WO2006090759A1 - ソリフェナシン含有医薬 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an agent for improving urinary urgency, urinary frequency and urinary incontinence of neurogenic bladder, particularly urinary urgency and urinary frequency, comprising solifenacin or a salt thereof.
- Solifenacin has the following structure, and solifenacin or a salt thereof is a muscarinic M receptor.
- Patent Document 1 Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3
- Its chemical name is (1S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-power rubonic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester.
- Solifenacin or a salt thereof is useful for various diseases involving M receptors.
- Patent Document 1 It has been reported (Patent Document 1) and is effective for interstitial cystitis (Patent Document 2), relaxation of ciliary muscle tone (Patent Document 3), and irritable bowel syndrome (Non-Patent Document 4) Sex has also been reported. Solifenacin succinate, a succinate of solifenacin, is also an unstable bladder, a neurological disease that can cause detrusor overactivity, urinary tract infections and stones, history of lumbar radiation, and pelvic organs. Efficacy for urgency, frequent urination, and urinary incontinence has been confirmed in patient populations without tumors (Non-patent Document 5).
- Non-patent Document 6 a state in which urinary urgency, frequent urination, and urinary incontinence occur in the absence of a disease that can cause the disease is defined as overactive bladder (Non-patent Document 6).
- urinary urgency is “a sudden, uncontrollable urinary urgency and difficult to endure” That “Complaints” and frequent urination are “patient complaints of excessive urination”, and urinary incontinence is “patient complaints of urine leaking regardless of their will”.
- Patent Document 1 solifenacin or a salt thereof is used as a muscarinic M antagonist.
- a disease that may be effective as a prophylactic or therapeutic agent it may be used in neurogenic pollakiuria, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasticity, chronic cystitis, etc.
- Urinary diseases such as urinary incontinence and frequent urination, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, respiratory diseases such as asthma and rhinitis, gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis and diverticulitis Yes.
- the effectiveness against neurogenic bladder is not disclosed with specific data.
- neurogenic bladder refers to abnormalities in bladder function in patients with neurological disorders such as cerebral infarction, multiple sclerosis, spinal cord injury, Parkinson's disease, and congenital abnormalities in the nervous system It refers to the state (Non-patent document 8, Non-patent document 9, Non-patent document 10). Therefore, neurogenic bladder with urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence is clearly distinguished from unstable bladder with urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence in the absence of causative diseases such as neurological disorders. The sensitivity to drugs is different (Non-patent document 10, Non-patent document 11).
- Non-patent Document 11 oxiputinin has been reported to have therapeutic effects on multiple sclerosis, spinal cord injury, urgency of urinary urinary bladder associated with Parkinson's disease, frequent urination, and urinary incontinence.
- the dose of oxiputinin required for this was higher than the dose required to treat the symptoms of urinary urgency, frequent urination and incontinence of the unstable bladder.
- Non-Patent Document 12 There are also reports that the efficacy of oxiputinin in patients with cerebrovascular disorders is unknown.
- Non-patent Document 12 Toltero in patient populations with a sense of urgency, frequent urination and urinary incontinence
- Toltero in patient populations with a sense of urgency, frequent urination and urinary incontinence In Jin's clinical trials, effectiveness against frequent urination and urinary incontinence has been confirmed, but it has been reported that the effectiveness against urinary urgency cannot be evaluated (Non-patent Document 13).
- tolterodine trial results in a population of patients with urinary or neurogenic bladders who have a sense of urgency, frequent urination, and urinary incontinence indicate their effectiveness in urinary frequency and urinary incontinence.
- the effectiveness of urgency is not described (Non-Patent Document 14).
- Tolterodine is effective for urinary incontinence in patients with neurogenic bladder who are unable to urinate, but higher doses may be required for the treatment of unstable bladder for best results. It has been suggested (Non-patent Document 15), and no effects on urinary urgency and frequent urination symptoms have been reported.
- solifenacin or a salt thereof is disclosed as a capsaicin-sensitive sensory nerve inhibitor, and dimethyl sulfoxide interstitial cystitis, which exhibits a capsaicin-sensitive sensory nerve suppression action in the US FDA, is disclosed. Since the use of the drug has been approved and put to practical use, sorifenacin or its salt may be effective as a disease that is likely to be hypersensitivity in the lower urinary tract, which is similar to interstitial cystitis, and Z Or nonbacterial prostatitis is mentioned. However, in the neurogenic bladder of solifenacin or its salts Neither description nor suggestion is effective.
- a report on the relationship between cabsaicin-sensitive sensory nerves and urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence in neurogenic bladder includes C-fiber selective neurotoxins kabusaicin and regi-feratoxin with vanilloid receptor stimulation has been reported to be useful in improving urgency, frequent urination, and urinary incontinence in patients with multiple sclerosis or spinal cord injury (Non-Patent Document 16, Non-Patent Document 9). However, both capsaicin and regi-feratoxin are still being used in clinical trials and have not yet been put into clinical use. Also, for these uses, they are not administered orally.
- capsaicin and regi-feratoxin which are expected to be effective against urinary urgency, frequent urination, and urinary incontinence of overactive bladder, that is, unstable bladder, have been studied in human and interstitial bladder. It is limited to patients with inflammation (Non-Patent Document 9), and there is no literature reporting usefulness to unstable bladder. The reason for this is that these drugs are administered into the bladder from the urethra through force tails, and the administration method is not only invasive. This is probably due to systemic side effects that appear (Non-patent Document 9). Therefore, the doses of capsaicin and resi-ferratoxin required for the treatment of urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence of unstable bladder are completely unknown. In fact, these drugs are not given orally.
- Non-Patent Document 2 Drugs of the Future, 1999, No. 24, No. 8, p.871-874
- Non-Patent Document 3 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2002, 366th
- Non-Patent Document 4 Japanese Journal of Pharmacology, 2001, 86th, No. 3, p.281-28 8
- Non-Patent Document 5 BJU International, 2004, No. 93, p.303-310
- Non-Patent Document 6 Drugs, 2004, No. 64, No. 15, p.1643-1656
- Non-Patent Document 7 Neurology and Urodynamics, 2002, 21st, p.167-178
- Non-patent Document 8 Revue du Praticien, 1995, 45th, p.331-335
- Non-Patent Document 9 The Journal of Urology, 1999, No. 162, p.3-11
- Non-Patent Document 10 Spinal Cord, 2004, No. 42, p.267-272
- Non-Patent Document ll The Journal of Urology, 2004, No.171, p.749-751
- Non-Patent Document 12 The Journal of Urology, 2001, 165, p.359-370
- Non-Patent Document 13 Neurology and Urodynamics, 1998, Vol. 17, p. 499-512
- Non-Patent Document 14 The Journal of Urology, 1999, Vol. 161, p. 1551-1555
- Non-Patent Document 15 Journal of Spinal Cord Medicine, 2004, Vol. 27, No. 3, p.214-21
- Non-Patent Document 16 The Journal of Urology, 2004, No.171, p.251-255
- Patent Document 1 European Patent No. 801067
- Patent Document 2 International Publication No. WO 2003/6019 Pamphlet
- Patent Document 3 Japanese Patent Application Publication No. 2002-104968
- the present inventors have conducted intensive studies on drugs that reduce urinary urgency, frequent urination, and urinary incontinence due to neurogenic bladder.
