JPWO2006090759A1 - ソリフェナシン含有医薬 - Google Patents

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Abstract

5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又はコハク酸ソリフェナシン5 mg乃至10 mgと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、脳血管障害、又は脳梗塞、外傷による脳や脊髄の損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、神経系の先天的形成異常、末梢神経障害、及び様々な脊椎の病変、即ち骨折、頸部・腰部脊椎症、変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊椎管狭窄症、椎間板ヘルニア等に基づく脊髄の圧迫又は損傷等の神経変性疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤を提供する。

Description

本発明は、ソリフェナシン又はその塩を含有する、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁、特に尿意切迫感及び頻尿の改善剤に係るものである。
ソリフェナシンは以下の構造を有し、ソリフェナシン又はその塩はムスカリンM3受容体アンタゴニストとして知られている（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。また、その化学名は(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステルである。
Figure 2006090759
ソリフェナシン又はその塩は、M3受容体が関与する種々の疾患に有用である旨が報告されており（特許文献１）、また、間質性膀胱炎（特許文献２）、毛様体筋の緊張緩和（特許文献３）、及び過敏性腸症候群（非特許文献４）への有効性も報告されている。また、ソリフェナシンのコハク酸塩であるコハク酸ソリフェナシンは不安定性膀胱、即ち排尿筋過活動の原因疾患となりうる神経疾患、尿路感染症や結石、腰部への放射線照射歴、及び骨盤腔内臓器の腫瘍がない患者集団における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁への有効性が確認されている（非特許文献５）。一方、このように原因となりえる疾患が存在せずに尿意切迫感、頻尿及び尿失禁が発現する状態は過活動膀胱とも定義されている(非特許文献６）。なお、“The Standardisation of Terminology of Lower Urinary Tract Function” （非特許文献７）における定義によれば、尿意切迫感とは「急に起こる、抑えられないような強い尿意で、我慢することが困難という愁訴」、頻尿とは「排尿回数が多すぎるという患者の愁訴」、さらに尿失禁とは「自己の意志によらず尿が漏れるという患者の愁訴」である。
上記の特許文献１においては、ソリフェナシン又はその塩がムスカリンM3拮抗剤として開示されており、予防剤又は治療剤として有効性を示す可能性のある疾患として、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、過敏性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾患が挙げられている。しかし、神経因性膀胱に対する有効性については、具体的データを持って開示されているものではない。また、特に神経因性膀胱における尿意切迫感の改善については、記載も示唆もない。
一般的に、「神経因性膀胱」とは脳梗塞、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、神経系における先天異常等の神経疾患を伴う患者の膀胱機能に異常がみられる状態を指す（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。従って、尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を伴う神経因性膀胱は、神経疾患などの原因疾患が存在しない状態で尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を示す不安定膀胱とは明確に区別されて診断されるものであり、薬剤への感受性は異なる (非特許文献１０、非特許文献１１）。
現在、抗ムスカリン剤としてはソリフェナシンの他、主なものとして、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ダリフェナシン等が知られている。
これらのうち、オキシブチニンに関しては、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病に伴う神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁への治療効果が報告されている（非特許文献１１）。しかし、このために必要とされるオキシブチニンの用量は、不安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の症状の治療に必要な用量と比較して、高用量であった旨が報告されている（非特許文献１１）。また、オキシブチニンの脳血管障害を持つ患者での有効性は不明であるとの報告もある。（非特許文献１２）。
