KR100874815B1 - 간질성 방광염 치료용 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 캅사이신 감수성 지각 신경 억제제, 구체적으로는 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 전립선염으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 치료제에 관한 것이다.
퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트, 캅사이신 감수성 지각 신경 억제, 간질성 방광염

Description

간질성 방광염 치료용 의약 조성물 {Medicinal Composition for Treatment of Interstitial Cystitis}
본 발명은 캅사이신 감수성 지각 신경 억제제, 구체적으로는 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및(또는) 비세균성 전립선염의 치료제에 관한 것이다.
간질성 방광염은 여성에게 많은 비감염성의 방광염으로서, 심한 통증과 빈뇨, 뇨의 절박, 야간 빈뇨, 뇨의 절박으로 배뇨와 함께 완화되는 방광 충만시의 치골 상부 압박감 또는 통증의 증상을 나타내는 질환이다 [Expert Opinion on Invest Drug, 10: p521].
비세균성 전립선염은 드래치 (Drach) 등의 병형 분류법(1978)에서 뇨 중의 백혈구수와 세균의 정량적 검사에 기초하여 진단되는 비세균성 전립선염이지만, 남성에 있어서 간질성 방광염이 다른 장기에서 발증한 변종(variant condition)인 것이 시사되어 있다 [Expert Opinion on Invest Drug, 10: p521].
하부 요로에서의 지각 과민증(hypersensitive disorder of the lower urinary tract)이란 방광 또는 요도 중 어느 것에서 지각 과민에 의한 통증을 나타내는 상태를 가르키고, 요로 감염증이나 방광벽 및 요도에 명확한 병리학적 변화가 존재하지 않는 경우에도 발현한다. 방광 압력 곡선(cystometrogram)의 주입기에 방광 내압의 상승이 없고(15 cm H2O보다 낮음), 그럼에도 불구하고 생리적인 방광 용량이 적은 것을 특징으로서 들 수 있다 [Diagnostic Criteria of the hypersensitive disorders by NJR George in Sensory Disorders of the Bladder and Urethra, edited by NJR George and JA Gosling, Springer-Verlag, Berlin, 1986, p17-29].
간질성 방광염의 치료제로서는, 미국에서는 디메틸술폭시드(DMSO)의 방광내 투여가 FDA에 의해 승인되어 있지만, 그의 작용 기작은 캅사이신 감수성 지각 신경의 탈감작이라고 생각되고 있다 [Expert Opinion on Invest Drug, 10: p521/J. Urol., 158: p1989-1995]. 또한, 임상 시험에 있어서, 캅사이신 또는 동일한 약리 작용을 나타내는 레시니페라톡신의 방광내 주입이 간질성 방광염의 통증이나 다른 증상을 개선하는 것이 보고되어 있다 [J. Urol., 157, Suppl: p254, 1997/J. Urol., 163, Suppl: p60, 2000]. 또한, 간질성 방광염 및 전형적인 병리학적 변화를 수반하지 않는 하부 요로에서의 지각 과민증의 방광 통증과 뇨의 절박 등의 증상에 레시니페라톡신이 유효한 것으로 시사되어 있다 [J. Urol., 164: p676-679, 2000]. 따라서, 캅사이신 감수성 지각 신경 억제 작용을 갖는 약제는 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및(또는) 비세균성 전립선염의 통증이나 증상의 개선에 유효하다고 생각된다.
따라서, 본 발명자들은 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 비 세균성 전립선염의 통증이나 증상을 개선할 수 있는 신규 치료약의 발명을 목적으로 하여, 캅사이신 감수성 지각 신경 억제 작용을 갖는 화합물을 탐색하였다.
