PL208138B1 - Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Zastosowanie kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL208138B1 PL208138B1 PL366731A PL36673102A PL208138B1 PL 208138 B1 PL208138 B1 PL 208138B1 PL 366731 A PL366731 A PL 366731A PL 36673102 A PL36673102 A PL 36673102A PL 208138 B1 PL208138 B1 PL 208138B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- capsaicin
- interstitial cystitis
- phenyl
- tetrahydroisoquinoline
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do wytwarzania leku do tłumienia działania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, a zwłaszcza środka leczniczego przeciw śródmiąższowemu zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnemu zapaleniu gruczołu krokowego.
Śródmiąższowe zapalenie pęcherza jest jałowym zapaleniem pęcherza, które występuje głównie u kobiet i jest chorobą dającą objawy takie jak ostry ból i częste oddawanie moczu, parcie na mocz, nocne oddawanie moczu i wrażenie parcia nadłonowego lub ból, gdy pęcherz jest pełny, a które ulega złagodzeniu po oddaniu moczu (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521).
Bezbakteryjne zapalenie gruczołu krokowego jest jałowym zapaleniem gruczołu krokowego, które diagnozuje się na podstawie liczby białych ciałek krwi oraz ilościowego oznaczenia bakterii w próbkach moczu zgodnie z klasyfikacją chorobową Dracha et al. (1978), i jest uważane za odmianę stanu, śródmiąższowego zapalenia pęcherza (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521).
Zaburzenie typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego, o którym tu mowa, oznacza stan odczuwania bólu na skutek nadwrażliwości w pęcherzu lub cewce moczowej, który występuje nawet przy braku chorób infekcyjnych w przewodzie moczowym lub widocznych zmian patologicznych w ściance pęcherza i cewki moczowej. Podczas okresu infuzji cytometrogramu nie ma wzrostu ciś nienia wewnątrzpęcherzowego (niższe niż 15 cm H2O); tym niemniej, fizjologiczna objętość pęcherza jest mała i te stwierdzenia stanowią cechy tej choroby (Diagnostic Criteria of Hypersensitive Disorders, NJR George, Sensory Disorders of Bladder and Urethra, wydana przez NJR George i JA Gosling, Springer-Verlag, Berlin, 1986, strony 17-29).
Co do leków do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza, dopęcherzowe podawanie dimetylosulfotlenku (DMSO) jest zatwierdzone w Stanach przez Food and Drug Administration, a za mechanizm jego działania uważa się odwraż liwienie nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę (Expert Opinion on Invest Drug, 10: strona 521 i J.Urol., 158: strony 1989-1995). Doniesiono także, iż dopęcherzowe wprowadzenie kapsaicyny lub resiniferatoksyny, która ma to samo działanie farmakologiczne, łagodzi ból lub inne objawy śródmiąższowego zapalenia pęcherza w badaniach klinicznych (J.Urol., 157, suplement: strona 254 (1997) i J.Urol., 163, suplement: strona 60 (2000)).
Sugeruje się ponadto, że resiniferatoksyna jest skuteczna przeciw objawom, takim jak parcie na mocz i ból pęcherza, związanym z zaburzeniem typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego, której nie towarzyszy śródmiąższowe zapalenie pęcherza ani typowe zmiany patologiczne (J.Urol., 164: strony 676-679 (2000)). W związku z tym uważa się, że leki mające działanie tłumiące na nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę są skuteczne w łagodzeniu bólu i objawów śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i/lub bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.
Opis patentowy EP 801067 ujawnia, że pochodne chinuklidyny, obejmujące 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu, są użyteczne do zapobiegania lub leczenia chorób układu moczowego takich jak nietrzymanie moczu lub częstomocz, które są wywołane grupą chorób obejmującą neurogenny częstomocz, neurogenny pęcherz przy zaburzeniach unerwienia pęcherza, moczenie nocne, nadreaktywny pęcherz, skurcz pęcherza i przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego.
W celu stworzenia nowego ś rodka leczniczego zdolnego łagodzić ból i objawy w ś ródmiąższowym zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnym zapaleniu gruczołu krokowego, niniejsi wynalazcy dokonali szerokich i intensywnych badań nad związkiem mającym tłumiące działanie w stosunku do nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.