- overactive bladder that is, urinary urgency associated with unstable bladder
- Surifenacin succinate used as a treatment for urinary and urinary incontinence
- solifenacin succinate the free base solifenacin
- solifenacin succinate as a daily dose, (a) 5 mg to 10 mg of solifenacin succinate, or (b) 5 mg to 10 mg of solifenacin succinate and an equimolar amount of solifenacin
- An agent for improving urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by a neurogenic bladder, comprising an pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided; particularly for oral administration as described above
- An improving agent further provided is the above-described improving agent for use in adult patients.
- the above-mentioned medicament which is an agent for improving urgency due to neurogenic bladder is preferable; as another aspect, the above-mentioned medicament which is an agent for improving frequent urination due to neurogenic bladder is preferable; As an embodiment, an agent for improving urinary incontinence by neurogenic bladder is preferred.
- the daily dose is (a) 5 mg of solifenacin succinate, or (b) 5 mg of solifenacin succinate and an equimolar amount of solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the above-mentioned improving agent is preferably contained as an active ingredient; in another embodiment, the daily dose is (a) 10 mg of solifenacin succinate or (b) 10 mg of solifenacin succinate as an equimolar amount.
- the above improving agent containing solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is preferred.
- solifenacin succinate for the manufacture of an agent for improving urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by neurogenic bladder
- B The use of 5 mg to 10 mg of solifenacin succinate and equimolar amounts of solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a daily dose is provided; in particular, improvers are improved for oral administration.
- improvers are improved for oral administration.
- the improver is an improver for use in an adult patient.
- the above-mentioned use in which the improving agent is an agent for improving urgency due to neurogenic bladder is preferable; in another aspect, the above-described use in which the improving agent is an agent for improving frequent urination due to neurogenic bladder is preferable.
- Another preferred embodiment is the use described above, wherein the ameliorating agent is an ameliorating agent for urinary incontinence by neurogenic bladder! /.
- the improver is (a) 5 mg of solifenacin succinate, or (b) 5 mg of solifenacin succinate and an equimolar amount of solifenacin or its pharmaceutical preparation.
- a pharmaceutically acceptable salt as a daily dose is preferred; in another embodiment, (a) 10 mg of solifenacin succinate, or (b) 10 mg of solifenacin succinate or equimolar amounts of solifenacin or The use of the pharmaceutically acceptable salt as a daily dose is preferred.
- solifenacin succinate as a daily dose, (a) 5 mg to 10 mg of solifenacin succinate, or (b) 5 mg to 10 mg of solifenacin succinate and an equimolar amount of solifenacin Young Or a method of improving urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by a neurogenic bladder, comprising administering to a patient a pharmaceutically acceptable salt thereof; Improvement method; The above improvement method is further provided wherein the patient is an adult patient.
- the above-described improvement method of urgency due to neurogenic bladder is preferable; as another aspect, the above-described improvement method of frequent urination due to neurogenic bladder is preferable; and as another aspect, neurogenicity
- the above method of improving urinary incontinence by the bladder is preferred.
- the daily dose is (a) 5 mg of solifenacin succinate, or (b) 5 mg of solifenacin succinate and an equimolar amount of solifenacin or a pharmaceutically acceptable product thereof.
- the above-mentioned improvement method comprising administering a salt is preferable; in another embodiment, as a daily dose, (a) 10 mg of solifenacin succinate, or (b) 10 mg of solifenacin succinate, etc.
- the improved method described above comprising administering a molar amount of solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
- the agent for improving urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by the neurogenic bladder provided by the present invention, the agent for improving urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by the neurogenic bladder
- the cause of neurogenic bladder in the use for manufacturing and improvement of urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence due to neurogenic bladder is due to cerebrovascular disorder, cerebral infarction or trauma Brain and spinal cord injury, multiple sclerosis, Parkinson's disease, peripheral neuropathy, congenital dysplasia of the nervous system, various spinal lesions: fractures, cervical and lumbar spondylosis, deformed spondylosis, spine Spinal cord compression due to spinal cord stenosis, etc.
- urinary urgency due to neurogenic bladder caused by these diseases frequent urination Or urinary incontinence-improving agent
- the use for the production of urinary urgency, frequent urination, or urinary incontinence by neurogenic bladder, and urinary urgency, frequent urination, or urine due to neurogenic bladder caused by these diseases Methods for improving incontinence are provided.
- the medicament of the present invention is useful as an agent for improving urgency, frequent urination and urinary incontinence due to neurogenic bladder.
- antimuscarinic agents are used to treat these symptoms of neurogenic bladder.
- the medicament of the present invention treats these symptoms of neurogenic bladder with the treatment of unstable bladder presenting these symptoms It has a surprising effect in that the effect is clearly manifested at the same dose required for the drug.
- solifenacin succinate is currently used as a treatment for urgency, frequent urination and urinary incontinence in patients with unstable bladder, ie overactive bladder, at the same dose as neurogenic Can treat urinary urgency, frequent urination and incontinence in bladder patients.
- the medicament of the present invention is an agent for improving urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence associated with neurogenic bladder which can be used safely and easily, especially for oral administration. It is an agent.
- Solifenacin which is an active ingredient of the medicament of the present invention, can be easily obtained by the method described in Patent Document 1, the method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof.
- the "salt" in “solifenacin or a salt thereof” may be any acid addition salt of solifenacin and a pharmaceutically acceptable acid, specifically, hydrochloric acid, odor Acid addition salts with inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Examples include acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, sparpagic acid, and glutamic acid.
- solifenacin succinate which is an acid addition salt with succinic acid.
