <50% или >150%, их считали выпавшими точками и не использовали для расчета исходного уровня. Все образцы, полученные после введения, выражали как процент от исходного уровня того же субъекта. Время и эффекты обработки сравнивали при помощи двухфакторного ΑΝΟνΑ для повторяющихся измерений с последующим тестом Стьюдента-Ньюмана-Кейлса по полученным результатам. Значимость определяли как р<0,05.

Группы из пяти животных подвергали воздействию комбинации вортиоксетина (среда, 5 и 10 мг/кг кс) и донепезила (среда, 0,3 мг/г и 1 мг/кг ίρ), вводимых одновременно. Данные показаны на фиг. 1а-с и 2а-Ъ.

Кроме того, образцы крови брали от каждого животного для измерения уровней в плазме активных ингредиентов. В табл. 1 показаны результаты.

- 7 028300

Таблица 1

	Вортиоксетин
Среда	5 мг/кг	10 мг/кг
	Вортиоксет	Донепези	Вортиоксет	Донепези	Вортиоксет	Донепези
	ин в плазме	Л в	ин в плазме	л в плазме	ин в плазме	Л в
	(нг/мл)	плазме (нг/мл)	(нг/мл)	(нг/мл)	(нг/мл)	плазме (нг/мл)
Среда	0	0	не определено	не определен о	не определено	не определе но
0,3 мг/кг	0	6,4	149	7,8	317	6,4
1 мг/кг	0	21	137	28	317	26

Данные в вышеупомянутой таблице показывают, что животных действительно подвергали воздействию двух активных ингредиентов и что сопоставимые уровни были обнаружены на протяжении экспериментов.

Данные, полученные для уровней ацетилхолина в вентральном гиппокампе и изображенные на фиг. 1а-с и 2а-Ь, показывают, что уровни ацетилхолина при 10 мг/кг вортиоксетина и 1 мг/кг донепезила были значительно повышены по сравнению с уровнями ацетилхолина при любой другой обработке. Данные также показывают, что уровни ацетилхолина при 5 мг/кг вортиоксетина и 1 мг/кг донепезила были значительно повышены по сравнению с уровнями ацетилхолина при любом уровне вортиоксетина при 0 и 0,3 мг/кг донепезила. Данные также показывают, что введение донепезила в дозе 1 мг/кг и среды значительно повышает уровни ацетилхолина по сравнению с обработкой среда + среда.

Пример 2. Действие вортиоксетина на уровни ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс.

Данный эксперимент осуществляли, главным образом, как описано в примере 1.

Аналитическую установку слегка видоизменяли как указано далее.

Хроматографическое разделение выполняли на аналитической колонке с обращенной фазой 150x2,00 мм (4 мкм) (Рйепошепех Зупсгду МАХ-КР, Всз1сг), защищенной защитной колонкой 4x2,0 мм (Рйепошепех Зупсгду МАХ-КР АЮ-6073, Всз1сг), обе поддерживали при температуре 30°С. Подвижная фаза (изократическая) состояла из воды, ацетонитрила (АСЦ) и трифторуксусной (ТРА) кислоты (вода:АС№ТРА = 95,0:5:0,1 об./об./об.%) при скорости потока 0,200 мл/мин.

М5-анализы выполняли с помощью системы АР1 3000 М5/М5, состоящей из детектора АР1 3000 М5/М5 и интерфейса турбоэлектрического ионизатора (оба от АррПсб Вюзуз1етз, Ниднрланды). Регистрацию выполняли в режиме положительной ионизации с напряжением при ионораспылении, установленным на 5,5 кВ, с температурой зонда 450°С.

Группы из пяти животных подвергали воздействию вортиоксетина (среда, 2,5, 5 и 10 мг/кг зс). Данные показаны на фиг. 3.

Результаты, полученные в примерах 1 и 2, ясно устанавливают, что внеклеточные уровни ацетилхолина, полученные как результат комбинированного введения вортиоксетина и донепезила, значительно выше, чем уровни, полученные при отдельном введении вортиоксетина и донепезила. Т.е. был показан синергетический эффект в отношении уровней ацетилхолина между вортиоксетином и донепезилом.

Синергетический эффект между двумя фармацевтически активными соединениями можно применять по меньшей мере двумя путями. Дозы, обычно применяемые в монолечении, использующем два фармацевтически активных соединения, можно сохранять при комплексном лечении и можно достигать эффекта более, чем ожидаемый клинический эффект. В альтернативном случае, дозы, ниже, чем обычно, применяемые в монолечении, использующем два фармацевтически активных соединения, можно применять по отношению к любому или к обоим соединениям для поддержания клинического эффекта, однако при меньшей экспозиции лекарственного средства. Меньшая экспозиция препарата может быть выгодной, поскольку можно ожидать увеличения побочных явлений с увеличением содержания лекарственного средства.

Пример 3. Действия вортиоксетина и галантамина на уровни ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс.