PL 208 138 B1
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać preparatu do podawania doustnego.
Wynikiem niniejszego wynalazku jest stwierdzenie, że 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu (skrótowo następnie nazwany „Związkiem A) lub jego sól ma tłumiące działanie na nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę i jest przydatny w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzeń typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i/lub bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego prowadząc do dokonania niniejszego wynalazku.
Związek A lub jego sól zostały opisane w Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/20194 jako wykazujące działanie selektywnego wiązania się z receptorami muskarynowymi M3 oraz działanie inhibicyjne na rytmiczne skurcze pęcherza u szczura oraz wykazano, że jest przydatny jako środek terapeutyczny w chorobach moczowo-płciowych, takich jak nietrzymanie moczu i pollakiuria/częstomocz. Jakkolwiek łagodzenie bólu w chorobach moczowo-płciowych wykazujących bolesne objawy nie zostało ani wykazane ani opisane, a leczenie poszczególnych chorób takich jak śródmiąższowe zapalenie pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjne zapalenie gruczołu krokowego nie zostały wcale opisane.
Poza tym dotychczas sądzono, że leki antycholinergiczne (przeciwmuskarynowe) odgrywają jedynie niewielką rolę w terapii lekowej śródmiąższowego zapalenia pęcherza (Primary Care Update Obstetries and Gynecology, 2: strony 181-187).
Jak pokazano w przykładzie badawczym 1 opisanym później. Związek A, po podaniu dopęcherzowym wykazywał działanie tłumiące nerw czuciowy wrażliwy na kapsaicynę przy stężeniach w moczu μΜ i większych. Z drugiej strony, z wyników przykładu badawczego 2, stężenie wydalanego z moczem Związku A obliczono na około 1,9 μM przy doustnym podawaniu 10 mg dziennie, a na około 3,6 przy doustnym podawaniu 20 mg dziennie.
W związku z tym uważa się, że Związek A lub jego sole wykazują działanie inhibitujące nerwy czuciowe wrażliwe na kapsaicynę wewnątrz pęcherza po podaniu doustnym i są skuteczne w łagodzeniu bólu i takich objawów, jak parcie na mocz w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnym zapaleniu gruczołu krokowego.
Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, zawiera jako składnik czynny 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji. Kompozycję farmaceutyczną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby moczowo-płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapałenia gruczołu krokowego.
Opis niniejszego wynalazku ujawnia zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji do wytwarzania środka tłumiącego nerw czuciowy wrażliwy na kapsaicynę. Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania środka leczniczego w chorobie moczowo-płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.
Tłumienie nerwów czuciowych wrażliwych na kapsaicynę obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji. Tak więc, sposób leczenia choroby moczowo-płciowej wybranej spośród śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części układu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego, obejmuje podawanie pacjentowi leczniczo skutecznej ilości 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu chinuklidyn-3'-ylu lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Niniejszy wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany poniżej.
Składnikiem czynnym leku jest 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu (Związek A) lub jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji. Jako takie sole zostały wymienione sole w powyższej Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/20194. Szczególnymi przykładami soli addycyjnych kwasów są sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy lub kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas aspartamowy
PL 208 138 B1 i kwas glutaminowy; oraz czwartorzę dowe sole amoniowe z jonami chlorowców, trifluorometanosulfonianami, tosylanami, mesylanami, itd. Spośród powyższych szczególnie korzystne są sole z kwasem bursztynowym.
Ponadto, ze względu na to, że składnik czynny (Związek A) ma asymetryczne atomy węgla, istnieje substancja aktywna optycznie, tak więc składnik czynny obejmuje mieszaniny diastereoizomerów lub enancjomerów oraz ich wydzielone izomery. Ponadto składnik czynny według niniejszego wynalazku obejmuje wszystkie hydraty i solwaty takie jak z etanolem i krystaliczne formy polimorficzne. W niniejszym wynalazku szczególnie korzystna jest sól bursztynianowa 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu (+)-(1S,3'R)-chinuklidyn-3'-ylu.