<발명의 개시>
그 결과, 본 발명자들은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(이하, 화합물 A라고 약기함) 또는 그의 염이 캅사이신 감수성 지각 신경 억제 작용을 가지고, 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및(또는) 비세균성 전립선염의 치료에 유효한 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
화합물 A 또는 그의 염은 국제 공개 제96/20194호 공보에 기재되어 있고, 무스카린 M3 수용체 선택적 결합 작용 및 래트 율동적 방광 수축 억제 작용이 개시되어, 요실금, 빈뇨 등의 비뇨기 질환의 치료제로서 유용한 것이 시사되어 있다. 그러나, 통증 증상을 나타내는 비뇨기 질환의 통증의 개선에 대해서는 시사되지도 개시되지도 않았고, 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증, 비세균성 전립선염 등의 구체적 질환의 치료에 대해서도 전혀 개시되어 있지 않다.
또한, 종래 항콜린제(무스카린 길항제)는 간질성 방광염의 치료제로서는 전혀 유용하지 않다고 생각되고 있었다 [Primary Care Update Obstetrics & Gynecology, 2: p181-187].
후술하는 시험예 1에 나타내는 대로, 방광내에 주입한 화합물 A는 뇨 중 농 도 1 μM 이상에서 캅사이신 감수성 지각 신경 억제 작용을 나타내었다. 한편, 시험예 2의 결과로부터, 화합물 A의 뇨 중 배설 농도는 1 일 10 ㎎ 경구 투여시에는 약 1.9 μM, 1 일 20 ㎎ 경구 투여시에는 약 3.6 μM로 환산된다.
따라서, 화합물 A 또는 그의 염은 경구 투여에 의해 방광내의 캅사이신 감수성 신경 억제 작용을 가지고, 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및(또는) 비세균성 전립선염에서의 통증과 뇨의 절박 등의 증상 개선에 유효하다고 생각된다.
즉, 본 발명은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 캅사이신 감수성 지각 신경 억제용 의약 조성물에 관한 것이고, 구체적으로는 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 비세균성 전립선염으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 캅사이신 감수성 지각 신경 억제제의 제조를 위한 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 비세균성 전립선염으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 치료제의 제조를 위한 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 캅사이신 감수성 지각 신경의 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 비세균성 전립선염으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 의약의 유효 성분은 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(화합물 A) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 염이란 상기 국제 공개 제96/20194호에 기재된 염을 들 수 있고, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기 산과의 산 부가염 이외에, 할로겐 원자의 이온, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등과의 4급 암모늄염을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로서 숙신산염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 유효 성분(화합물 A)은 부제 탄소 원자를 갖기 때문에, 이에 기초하는 광학 활성체가 존재하며, 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 및 그의 단리된 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 유효 성분에는 수화물, 에탄올 등의 용매화물이나 결정 다형의 물질도 모두 포함된다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 것은 (+)-(1S,3'R)-퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- 2-카르복실레이트(솔리페나신)의 숙신산염이다.
이들 화합물은 상기한 국제 공개 제96/20194호에 기재된 제법에 의해 또는 그에 준하여 쉽게 입수 가능하다.
본 발명의 약제는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체, 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여, 통상법에 따라서 경구 고상 제제, 경구 액상 제제 또는 주사제로서 제조할 수 있다. 본 발명의 의약의 유효 성분은 우수한 경구 흡수성을 갖기 때문에, 본 발명의 약제는 경구 제제에 적합하다. 가장 바람직한 것은 환자가 스스로 쉽게 복용할 수 있으면서 보존, 운반에 편리한 경구 고상 제제이다.
경구 고상 제제로서는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 서방제 등이 사용된다. 이러한 고상 제제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 포도당, 미세 결정 셀룰로오스, 전분, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 결합제; 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 전분, 탈크와 같은 윤활제; 섬유소 글리콜산칼슘, 카르멜로오스칼슘과 같은 붕해제; 락토오스와 같은 안정화제; 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제; 폴리에틸렌글리콜과 같은 가소제; 산화티탄, 탈크, 황색 산화철과 같은 착색제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 수크로오스, 젤라틴, 한천, 펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 액상 제제는 제약학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭셔제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사 등의 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면 락토오스), 용해 보조제(예를 들면, 글루탐산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보관 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
본 발명의 유효 성분 화합물의 투여량은 투여 경로, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우 성인 1 사람당 유효 성분 약 1 내지 100 ㎎/일, 바람직하게는 5 내지 50 ㎎/일이고, 이를 1 내지 2 회로 나누어 투여된다.
