KR20090114371A - 다발성 경화증 치료제 - Google Patents
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Abstract
다발성 경화증에 대한 유효성이 높고, 안전성이 우수하며, 경구 투여 가능한 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제의 제공.
2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제.
Description
본 발명은 신규 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
다발성 경화증은 뇌 및 척수의 탈수에 의한 중추성 기능 부전을 나타내고, 시각 장해, 운동 장해 등을 일으키는 질환으로, 후생 노동성으로부터 특정 질환으로 지정된 원인 불명의 난치병이다. 구미에서는, 청년 성인에게 생기는 신경 질환 중에서 가장 유병율이 높아, 인구 10 만명당 50 명 정도이다. 일본에서의 유병율은 인구 10 만명당 8 ∼ 9 명 정도로 추정되고, 약 1 만 2000 명의 환자가 존재하는 것으로 추측된다. 다발성 경화증이 발병되면, 대부분의 경우, 병상은 관해 (寬解) 를 반복하는 재발이 반복적으로 일어난다 (재발 관해형). 다발성 경화증은 특히 30 세 전후의 발증이 많고, 나이가 들수록 재발은 감소하지만, 일부 환자에서는 급속히 병상이 진행된다 (만성 진행형). 환자의 병변부에서는 T 세포나 마크로파지의 침윤이 확인되고, 이들 세포가 중추 신경 내에서 미엘린 단백을 파괴하고 수초를 파괴하는 결과, 신경 장해를 일으키는 것으로 고려된다 (비특허 문헌 1). 탈수소 (脫髓巢) 는 중추 신경계 전반에 퍼지는데, 고발 (高發) 부위는 시신경, 뇌간, 척수, 소뇌 등이다. 병상은 신경에 장해가 발생하는 위치에 따라 상이하고, 사지의 마비나 떨림, 피로, 시신경의 장해, 배뇨·배변 장해 등 여 러 가지 증상을 나타낸다. 발증의 상세한 메커니즘 등은 불명한 점이 많지만, 면역 억제제가 효과를 나타낸다는 점에서 자기 면역 질환의 일종으로 생각된다 (비특허 문헌 2). 또한, 다발성 경화증의 발증에는 바이러스나 세균의 감염에 수반되는 면역계의 부활이 관여한다는 설도 있다 (비특허 문헌 3).
실제, 다발성 경화증의 병변부에는 T 세포, 단구/마크로파지의 침윤이 특징 적으로 발견되고, 이들 세포가 산생하는 Th1 형 사이토카인 (인터페론 γ 등) 이 병상에 관련하는 것이 시사되어 있다 (비특허 문헌 4). 그래서, 병변부에 대한 이들 세포의 침윤을 억제함으로써, 다발성 경화증 치료에 대한 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각된다.
현재의 치료로는, 발증기에는 스테로이드제가 사용되고, 관해기에는 인터페론β (IFNβ) 제제나 글라티라머 제제가 사용된다. IFNβ 제제는 T 세포에 작용하여 인터페론γ 산생량을 조절하고, 또 항원 제시 세포로부터의 항원 제시를 저하시킴 (비특허 문헌 5) 으로써 면역 응답의 증강을 억제하고, 다발성 경화증 증상의 진행 지연이나 재발 빈도의 감소에 관여하는 것으로 생각된다. 그러나, 이들 약제를 투여해도, 평균적으로 1 년에 0.8 회 정도의 재발이 일어나며, 재발을 확실하게 방지하는 방법은 현재 없는 것이 현 상황이다 (비특허 문헌 6). 또 이것들은 여러 차례 피하 투여할 필요가 있고, 발열·피하 궤양 등의 부작용이 문제가 되며, 컴플라이언스 면에서도 환자에게 큰 부담이 되기 때문에, 경구 투여 가능한 약제는 큰 의미를 갖는 것으로 생각된다. 한편, 중증 진행성 환자에 대해 면역 억제제 시클로호스파미드의 펄스 요법이 유효하다는 보고가 있으나, 백혈구 감소, 탈모 등의 부작용이 강하여 신중한 투여가 요구된다. 이와 같은 상황에서, 유효한 치료법의 개발이 크게 요망되고 있다.