- Solifenacin which is an active ingredient of the present invention, includes those isolated from these optical isomers and mixtures thereof, preferably (1S) -1-phenol-1,2,3,4 -Tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester or (1R) -1-phenol-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3 -Yl ester, and (1S) -1-phenol-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinutaridin-3-yl ester is particularly preferable. Therefore, the most preferred The active ingredient of Ming's medicine is succinate of (1S) -1-phenol-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid (3R) -quinut
- the active ingredients of the medicament of the present invention include solvates such as ethanol solvate and ethyl acetate solvate, hydrates, and crystal polymorphs.
- the medicament of the present invention can be prepared by a commonly used method using solifenacin or a salt thereof and a pharmaceutical carrier, excipient, or other additive that is usually used for formulation.
- sorifenacin or its salt power at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybulurpyrrolidone, metasilicic acid. Mixed with magnesium aluminate.
- the composition contains additive additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers, solubilizing agents and the like according to a conventional method. It may be. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a gastric or enteric film! /.
- Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, Examples include purified water and ethanol.
- the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
- Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
- aqueous solutions and suspensions include distilled water for injection and physiological saline.
- non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80, and the like.
- Such a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents and solubilizing agents. These include, for example, bacterial retention It is sterilized by filtration through a filter, blending of a disinfectant or irradiation. They can also be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
- the medicament of the present invention can be used in combination with other drugs used for the treatment of urological diseases and neurological diseases simultaneously or with time.
- examples of drugs that can be used in combination with the drug of the present invention include tamsulosin, botulinum toxin, interferon, tiza-dinin, dalachilemer, repodopa, amantadine and the like.
- the medicament of the present invention is a force that can be appropriately taken into account depending on the symptoms, medical history, body weight, sex, age, etc. of the patient.
- Solifenacin succinate 5 mg to 10 mg as a daily dose, or solifenacin as a daily dose
- Its pharmaceutically acceptable salt is administered in an equimolar amount with 5-10 mg solifenacin succinate.
- the daily dose can be divided into 4 doses twice a day, but preferably once a day.
- administration is preferably by oral administration.
- the dose of cono, solifenacin succinate or solifenacin as a free base according to the pharmaceutical composition of the present invention is assumed to be administered to men and women over 18 years old. May be used at lower doses. Specifically, 1/2 mg of sorifenacin succinate can be administered as 2.5 mg to 5.0 mg or 1.9 mg to 3.8 mg of solifenacin as the free base.
- FIG. 1 is a graph showing changes in bladder capacity in a frequent urine model rat associated with neurogenic bladder produced by the method of Example 1.
- FIG. 2 is a graph showing changes in urination volume in a frequent urine model rat associated with neurogenic bladder produced by the method of Example 1.
- Cerebral ischemia was induced by incising the neck of the rat under halothane anesthesia, inserting a nylon thread into the common carotid artery internal carotid artery, and indwelling the tip to the origin of the middle cerebral artery. The next day, using the method of Garcia et al. (Stroke, 1995, pp. 26, pp. 672-634), observe and score neurological symptoms and identify animals with moderate or higher symptoms (scores of 13 or less). Selected.
- Urinary bladder tension-Yule is connected to a syringe pump via a three-way stopcock to induce continuous urination by injecting physiological saline into the bladder, and the other end of the three-way stopcock is connected to a pressure transducer to increase the bladder pressure. It was measured. After stabilizing the micturition reflex, the drug dose force tailor inserted into the external jugular vein was also administered the test drug.
- the amount of physiological saline injection necessary to cause a single micturition reflex at 30 minutes after drug administration that is, the bladder capacity, and the amount of urination per time were measured. The results are shown in average standard error.
- Student's t-test was used to compare the sham-operated group and the cerebral infarction group, and Dunnett's multiple comparison test was used to compare the drug-administered group and the non-administered group.
- solifenacin succinate increased bladder capacity and urination in a dose-dependent manner at doses of 0.03 mg / kg or higher.
- Propiverine hydrochloride increased urination volume at 0.3 mg / kg or higher, and bladder capacity at lmg / kg.
- solifenacin succinate increased the bladder capacity and urination volume in rat model of frequent urination due to neurogenic bladder as well as propiverine hydrochloride. This was considered to be effective as a remedy for frequent urination due to intrinsic bladder.
- Example 2 A study on human urinary urgency due to neurogenic bladder, frequent urination and urinary incontinence Efficacy of solifenacin succinate
- the causes of urgency, frequent urination and urinary incontinence include neurogenic bladder (cerebral infarction or brain damage due to cerebral contusion, peripheral neuropathy, and cervical or lumbar spondylosis, Cervical or lumbar spondylolisthesis, intervertebral disc herniation, based on spinal stenosis, etc., and unstable bladder (neuropathies that can cause detrusor overactivity, urinary tract infections) And calculus, radiation history of the lumbar region, and tumors of the pelvic cavity organs).
- the average number of urinations per 24-hour period is 8 or more, and the following conditions (1) and (2) Patients who meet at least one of the following.
- Group S5 Solifenacin succinate 5 mg (equivalent to 3.8 mg solifenacin converted to free base)
- Group S10 Solifenacin succinate 10 mg (equivalent to 7.5 mg solifenacin converted to free base)
- group S5 and group B showed similar effects, and group S10 showed good results. That is, in any of the drug administration groups, an improvement effect on the urinary urgency of the unstable bladder was observed. On the other hand, in patients with neurogenic bladder, an improvement effect on urgency was observed only in the group administered the medicament of the present invention, i.e., group S5 and group S10, but in group B, improvement in urgency was improved. No effect was seen.
- urinary incontinence was improved in patients with unstable bladder in any drug administration group.
- an improvement effect on urinary incontinence was observed in all drug administration groups.
- propiverine hydrochloride one of the antimuscarinic agents, improved urinary incontinence in patients with neurogenic bladder at a dose of 20 mg, which showed urinary urgency, frequent urination and urine associated with unstable bladder It was confirmed to be the same dose that improved incontinence. However, this dose has no effect on improving urgency and frequent urination in patients with neurogenic bladder, and in order to obtain these effects, urinary urgency, frequent urination and urine in unstable bladders are higher than 20 mg. It was suggested that higher doses were needed than needed to improve incontinence.
- pharmaceutical comprising the pharmaceutical in a 5 mg of Sorifuenashin succinate of the present invention, and a pharmaceutical containing 10 m g of Sorifuenashin succinate urinate switching Hasamakan in neurogenic bladder patients, urinary frequency and It was found to improve all symptoms of urinary incontinence.
- This dose is the same as the dose that improves urgency, frequent urination, and urinary incontinence in patients with unstable bladder, and 5 mg, which is the clinically recommended dose (the maximum clinically recommended dose of 10 mg), is neurological. It was found to be effective for endogenous bladder.