또한, 본 발명의 약제는 비뇨기 질환의 치료에 사용되는 다른 약제와 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제와 병용하는 것이 가능한 경구 약제로서, 펜토산술페이트, 항염증 스테로이드, 항히스타민 약 등, 방광내 주입제로서 바실러스 칼메테-구에린(Bacillus Calmette-Guerin), 독소루비신 등을 들 수 있다.
도 1은 마우스 방광에서 캅사이신 유발의 에반스 블루(Evans blue) 혈관외 누출에 대한 화합물 1의 억제 작용을 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 양태>
이하에 실시예 및 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예 등으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 등에서 사용되는 화합물 1은 (+)-(1S,3'R)-퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(솔리페나신)의 숙신산염을 의미한다.
<실시예 1> 캡슐정
Figure 112004000763475-pct00001
상기 성분을 혼합하고, 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<시험예 1> 마우스 방광에서 캅사이신에 의해 유발된 혈장 단백질의 혈관외 누출에 대한 화합물 1의 저해 작용
(방법)
① 사용 동물
실험에는 1 군당 4 또는 5 마리의 암컷 Balb/c 마우스(닛본 SLC)을 사용하였다.
② 혈장 단백직의 혈관외 누출의 측정
우레탄 마취(마우스 1 마리당 0.15 ㎖의 20 ％ 용액을 복강내 투여)시킨 마우스의 방광내에, 요도를 통해 카테터를 삽입하고, 방광내를 비운 후에 생리 식염수 또는 물약을 주입하였다. 이 카테터는 24 게이지의 주사 바늘의 선단을 둔하게 하고, 새로운 선단으로부터 2 mm인 부분에 횡혈(橫穴)을 설치함으로써 제조하였다. 방광내 주입 약 1 시간 후, 마기(Maggi) 등의 방법 [Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 336: 546-555, 1987]에 준하여, 캅사이신 감수성 지각 신경의 자극으로 야기되는 염증 반응에서 기인하는 혈장 단백질의 혈관외 누출을 관찰하였다. 즉, 혈장 단백질과 결합하는 색소 에반스 블루(30 ㎎/kg) 및 캅사이신(300 ㎍/kg)을 꼬리 정맥으로부터 마우스에 투여하고 정확하게 5 분 후에, 경추 탈구로써 죽인 마우스로부터 방광을 적출하고, 뇨 및 조직에 잔류한 혈액을 제거하여 장기 중의 색소를 정량하였다. 에반스 블루 색소는, 방광 조직을 15O ㎕의 포름아미드에 하룻밤 침지시켜 둠으로써 추출하고, 상청 100 ㎕의 파장 620 nm에서의 흡광도를 96웰 마이크로플레이트에서 측정함으로써 정량하였다. 또한, 습중량 1 ㎎당 에반스 블루 색소량을 산출하였다. 또한, 생리 식염수를 방광내에 주입하여 캅사이신을 포함하지 않는 에반스 블루 용액을 투여한 마우스를 정상 대조군으로 하였다.
③ 피검약 및 그 밖의 시약
화합물 1을 생리 식염수에 용해시켜 희석하고, 마우스 1 마리당 100 ㎕의 용량을 방광내에 투여하였다. 캅사이신 및 포름아미드는 와코 쥰야꾸사로부터, 에반스 블루는 알드릿치사로부터 구입하였다. 캅사이신 및 에반스 블루의 용매에는 0.1 ％ 디메틸술폭시드와 0.1 ％ Tween 80을 포함하는 생리 식염수를 10 ㎖/kg의 용량으로 사용하였다.
