KR100375003B1 - 배뇨장애 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 유기산염을 유효성분으로 하는 배뇨장해 치료제에 관한 것이다. 발명에 의하면, 원인이 해명되지 않고, 난치성으로 되어 있는 간질성 방광염, 전립선염 등의 배뇨장해를 수반하는 하부 요로 질환의 치료가 가능하게 되었다.

Description

배뇨장애 치료제 {THERAPEUTIC DRUG FOR THE TREATMENT OF MICTURITION DISORDERS}

배뇨장해는 배뇨 행위에 관한 병리 상태에 관한 총칭으로, 배뇨곤란, 빈뇨, 배뇨통, 요실금 등을 포괄하는 것이다.

배뇨곤란이라 함은 배뇨 시에 소변이 나오기 어려운 상태의 총칭이고, 그의 전형적 증상은 배뇨하고 자 하여도 배뇨가 시작할 때까지 시간이 걸리는 것; 오줌선이 가늘고, 시간이 걸리는 것; 배뇨가 끝났는 데도 소변이 흘러내리는 것; 배에 힘을 가하지 않으면 소변이 나오기 어려운 것; 배뇨 직후에 방광에 잔뇨감이 있는 것; 등이 배뇨곤란의 증상에 포함된다. 그 외에 특수한 형태로서 뇨폐색이 있으며, 이것은 방광 내에 소변이 충만하고, 수의적 배뇨가 될 수 없는 상태를 나타낸다. 원인으로서는 (1) 방광 평활근의 활동 저하, 이뇨근-외괄약근 협조부전(detrusor-sphincter dyssynergia) 등의 신경적 인자에 기인하는 것과, (2) 전립선 관련 질환, 방광경부 비대, 요도협착 등의 기질적 인자에 기인하는 것으로 대별할 수 있다. 그러나, 현재까지 그 원인은 밝혀지지 않았으며, 신경학적 변화와 기질적 변화가 밀접하게 관련하고 있는 것으로 생각되고 있다. 치료법을 고려할 때는, 국소적인 상황에 구애받지 않고, 방광, 전립선, 외괄약근의 전체적인 배뇨 기구로서 파악하는 것이 중요하다고 되어 있다(참조:Medicine Journal, vol, 33, S-1, l93-l97(1997)).

빈뇨란 배뇨 회수가 이상하게 많은 상태를 가리킨다. 정상인의 배뇨 회수는 일차, 개인차가 크기 때문에, 명확한 경계를 긋는 것은 곤란하나, 대략 1일 10회이상, 취침시 2회이상이 계속할 때는 빈뇨라 하고 있다. 빈뇨는 배뇨통을 동반하는 경우가 있다.

배뇨통이란 배뇨시에 요도에 느끼는 동통으로서, 배뇨 초기 또는 배뇨 끝에만 느끼는 것도 있다.

요실금이란, 비수의적으로 소변을 흘리는 것으로, 몇 가지 형태가 있다. 방광에 소변이 충만하고 뇨폐색으로 되면 넘쳐 나오고 오는 실금(over flow incontinence); 배뇨를 느끼면 배뇨를 억제할 수 없기 때문에 일어나는 실금(urgent incontinence); 배에 압력이 상승시에만 일어나는 실금(stress incontinence); 요도 괄약근의 기능 상실에서 방광에 소변이 저장되지 않고 지속적으로 일어나는 실금(true incontinence) 등이 있다. 요실금은 빈뇨를 수반하는 수가 많다.

배뇨장해의 원인으로서는 (1) 방광/요로 괄약근을 조절하는 신경 장해, 예를 들면, 척추 손상, 중추신경 종양, 중추신경 혈관 장해, 척수염, 다발성 비대증, 파킨슨병, 척추 수막종, 요도암의 적출 수술, 결장암의 적출 수술로 인한 신경 장해, (2) 방광벽의 창상으로 인한 방광막의 자극, 또는 방광염, 전립선염, 요관 하단의 결석, 방광암 등에 기인한 방광 근육층의 염증 또는 섬유소 분해, (3) 요로 괄약근의 손상; (4) 전립선 비대, 전립선 암, 방관 경부 비대증, 또는 요로 협착으로 인한 요로 폐색성 창상을 들 수 있다. 우선적으로 배뇨 장해 치료는 장해나 질병의 치료가 기본이 된다. 그러나, 이와 같은 치료가 불가능한 경우, 통상 대증 요법이 시도된다.