トルテロジンに関しては、脳血管障害に起因する神経因性膀胱の尿失禁あるいは排尿筋過活動の治療に使用している旨を記載する文献があるが、尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善効果に関する具体的な記述はない（非特許文献１２）。また、神経因性膀胱に基づいた尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を呈する患者集団でのトルテロジンの治験では、頻尿及び尿失禁への有効性は確認されたが、尿意切迫感に対する有効性の評価はできなかったと報告されている（非特許文献１３）。さらに、不安定膀胱あるいは神経因性膀胱に基づいた尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を呈する患者集団を使ったトルテロジンの治験結果では、頻尿及び尿失禁への有効性は記載されているが尿意切迫感への有効性は記載されていない（非特許文献１４）。一方、トルテロジンは自己排尿が不能な神経因性膀胱患者の尿失禁に有効であるが、最善の効果を得るためには不安定膀胱の治療に必要な量より高い用量が必要であることが示唆されており（非特許文献１５）、尿意切迫感および頻尿の症状への作用は報告されていない。
また、プロピベリンに関して、そのイギリスの添付文書によれば、適応症を「過活動膀胱（即ち、不安定膀胱）若しくは神経因性膀胱を呈する患者における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿の治療」としているが、その用法について、15 mgの塩酸プロピベリンを含有するコート剤を、通常１日２回投与することが推奨されているが、神経因性膀胱については、同じコート剤を１日３回投与することが推奨されている。即ち、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療には、不安定膀胱のこれらの症状の治療より、より高用量を投与すべきであることが推奨されている。
なお，ダリフェナシンに関しては、神経因性膀胱への治療有効性に関する報告はない。
このように、抗ムスカリン剤に関して、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁への有効性を報告する文献がいくつかあるが、不安定膀胱の治療に必要な用量と比較して、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁、特に尿意切迫感の症状の改善には高用量が必要であることが示唆、あるいは推奨されている。
一方、上記特許文献２においては、ソリフェナシン又はその塩がカプサイシン感受性知覚神経抑制剤として開示されており、米国FDAでカプサイシン感受性知覚神経抑制作用を示すジメチルスルホキシドの間質性膀胱炎への使用が認可され実用化されていることから、ソリフェナシン又はその塩が有効性を示す可能性のある疾患として、間質性膀胱炎と類似疾患である下部尿路における知覚過敏症及び／又は非細菌性前立腺炎が挙げられている。しかし、ソリフェナシン又はその塩の神経因性膀胱に対する有効性については記載も示唆もない。
カプサイシン感受性知覚神経と神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁との関連に関する報告としては、バニロイド受容体刺激作用を有するC-fiber選択的神経毒カプサイシン及びレジニフェラトキシンの膀胱内注入が多発性硬化症又は脊髄損傷患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善に有用であるとの報告がある（非特許文献１６、非特許文献９）。しかし、カプサイシン及びレジニフェラトキシンのいずれも、依然として臨床で試験的に使用されているのみであり，臨床上の実用化には至っていない。また、これらの使用に関して、経口投与されることはない。
一方、過活動膀胱、即ち不安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁に対する有効性が期待されているカプサイシン及びレジニフェラトキシンのヒトにおける試験は神経因性膀胱および間質性膀胱炎の患者に限定され（非特許文献９）、不安定性膀胱への有用性を報告する文献は無い。その理由は、これらの薬剤は尿道からカテーテルを通じて膀胱内に投与される薬剤であり、投与方法が侵襲的であるだけでなく、バニロイド受容体刺激作用による投与部位の痛みと、時として発現する全身性の副作用（非特許文献９）のためと考えられる。従って、不安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療に必要なカプサイシン及びレジニフェラトキシンの用量は全く不明である。加えて、これらの薬剤が経口投与されることもない。
Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs、2000年、第2巻、第3号、p.321-325 Drugs of the Future、1999年、第24巻、第8号、p.871-874 Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology、2002年、第366巻、第2号、p.97-103 Japanese Journal of Pharmacology、2001年、第86巻、第3号、p.281-288 BJU International、2004年、第93巻、p.303-310 Drugs、2004年、第64巻、第15号、p.1643-1656 Neurourology and Urodynamics、2002年、第21巻、p.167-178 Revue du Praticien、1995年、第45巻、p.331-335 The Journal of Urology、1999年、第162巻、p.3-11 Spinal Cord、2004年、第42巻、p.267-272 The Journal of Urology、2004年、第171巻、p.749-751 The Journal of Urology、2001年、第165巻、p.359-370 Neurourology and Urodynamics、1998年、第17巻、p.499-512 The Journal of Urology、1999年、第161巻、p.1551-1555 Journal of Spinal Cord Medicine、2004年、第27巻、第3号、p.214-218 The Journal of Urology、2004年、第171巻、p.251-255 欧州特許第801067号明細書 国際公開第WO 2003/6019号パンフレット 日本国特許出願公開特開2002-104968号公報