- antimuscarinic drugs generally require higher doses for treating urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence in patients with neurogenic bladder than are necessary to treat these symptoms in patients with unstable bladder.
- the drug containing the solifenacin of the present invention is completely different from the effect of the antimuscarinic agent, and is used for the treatment of urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence in patients with neurogenic bladder. It was revealed that the therapeutic effect can be obtained at the same dose as that required for the treatment of the symptoms.
- the medicament containing the solifenacin of the present invention since the medicament containing the solifenacin of the present invention exhibits completely different properties from those of the antimuscarinic agent, it not only acts as an antimuscarinic agent but also cooperates with some other action.
- Urinary urgency of neurogenic bladder patients at the same dose that achieves the improvement of symptoms in patients with unstable bladder in other words, a dose greater than the dose that achieves improvements in symptoms of unstable bladder patients It is considered that the improvement of frequent urination and incontinence was achieved.
- the drug containing solifenacin of the present invention is high enough to exceed the recommended dose for unstable bladder in treating urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence in patients with neurogenic bladder. Not only does it need to be used in doses, it can reduce side effects and can be used clinically safely.
- the medicament of the present invention is a cerebrovascular disorder or cerebral infarction, brain or spinal cord injury due to trauma, multiple sclerosis, Parkinson's disease, congenital dysplasia of the nervous system, peripheral neuropathy, and various spinal inferences.
- Neurodegenerative diseases such as fractures, cervical / lumbar spondylosis, degenerative spondylosis, spondylolisthesis, spinal canal stenosis, spinal cord compression or damage based on disc herniation, etc. It is useful as an agent for improving urinary urgency, frequent urination and urinary incontinence of neurogenic bladder as a causative disease, particularly for oral administration.
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Abstract
5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又はコハク酸ソリフェナシン5 mg乃至10 mgと等モル量のソリフェナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、脳血管障害、又は脳梗塞、外傷による脳や脊髄の損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、神経系の先天的形成異常、末梢神経障害、及び様々な脊椎の病変、即ち骨折、頸部・腰部脊椎症、変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊椎管狭窄症、椎間板ヘルニア等に基づく脊髄の圧迫又は損傷等の神経変性疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤を提供する。
Description
ソリフエナシン含有医薬
技術分野
[0001] 本発明は、ソリフヱナシン又はその塩を含有する、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻 尿及び尿失禁、特に尿意切迫感及び頻尿の改善剤に係るものである。
背景技術
[0002] ソリフエナシンは以下の構造を有し、ソリフエナシン又はその塩はムスカリン M受容
3 体アンタゴニストとして知られている (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特 許文献 3)。また、その化学名は (1S)-1 -フエニル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-力 ルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルである。
[化 1]
[0003] ソリフエナシン又はその塩は、 M受容体が関与する種々の疾患に有用である旨が
3
報告されており（特許文献 1)、また、間質性膀胱炎 (特許文献 2)、毛様体筋の緊張 緩和 (特許文献 3)、及び過敏性腸症候群 (非特許文献 4)への有効性も報告されて いる。また、ソリフエナシンのコハク酸塩であるコハク酸ソリフエナシンは不安定性膀胱 、即ち排尿筋過活動の原因疾患となりうる神経疾患、尿路感染症や結石、腰部への 放射線照射歴、及び骨盤腔内臓器の腫瘍がない患者集団における尿意切迫感、頻 尿及び尿失禁への有効性が確認されている（非特許文献 5)。一方、このように原因 となりえる疾患が存在せずに尿意切迫感、頻尿及び尿失禁が発現する状態は過活 動膀胱とも定義されている (非特許文献 6)。なお、 "The Standardisation of Terminolo gy of Lower Urinary Tract Function" (非特許文献 7)における定義によれば、尿意 切迫感とは「急に起こる、抑えられないような強い尿意で、我慢することが困難という
愁訴」、頻尿とは「排尿回数が多すぎるという患者の愁訴」、さらに尿失禁とは「自己の 意志によらず尿が漏れるという患者の愁訴」である。
[0004] 上記の特許文献 1においては、ソリフエナシン又はその塩がムスカリン M拮抗剤とし
3 て開示されており、予防剤又は治療剤として有効性を示す可能性のある疾患として、 神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等にお ける尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及 び鼻炎等の呼吸器疾患、過敏性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器 疾患が挙げられている。しかし、神経因性膀胱に対する有効性については、具体的 データを持って開示されているものではない。また、特に神経因性膀胱における尿意 切迫感の改善については、記載も示唆もない。