한편, 공지 물질인 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온은 특허 문헌 1 에 기재되어 있는 바와 같이 우수한 인터류킨-1β 산생 억제 작용을 가지고, 류머티즘, 관절염, 골다공증, 염증성 대장염, 면역부전 증후군, 패혈증, 간염, 신장염, 허혈성 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥 경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등의 예방, 치료제에 대한 적응이 개시되어 있다. 그러나, 다발성 경화증에 대한 적용에 관해서는 지금까지 보고되어 있지 않았다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 번호 WO99/25697호 팜플렛
비특허 문헌 1 : Noseworthy 들；N Engl J Med. 343 권 13 호 938 - 52 페이지 (2000)
비특허 문헌 2 : Neuhaus 들；Trends Pharmacol Sci. 24 권 3 호 131 - 8 페이지 (2003)
비특허 문헌 3 : Tejada - Simon 들；Ann Neurol. 53 권 189 - 97 페이지 (2003)
비특허 문헌 4 : Bielekova 들；Nat Med. 6 권 1167 - 75 페이지 (2000)
비특허 문헌 5 : Joseph 들；J Neuroimmunol. 20 권 1 호 39 - 44 페이지 (1988)
비특허 문헌 6 : The IFNB Multiple Sclerosis Study Group；Neurology 43 권 4 호 655 - 61 페이지 (1993)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 다발성 경화증에 대한 유효성이 높고, 안전성이 우수하며, 경구 투여 가능한 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 이러한 현 상황에 있어서 예의 연구를 실시한 결과, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 투여에 의해 우수한 다발성 경화증 증상의 억제 작용이 확인되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
1) 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증 예방 및/또는 치료제,
2) 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물, 그리고 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물,
3) 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물의 유효량을 투여하는 것에 의한 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료 방법,
4) 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료약을 제조하기 위한, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물의 사용,
5) 다발성 경화증을 예방 및/또는 치료하기 위한 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제는 경구 투여가 가능하고, 우수한 다발성 경화증의 억제 작용을 나타내며, 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료에 유효하다.
도 1 은 실험적 자기 면역성 뇌척수염 스코어의 추이에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 최대 발증 스코어에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 실험적 자기 면역성 뇌척수염 마우스 척수 중에 있어서의 F4/80 의 mRNA 발현양에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
도 4 는 실험적 자기 면역성 뇌척수염 마우스 척수 중에 있어서의 TNF-
의 mRNA 발현양에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
도 5 는 실험적 자기 면역성 뇌척수염 마우스 척수 중에 있어서의 IL-1β 의 mRNA 발현양에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
도 6 은 실험적 자기 면역성 뇌척수염 마우스 척수 중에 있어서의 IL-6 의 mRNA 발현양에 미치는 약제의 효과를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 다발성 경화증 예방 및/또는 치료제로 사용하는 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온은 공지된 물질로서, 예를 들어 국제 공개 제99/25697호에 기재된 방법 또는 그 유사 방법으로 제조할 수 있다.
또, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있는데, 그들의 당해 용매화물도 본 발명에 포함된다.
후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물을 투여함으로써, 다발성 경화증의 동물 모델로서 널리 알려진 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델 마우스를 사용한 평가계에 있어서, 척수에 대한 마크로파지 침윤 억제 작용이 시사되고, 우수한 다발성 경화증의 억제 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 의하면, 다발성 경화증의 발증 예방, 재발 예방, 진행 억제, 치료를 할 수 있고, 또 그 병의 상태를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 다발성 경화증 예방 및/또는 치료제의 투여 형태는 특별히 한정 되지 않고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 필름 코팅제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 주사제, 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 경구 투여 제제로 하는 것이 바람직하다.
이들 투여 형태로 적절한 의약 제제에는 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 전분류, 락토오스, 자당, 만니톨, 규산 등의 부형제나 증량제 ； 한천, 탄산칼 슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 복합 규산염 등의 붕괴제 ； 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당, 아라비아 고무 등의 결합제 ； 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌글리콜류, 라우릴황산나트륨 또는 그 혼합물 등의 활택제 ； 유당, 옥수수 전분 등의 희석제 ； 시트르산, 인산, 타르타르산, 락트산 등의 유기산, 염산 등의 무기산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등의 유기 아민류 등의 완충제 ； 파라옥시벤조산에스테르류, 염화벤잘코늄 등의 방부제 ； 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 등의 음이온성 계면 활성제, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리듐 등의 양이온성 계면 활성제, 모노스테아르산글리세릴, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등의 비이온성 계면 활성제 등의 유화제 ； 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에데트산 등의 안정화제 이외에, 필요에 따라 추가로 교취제(矯臭劑), 분산제, 보존제, 향료 등을 적절히 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 있어서, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있는데, 통상적인 성인의 경우, 1 일당 2 ∼ 320㎎, 바람직하게는 4 ∼ 160㎎, 1 회 또는 수 회로 나누어 투여된다.
이하에, 실시예를 들어 이 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 이 발명의 기술적 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 (이하 약제 A 로 나타낸다) 을 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델 마우스에 투여하여 증상을 평가하였다. 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델은 수초의 구성 단백질인 미엘린 단백질로 마우스를 면역함으로써, 중추 신경계에 T 세포를 개입한 자기 면역성의 염증을 일으킨다. 이 모델에서는 중추계에 대한 T 세포, 단구/마크로파지의 침윤이 발생되었고, 다발성 경화증의 병의 상태에 유사한 거동을 나타내는 모델로서 알려져 있다.