Związki te są łatwo wytwarzane sposobem opisanym w powyższej Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr 96/20194 lub innym zgodnym z nim sposobem.
Lek można otrzymywać jako stałe preparaty doustne, ciekłe preparaty doustne lub jako iniekcje, stosując organiczny lub nieorganiczny nośnik, rozczynnik i inne dodatki nadające się do doustnego lub pozajelitowego podawania w konwencjonalny sposób. Ponieważ składnik czynny leku ma bardzo dobre właściwości absorbowania po podaniu doustnym, lek nadaje się do preparatów doustnych. Najkorzystniejsze są stałe preparaty doustne, które pacjenci mogą sami łatwo przyjmować i które są wygodne do magazynowania i transportu.
Przykłady doustnych, stałych preparatów obejmują tabletki, proszki, drobne granulki, granule, kapsułki, pigułki i produkty o przedłużonym uwalnianiu. W takich stałych kompozycjach co najmniej jedną substancję czynną miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, mannitol, glukoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon i gliniano-metakrzemian magnezu. Kompozycja może zawierać inne dodatki poza obojętnymi rozcieńczalnikami, takie jak środki wiążące, takie jak hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, glikol polietylenowy, skrobia i talk; środki ułatwiające rozpadanie, takie jak glikolan wapniowo-celulozowy i karmeloza wapniowa; stabilizatory, takie jak laktoza; środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy; plastyfikatory, takie jak glikol polietylenowy; środki barwiące, takie jak tlenek tytanu, talk i żółty tlenek żelaza zgodnie z konwencjonalnym sposobem postępowania. W miarę potrzeby tabletki lub pigułki można powlekać powłokami cukrowymi, takimi jak cukier, żelatyna, agar, pektyna, hydroksypropyloceluloza i ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub też filmem rozpuszczalnym w żołądku lub jelitach.
Ciekłe preparaty doustne obejmują dostępne do stosowania w farmacji emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry i zawierają stosowany ogólnie obojętny rozcieńczalnik taki jak oczyszczona woda lub etanol. Kompozycja taka, oprócz obojętnego rozcieńczalnika, może zawierać środek pomocniczy, taki jak środki ułatwiające zwilżanie i środki zawieszające, środek słodzący, środek zapachowy, środek aromatyzujący lub antyseptyczny.
Iniekcje, takie jak iniekcje dożylne, iniekcje domięśniowe i iniekcje podskórne zawierają sterylne roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalników do roztworów wodnych lub zawiesin obejmują destylowaną wodę i sól fizjologiczną. Przykłady rozcieńczalników do roztworów lub zawiesin niewodnych obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne takie jak olej z oliwek, alkohole, takie jak etanol i Polysolvate 80. Takie kompozycje mogą ponadto zawierać środki pomocnicze takie jak środki antyseptyczne, środek ułatwiający zwilżanie, emulgator, środek rozpraszający, stabilizator (taki jak laktoza) i środki ułatwiające rozpuszczanie (takie jak kwas glutaminowy i kwas asparginowy). Kompozycje te sterylizuje się, na przykład, za pomocą sączenia przez filtr zatrzymujący bakterie, mieszanie ze środkiem przeciwbakteryjnym lub naświetlania. Ponadto można je stosować produkując sterylne stałe kompozycje i rozpuszczając je przed użyciem w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do iniekcji.
Dawkę związku będącego składnikiem czynnym według niniejszego wynalazku określa się właściwie w zależności od indywidualnego przypadku, biorąc pod uwagę sposób podania, objawy pacjenta, wiek pacjenta, któremu ma być lek podany, płeć itd. W przypadku podania doustnego składnik aktywny można zwykle podawać w dawce od około 1 do 100 mg/dzień, a 9-10 korzystnie od 5 do 50 mg/dzień dla dorosłych jednorazowo lub dzieląc na dwie części.
Niekiedy lek można stosować w połączeniu z innymi lekami, które stosuje się w leczeniu chorób moczowo-płciowych, jednocześnie lub po pewnej zwłoce. Przykłady leków, które można stosować w kombinacji z przedstawionym tu lekiem obejmują leki doustne, takie jak siarczan pentosanu, sterydy przeciwzapalne i związki antyhistaminowe; oraz dopęcherzowe iniekcje, takie jak Bacillus CalmetteGuerin doksorubicyna.