④ 통계 처리
결과는 평균치±표준 오차로 나타내었다. 생리 식염수를 방광내 주입하여 캅사이신 자극한 마우스와 정상 대조 마우스의 군 사이의 유의차는 스튜던트 t-테스트로 검정하였다. 캅사이신을 투여한 마우스에서의 화합물 1의 억제 작용은 일원 배치 분산 분석에 이어 던넷트(Dunnett) t-테스트에 의해 생리 식염수를 방광내 주입한 군과 비교함으로써 유의성을 검정하였다. 이러한 검정 조작에 있어서는, p값이 5 ％ 미만인 경우에 통계학적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
(결과)
실험 결과를 도 1에 나타내었다(정상 대조군과 생리 식염수군의 스튜던트 t-테스트로 비교한 p값은 0.0027; 캅사이신 처치군에 있어서 분산 분석의 p값은 0.0033; 생리 식염수군과 화합물 1의 1, 10 및 100 μM군을 던넷트 t-테스트로 비교한 경우의 p값은 각각 0.043, 0.0053 및 0.0023).
캅사이신은 마우스 방광의 에반스 블루량을 정상 대조군의 약 5 배로 증가시켰다. 방광내에 주입한 화합물 1은 1, 10 및 100 μM의 농도에서 캅사이신에 의한 색소량의 증가를 각각 52 ％, 76 ％ 및 80 ％ 억제하였다. 이러한 변화에는 통계학적 유의차를 따랐다. 따라서, 방광내에 주입한 화합물 1은 1 μM 이상의 농도에서, 캅사이신 감수성 지각 신경의 자극으로 유발되는 염증 반응에 기초하여, 방광에서의 혈장 단백질의 혈관외 누출을 저해하였다.
<시험예 2>
인간에게 경구 투여하였을 때의 뇨 중 배설량
(방법)
화합물 1의 경구 투여시의 약물 동태, 인용성 및 안전성을 평가할 목적으로 정상인을 대상으로 하여 화합물 1을 1 일 10 ㎎ 또는 20 ㎎을 15 일간 연속 투여하였다. 화합물 1의 미변화체 뇨 중 배설량을 측정하기 위해서, 최후의 투여로부터 24 시간 종일 뇨를 채취하였다. 뇨 샘플에 나트륨 비카르보네이트 용액과 내부 표준 물질을 첨가한 후, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하여 유기층을 증발시키고, 잔사를 아세트산ㆍ메탄올 혼합액에 용해시켜 고성능 액체 크로마토그래피로 화합물 1을 분리하였다. 화합물 1의 검출은 질량 분석법으로 행하였다.
(결과)
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112004000763475-pct00002
1 일 뇨량을 약 1 L라 가정하면 [의과 생리학 전망 Review of Medical Physiolosy 13th Edition, p643], 화합물 1(분자량: 480)의 평균 뇨 중 농도는 1 일 10 ㎎ 경구 투여의 경우에는 약 1.9 μM, 1 일 20 ㎎ 경구 투여의 경우에는 약 3.6 μM로 환산되었다.
시험예 1과 시험예 2의 결과에 의해, 화합물 1은 성인에 대하여 1 일 10 내지 20 ㎎의 경구 투여에 의해, 캅사이신 감수성 지각 신경의 자극으로 유발되는 방광내의 염증을 억제할 수 있기 때문에 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및 비세균성 전립선염으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 치료에 유효하다고 생각된다.
또한, 본 발명의 효과는 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 또는 비세균성 전립선염의 환자에 대한 임상 시험이나 이러한 질환의 병태를 반영한 동물 시험에 의해서도 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면, 간질성 방광염, 하부 요로에서의 지각 과민증 및(또는) 비세균성 전립선염의 경구 치료약을 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 간질성 방광염 치료용 의약 조성물.
  3. 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 하부 요로에서의 지각 과민증 치료용 의약 조성물.
  4. 퀴누클리딘-3'-일 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 비세균성 전립선염 치료용 의약 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 제제인 의약 조성물.
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