このような状況下、より副作用発現の危険性が少なく、安全かつ容易に使用しうる神経因性膀胱治療剤、特に経口剤として用いることのできる神経因性膀胱治療剤の開発が切望されている。
本発明者らは、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、尿失禁を軽減させる薬剤について鋭意検討したところ、現在、過活動膀胱、即ち不安定膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療剤として用いられているコハク酸ソリフェナシンが、意外にも、不安定膀胱の治療に最適な用量と同じ用量である5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン（遊離塩基であるソリフェナシンとしてそれぞれ3.8 mg乃至7.5 mg）で神経因性膀胱のそれらの症状を改善できることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、１日投与量として、（ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤が提供され；特に経口投与用である上記の改善剤；さらに成人患者に使用するための上記の改善剤が提供される。
その中でも、神経因性膀胱による尿意切迫感の改善剤である上記の医薬が好ましく；別の態様として、神経因性膀胱による頻尿の改善剤である上記の医薬が好ましく；また別の態様として、神経因性膀胱による尿失禁の改善剤が好ましい。
また、上記の改善剤の中でも、１日投与量として（ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する上記の改善剤が好ましく；別の態様として、一日投与量として（ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する上記の改善剤が好ましい。
また、本発明によれば、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための、（ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の１日投与量としての使用が提供され；特に改善剤が経口投与用の改善剤である上記の使用；さらに改善剤が成人患者に使用するための改善剤である上記の使用が提供される。
その中でも、改善剤が神経因性膀胱による尿意切迫感の改善剤である上記の使用が好ましく；別の態様として、改善剤が神経因性膀胱による頻尿の改善剤である上記の使用が好ましく；また別の態様として、改善剤が神経因性膀胱による尿失禁の改善剤である上記の使用が好ましい。
また、上記の改善剤の製造のため使用の中でも、改善剤が（ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の１日投与量としての使用が好ましく；別の態様として（ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の１日投与量としての使用が好ましい。
また、本発明によれば、１日投与量として、（ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善方法が提供され；特に経口投与による上記の改善方法；さらに患者が成人患者である上記の改善方法が提供される。
その中でも、神経因性膀胱による尿意切迫感の上記の改善方法が好ましく；別の態様として、神経因性膀胱による頻尿の上記の改善方法が好ましく；また別の態様として、神経因性膀胱による尿失禁の上記の改善方法が好ましい。
また、上記の改善方法の中でも、１日投与量として、（ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記の改善方法が好ましく；別の態様として、１日投与量として、（ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は（ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記の改善方法が好ましい。
また、本発明により提供される上記の神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための使用、及び神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善方法における、神経因性膀胱の原因疾患としては、脳血管障害、又は脳梗塞、外傷による脳及び脊髄の損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、末梢神経障害、神経系の先天的形成異常、種々の脊椎の病変、即ち骨折、頸部及び腰部脊椎症、変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊椎管狭窄症等に基づく脊髄の圧迫・損傷、等を挙げることができ、従って、本発明によれば、これらの疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤、これらの疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための使用、及びこれらの疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善方法が提供される。