PL 208 138 B1
Fig. 1 pokazuje wpływ inhibitujący Związku 1 na indukowane kapsaicyną wynaczynienie błękitu Evansa w pęcherzu myszy.
Najlepszy sposób przeprowadzenia niniejszego wynalazku.
Wynalazek zostanie poniżej szczegółowo opisany w odniesieniu do następujących przykładów i przykładów doświadczalnych, ale nie należy wnioskować, że wynalazek jest do tych przykładów ograniczony. Kiedy Związek 1 stosuje się w następujących przykładach oznacza to sól 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan (+)-(1S,3'R)-chinuklidyn-3'-ylu z kwasem bursztynowym (solifenacyna).
P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie kapsułek
T a b l i c a 1
Kapsułka 1 mg | Kapsułka 10 mg | Kapsułka 100 mg | |
Związek 1 | 1,0 mg | 10,0 mg | 100,0 mg |
Laktoza | 199,0 mg | 190,0 mg | 100,0 mg |
ogółem | 200,0 mg | 200,0 mg | 200,0 mg |
Składniki przedstawione w tablicy 1 mieszano i napełniano nimi kapsułki otrzymując preparaty kapsułkowane.
Przykład doświadczalny 1: Działanie Związku 1 inhibitujące wynaczynianie protein plazmowych indukowane przez kapsaicynę w pęcherzu myszy.
(Metoda) (1) Stosowane zwierzęta:
W doświadczeniu stosowano grupy po cztery lub pięć samic myszy Balb/c (Japan SLC, Inc.).
(2) Pomiar wynaczynienia protein plazmowych
Do pęcherza myszy uśpionej uretanem (podawano dootrzewnowo 0,15 ml 20% roztworu na mysz) wprowadzano przez cewkę moczową cewnik i po opróżnieniu pęcherza wstrzykiwano sól fizjologiczną lub roztwór leku. Cewnik przygotowano przez stępienie końca igły nr 24 do zastrzyków podskórnych i wykonanie bocznego otworu na 2 mm od nowo powstałego wierzchołka. Po około jednej godzinie od wprowadzenia do pęcherza następował pozanaczyniowy wyciek protein plazmowych spowodowany reakcją zapalną z powodu stymulowania nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, według metody Maggi et al, (Nauny-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 336: strony 546-555 (1987)).
Błękit Evansa (30 mg/kg), barwnik wiązany przez plazmę protein, i kapsaicynę (300 μg/kg) podawano myszy przez żyłę ogonową, i dokładnie pięć minut po tym podaniu mysz zabijano przez przemieszczenie szyjne, a następnie usuwano pęcherz. Po usunięciu moczu i pozostałej w tkankach krwi, oznaczano ilościowo barwnik w organach. Barwnik błękit Evansa ekstrahowano z pęcherza przez umieszczenie tkanki na noc w 150 μl formamidu i oznaczano ilościowo przez pomiar absorbancji światła przy długości fali 620 nm w 100 μl supernatantu w 96-studzienkowej płytce. Następnie obliczano zawartość barwnika błękit Evansa w jednym miligramie mokrej tkanki. Kontrolę stanowiła mysz, której podawano dopęcherzowo sól fizjologiczną, a dożylnie roztwór błękitu Evansa bez kapsaicyny.
(3) lek badany i inne odczynniki.
Rozpuszczano Związek 1 i rozcieńczano solą fizjologiczną, a następnie podawano do pęcherza w objętości 100 μl na mysz. Kapsaicyna i formamid zostały zakupione w Walko Pure Chemical Industries, Ltd., a błękit Evansa został zakupiony z Aldrich. Jako nośnik dla kapsaicyny i błękitu Evansa służyła sól fizjologiczna zawierająca 0,1% dimetylosulfotlenku i 0,1% Tween 80 w objętości 10 ml/kg.