전술한 원인 장해/질환중 방광염, 전립선염, 전립선 비대증, 방광 경부 비대증, 협착성 창상과 같은 요로 협착성 창상 또는 방광벽중의 창상과 같은 하부 요로기관의 질병은 난치성인 것이므로, 유효한 의약의 개발이 요망되고 있다.

방광염은 방광막과 점막하층 세포에서 기본적으로 발생하는 전염성 또는 비전염성 염증이다. 어떤 경우에는 방광염은 근육층을 침입한다. 일반적으로, 방광염은 임상 진행에 의해 급성 및 만성형으로 대별한다. 하부 요로중 협착성 질환의 존재 또는 부재에 따라, 방광염은 다시 단순 방광염, 복합 방광염으로 분류된다. 일반적으로 단순 방광염은 급성으로 진행하고, 항균제에 양호하게 반응한다. 이와 반대로 복합 방광염은 만성으로 진행하고, 항균제에 잘 치료가 되지 않아서 때때로 난치성 방광염으로 불린다. 난치성 방광염으로는 간질성(間質性) 방광염, 출혈성 방광염 및 에오시노 세포분해성 방광염 등을 들 수 있다(참고,Medicine Journal, vol. 31, No. 3, 81=84 (1995)).

간질성 방광염은 소변량이 증가하거나, 방광 충진시 하복부 통증, 빈뇨, 오줌 마려움의 긴박감, 배뇨장해를 호소하고, 배뇨 부전의 감각, 권태감, 우울증, 불안감 등의 정신학적인 호소를 수반하나, 감염이나 특이한 병리 소견을 수반하지 않는 방광의 질병이다.

1987년에 미국 국립보건원(The National Institute of Health)에서 간질성 방광염의 진단 가이드 라인- 충분하다고 말할 수 없으나 -을 제시하였다. 이 가이드라인에 따르면 그 원인으로서는 완전히 밝혀진 것은 아니나, 임파계의 장해; 만성 감염증; 신경계 장해; 정신적 장해; 자기면역질환; 혈관염; 소변중의 독성 인자; 방광의 방어 기구의 파괴; 및 비만 세포 등을 들 수 있다(Clinical Urology, Vol. 52, No. 9, 635-640, Aug. 1998). 미국에서는 약 500,000명의 환자가 현재도 간질성 방광염으로 고통을 받고 있으며, 아메리카 비뇨기학회에서는 특별 세션이 설치되고, 매회 연구 발표가 이루어지는 정도이다. 또한, 그의 이환율은 여성에게 높고, 환자는 제대로 일에 종사할 수 없고, 해고, 성차별의 대상으로 되는 케이스도 많다. 또한, 일본에서도 다수의 환자가 존재한다고 생각되나, 통일된 진단 기준이 되어 있지 않으므로 빈뇨를 호소하는 환자중에 다수의 잠재 환자가 존재할 것이라고 고려되고 있다.

간질성 방광염의 치료 방법으로서는 수압요법(hydrodistention); 항우울제, 항히스타민제, 스테로이드제, 디메틸술폭시드(DMSO), 헤파린 등의 약물 요법이 행해지고 있다. 수압요법은 방광을 수압에 의해 확장시키는 요법이며, 약 50∼60%의 증상예에서 증상의 완화가 보여지나, 종료후 2∼3주내에 증상이 악화되거나, 4∼12개월에서 재발하며, 이 경우, 다시 수압요법을 행하지 않으면 안된다. 항우울제를 사용하면 동통의 역치를 높이고, 수면을 유도하는 보조 작용이 있으나, 빈뇨가 개선되는 근본적인 치료로 된 것은 아니다. 항히스타민제는 간질성 방광염의 증상 발현에 비만세포가 관련이 있다는 것 때문에 이용되고 있으나, 이것으로는 증상을 거의 콘트롤할 수 없고, 다른 치료와 병용하여야 한다고 생각되고 있다. 스테로이드제는 일본에서는 비교적 많은 환자에 사용되고 있으나, 구미에서는 그다지 사용되고 있지 않다. 이것은 최적 투여량이나 기간이 명확하지 않은 것 이외에 그 효과도 의문시되고 있기 때문이다. DMSO는 염증을 억제하는 효과가 있다고 하며, 방광내 주입 요법에서 약 30∼40%의 증상예로 유효하며, 5∼6년간 증상의 완화가 있다고 되어 있으나(J. Urol., 98, 671(1968)), 이에 내성을 갖는 것이 자주 발견되며, 이 경우는 다음 치료를 고려하지 않으면 안된다. 또한, 인간한테서는 보고되지 않았으나, 동물실험에서는 백내장과 관련이 지적되어 있으므로, 사용에 주의를 요한다. 헤파린은 방광내 주입에 의하여 약 50%의 유효율이 얻어진다고 보고되어 있으나(Br. J. Urol., 73, 504-507(1994)), 방광내에 주입하기 위하여는 개개인의 환자에게 자기-카테테르를 지도하지 않으면 안되므로 간편한 치료법이라고 할 수 없다.