後述の実施例に示すとおり、本発明の医薬は、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤として有用である。特に、背景技術として前述したとおり、抗ムスカリン剤では、神経因性膀胱のこれらの症状の治療には、不安定膀胱のこれらの症状の改善に必要とされる用量より高い用量が必要であったにもかかわらず、本発明の医薬は、神経因性膀胱のこれらの症状に、これらの症状を呈する不安定膀胱の治療に必要とされる用量と同一の用量でその効果を明確に発現する点で、きわめて意外な効果を有するものである。
前述の通り、コハク酸ソリフェナシンは現在、不安定膀胱、即ち過活動膀胱の患者における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療剤として実際に使用されており、これと同一の用量で神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療を行うことができる。さらに、経口投与によりその治療効果を発揮するため、本発明の医薬は、安全かつ容易に使用できる神経因性膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤、特に経口投与用の改善剤である。
本発明の医薬の有効成分であるソリフェナシンは、前記特許文献１に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、「ソリフェナシン又はその塩」における「その塩」としては、ソリフェナシンと製薬学的に許容される酸との酸付加塩であればいずれでもよいが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。好ましくはコハク酸との酸付加塩であるコハク酸ソリフェナシンである。
また、ソリフェナシンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく光学異性体が存在する。本発明の有効成分であるソリフェナシンとしては、これらの光学異性体の単離されたもの、及びそれらの混合物も包含され、好ましくは(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル若しくは(1R)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステルであり、特に好ましくは、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステルである。従って、最も好ましい本発明の医薬の有効成分は、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステルのコハク酸塩である。
また、本発明の医薬の有効成分には、エタノール和物、酢酸エチル和物等の溶媒和物や水和物、結晶多形をも包含する。
本発明の医薬は、ソリフェナシン又はその塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよいが、経口投与によることが好ましい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ソリフェナシン又はその塩が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
なお、本発明の医薬は泌尿器疾患及び神経疾患の治療に用いられる他の薬剤と同時に又は時間をおいて併用することができる。例えば、本発明の薬剤と併用することが可能である薬剤として、タムスロシン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、チザニディニン、グラチレマー、レボドーパ、アマンタディン等を挙げることができる。
なお、本発明の医薬は、患者の有する症状、病歴、体重、性別、年齢等により適宜考慮されうるが、１日投与量としてコハク酸ソリフェナシン5 mg乃至10 mg、又は１日投与量としてソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩として、コハク酸ソリフェナシン5 mg乃至10 mgと等モル量が投与される。投与は、１日量を２回から４回に分けて投与することもできるが、１日１回の投与によることが望ましい。また、投与は経口投与によることが望ましい。
また、本発明の医薬組成物に係るコハク酸ソリフェナシン若しくは遊離塩基としてのソリフェナシンの用量は、18歳以上の男女に投与される場合を想定しているが、17歳以下の男女に投与される場合には、それより低用量で使用される可能性がある。具体的には、1/2量のコハク酸ソリフェナシンとして2.5 mg乃至5.0 mg若しくは遊離塩基としてのソリフェナシンとして1.9 mg乃至3.8 mgが投与されうる。
実施例１の方法で作製した神経因性膀胱に伴う頻尿モデルラットにおける膀胱容量の変化を示すグラフである。 実施例１の方法で作製した神経因性膀胱に伴う頻尿モデルラットにおける排尿量の変化を示すグラフである。
実施例１ 脳梗塞によるラット頻尿モデルに対するコハク酸ソリフェナシンの有効性
１．試験方法