(4) Obliczenia stytystyczne
Wyniki przedstawiono jako [(wartości średnie) ± błędy standardowe średniej)]. Stosowano test t-Studenta do określenia wielkości różnicy pomiędzy grupą myszy otrzymujących dożylnie solankę i stymulowanych kapsaicyną a kontrolną grupą myszy. Wielkość efektu inhibicyjnego Związku 1 u myszy, którym podawano kapsaicynę określano stosując test t-Dunnetta przez porównanie z grupą, której wstrzykiwano dożylnie sól fizjologiczną, a następnie jednokierunkową analizę wariancji. W testach tych oceniano istotność statystyczną w przypadku, gdy wartość p jest niższa od 5%.
(Wyniki)
Wyniki doświadczeń pokazano na fig. 1 (Wartość p z porównania normalnej grupy kontrolnej i grupy z solą fizjologiczną według testu t-Studenta wynosiła 0,0027; wartość p analizy wariancji w grupach traktowanych kapsaicyną
PL 208 138 B1 wynosiła 0,0033; a wartość p oznaczona za pomocą testu t-Dunnetta przez porównanie z grupą z solą fizjologiczną dla grup 1,10 i 100 μΜ Związku 1 wynosiła odpowiednio 0,043, 0,0053 i 0,0023).
Kapsaicyna zwiększała zawartość barwnika błękit Evansa w pęcherzu myszy około 5-krotnie w porównaniu z normalną grupą kontrolną. Związek 1 wstrzykiwany do wewnątrz pęcherza w stężeniach 1,10 i 100 μM redukował wzrost zawartości barwnika indukowany kapsaicyna odpowiednio o 52%, 76% i 80%. Zmiany te doprowadziły do różnicy istotnej statystycznie. Tak więc Związek 1, po infuzji do wewnątrz pęcherza w stężeniach 1 μM lub powyżej, inhibitował wyciek pozanaczyniowy protein plazmowych w pęcherzu spowodowany reakcją zapalną indukowaną przez stymulowanie nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę.
Przykład doświadczalny 2: Ilość (Związku 1) wydalanego z moczem po doustnym podaniu ludziom.
(Metoda)
Dla celów oceny doustnie podawanego Związku 1 pod kątem farmakokinetyki, tolerancji i bezpieczeństwa, podawano zdrowym pacjentom Związek 1 w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie przez 15 dni. W celu określenia ilości Związku 1, wydalanej z moczem w postaci substancji niezmetabolizowanej, zbierano ich mocz przez 24 godziny po ostatnim podaniu. Próbkę moczu dodano do roztworu wodorowęglanu sodu i substancji będącej wzorcem wewnętrznym, następnie mieszaninę ekstrahowano eterem tert-butylo-metylowym i odparowywano warstwę organiczną. Pozostałość rozpuszczono w mieszanym roztworze kwasu octowego i metanolu, a Związek 1 oddzielono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Detekcję Związku 1 prowadzono za pomocą spektrometrii masowej.
(Wyniki)
Wyniki przedstawiono w tablicy 2.
T a b l i c a 2
Dawka Związku 1 | Płeć | Ilość wydalana z moczem (mg/dzień) |
10 mg/dzień | Mężczyźni | 0,911 |
Kobiety | 0, 907 | |
20 mg/dzień | Mężczyźni | 1,844 |
Kobiety | 1,690 |
Przyjmując, że dzienna objętość moczu wynosi około jednego litra (Review of Medical Physiology, 13 wydanie, strona 643), obliczono, że średnie stężenie Związku 1 w moczu (masa cząsteczkowa: 480) wynosi około 1,9 μM dla podania doustnego 10 mg dziennie i około 3,6 μM dla podania doustnego 20 mg dziennie.
Z wyników przykładu doświadczalnego 1 i przykładu doświadczalnego 2 wnioskuje się, że ponieważ Związek 1 może inhibitować zapalenie w pęcherzu indukowane przez stymulację nerwu czuciowego wrażliwego na kapsaicynę, przy podaniu doustnym dorosłemu w dawkach od 10 do 20 mg dziennie, Związek 1 jest przydatny do leczenia choroby moczowo-płciowej wybranej z grupy śródmiąższowego zapalenia pęcherza, zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.