방광염의 또 다른 형태인 출혈성 방광염은 심한 혈뇨증 존재로 특징지워지며, 그 원인으로 수많은 다른 방법이 될 수 있다. 주원인으로서는 1) 아데노바이러스 및 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스류, 2) 대장균(Escherichia coli), 프로테우스균 및 슈도모나스 아에루기노사와 같은 박테리아를 포함한 미생물, 3) 방사선 투여 또는 화학요법제(사이클로포스파미드, 헥사민 만델레이트, 메티실린 등)에 의한 물리 화학적 자극이다. 전술한 바와 같이, 출혈성 방광염은 때때로 알레르기 반응을 일으킨다. 그러나, 어떤 증상예의 출혈성 방광염이 확인되면, 알레르기 반응은 간단치 않고, 더욱이 알레르기 반응을 자주 일으키는 것은 명백하지 않다.

전형적인 박테리아 난치성 방광염은 방광결핵이다. 방광결핵은 방광염과 농뇨의 증상을 나타내며, 통상의 항균제로는 유효하게 치료할 수 없다.

에오신 호기성 방광염은 소변 배양이 음성을 나타내는 급성 박테리아 방광염 및 농뇨의 방광염과 유사한 증상을 나타낸다. 에오신 호기성 방광염에 대하여 항균제는 효과가 없다. 병리적 상태는 항알레르기 특성을 갖는 의약에 대한 알레르기 반응에 기인한다. 이와 같은 약물의 전형적인 예는 트라닐리라스트(Tranilast)를 들 수 있으나, 다른 항알레르기 약물도 방광염을 유도하기도 한다. 병리적으로 에오신 호기성 방광염은 특징점이 없는 주로 만성 염증 발견에 의해 특징지워진다. 에오신 호기성 방광염은 상태를 유도하는 약물복용을 끊음으로서 용이하게 완화할 수 있다. 그러나 이러한 상태가 완화하기 어려운 경우, 스테로이드 투여 및 궁극적 방광절제수술을 행하여야 한다.

전립선염은 급성 및 만성 전립성염으로 대별된다.

급성 전립성염의 대부분은 박테리아 감염, 요도를 경유한 요로 감염에 의해 기인한다. 혈액 감염이나, 주변기관으로부터 감염은 거의 일어나지 않는다. 염증 유도 박테리아의 전형적인 예로는 그램 음성균(특히, 대장균) 및 그램 양성균(스타필로코쿠스)을 들 수 있다. 조직학적으로 부종, 확장, 염증 세포 침윤, 창상피 괴사, 작은 농양의 형성이 전립선의 일부 또는 전체에서 관찰된다. 어떤 경우에는 작은 농양이 녹아 큰 농양을 형성하여 주변 기관의 침입 및 침윤한다. 급성 전립선염의 증상은 오한, 불안, 고열을 수반하며, 이들은 말초 백혈구를 증가시킨다. 이들 상태의 국소 증상의 예로는 배뇨통, 빈뇨, 배뇨곤란 및 회음부의 통증 또는 불쾌감을 들 수 있다. 전립선의 팽윤의 수반은 요로 보유를 유도한다.

만성 전립선염은 급성 전립선염이 만성으로 되는 것과 그의 개시부터 만성으로 진행하는 것으로 분류된다. 조직학적으로 연결 세포의 염증 침윤 및 세포 이상증식이 내강(內腔)의 수축 및 폐색과 더불어 관찰된다. 이러한 상태가 장기간 계속되면, 심각한 섬유소분해와 더불어 상피 저하가 관찰된다. 기관 증상은 명백하지 않으나, 이러한 상태는 배뇨곤란, 빈뇨, 배뇨통, 소변후의 불쾌감, 통증, 압박감, 생식기의 전반적 불쾌감과 같은 각종 국부 증상을 유도한다.