[0005] 一般的に、「神経因性膀胱」とは脳梗塞、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン 病、神経系における先天異常等の神経疾患を伴う患者の膀胱機能に異常がみられ る状態を指す (非特許文献 8、非特許文献 9、非特許文献 10)。従って、尿意切迫感 、頻尿及び尿失禁を伴う神経因性膀胱は、神経疾患などの原因疾患が存在しない 状態で尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を示す不安定膀胱とは明確に区別されて診断 されるものであり、薬剤への感受性は異なる（非特許文献 10、非特許文献 11)。
[0006] 現在、抗ムスカリン剤としてはソリフエナシンの他、主なものとして、ォキシブチュン、 トルテロジン、プロピベリン、ダリフエナシン等が知られている。
これらのうち、ォキシプチニンに関しては、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン 病に伴う神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁への治療効果が報告されて いる（非特許文献 11)。しかし、このために必要とされるォキシプチニンの用量は、不 安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の症状の治療に必要な用量と比較して、 高用量であった旨が報告されている（非特許文献 11)。また、ォキシプチニンの脳血 管障害を持つ患者での有効性は不明であるとの報告もある。（非特許文献 12)。
[0007] トルテロジンに関しては、脳血管障害に起因する神経因性膀胱の尿失禁あるいは 排尿筋過活動の治療に使用している旨を記載する文献がある力 尿意切迫感、頻尿 及び尿失禁の改善効果に関する具体的な記述はない (非特許文献 12)。また、神経 因性膀胱に基づ!ヽた尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を呈する患者集団でのトルテロ
ジンの治験では、頻尿及び尿失禁への有効性は確認されたが、尿意切迫感に対す る有効性の評価はできな力つたと報告されている（非特許文献 13)。さらに、不安定 膀胱あるいは神経因性膀胱に基づ!ヽた尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を呈する患者 集団を使ったトルテロジンの治験結果では、頻尿及び尿失禁への有効性は記載され ているが尿意切迫感への有効性は記載されていない（非特許文献 14)。一方、トル テロジンは自己排尿が不能な神経因性膀胱患者の尿失禁に有効であるが、最善の 効果を得るためには不安定膀胱の治療に必要な量より高い用量が必要であることが 示唆されており（非特許文献 15)、尿意切迫感および頻尿の症状への作用は報告さ れていない。
[0008] また、プロピべリンに関して、そのイギリスの添付文書によれば、適応症を「過活動 膀胱 (即ち、不安定膀胱)若しくは神経因性膀胱を呈する患者における尿失禁、尿意 切迫感及び頻尿の治療」としているが、その用法について、 15 mgの塩酸プロピベリ ンを含有するコート剤を、通常 1日 2回投与することが推奨されているが、神経因性膀 胱については、同じコート剤を 1日 3回投与することが推奨されている。即ち、神経因 性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療には、不安定膀胱のこれらの症状の 治療より、より高用量を投与すべきであることが推奨されている。
なお，ダリフ ナシンに関しては、神経因性膀胱への治療有効性に関する報告はな い。
[0009] このように、抗ムスカリン剤に関して、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失 禁への有効性を報告する文献力 、くつ力あるが、不安定膀胱の治療に必要な用量と 比較して、神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁、特に尿意切迫感の症状 の改善には高用量が必要であることが示唆、あるいは推奨されている。
[0010] 一方、上記特許文献 2においては、ソリフエナシン又はその塩がカプサイシン感受 性知覚神経抑制剤として開示されており、米国 FDAでカブサイシン感受性知覚神経 抑制作用を示すジメチルスルホキシドの間質性膀胱炎への使用が認可され実用化さ れて 、ることから、ソリフエナシン又はその塩が有効性を示す可能性のある疾患として 、間質性膀胱炎と類似疾患である下部尿路における知覚過敏症及び Z又は非細菌 性前立腺炎が挙げられている。しかし、ソリフエナシン又はその塩の神経因性膀胱に
対する有効性にっ 、ては記載も示唆もな 、。
[0011] カブサイシン感受性知覚神経と神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁との 関連に関する報告としては、バニロイド受容体刺激作用を有する C-fiber選択的神経 毒カブサイシン及びレジ-フェラトキシンの膀胱内注入が多発性硬化症又は脊髄損 傷患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善に有用であるとの報告がある (非特許 文献 16、非特許文献 9)。しかし、カプサイシン及びレジ-フェラトキシンのいずれも、 依然として臨床で試験的に使用されているのみであり，臨床上の実用化には至って いない。また、これらの使用に関して、経口投与されることはない。
一方、過活動膀胱、即ち不安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁に対する有 効性が期待されているカプサイシン及びレジ-フェラトキシンのヒトにおける試験は神 経因性膀胱および間質性膀胱炎の患者に限定され (非特許文献 9)、不安定性膀胱 への有用性を報告する文献は無い。その理由は、これらの薬剤は尿道から力テーテ ルを通じて膀胱内に投与される薬剤であり、投与方法が侵襲的であるだけでなぐバ 二ロイド受容体刺激作用による投与部位の痛みと、時として発現する全身性の副作 用（非特許文献 9)のためと考えられる。従って、不安定膀胱の尿意切迫感、頻尿及 び尿失禁の治療に必要なカプサイシン及びレジ-フェラトキシンの用量は全く不明で ある。カロえて、これらの薬剤が経口投与されることもない。
[0012] 特干文献 1： Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigatio nal Drugs, 2000年、第 2卷、第 3号、 p.321- 325
非特許文献 2 : Drugs of the Future, 1999年、第 24卷、第 8号、 p.871- 874
非特許文献 3 : Naunyn- Schmiedeberg' s Archives of Pharmacology, 2002年、第 366卷
、第 2号、 p.97-103
非特許文献 4 Japanese Journal of Pharmacology, 2001年、第 86卷、第 3号、 p.281-28 8
非特許文献 5 : BJU International, 2004年、第 93卷、 p.303- 310
非特許文献 6 : Drugs、 2004年、第 64卷、第 15号、 p.1643- 1656
非特許文献 7 :Neurourology and Urodynamics, 2002年、第 21卷、 p.167-178 非特許文献 8 : Revue du Praticien、 1995年、第 45卷、 p.331- 335
非特許文献 9 : The Journal of Urology, 1999年、第 162卷、 p.3- 11
非特許文献 10 : Spinal Cord, 2004年、第 42卷、 p.267-272
非特許文献 ll :The Journal of Urology, 2004年、第 171卷、 p.749-751
非特許文献 12 : The Journal of Urology, 2001年、第 165卷、 p.359- 370
非特許文献 13 :Neurourology and Urodynamics, 1998年、第 17卷、 p.499- 512 非特許文献 14:The Journal of Urology, 1999年、第 161卷、 p.1551- 1555
非特許文献 15 Journal of Spinal Cord Medicine, 2004年、第 27卷、第 3号、 p.214-21
8
非特許文献 16 : The Journal of Urology, 2004年、第 171卷、 p.251-255
特許文献 1：欧州特許第 801067号明細書
特許文献 2 :国際公開第 WO 2003/6019号パンフレット
特許文献 3：日本国特許出願公開特開 2002-104968号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] このような状況下、より副作用発現の危険性が少なぐ安全かつ容易に使用しうる神 経因性膀胱治療剤、特に経口剤として用いることのできる神経因性膀胱治療剤の開 発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、尿失禁を軽減させる薬剤 について鋭意検討したところ、現在、過活動膀胱、即ち不安定膀胱に伴う尿意切迫 感、頻尿及び尿失禁の治療剤として用いられているコハク酸ソリフエナシン力 意外 にも、不安定膀胱の治療に最適な用量と同じ用量である 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソ リフエナシン (遊離塩基であるソリフエナシンとしてそれぞれ 3.8 mg乃至 7.5 mg)で神 経因性膀胱のそれらの症状を改善できることを見出し、本発明を完成させた。