試験には雄性SDラット（270 g〜320 g）を使用した。ペントバルビタール（50 mg/kg）で麻酔後、膀胱及び頸静脈にそれぞれ膀胱瘻カニューレ及び薬物投与用カニューレを挿入・留置した。また、薬物投与用に総頸静脈にカニューレを挿入し、留置した。手術の2乃至3日後に、Longaらの方法（ストローク(Stroke)、1989年、第20巻、84-91ページ）により脳梗塞を作製した。ラットをハロセン麻酔下で頸部を切開してナイロン糸を総頸動脈から内頸動脈に挿入し、その先端を中大脳動脈起始部まで進め留置することにより、脳虚血を惹起した。翌日、Garciaらの方法（ストローク(Stroke)、1995年、第26巻、672-634ページ）を用いて、神経症状を観察及びスコア化し、症状が中等度以上の動物（スコアが13以下）を選択した。
動物は、麻酔から覚醒した後、ボールマンケージに保定した。膀胱瘻カニューレは、三方活栓を介してシリンジポンプに接続して生理食塩水を膀胱に持続注入することにより排尿反射を惹起させ、三方活栓の他方を圧トランスデューサに接続して膀胱内圧を測定した。排尿反射を安定させた後、外頸静脈に挿入した薬物投与量カテーテルから被験薬を投与した。
２．評価項目および統計解析
薬物投与後３０分の時点における一回の排尿反射を起こすために必要な生理食塩水の注入量、すなわち膀胱容量、及び一回あたりの排尿量を測定した。結果は平均±標準誤差で示した。
偽手術群と脳梗塞群の比較にはStudentのt検定を、脳梗塞群の薬物投与群と非投与群の比較にはDunnettの多重比較検定を用いた。
３．結果
結果を図１及び図２に示す。ラットに脳梗塞を作製することにより膀胱容量及び排尿量が減少した。膀胱容量及び排尿量の減少は頻尿となることを意味する。このラット脳梗塞による神経因性膀胱に伴う頻尿モデルにおいて、コハク酸ソリフェナシンは0.03 mg/kg以上の用量で用量依存的に膀胱容量及び排尿量を増加させた。また，塩酸プロピベリンは0.3mg/kg以上で排尿量を、1mg/kgで膀胱容量を増加させた。このように、コハク酸ソリフェナシンは塩酸プロピベリンと同様に神経因性膀胱が原因による頻尿モデルラットの膀胱容量と排尿量を増加させたことから、コハク酸ソリフェナシンは臨床上、神経因性膀胱による頻尿の改善剤として有効であると考えられた。
実施例２ 神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を有するヒトに対するコハク酸ソリフェナシンの有効性
尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を有する患者を対象にして、以下の条件で臨床試験を実施した。なお、尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の原因として、神経因性膀胱（脳梗塞、又は脳挫傷による脳への障害、末梢神経障害、及び頸部若しくは腰部脊椎症、変形性脊椎症、頸部若しくは腰部の脊椎すべり症、椎間板ヘルニア、脊椎管狭窄症等による脊髄への障害に基づく）によるものと、不安定膀胱（排尿筋過活動の原因疾患となりうる神経疾患、尿路感染症や結石、腰部への放射線照射歴、及び骨盤腔内臓器の腫瘍を伴わない）によるものとに分けて分析を行った。
１．対象
２０歳以上の男女で６ヶ月以上にわたり頻尿、尿失禁、尿意切迫感の症状を呈しており、２４時間あたりの排尿回数が平均８回以上で、以下の（１）及び（２）の条件のうちの少なくとも１つを満たす患者。
（１）平均して２４時間当たり少なくとも１回の切迫性尿失禁を有する
（２）平均して２４時間当たり少なくとも１回の尿意切迫感を有する
なお、腹圧性尿失禁、心因性頻尿等の患者は除外している。また、尿路感染症、尿路結石、間質性膀胱炎、膀胱腫瘍等を合併している患者も除外している。
２．被験薬剤、用法及び用量、投与期間
群P：プラセボ（偽薬）
群S5：コハク酸ソリフェナシン5 mg（遊離塩基に換算して3.8 mgのソリフェナシン相当）
群S10：コハク酸ソリフェナシン10 mg（遊離塩基に換算して7.5 mgのソリフェナシン相当）
群B：塩酸プロピベリン20 mg
いずれの群も、１日１回経口投与とし、１２週間にわたり投与を行った。
３．結果
（１）平均尿意切迫感回数変化
Figure 2006090759
 表１に示すとおり、不安定膀胱患者においては、群S5と群Bで同程度の効果が得られ、群S10でもっとも良好な結果が得られた。即ち、いずれの薬剤投与群でも、不安定膀胱の尿意切迫感に対する改善効果が見られた。一方、神経因性膀胱患者においては、本発明の医薬を投与した群、即ち群S5及び群S10においてのみ尿意切迫感に対する改善効果が見られたが、群Bにおいては尿意切迫感に対する改善効果は見られなかった。
（２）平均排尿回数変化（頻尿に対する評価項目として）
Figure 2006090759
 表２に示すとおり、不安定膀胱患者においては、群S5と群Bで同程度の効果が得られ、群S10でもっとも良好な結果が得られた。即ち、いずれの薬剤投与群でも、不安定膀胱患者の排尿回数を減少させ、不安定膀胱の頻尿に対する改善効果が見られた。一方、神経因性膀胱患者においては、本発明の医薬を投与した群、即ち群S5及び群S10においてのみ排尿回数を減少させ、頻尿に対する改善効果が見られたが、群Bにおいては排尿回数を減少させず、頻尿に対する改善効果が見られなかった。
（３）平均尿失禁回数変化
Figure 2006090759
 表３に示すとおり、不安定膀胱患者においては、いずれの薬剤投与群でも尿失禁に対する改善効果が見られた。また、神経因性膀胱患者においても、いずれの薬剤投与群でも尿失禁に対する改善効果が見られた。
４.結果の考察