전립선 비대증이란 노화로 인한 전립선의 기능저하가 섬유근의 형성을 유도하거나, 요로 주변의 임파선상의 임파절의 형성이 유도되는 병리상태이다. 이들 임파절은 점차 확장되어 전립선의 전체로 확대된다. 전립성 비대증 자체는 양성 질환이나, 이 질환이 진행하여 전립선이 확장될 때, 이 질환은 요로 협착의 원인이 되고, 이것이 배뇨 장해 및 신장 부전을 일으킨다. 지금까지 전립선 비대증의 원인에 대해 많은 이론이 제안되었다. 전립선은 성호르몬 의존성 기관이므로 이 관점에서 많은 연구가 수행되었다. 그러나, 이 질환의 상세한 것은 밝혀지지 않았다.

방광경부는 내부 요도 개구에서 후부 요도의 시점까지 걸친 부위이다. 방광경부 경화증은 이 부위의 벽이 두꺼워지고 단단해져 내강의 신축성과 수축성을 잃어버리는 되는 병리적 상태이다. 병리 상태는 평할근 다발의 비대증 및 방광 경부 주위의 콜라겐 섬유의 성장을 포함하며, 많은 경우, 염증으로 기인하는 합병증으로 인하여 점막하 부종 및 염증세포의 침윤이 관찰된다. 이들 원인을 설명하는 각종 이론, 즉, 노화; 전립선, 후부 요도, 방광경부 등의 염증에 의해 가속되는 경화증의 진행; 및 전립선 아트로피와의 관련 가능성 등이 제시되어 왔다. 2차 방광경부경화증의 경우, 신경인성방관과 협동하는 합병증, 만성 염증변화(특히, 결핵)를 수반하는 상태 및 전립선암과 같은 악성 종양의 침투에 의한 것을 포함한다. 일반적으로 적출 요법은 곤란한 것으로 생각된다.

본 발명은 배뇨 곤란을 일으키는 방광 및 전립선의 질환을 포함한 하부 요로 기관의 질환의 치료제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 질병에 수반하는 배뇨장해용 치료제에 관한 것이다.

상기 문제점을 감안하여, 본 발명자는 각종 약제를 사용하고 각종 타입의 배뇨장해에 대한 치료효과를 관찰하여 본 바, 전혀 의외로 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염의 치료약으로서 공지된 [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 유기산염이 1회 소변량의 증가효과, 빈뇨개선, 배뇨통의 소실 등의 현저한 치료작용이 있는 것을 발견하였고, 더욱이 본 발명자는 상기 화합물이 전술한 병리 상태의 원인이 되는 하부 요로 질환에 치료효과를 나타냄을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄(이하, 수플라타스트라 칭한다) 유기산염을 유효성분으로 하는 배뇨장해 치료제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 배뇨장해를 일으키는 하부 요로 질환의 치료약의 제조에 수플라타스트의 유기산염의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 배뇨장해를 일으키는 배뇨 장해의 치료약의 제조에 수플라타스트의 유기산염의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 수플라타스트의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 하부 요로 질환의 처치방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 수플라타스트의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 배뇨장해의 처치방법을 제공하는 것이다.

[발명 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명의 의약의 유효성분인 수플라타스트는 전술한 바와 같이, 항 알레르기 작용을 가지며(일본국 특공평 3-70698호 공보), 기관지 천식, 아토피성 피부염 및 알레르기성 비염의 치료약으로서 시판되고 있다. 그러나, 이 수플라타스트가 배뇨장해의 치료에 사용되었다는 보고는 물론, 사용할 수 있다는 시사도 완전히 존재하지 않는다.

수플라타스트는 유기산염으로 이용되고, 이러한 염을 형성하는 유기산으로서는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산 등의 유기 술폰산; 및 젖산, 말레인산, 말론산 등의 카르복실산을 들 수 있다. 이들 중, 유기술폰산이 바람직하고, 특히 p-톨루엔술폰산이 바람직하다.

수플라타스트 유기산염은 배뇨장해를 일으키는 각종 하부 요로계의 각종 질환 및 질병에 의한 배뇨장해에 대하여 유효하다.