[0015] 即ち、本発明によれば、 1日投与量として、（a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナ シン、又は（b) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若 しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性膀胱による 尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤が提供され;特に経口投与用である上記の
改善剤；さらに成人患者に使用するための上記の改善剤が提供される。 その中でも、神経因性膀胱による尿意切迫感の改善剤である上記の医薬が好まし く；別の態様として、神経因性膀胱による頻尿の改善剤である上記の医薬が好ましく； また別の態様として、神経因性膀胱による尿失禁の改善剤が好まし 、。
また、上記の改善剤の中でも、 1日投与量として（a) 5 mgのコハク酸ソリフエナシン、 又は（b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する上記の改善剤が好ましく;別の態様と して、一日投与量として（a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は（b) 10 mgのコハク 酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的に許容される塩を 有効成分として含有する上記の改善剤が好ま ヽ。
[0016] また、本発明によれば、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改 善剤の製造のための、（a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は（b) 5 mg乃 至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩の 1日投与量としての使用が提供され;特に改善剤が経口投与用の 改善剤である上記の使用；さらに改善剤が成人患者に使用するための改善剤である 上記の使用が提供される。
その中でも、改善剤が神経因性膀胱による尿意切迫感の改善剤である上記の使用 が好ましく；別の態様として、改善剤が神経因性膀胱による頻尿の改善剤である上記 の使用が好ましく；また別の態様として、改善剤が神経因性膀胱による尿失禁の改善 剤である上記の使用が好まし!/、。
また、上記の改善剤の製造のため使用の中でも、改善剤が（a) 5 mgのコハク酸ソリ フエナシン、又は（b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しく はその製薬学的に許容される塩の 1日投与量としての使用が好ましく;別の態様とし て（a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は（b) 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モ ル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的に許容される塩の 1日投与量としての使 用が好ましい。
[0017] また、本発明によれば、 1日投与量として、（a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナ シン、又は（b) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若
しくはその製薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、神経因性膀胱に よる尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善方法が提供され;特に経口投与による上 記の改善方法;さらに患者が成人患者である上記の改善方法が提供される。
その中でも、神経因性膀胱による尿意切迫感の上記の改善方法が好ましく；別の 態様として、神経因性膀胱による頻尿の上記の改善方法が好ましく；また別の態様と して、神経因性膀胱による尿失禁の上記の改善方法が好ましい。
また、上記の改善方法の中でも、 1日投与量として、 (a) 5 mgのコハク酸ソリフエナシ ン、又は（b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製 薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記の改善方法が好ましく；別の態様 として、 1日投与量として、（a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は（b) 10 mgのコハ ク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的に許容される塩 を投与することを含む、上記の改善方法が好ましい。
[0018] また、本発明により提供される上記の神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は 尿失禁の改善剤、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の 製造のための使用、及び神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改 善方法における、神経因性膀胱の原因疾患としては、脳血管障害、又は脳梗塞、外 傷による脳及び脊髄の損傷、多発性硬化症、パーキンソン病、末梢神経障害、神経 系の先天的形成異常、種々の脊椎の病変、即ち骨折、頸部及び腰部脊椎症、変形 性脊椎症、脊椎すベり症、脊椎管狭窄症等に基づく脊髄の圧迫'損傷、等を挙げる ことができ、従って、本発明によれば、これらの疾患を原因疾患とする神経因性膀胱 による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤、これらの疾患を原因疾患とする神 経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための使用、 及びこれらの疾患を原因疾患とする神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿 失禁の改善方法が提供される。
発明の効果
[0019] 後述の実施例に示すとおり、本発明の医薬は、神経因性膀胱による尿意切迫感、 頻尿及び尿失禁の改善剤として有用である。特に、背景技術として前述したとおり、 抗ムスカリン剤では、神経因性膀胱のこれらの症状の治療には、不安定膀胱のこれ
らの症状の改善に必要とされる用量より高い用量が必要であったにもかかわらず、本 発明の医薬は、神経因性膀胱のこれらの症状に、これらの症状を呈する不安定膀胱 の治療に必要とされる用量と同一の用量でその効果を明確に発現する点で、きわめ て意外な効果を有するものである。
前述の通り、コハク酸ソリフエナシンは現在、不安定膀胱、即ち過活動膀胱の患者 における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療剤として実際に使用されており、これ と同一の用量で神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の治療を行うこ とができる。さらに、経口投与によりその治療効果を発揮するため、本発明の医薬は 、安全かつ容易に使用できる神経因性膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の 改善剤、特に経口投与用の改善剤である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明の医薬の有効成分であるソリフエナシンは、前記特許文献 1に記載の方法、 若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可 能である。
[0021] また、「ソリフエナシン又はその塩」における「その塩」としては、ソリフエナシンと製薬 学的に許容される酸との酸付加塩であればいずれでもよいが、具体的には、塩酸、 臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩;ギ酸、酢 酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コノヽク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ 酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、了 スパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。好ましく はコハク酸との酸付加塩であるコハク酸ソリフエナシンである。