Для экспериментов использовали взрослых крыс Зргадис ЭаШсу мужского пола. Крысам перед операцией давали наркоз. Животных помещали в стереотаксическую рамку (Кор£ тз1гитсп1з, США) и имплантироавли направляющую канюлю СМА12 (СМА М1сгоб1а1уз13, Швеция), нацеленную на вентральный гиппокамп. Координаты для концов зондов составляли АР = -5,3 мм по отношению к брегме, латерально (МЬ) = -4,8 мм по отношению к средней линии и вентрально = -8,0 мм по отношению к твердой мозговой оболочке (Рахтоз апб АаРзоп).

- 8 028300

Галантамин, химическим названием которого является (4а8,6К,8а8)-4а,5,9,10,11,12-гексагидро-3метокси-11-метил-6Н-бензофуро[3а,3,2-еГ|[2]бензазипин-6-ол, вводили в виде соли, представляющей собой НВг. Вортиоксетин вводили в виде соли, представляющей собой НВг. Вортиоксетин и галантамин готовили в 0,9% солевом растворе. Вортиоксетин вводили подкожно в дозе 10 мг/кг и галантамин вводили подкожно в дозе 0,3 и 1,0 мг/кг.

За день до эксперимента зонд для микродиализа (СМА/12, 4 мм, ΡΛΕδ, ΜΑΚΟ 100 кДа) вставляли в соответствующую направляющую канюлю крыс в сознании. Зонды перфузировали при постоянной скорости потока в 1 мкл/мин стерильной искусственной спинномозговой жидкостью, содержащей 148 мМ ЫаС1, 4 мМ КС1, 0,8 мМ МдС1₂, 1,4 мМ СаС1₂, 1,2 мМ Ыа₂НРО₄, 0,3 мМ ЫаН₂РО₄, рН 7,2. В день эксперимента образцы собирали с интервалами в 30 мин перед введением для определения исходного уровня. Данные представлены как процент исходного уровня того же животного. Значимость определяли как р<0,05. Животные получали обработки согласно экспериментальному протоколу и образцы собирали с интервалами в 30 мин.

Концентрацию ацетилхолина в образцах определяли с помощью системы Аа1ег5 Асцийу НРЬС, оснащенной колонкой для частиц §ип8Йе11 КР-Ациа 2,1x100 мм, 2,6 мкм с присоединенным тройным квадрупольным масс-спектрометром Аа1ег5 ОиаНго Ргеииег ХЕ, работающим в режиме Μδ/Μδ. Компоненты разделяли с помощью изократического потока элюента А (100 мМ ацетата аммония в воде ιηί11ίθ).

Группы по 6-8 животных подвергали воздействию комбинаций вортиоксетина (среда и 10 мг/кг) и галантамина (среда, 0,3 и 1,0 мг/кг). Инъекцию галантамина делали за 60 мин до инъекции вортиоксетина. Полученные данные показаны на фиг. 4а-4с.

Данные показывают, что введение галантамина в дозах 0,3 и 1,0 мг/кг вызывает дозозависимое значительное повышение уровней ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс. Результаты также показывают, что введение вортиоксетина в дозе 10 мг/кг вызывает значительное повышение уровней ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс. Данные результаты подтверждают полученные сведения в примере 2. Данные также показывают, что введение галантамина в дозе 0,3 или 1,0 мг/кг в комбинации с дозами вортиоксетина не вызывает значительного повышения уровней ацетилхолина по сравнению с введением галантамина при любом уровне совместно со средой. Фактически, числовые значения уровней ацетилхолина ниже для комбинированного введения галантамина на любом уровне и вортиоксетина по сравнению с введением галантамина при любом уровне и среды. Важно отметить, что результаты примера 3 показывают, что комбинированное введение вортиоксетина и галантамина не оказыввает синергетического эффекта на уровни ацетилхолина.

Пример 4. Действия вортиоксетина и ривастигмина на уровни ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс.

Пример 4 осуществляли, главным образом, подобно примеру 3, за исключением тестовых соединений. Ривастигмин готовили в 0,9% солевом растворе и вводили подкожно в дозе 0,2 и 0,6 мг/кг. Ривастигмин, химическим названием которого является ^)-Х-этил-Х-метил-3[1(диметиламино)этил]фенилкарбамат, вводили в виде соли, представляющей собой тартрат.

Полученные данные показаны на фиг. 5е, 54 и 4а для тестов среда-среда.

Данные показывают, что введение ривастигмина в дозе 0,2 и 0,6 мг/кг дозозависимо и значительно повышает уровни ацетилхолина. Данные также показывают, что комбинированное введение вортиоксетина и ривастигмина в дозе 0,6 мг/кг не вызывает повышения уровней ацетилхолина по сравнению с введением ривастигмина и среды. Данные показывают, что комбинированное введение ривастигмина в дозе 0,2 мг/кг и вортиоксетина вызывает значительно более высокие уровни ацетилхолина по сравнению с введением ривастигмина в дозе 0,2 мг/кг и среды. Данные показывают, что сумма уровней ацетилхолина после введения вортиоксетина + среда и ривастигмина в дозе 0,2 мг/кг + среда не отличается от уровней ацетилхолина после комбинированного введения ривастигмина в дозе 0,2 мг/кг и вортиоксетина. Это показывает, что комбинированное введение вортиоксетина и ривастигмина в дозе 0,2 мг/кг вызывает аддитивный эффект в отношении уровней ацетилхолина в гиппокампе свободно двигающихся крыс. Важно отметить, что данные показывают, что комбинированное введение галантамина и вортиоксетина не вызывает синергетического эффекта в отношении уровней ацетилхолина в гиппокампе.