여기서, 수플라타스트 유기산염이 유효한 하부 요로계의 질환으로서는 방광 질환, 전립선 질환 및 요도질환이다. 방광 질환의 예로서는 방광염, 방광경부 경화증, 신경 인성 방광 및 아트로피 방광을 들 수 있고, 전립선 질환으로는 전립선염, 전립선 비대증 등을 들 수 있다. 요도 질환으로서는 요도염, 요도협착증 등을 들 수 있다. 본 발명이 적용되는 질환으로는 부종, 염증세포의 침윤, 방광염, 방광경부 경화증, 전립선염 및 전립선 비대증과 같은 하부 요료중 방추(紡錘)세포의 번식에 바람직하며, 부종, 염증세포의 침윤 또는 방광 및 전립선의 방추세포의 번식에 더 바람직하며, 또한 방광염, 절립선염 및 전립선 비대증에 더욱 더 바람직하다. 방광염의 구체적인 예로서는 만성 또는 급성 방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사선 방광염, 또는 방광 결핵을 들 수 있다. 전립선염의 예로서는 급성 및 만성 전립선염을 들 수 있다.

수플라타스트 유기산염은 배뇨장해의 여러 가지의 증상, 예를 들면 빈뇨, 요실금, 배뇨통, 하복부통 등을 개선하는 효과가 높다. 수플라타스트 유기산염은 전술한 방광 또는 전립선 관련 질환에 의한 빈뇨, 배뇨통, 또는 방광통과 같은 배뇨 장해의 주된 증상을 유의하게 회복시킨다. 더 상세히는 원인질환은 급성 및 만성 방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사선 방광염, 방광 결핵, 방광경부 경화증, 방광암과 같은 방광벽 창상, 요로 협착 창상, 급성 및 만성 전립선염을 들 수 있다. 특허, 배뇨장해에 대한 현저한 효과는 1회 소변량을 증가시켜, 빈뇨를 개선하고, 방광통을 치료 또는 완화시키는 효과가 현저하다.

또한, 본 발명에 있어서는, 수플라타스트 유기산염에 스테로이드제를 병용하면 치료효과가 더욱 향상된다. 더욱이 만성 방광염, 간질성 방광염이나 만성 전립선염의 치료에 있어서는 이와 같은 병용이 스테로이드제의 투여량을 저감할 수 있기 때문에 부작용의 면에서도 바람직하다. 여기서, 스테로이드제로서는 예를 들면, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 바레레이트 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코티손 아세테이트, 히드로코티손 부릴레이트, 히드로코티손 부틸레이트프로피오네이트, 플루타메타손 피바레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 바레레이트, 덱사메타손 프로피오네이트, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타존, 베타메타존 바레레이트, 베타메타존 디프로피오네이트, 베클로메타손 프로피오네이트, 클로베타존 부틸레이트, 플루드록시코티손, 플루오시나이드, 할시노니도, 암시노니드, 디플루프레도네이트, 디플루코르트론 바레레이트, 디플로라손 아세테이트, 클로베타졸 프로피오네이트 등을 유효성분이라고 하는 약제를 들 수 있다. 또한, 소염효소와 병용하여 치료효과를 향상시킬 수 있다. 여기서, 소염효소로서는 예를 들면, 세라펩타제, 리소자임 클로라이드, 세미알칼리 프로테나제, 프록타제, 판크레아틴 등을 들 수 있으나, 바람직하기로는 세라펩티다제이다.

또한, 본 발명의 의약을 이용하여 간질성 방광염의 치료를 행함에 있어서는 진단 및 치료의 점에서 수압요법을 병용하는 것도 가능하다.

본 발명의 의약은 각종 투여형태로 할 수 있다. 투여형태로서는 예를 들면, 경구제, 주사제, 직장 좌제 및 외용제(연고제, 팻치제 등) 등의 어느 것이어도 좋고, 이들 투여형태는 당업자의 공지 관용의 조제방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형제제를 조제하는 경우는, 유효성분에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 경구액상제제를 조제하는 경우에는 유효성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내복액제, 시럽제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 조제하는 경우에는 유효성분에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 직장좌제를 조제하는 경우에는 유효성분에 부형제, 또한 필요에 따라, 계면 활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 좌제를 제조할 수 있다. 파스타제, 크림제, 겔제와 같은 연고제를 제조하는 경우는 연고제의 제조에 일반적으로 사용되는 기재, 안정화제, 습윤제, 보존제 등을 본 발명의 1종 또는 2종이상의 유효성분에 가하고, 통상의 방법에 따라 혼합 가공하여 연고제를 제조할 수 있다. 기재로서는 바세린, 파라핀, 글리세린, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘 및 벤토나이트를 들 수 있다. 보존제의 예로서는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 및 프로필파라옥시벤조에이트를 들 수 있다. 팻치를 제조하는 경우는 상기 연고, 크림, 파스타제 등을 공지의 방법에 의해 통상 지지체 상에 적용함으로서 제조할 수 있다. 지지체로서는 면, 스태플 파이버, 또는 화학 합성 섬유의 직포 또는 부직포, 연질 비닐클로라이드, 폴리에틸렌 또는 폴리우레탄과 같은 필름 및 발포 시트가 바람직하다. ,