Ponadto efekt wynalazku potwierdzono próbami klinicznymi na pacjentach z śródmiąższowym zapaleniem pęcherza, zaburzeniem typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego lub bezbakteryjnym zapaleniem gruczołu krokowego oraz próbami na zwierzętach wyjaśniającymi patologię takiej choroby.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem możliwe jest dostarczenie doustnego środka leczniczego przeciwko śródmiąższowemu zapaleniu pęcherza, zaburzeniu typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego i/lub bezbakteryjnemu zapaleniu gruczołu krokowego.
Claims (6)
1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego.
PL 208 138 B1
3. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia typu nadwrażliwości dolnej części przewodu moczowego.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego.
5. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylan chinuklidyn-3'-ylu lub jego sól do wytwarzania leku, do leczenia bezbakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku w postaci preparatu do podawania doustnego.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001209041 | 2001-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL366731A1 PL366731A1 (pl) | 2005-02-07 |
PL208138B1 true PL208138B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=19044753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL366731A PL208138B1 (pl) | 2001-07-10 | 2002-07-08 | Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7335668B2 (pl) |
EP (1) | EP1405638B1 (pl) |
JP (1) | JP4174673B2 (pl) |
KR (1) | KR100874815B1 (pl) |
CN (1) | CN1270708C (pl) |
AT (1) | ATE497765T1 (pl) |
AU (1) | AU2002315814B2 (pl) |
BR (1) | BR0210873A (pl) |
CA (1) | CA2449922C (pl) |
CY (1) | CY1112600T1 (pl) |
DE (1) | DE60239134D1 (pl) |
DK (1) | DK1405638T3 (pl) |
ES (1) | ES2359719T3 (pl) |
MX (1) | MXPA04000124A (pl) |
PL (1) | PL208138B1 (pl) |
PT (1) | PT1405638E (pl) |
RU (1) | RU2290929C2 (pl) |
WO (1) | WO2003006019A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200309632B (pl) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2558877A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin succinate-containing composition |
JPWO2005087231A1 (ja) | 2004-03-16 | 2008-01-24 | アステラス製薬株式会社 | ソリフェナシン含有組成物 |
US7820690B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of treating or inhibiting a non-digestive tract derived abdominal disorder associated with pain using a 5-HT, receptor antagonist |
US8039482B2 (en) | 2004-03-25 | 2011-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation |
CN101601673B (zh) * | 2004-03-25 | 2012-07-18 | 安斯泰来制药株式会社 | 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物 |
EP1775283A4 (en) * | 2004-07-14 | 2008-12-10 | Japan Tobacco Inc | 3-AMINOBENZAMIDE COMPOUND AND INHIBITORS OF THE ACTIVITY OF VANILLOID RECEPTOR 1 (VR1) |
BRPI0513286A (pt) | 2004-07-15 | 2008-05-06 | Japan Tobacco Inc | compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos |
TWI356699B (en) * | 2004-11-10 | 2012-01-21 | Kissei Pharmaceutical | Agent for treating interstitial cystitis and agent |
EP1832288B1 (en) * | 2004-12-27 | 2012-06-20 | Astellas Pharma Inc. | Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt |
US20090131469A1 (en) * | 2005-02-25 | 2009-05-21 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical agent comprising solifenacin |
JP3701964B1 (ja) * | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
US7815939B2 (en) | 2005-07-20 | 2010-10-19 | Astellas Pharma Inc. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms |
JP4614084B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-01-19 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体含有医薬組成物 |
US7906508B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-03-15 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity |
CA2632508A1 (en) | 2005-12-28 | 2008-06-05 | Japan Tobacco Inc. | 3,4-dihydrobenzoxazine compound and inhibitor of vanilloid receptor type 1 (vr1) activity |
TWI482629B (zh) * | 2008-07-01 | 2015-05-01 | Tobishi Pharmaceutical Co | 下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑 |
MD4025C2 (ro) * | 2009-08-25 | 2010-10-31 | Владимир КАРАУШ | Remediu pentru tratamentul prostatitei şi hiperplaziei prostatei |