Пример 5. Действие донепезила и вортиоксетина на кратковременную эпизодическую память у крыс.

Задание по распознаванию нового объекта (ΝΟΚ) использовали для оценки воздействия вортиоксетина и донепезила, отдельно или в комбинации, на память крыс с вызванным скополамином нарушением памяти. Использовали крыс δр^адие-^ате1еу.

На 1-й и 2-й день эксперимента крысы осуществляли два сеанса для ознакомления с окружающей средой помещения для испытания, в том числе с двумя объектами (знакомыми объектами). Каждый сеанс длился 6 мин. Крыс, которые не исследовали объекты, или крыс, которые имели природное предпочтение по отношению к одному объекту по сравнению с другим, исключали из испытания. В день проведения теста пять групп крыс выполняли третий тест для ознакомления (испытание на осваивание), после которого их удаляли из приспособления для испытаний и один из объектов заменяли новым объектом. Четыре часа спустя крыс помещали обратно в приспособление для испытания (фаза теста) и записывали

- 9 028300 время, использованное для исследования знакомого объекта и нового объекта.

Пять групп крыс обрабатывали средой, скополамином, вортиоксетином, донепезилом и вортиоксетином+донепезил внутрибрюшинно, как указано далее. Номера в скобках означают количество крыс в каждой группе (табл. 2).

Таблица 2

деленного как

N — Р

Ш = -—-х100% Ν + Р где N является временем, затраченным на новый объект, а Р является временем, затраченным на знакомый объект.

Данные показывают, что КЗ для групп 2, 3 и 4 значительно (р<0,001) ниже, чем КЗ для группы 1 и что КЗ для группы 5 значительно (р<0,05) выше, чем КЗ для любой из групп 2, 3 и 4. Это показывает, что скополамин поражает кратковременную память у крыс и что ни вортиоксетин в дозе 5 мг/кг, ни донепезил в дозе 0,5 мг/кг не способны обратить данное нарушение. В отличие от этого, комбинированное действие вортиоксетина в дозе 5 мг/кг и донепезила в дозе 0,5 мг/кг обращает нарушение памяти, вызванное скополамином.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, связанной с деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией сосудистого генеза, деменцией при болезни Пика, деменцией при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменцией при болезни Гентингтона, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией при И1У (вирусе иммунодефицита человека), деменцией у злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами лиц или при МС1 (умеренном когнитивном нарушении); когнитивной дисфункции, связанной с депрессией; и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией, содержащая вортиоксетин и донепезил совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.
2. Композиция по п.1, при этом композиция представлена в виде единичной лекарственной формы, содержащей 5-25 мг донепезила.
3. Композиция по п. 1 или 2, при этом композиция представлена в виде единичной лекарственной формы, содержащей 5-20 мг вортиоксетина.
4. Применение вортиоксетина и донепезила для производства лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, связанной с деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией сосудистого генеза, деменцией при болезни Пика, деменцией при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменцией при болезни Гентингтона, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией при Н1У (вирусе иммунодефицита человека), деменцией у злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами лиц или при МС1 (умеренном когнитивном нарушении); когнитивной дисфункции, связанной с депрессией; и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.
5. Применение по п.4, где указанный лекарственный препарат содержит 5-25 мг донепезила.

- 10 028300
6. Применение по п.4 или 5, где указанный лекарственный препарат содержит 5-20 мг вортиоксетина.
7. Применение вортиоксетина и донепезила для лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, связанной с деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией сосудистого генеза, деменцией при болезни Пика, деменцией при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменцией при болезни Г ентингтона, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменцией у злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами лиц или при МС1 (умеренном когнитивном нарушении); когнитивной дисфункции, связанной с депрессией; и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией.
8. Применение по п.7, где указанный донепезил составляет от 5 до 25 мг донепезила.
9. Применение по п.7 или 8, где указанный вортиоксетин составляет от 5 до 20 мг вортиоксетина.
10. Способ лечения заболевания, выбранного из когнитивной дисфункции, связанной с деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией сосудистого генеза, деменцией при болезни Пика, деменцией при болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменцией при болезни Гентингтона, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией при Ηΐν (вирусе иммунодефицита человека), деменцией у злоупотребляющих алкоголем или лекарственными средствами лиц или МС1 (умеренного когнитивного нарушения); когнитивной дисфункции, связанной с депрессией; и когнитивной дисфункции, связанной с шизофренией, при этом способ включает комбинированное введение вортиоксетина и донепезила пациенту, нуждающемуся в этом.
11. Способ по п.10, где указанному пациенту вводят 5-25 мг донепезила.
12. Способ по п.10 или 11, где указанному пациенту вводят 5-20 мг вортиоксетина.

5 мг/кг вортиоксетина