또한, 수플라타스트 유기산염과 스테로이드제 및/또는 소염효소의 양자를 유효성분이라고 하는 경우에는 이들 양자를 포함하는 하나의 투여형태로 하여도 좋고, 이들의 각각을 함유하는 2종의 동일 투여 루트 형태(예를 들면, 양자 모두 경구제)로 하여도 좋고, 또한 한쪽을 경구제, 다른 쪽을 주사제로 하여도 좋다.

상기 각 투여 단위형태중에 배합되는 수플라타스트 유기산염의 양은 적용해야 하는 환자의 증상에 따라, 혹은 그의 제형 등에 따라 경구제로 약 5∼1000mg, 주사제로는 약 0.1∼500mg, 좌제로는 약 5∼1000mg으로 하는 것이 바람직하다. 또, 상기 투여형태를 가지는 수플라타스트 유기산염의 1일 투여량도 증상 등에 따르며, 일괄하여 결정할 수 없으나, 통상 약 0.l∼5000mg으로 하는 것이 바람직하다. 또, 스테로이드제의 투여량은 사용하는 스테로이드제의 종류에 따라 적의 결정되나, 통상 1일 약 0.1∼300mg 정도가 바람직하고, 서서히 감량하는 것도 가능하다. 또, 소염효소의 투여양은 사용하는 소염효소의 종류에 따라 적당히 결정되며, 통상 1일당 약 0.1∼100mg 정도가 바람직하고, 서서히 감량하는 것도 가능하다.

[실시예]

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

제제예 1 (정제)

수플라타스트 토실레이트 50 mg

콘스타치 50 mg

미결정 셀루로오즈 50 mg

히드록시프로필 셀루로오즈 15 mg

유당 47 mg

탈크 2 mg

스테아린산마그네슘 2 mg

에틸 셀루로오즈 30 mg

불포화 글리세라이드 2 mg

이산화티타늄 2 mg

통상의 방법에 따라 상기 조성의 정제(250 mg/정)를 조제하였다.

제제예 2 (과립제)

수플라타스트 메탄술포네이트 300 mg

유당 540 mg

콘스타치 100 mg

히드록시프로필 셀루로오즈 50 mg

탈크 10 mg

통상의 방법에 따라 상기 조성의 과립제(1,000 mg/팩)를 조제하였다.

제제예 3 (캅셀제)

수플라타스트 토실레이트 100 mg

유당 30 mg

콘스타치 50 mg

미결정 셀루로오즈 10 mg

스테아린산마그네슘 3 mg

통상의 방법에 따라 상기 조성의 캅셀제(193 mg/캅셀)를 조제하였다.

제제예 4 (주사제)

수플라타스트 캠퍼 술포네이트 100 mg

염화나트륨 3.5 mg

증류수 적량

통상의 방법에 따라 상기 조성의 주사제(2 ㎖/앰플)를 조제하였다.

제제예 5 (시럽제)

수플라타스트 말레이트 200 mg

정제 자당 60 mg

에틸 파라히드록시벤조에이트 5 mg

부틸 파라히드록시벤조에이트 5 mg

향료 적량

색소 적량

정제수 적량

통상의 방법에 따라 상기 조성의 시럽제를 조제하였다.

제제예 6 (좌제)

수플라타스트 토실레이트 300 mg

위텝솔 1400 mg

(위텝솔: 다이나마이트 노벨사의 등록상표: 라우린산 내지 스테아린산의 산을 함유하는 포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물)

통상의 방법에 따라 상기 조성의 좌제를 조제하였다.