上記の結果より、抗ムスカリン剤のひとつである塩酸プロピベリンは、20 mgの用量で神経因性膀胱患者における尿失禁を改善させ、この用量は不安定膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を改善させる用量と同一であることが確認された。しかし、この用量では神経因性膀胱患者における尿意切迫感及び頻尿の改善効果はなく、これらの効果を得るためには、20 mgより高い、即ち不安定膀胱における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善に必要な用量より高い用量が必要であることが示唆された。このことは、上述の先行技術文献に記載されたように、抗ムスカリン剤であるオキシブチニンの神経因性膀胱の治療に必要とされる用量が、不安定膀胱の治療に必要な用量と比較して高用量であった旨の報告、及び塩酸プロピベリンの添付文書の記載と一致し、一般に抗ムスカリン剤では神経因性膀胱患者の治療には、不安定膀胱患者の治療に必要な用量より高い用量が必要であることが確認された。
一方、本発明の医薬である5 mgのコハク酸ソリフェナシンを含有する医薬、及び10 mgのコハク酸ソリフェナシンを含有する医薬は、神経因性膀胱患者における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁のすべての症状を改善させることが明らかとなった。また、この用量は、不安定膀胱患者における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を改善させる用量と同一の用量であり、臨床推奨用量（最大臨床推奨用量10mgの半量）である5mgでも神経因性膀胱に有効なことが明らかとなった。
即ち、一般に抗ムスカリン剤では神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療には、不安定膀胱患者のこれらの症状の治療に必要な用量より高い用量が必要であるとの技術常識下、本発明のソリフェナシンを含有する医薬に関しては、抗ムスカリン剤の効果と全く異なり、神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療に、不安定膀胱患者のこれらの症状の治療に必要な用量と同一の用量でその治療効果を得られることが明らかとなった。これらの知見は、きわめて意外な知見である。即ち、本発明のソリフェナシンを含有する医薬は、抗ムスカリン剤の効果と全く異なる医薬の性質を示すことから、抗ムスカリン剤としての作用のみならず、何かしらの他の作用との協働により、不安定膀胱患者の諸症状改善を達成する用量と同用量で、言い換えれば、不安定膀胱患者の諸症状改善を達成する用量以上の用量を必要とせず、神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善を達成したものと考えられる。
従って、抗ムスカリン剤とは異なり，神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療に際して、本発明のソリフェナシンを含有する医薬は不安定膀胱での推奨用量を超えるような高用量を使用する必要がないばかりか、そのために副作用が低減でき、臨床的に安全に使用できると考えられる。
本発明の医薬は、脳血管障害、又は脳梗塞、外傷による脳や脊髄の損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、神経系の先天的形成異常、末梢神経障害、及び様々な脊椎の病変、即ち骨折、頸部・腰部脊椎症、変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊椎管狭窄症、椎間板ヘルニア等に基づく脊髄の圧迫若しくは損傷等の神経変性疾患を原因疾患とする神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤、特に経口投与のための改善剤として有用である。

Claims (27)

  1. １日投与量として、
    （ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を有効成分として含有する、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤。
  2. 経口投与用の医薬である、請求項１記載の医薬。
  3. 成人患者に使用するための医薬である、請求項１記載の医薬。
  4. 成人患者に使用するための医薬である、請求項２記載の医薬。
  5. 尿意切迫感改善剤である、請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の医薬。
  6. 頻尿改善剤である、請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の医薬。
  7. 尿失禁改善剤である、請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の医薬。
  8. （ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を有効成分として含有する、請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の医薬。
  9. （ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を有効成分として含有する、請求項１、請求項２、請求項３若しくは請求項４記載の医薬。
  10. 神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための、
    （ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    の１日投与量としての使用。
  11. 改善剤が経口投与用の改善剤である、請求項１０記載の使用。
  12. 改善剤が成人患者に使用するための改善剤である、請求項１０記載の使用。
  13. 改善剤が成人患者に使用するための改善剤である、請求項１１記載の使用。
  14. 改善剤が尿意切迫感改善剤である、請求項１０、請求項１１、請求項１２若しくは請求項１３記載の使用。