EP2818166A1 (en) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS) |
DE102022104759A1 (de) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | SCi Kontor GmbH | Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
PT1011695E (pt) * | 1997-07-15 | 2006-07-31 | Univ Colorado | Utilizacao de terapia com neurotoxina para tratamento de doencas da prostata |
KR100375003B1 (ko) * | 1998-11-05 | 2003-03-06 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 배뇨장애 치료제 |
AU6686700A (en) * | 1999-08-23 | 2001-03-19 | H. Lundbeck A/S | Treatment of urinary incontinence |
-
2002
- 2002-07-08 MX MXPA04000124A patent/MXPA04000124A/es active IP Right Grant
- 2002-07-08 DK DK02741446.5T patent/DK1405638T3/da active
- 2002-07-08 US US10/479,798 patent/US7335668B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 BR BR0210873-9A patent/BR0210873A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 RU RU2004103746/15A patent/RU2290929C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 PT PT02741446T patent/PT1405638E/pt unknown
- 2002-07-08 JP JP2003511825A patent/JP4174673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 KR KR1020047000284A patent/KR100874815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 DE DE60239134T patent/DE60239134D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 AU AU2002315814A patent/AU2002315814B2/en not_active Ceased
- 2002-07-08 CN CNB028140303A patent/CN1270708C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 PL PL366731A patent/PL208138B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 ES ES02741446T patent/ES2359719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 AT AT02741446T patent/ATE497765T1/de active
- 2002-07-08 EP EP02741446A patent/EP1405638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-08 WO PCT/JP2002/006904 patent/WO2003006019A1/ja active IP Right Grant
- 2002-07-08 CA CA002449922A patent/CA2449922C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-08 ZA ZA200309632A patent/ZA200309632B/en unknown
-
2008
- 2008-01-03 US US12/003,908 patent/US20090105298A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-11 CY CY20111100272T patent/CY1112600T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090105298A1 (en) | 2009-04-23 |
PL366731A1 (pl) | 2005-02-07 |
US7335668B2 (en) | 2008-02-26 |
ATE497765T1 (de) | 2011-02-15 |
EP1405638A4 (en) | 2006-04-12 |
EP1405638A1 (en) | 2004-04-07 |
RU2290929C2 (ru) | 2007-01-10 |
BR0210873A (pt) | 2004-06-22 |
US20040138252A1 (en) | 2004-07-15 |
MXPA04000124A (es) | 2004-05-21 |
ES2359719T3 (es) | 2011-05-26 |
KR100874815B1 (ko) | 2008-12-19 |
DE60239134D1 (de) | 2011-03-24 |
KR20040029358A (ko) | 2004-04-06 |
RU2004103746A (ru) | 2005-03-27 |
CN1270708C (zh) | 2006-08-23 |
CA2449922C (en) | 2008-11-25 |
CN1527708A (zh) | 2004-09-08 |
PT1405638E (pt) | 2011-04-06 |
EP1405638B1 (en) | 2011-02-09 |
WO2003006019A1 (fr) | 2003-01-23 |
AU2002315814B2 (en) | 2007-05-31 |
JPWO2003006019A1 (ja) | 2004-10-28 |
ZA200309632B (en) | 2004-12-22 |
CA2449922A1 (en) | 2003-01-23 |
CY1112600T1 (el) | 2016-02-10 |
DK1405638T3 (da) | 2011-04-18 |
JP4174673B2 (ja) | 2008-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090105298A1 (en) | Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis | |
US20070270459A1 (en) | Overactive bladder treating drug | |
US20050131049A1 (en) | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence | |
EP2216021B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating overactive bladder | |
PL211687B1 (pl) | Środek leczniczy przeznaczony do leczenia nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, zawierający jako składnik aktywny pochodną acetanilidu | |
KR20140044816A (ko) | 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제 | |
AU2002254947B2 (en) | Kappa opiate agonists for the treatment of bladder diseases | |
JP2549480B2 (ja) | 排尿障害改善剤 | |
HUT50440A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating schizophrenia | |
JPS6251242B2 (pl) | ||
KR20140045379A (ko) | 과민성 방광을 치료하기 위한 트로스피움과 타액 자극제의 복합제 | |
US20080033018A1 (en) | Therapeutic Agents For Overactive Bladder | |
EP4176873A1 (en) | Urinary symptom therapeutic agent | |
AU2007207867A1 (en) | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130708 |