[0022] また、ソリフエナシンは不斉炭素原子を有するため、これに基づく光学異性体が存 在する。本発明の有効成分であるソリフエナシンとしては、これらの光学異性体の単 離されたもの、及びそれらの混合物も包含され、好ましくは (1S)-1-フエ-ル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステル若しくは (1R) -1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィ ルエステルであり、特に好ましくは、（1S)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルである。従って、最も好ましい本発
明の医薬の有効成分は、（1S)-1-フエ-ル- 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボ ン酸 （3R)-キヌタリジン- 3-ィルエステルのコハク酸塩である。
また、本発明の医薬の有効成分には、エタノール和物、酢酸ェチル和物等の溶媒 和物や水和物、結晶多形をも包含する。
[0023] 本発明の医薬は、ソリフエナシン又はその塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用 担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製する ことができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投 与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与 の 、ずれの形態であってもよ 、が、経口投与によることが好まし!/、。
[0024] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、ソリフエナシン又はその塩力 少なくとも 1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセ ルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添カロ 剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等 の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要に よりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ!/、。
[0025] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のよ うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理 食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソル ペート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無 菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用 することちでさる。
[0026] なお、本発明の医薬は泌尿器疾患及び神経疾患の治療に用いられる他の薬剤と 同時に又は時間をおいて併用することができる。例えば、本発明の薬剤と併用するこ とが可能である薬剤として、タムスロシン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、チザ-デ ィニン、ダラチレマー、レポドーパ、アマンタディン等を挙げることができる。
なお、本発明の医薬は、患者の有する症状、病歴、体重、性別、年齢等により適宜 考慮されうる力 1日投与量としてコハク酸ソリフエナシン 5 mg乃至 10 mg、又は 1日投 与量としてソリフエナシン若しくはその製薬学的に許容される塩として、コハク酸ソリフ ェナシン 5 mg乃至 10 mgと等モル量が投与される。投与は、 1日量を 2回力 4回に分 けて投与することもできるが、 1日 1回の投与によることが望ましい。また、投与は経口 投与によることが望ましい。
また、本発明の医薬組成物に係るコノ、ク酸ソリフエナシン若しくは遊離塩基としての ソリフエナシンの用量は、 18歳以上の男女に投与される場合を想定しているが、 17歳 以下の男女に投与される場合には、それより低用量で使用される可能性がある。具 体的には、 1/2量のコハク酸ソリフエナシンとして 2.5 mg乃至 5.0 mg若しくは遊離塩基 としてのソリフエナシンとして 1.9 mg乃至 3.8 mgが投与されうる。
図面の簡単な説明
[0027] [図 1]実施例 1の方法で作製した神経因性膀胱に伴う頻尿モデルラットにおける膀胱 容量の変化を示すグラフである。
[図 2]実施例 1の方法で作製した神経因性膀胱に伴う頻尿モデルラットにおける排尿 量の変化を示すグラフである。
実施例
[0028] 実施例 1 脳梗塞によるラット頻尿モデルに対するコハク酸ソリフエナシンの有効性 [0029] 1.試験方法
試験には雄性 SDラット（270 g〜320 g)を使用した。ペントバルビタール（50 mg/kg) で麻酔後、膀胱及び頸静脈にそれぞれ膀胱瘻カニューレ及び薬物投与用力ニュー
レを挿入 '留置した。また、薬物投与用に総頸静脈に力-ユーレを挿入し、留置した。 手術の 2乃至 3日後に、 Longaらの方法 (ストローク (Stroke)、 1989年、第 20卷、 84-91 ページ）により脳梗塞を作製した。ラットをハロセン麻酔下で頸部を切開してナイロン 糸を総頸動脈力 内頸動脈に挿入し、その先端を中大脳動脈起始部まで進め留置 することにより、脳虚血を惹起した。翌日、 Garciaらの方法 (ストローク (Stroke)、 1995年 、第 26卷、 672-634ページ)を用いて、神経症状を観察及びスコア化し、症状が中等 度以上の動物 (スコアが 13以下)を選択した。
動物は、麻酔から覚醒した後、ボールマンケージに保定した。膀胱瘻力-ユーレは 、三方活栓を介してシリンジポンプに接続して生理食塩水を膀胱に持続注入すること により排尿反射を惹起させ、三方活栓の他方を圧トランスデューサに接続して膀胱内 圧を測定した。排尿反射を安定させた後、外頸静脈に挿入した薬物投与量力テーテ ルカも被験薬を投与した。
[0030] 2.評価項目および統計解析
薬物投与後 30分の時点における一回の排尿反射を起こすために必要な生理食塩 水の注入量、すなわち膀胱容量、及び一回あたりの排尿量を測定した。結果は平均 士標準誤差で示した。
偽手術群と脳梗塞群の比較には Studentの t検定を、脳梗塞群の薬物投与群と非投 与群の比較には Dunnettの多重比較検定を用いた。
[0031] 3.結果
結果を図 1及び図 2に示す。ラットに脳梗塞を作製することにより膀胱容量及び排尿 量が減少した。膀胱容量及び排尿量の減少は頻尿となることを意味する。このラット 脳梗塞による神経因性膀胱に伴う頻尿モデルにおいて、コハク酸ソリフエナシンは 0. 03 mg/kg以上の用量で用量依存的に膀胱容量及び排尿量を増加させた。また，塩 酸プロピベリンは 0.3mg/kg以上で排尿量を、 lmg/kgで膀胱容量を増加させた。この ように、コハク酸ソリフエナシンは塩酸プロピべリンと同様に神経因性膀胱が原因によ る頻尿モデルラットの膀胱容量と排尿量を増加させたことから、コハク酸ソリフエナシ ンは臨床上、神経因性膀胱による頻尿の改善剤として有効であると考えられた。
[0032] 実施例 2 神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を有するヒトに対するコ
ハク酸ソリフエナシンの有効性
尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を有する患者を対象にして、以下の条件で臨床試 験を実施した。なお、尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の原因として、神経因性膀胱 (脳 梗塞、又は脳挫傷による脳への障害、末梢神経障害、及び頸部若しくは腰部脊椎症 、変形性脊椎症、頸部若しくは腰部の脊椎すベり症、椎間板ヘルニア、脊椎管狭窄 症等による脊髄への障害に基づく）によるものと、不安定膀胱 (排尿筋過活動の原因 疾患となりうる神経疾患、尿路感染症や結石、腰部への放射線照射歴、及び骨盤腔 内臓器の腫瘍を伴わな 、）によるものとに分けて分析を行った。
[0033] 1.対象
20歳以上の男女で 6ヶ月以上にわたり頻尿、尿失禁、尿意切迫感の症状を呈して おり、 24時間あたりの排尿回数が平均 8回以上で、以下の（1)及び（2)の条件のうち の少なくとも 1つを満たす患者。
(1)平均して 24時間当たり少なくとも 1回の切迫性尿失禁を有する
(2)平均して 24時間当たり少なくとも 1回の尿意切迫感を有する
なお、腹圧性尿失禁、心因性頻尿等の患者は除外している。また、尿路感染症、尿 路結石、間質性膀胱炎、膀胱腫瘍等を合併している患者も除外している。
[0034] 2.被験薬剤、用法及び用量、投与期間
群 P:プラセボ (偽薬）