<염산을 방광에 주사하여 유도된 간질성 방광염 모델>

실시예 1

실험방법:

3군의 랫트를 체중에 따라 설정하였다. 펜토바르비탈(50 mg/kg, i.p.)로 마취하에 대조군의 각 랫트 및 수플라타스트 토실레이트 투여군을 방광내에 0.4N HCl을 주사하고, 미처리군의 각 랫트의 방광에 생리 식염수(0.2 ㎖)를 투여하였다. 주사 다음 날부터 의약 투여를 시작하였다. 수플라타스트 토실레이트 투여군의 각 랫트에 수플라타스트 토실레이트(100 mg/kg)를 투여하고, 다른 군의 각 랫트에는 증류수(5 ㎖/kg)를 7일간 경구 투여하였다. 방광에 주사 8일째에 방광의 기능을 우레탄 마취(1.0 g/kg, i.p.)하 첵크하였다. 각 랫트의 하복부를 면도하고, 등 위치에 고정시켰다. 이어서, 복부 중앙을 약 4cm로 절개하고, 방광을 노출시켰다. 그런 다음, 혈관과 신경의 상당히 얇은 네트워크가 존재하는 방광 정부상의 선택 위치에 작은 절개를 만들었다. 방광에 폴리에틸렌 카테테르(PE-50: 니혼 벡톤 디킨손 제품)를 약 10 ㎜ 삽입하고, 열린 부분을 봉합하였다. 방광 속에 삽입된 카테테르의 다른 끝에 프레셔 트랜듀서(1회용 혈압 모니터링 라이트 킷트 DX360; 니혼 코덴 제품)를 통해 압력 증폭기(모델 2238; 니혼 덴키 산에이 제품)로 압력을 측정하였다. 또한, 끝을 삼방 코크를 경유하여 생리식염수(BLOODWARMER TM-90, Toray Industries, Inc. 제품)의 온도를 유지하는 항온조를 통한 주사기가 장착된 연속 주사기(TERUFUSION syringe pump STC-521; Terumo Corp. 제품)에 연결되어 있다. 생리식염수를 방광에 3.0 ㎖/시간의 속도로 주사하고, 방광의 내압을 Mac Lab system (데이타 기록 분석 소프트웨어, 차트 프로그램 V 3.3 (AD Instruments Pty, Ltd.))으로 기록했다. 동시에, 각 랫트를 BALLMAN CAGE(custom-made acrylic 제품; YAMASHITA GIKEN)상에 등위치로 고정하고, 소변량을 스케일(HF-200; A＆D Ltd. 제품) 수단으로 측정하고 기록했다. 방광에 주사 개시부터 20분 동안 소변의 측정량을 나타내는 시스토메트로그램과 커브로부터 방광기능을 나타내는 다음 인자, 방광의 기초 압력, 배뇨 역치 압력, 방광의 최대 배뇨 압력, 배뇨 회수, 배뇨 간격, 1회 소변시 배뇨량 및 방광 용량을 판독했다. 방광 컴플라이언스(방광 용량/배뇨 역치 압력)를 계산하여 평가했다. 그 결과는 평균치±표준 편차(mean±S.E.)로 모두 나타냈다. 대조군과 비교하였을 때 스튜던트 테스트[여기서, p<0.05는 유의차로 생각되었다 (*: p<0.05, **:p<0.01)]의 평균에 의해 유의차를 얻었다.

표 1로부터 명백한 바와 같이, 수플라타스트 토실레이트의 투여는 간질성 방광염에 수반하는 각종 증상, 즉, 빈뇨, 배뇨량, 방광 용량 등을 유의하게 향상시킨다.

실시예 2

<시클로포스파미드에 의해 출혈성 방광염>

실험방법

3군의 랫트를 체중별로 설정했다. 대조군의 각 랫트를 수플라타스트 토실레이트 투여군을 150 ㎎/kg 시클로포스파미드를 복강내 주사하고, 미처리군의 각 랫트를 생리식염수(5 ㎖/kg)를 복강내 투여하였다. 수플라타스트 토실레이트 투여중 각 랫트를 100 mg/kg 수플라타스트를 경구 투여하고, 다른 군에는 증류수(5 ㎖/kg)를 투여하고, 모두를 4일간 경구 투여하였다. 시클로포스파미드 투여 5일째, 방광의 기능을 체크하였다. 방광기능 테스트를 HCl을 사용하여 만든 방광염 모델용으로 기술된 것과 유사한 방법으로 수행하였다.

표 2에 나타난 바와 같이, 수플라타스트 토실레이트의 투여는 방광 기초압, 배뇨 역치압 및 방광의 최대 배뇨압을 포함한 출혈성 방광염을 수반하는 각종 상태를 유의하게 향상시킨다.