  15. 改善剤が頻尿改善剤である、請求項１０、請求項１１、請求項１２若しくは請求項１３記載の使用。
  16. 改善剤が尿失禁改善剤である、請求項１０、請求項１１、請求項１２若しくは請求項１３記載の使用。
  17. （ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    の使用である、請求項１０、請求項１１、請求項１２若しくは請求項１３記載の使用。
  18. （ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    の使用である、請求項１０、請求項１１、請求項１２若しくは請求項１３記載の使用。
  19. １日投与量として、
    （ａ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を患者に投与することを含む、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善方法。
  20. 投与が経口投与である、請求項１９記載の方法。
  21. 患者が成人患者である、請求項１９記載の方法。
  22. 患者が成人患者である、請求項２０記載の方法。
  23. 尿意切迫感の改善方法である、請求項１９、請求項２０、請求項２１若しくは請求項２２記載の方法。
  24. 頻尿の改善方法である、請求項１９、請求項２０、請求項２１若しくは請求項２２記載の方法。
  25. 尿失禁の改善方法である、請求項１９、請求項２０、請求項２１若しくは請求項２２記載の方法。
  26. （ａ）5 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）5 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を投与することを含む、請求項１９、請求項２０、請求項２１若しくは請求項２２記載の方法。
  27. （ａ）10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、
    （ｂ）10 mgのコハク酸ソリフェナシンと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩
    を投与することを含む、請求項１９、請求項２０、請求項２１若しくは請求項２２記載の方法。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008128028A2 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions
KR20100040294A (ko) * 2007-07-20 2010-04-19 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 전립선 비대에 수반되는 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물
PT2216021E (pt) * 2007-11-02 2012-11-06 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica para tratar uma bexiga hiperactiva
US20110217387A1 (en) * 2008-05-16 2011-09-08 Axis, Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia
EP2181707A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-05 Astellas Ireland Co., Ltd. Combined use of an alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent
CN102307579B (zh) * 2009-02-04 2013-10-16 安斯泰来制药株式会社 经口给药用医药组合物
CN102743757A (zh) * 2012-07-09 2012-10-24 张家华 治疗膀胱流出道梗阻所致膀胱活动过度的药物
WO2022117594A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Adamed Pharma S.A. Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JP2000109481A (ja) * 1999-10-13 2000-04-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体含有医薬
WO2003006019A1 (fr) * 2001-07-10 2003-01-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicinale destinee au traitement de la cystite interstitielle
WO2003070233A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
JP2003267977A (ja) * 2002-03-14 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
KR20070010132A (ko) * 2004-03-25 2007-01-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩

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