群 S5 :コハク酸ソリフエナシン 5 mg (遊離塩基に換算して 3.8 mgのソリフエナシン相当） 群 S10 :コハク酸ソリフエナシン 10 mg (遊離塩基に換算して 7.5 mgのソリフエナシン相 当）
群 B :塩酸プロピベリン 20 mg
いずれの群も、 1日 1回経口投与とし、 12週間にわたり投与を行った。
[0035] 3.結果
(1)平均尿意切迫感回数変化
[表 1]
神経因性膀胱患者又は不安定膀胱患者における平均尿 切迫感 ["I数変化
表 1に示すとおり、不安定膀胱患者においては、群 S5と群 Bで同程度の効果が得ら れ、群 S10でもつとも良好な結果が得られた。即ち、いずれの薬剤投与群でも、不安 定膀胱の尿意切迫感に対する改善効果が見られた。一方、神経因性膀胱患者にお いては、本発明の医薬を投与した群、即ち群 S5及び群 S10においてのみ尿意切迫感 に対する改善効果が見られたが、群 Bにおいては尿意切迫感に対する改善効果は 見られなかった。
(2)平均排尿回数変化 (頻尿に対する評価項目として）
[表 2] 神経因性膀胱患者又は不安定膀胱患者における平均排尿回数変化
[表 3] 神経因性膀胱患者又は不安定膀胱患者における平均尿失禁回数変化
4.結果の考察
上記の結果より、抗ムスカリン剤のひとつである塩酸プロピベリンは、 20 mgの用量 で神経因性膀胱患者における尿失禁を改善させ、この用量は不安定膀胱に伴う尿 意切迫感、頻尿及び尿失禁を改善させる用量と同一であることが確認された。しかし 、この用量では神経因性膀胱患者における尿意切迫感及び頻尿の改善効果はなく 、これらの効果を得るためには、 20 mgより高い、即ち不安定膀胱における尿意切迫 感、頻尿及び尿失禁の改善に必要な用量より高い用量が必要であることが示唆され た。このことは、上述の先行技術文献に記載されたように、抗ムスカリン剤であるォキ シブチニンの神経因性膀胱の治療に必要とされる用量が、不安定膀胱の治療に必 要な用量と比較して高用量であった旨の報告、及び塩酸プロピベリンの添付文書の 記載と一致し、一般に抗ムスカリン剤では神経因性膀胱患者の治療には、不安定膀
胱患者の治療に必要な用量より高い用量が必要であることが確認された。
[0039] 一方、本発明の医薬である 5 mgのコハク酸ソリフエナシンを含有する医薬、及び 10 mgのコハク酸ソリフエナシンを含有する医薬は、神経因性膀胱患者における尿意切 迫感、頻尿及び尿失禁のすべての症状を改善させることが明らかとなった。また、こ の用量は、不安定膀胱患者における尿意切迫感、頻尿及び尿失禁を改善させる用 量と同一の用量であり、臨床推奨用量 (最大臨床推奨用量 10mgの半量)である 5mg でも神経因性膀胱に有効なことが明らかとなった。
即ち、一般に抗ムスカリン剤では神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失 禁の治療には、不安定膀胱患者のこれらの症状の治療に必要な用量より高い用量 が必要であるとの技術常識下、本発明のソリフエナシンを含有する医薬に関しては、 抗ムスカリン剤の効果と全く異なり、神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿 失禁の治療に、不安定膀胱患者のこれらの症状の治療に必要な用量と同一の用量 でその治療効果を得られることが明らかとなった。これらの知見は、きわめて意外な知 見である。即ち、本発明のソリフエナシンを含有する医薬は、抗ムスカリン剤の効果と 全く異なる医薬の性質を示すことから、抗ムスカリン剤としての作用のみならず、何か しらの他の作用との協働により、不安定膀胱患者の諸症状改善を達成する用量と同 用量で、言い換えれば、不安定膀胱患者の諸症状改善を達成する用量以上の用量 を必要とせず、神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善を達成し たものと考えられる。
従って、抗ムスカリン剤とは異なり，神経因性膀胱患者の尿意切迫感、頻尿及び尿 失禁の治療に際して、本発明のソリフエナシンを含有する医薬は不安定膀胱での推 奨用量を超えるような高用量を使用する必要がないばかりか、そのために副作用が 低減でき、臨床的に安全に使用できると考えられる。
産業上の利用可能性
[0040] 本発明の医薬は、脳血管障害、又は脳梗塞、外傷による脳や脊髄の損傷、多発性 硬化症、パーキンソン病、神経系の先天的形成異常、末梢神経障害、及び様々な脊 推の病変、即ち骨折、頸部 ·腰部脊椎症、変形性脊椎症、脊椎すベり症、脊椎管狭 窄症、椎間板ヘルニア等に基づく脊髄の圧迫若しくは損傷等の神経変性疾患を原
因疾患とする神経因性膀胱の尿意切迫感、頻尿及び尿失禁の改善剤、特に経口投 与のための改善剤として有用である。
Claims
[1] 1曰投与量として、
(a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその 製薬学的に許容される塩
を有効成分として含有する、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の 改善剤。
[2] 経口投与用の医薬である、請求項 1記載の医薬。
[3] 成人患者に使用するための医薬である、請求項 1記載の医薬。
[4] 成人患者に使用するための医薬である、請求項 2記載の医薬。
[5] 尿意切迫感改善剤である、請求項 1、請求項 2、請求項 3若しくは請求項 4記載の医 薬。
[6] 頻尿改善剤である、請求項 1、請求項 2、請求項 3若しくは請求項 4記載の医薬。
[7] 尿失禁改善剤である、請求項 1、請求項 2、請求項 3若しくは請求項 4記載の医薬。
[8] (a) 5 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
を有効成分として含有する、請求項 1、請求項 2、請求項 3若しくは請求項 4記載の医 薬。
[9] (a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
を有効成分として含有する、請求項 1、請求項 2、請求項 3若しくは請求項 4記載の医 薬。
[10] 神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁の改善剤の製造のための、
(a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその 製薬学的に許容される塩
の 1日投与量としての使用。
[11] 改善剤が経口投与用の改善剤である、請求項 10記載の使用。
[12] 改善剤が成人患者に使用するための改善剤である、請求項 10記載の使用。
[13] 改善剤が成人患者に使用するための改善剤である、請求項 11記載の使用。
[14] 改善剤が尿意切迫感改善剤である、請求項 10、請求項 11、請求項 12若しくは請求 項 13記載の使用。
[15] 改善剤が頻尿改善剤である、請求項 10、請求項 11、請求項 12若しくは請求項 13記 載の使用。
[16] 改善剤が尿失禁改善剤である、請求項 10、請求項 11、請求項 12若しくは請求項 13 記載の使用。
[17] (a) 5 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
の使用である、請求項 10、請求項 11、請求項 12若しくは請求項 13記載の使用。
[18] (a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
の使用である、請求項 10、請求項 11、請求項 12若しくは請求項 13記載の使用。
[19] 1日投与量として、
(a) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mg乃至 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその 製薬学的に許容される塩
を患者に投与することを含む、神経因性膀胱による尿意切迫感、頻尿、又は尿失禁 の改善方法。
[20] 投与が経口投与である、請求項 19記載の方法。
[21] 患者が成人患者である、請求項 19記載の方法。
[22] 患者が成人患者である、請求項 20記載の方法。
[23] 尿意切迫感の改善方法である、請求項 19、請求項 20、請求項 21若しくは請求項 22
記載の方法。
[24] 頻尿の改善方法である、請求項 19、請求項 20、請求項 21若しくは請求項 22記載の 方法。
[25] 尿失禁の改善方法である、請求項 19、請求項 20、請求項 21若しくは請求項 22記載 の方法。
[26] (a) 5 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 5 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
を投与することを含む、請求項 19、請求項 20、請求項 21若しくは請求項 22記載の 方法。
[27] (a) 10 mgのコハク酸ソリフエナシン、又は、
(b) 10 mgのコハク酸ソリフエナシンと等モル量のソリフエナシン若しくはその製薬学的 に許容される塩
を投与することを含む、請求項 19、請求項 20、請求項 21若しくは請求項 22記載の 方法。
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