A. 재료와 방법
동물은 7 주된 암컷 C57BL/6 (일본 찰즈 리버 (주)) 을 사용하였다. 마우스에 실험적 자기 면역성 뇌척수염을 발증시키는 감작용 에멀션은 Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) 35-55 (Alexis 바이오 케미컬) 과 Adjuvant complete freund H37 Ra (DIFCO) 를 MOG 농도가 2㎎/㎖ 가 되도록 등량씩 첨가하고, Handy Micro Homogenizer ((주) 마이크로테크·니치온 제조) 를 사용하여, 빙랭하에서 호모디나이즈하여 조제하였다. 조제한 에멀션 0.1㎖ 를 마우스의 미근 (尾根) 부에 피내 투여하여 최초 감작을 실시하고, 같은 날, 꼬리 부분에 생리 식염수에 용해한 Purtussis toxin 을 500ng/0.3㎖ 정주 투여하였다. 최초 감작 2 일 후에, 동일하게 Purtussis toxin 을 500ng/0.3㎖ 정주 (靜注) 투여하여 추가 감작을 실시하였다. 약제 A 는 최초 감작 다음날부터 감작 후 42 일 후까지, 30㎎/㎏ 으로 모두 아침 (9：00 - 11：00) 및 저녁 (15：30 - 17：30) 에 2 회, 경구 투여하였다. IFNβ (일본 셰링) 는 10,000 국제 단위/개체 로 격일 피하 투여하였다.
실험적 자기 면역성 뇌척수염의 증상은 이하의 항목에 따라 스코어 평가하였다.
0 증상 없음
1 꼬리 부분에 힘이 빠지거나 혹은 보행 이상
2 꼬리 부분에 힘이 빠지고 또한 보행 이상
3 1 부분의 사지의 마비
4 2 부분 이상의 사지의 마비
5 사망
B. 결과
도 1 에 스코어 평가의 추이를, 표 1 에 각 개체에 있어서의 발증 시간의 해석을, 도 2 에 각 개체에 있어서의 최대 스코어의 해석 결과를 나타낸다. 결과는 모두 예수 10 마리의 평균치 ± 표준 오차로 나타내었다. 검정은 논파라메트릭 Dunnett 를 사용하였다.
실험 중, 컨트롤군에서 감작 후 16 일 후에, IFNβ 투여군에서 감작 후 12, 37, 40 일 후에 사망예가 있었다. 한편, 약제 A 투여군에서는 사망예는 없었 다. 약제 A 의 경구 투여에 의해, IFNβ 와 거의 동등한 실험적 자기 면역성 뇌척수염 스코어의 개선이 보였고 (도 1), 또 스코어 2 이상인 발증의 지연 경향이 보였으며 (표 1), 또한 각 개체에 있어서의 최대 실험적 자기 면역성 뇌척수염 스코어의 저하 경향이 보였다 (도 2).
| 스코어 2 이상 | ||
| 발증률 | 발증 개시 일수 (일) | |
| Control | 9/10 | 18.3±0.8 |
| 약제 A | 8/10 | 22.4±1.5 |
| IFNβ | 5/10 | 27.4±3.6* |
*p<0.05 versus Control using Dunnett
실시예 2
A. 재료와 방법
실시예 1 에서 사용한 마우스로부터 42 일째에 척수를 적출하고, ISOGEN (닛폰 진) 을 사용하여 RNA 를 정제하였다. 비교하기 위해 미감작의 정상 마우스로부터도 동일하게 척수를 적출하여 측정에 사용하였다. 얻어진 RNA 로부터 역전사 효소를 사용하여 cDNA 를 합성하고, 아프라이드 바이오 시스템즈사의 프로토콜에 따라, TaqMan 프로브를 사용한 리얼 타임 PCR 법에 의해 각종 유전자 (F4/80, TNF-
, IL-1β, IL-6) 의 mRNA 량을 정량하였다 (ABI PRISM7900HT 시스템 ； 아프라이드 바이오 시스템즈사). 동시에 리보조말 RNA 양을 측정하여 보정에 사용하였다.
B. 결과
실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델에서는, 각종 유전자의 mRNA 양은 정상 마우스와 비교하여 모두 고가를 나타내었다. 이에 반하여, 약제 A 투여 마우스에서는, 단구/마크로파지계 세포에 특이적으로 발현되는 F4/80 의 mRNA 발현양이 저하되어, 척수 중으로의 단구/마크로파지계 세포의 침윤 억제 작용이 시사되었다. 또, 주로 이들 세포에 의해 산생되고, 다발성 경화증의 병의 상태에 깊이 관여하는 것이 시사된 TNF-
, IL-1β, IL-6 등의 사이토카인양의 발현 억제도 확인되었다. 한편, IFNβ 투여 마우스에서는 IL-1β, IL-6 의 발현은 억제되었지만, TNF-
의 발현은 억제되지 않았다. 또, F4/80 의 mRNA 의 발현 억제는 약제 A 에 비해 약하였다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 약제 A 또는 그 용매화물은 다발성 경화증에 대해 그 발증 예방, 재발 예방, 진행 억제, 치료, 병의 상태 개선 등에 유효하고, 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다는 것을 알 수 있다.
Claims (6)
- 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제.
- 제 1 항에 있어서,경구 투여 제제인 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료제.
- 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료약을 제조하기 위한, 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물의 사용.
- 제 3 항에 있어서,상기 예방 및/또는 치료약이 경구 투여용 의약인 사용.
- 2-벤질-5-(4-클로로페닐)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온 또는 그 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료법.
- 제 5 항에 있어서,투여가 경구 투여인 방법.
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