실시예 3

<간질성 방광염 모델중의 조직병리학적 평가>

실험방법

3군의 랫트를 체중에 따라 설정하였다. 펜토바르비탈(50 mg/kg, i.p.)로 마취하에 대조군의 각 랫트 및 수플라타스트 토실레이트투여군을 방광내에 0.4N HCl을 주사하고, 미처리군의 각 랫트의 방광에 생리 식염수(0.2 ㎖)를 투여하였다. 주사 다음 날부터 의약 투여를 시작하였다. 수플라타스트 토실레이트 투여군의 각 랫트에 수플라타스트 토실레이트(100 mg/kg)를 투여하고, 다른 군의 각 랫트에는 증류수(5 ㎖/kg)를 7일간 경구 투여하였다. 방광에 주사 8일째에 방광을 적출하고, 세포 샘플을 10% 포르마린으로 고정하였다. 고정 세포 샘플을 먼저 자르고, 슬라이스로 하기 위해 파라핀에 심었다. 슬라이스를 에오신으로 염색하고, 광학 현미경으로 관찰하였다.

표 1로부터 명백한 바와 같이, 수플라타스트 토실레이트의 투여는 간질성 방광염에 치료에 조직 병리학적으로 유효함을 발견하였다.

실시예 4

콘트롤소변의 절박, 빈뇨, 복통을 호소, 45세 여성이 내원했다. 뇨생화학 및 방광 점막 생검 결과로부터 간질성 방광염으로 진단 됐다. 입원시의 소견은 다음과같다.

입원중 수플라타스트 토실레이트 (100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구투여 및 최초의 l개월만, 스테로이드제(프레드닌(유효성분: 프레드니솔론, 시오노기세이야쿠)을 경구투여로 60 mg/일로부터 15 mg/일에 서서히 감소하여 l 개월 후에 투여를 종료하였다)에 의한 치료를 했다.

7 개월 후의 소견은 다음과 같고, 퇴원하였다. 또한, 그 후, 수플라타스트 토실레이트의 경구투여만으로도 재발은 없었다.

실시예 5

1 일 60회이상의 빈뇨로 23세 여성이 내원했다. 뇨생화학 및 방광 점막 생검 결과로부터 간질성 방광염으로 진단됐다. 입원시의 소견은 다음 과 같다.

입원중 토실산 수플라타스트 (100 mg 캅셀, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1일 3회 경구투여 및 최초 1개원만 스테로이드제(프레드닌 (유효성분: 프레드니솔론, 시오노기세이야쿠)경구 투여로 60 mg/일부터 15 mg/일에 서서히 줄이고 가고, 1개월 후에 투여를 종료했다)투여에 의한 치료를 했다

2개월 후 소견은 현저히 개선되었다.

실시예 6

하부복통, 빈뇨로 23세 여성이 내원했다. 방광용량이 50∼60 ㎖이며, 뇨생화학검사 및 방광 점막 생검으로부터 간질성 방광염으로 진단됐다. 1개월간 수플라타스트 (100 mg 캅셀, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)정 1일 3회 투여한 바, 1회의 소변량이 증가하고, 하부복통 및 빈뇨가 개선되었다.

실시예 7

방광통, 빈뇨(1회 소변양 50 ㎖)로 51세 여성이 내원했었다. 뇨생화학 및 방광 점막 생검에 의해 간질성 방광염으로 진단되었다. 수플라타스트 토실레이트 (100 mg 캅셀, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1일 3회 경구투여를 3 개월, 최초의 1개월만 스테로이드제(프레드닌 (유효성분: 프레드니솔론, 시오노기세이야쿠) 경구투여로 60 mg/일에서 15 mg/일에 서서히 줄이고, 1개월 후에 투여를 종료했다)투여에 의한 치료를 행했다. 80일후, 1회 소변양 200 ㎖로 되고, 빈뇨 및 배뇨통이 소실되었다.

실시예 8

23세 여성이 3개월 동안 빈뇨. 배뇨통으로 고통을 받았다. 근처 의원에서 검사에서 방광염은 아니고, 정신적인 것으로 하여 한방약(청심연자환)을 투여하였으나, 호전되지 않고, 일도 뜻대로 되지 않고, 리스트락춰링의 대상이 되어 있었다.

밤에도 낮에도 30 분마다 1∼2회의 배뇨로 제대로 잘 수도 없는 상태이었다. 혈액 생화학검사, 뇨생화학 검사, 방광경 검사에 의해 진단하고, 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) l 일 3회 경구투여를 개시하였다. 2 주간은 소염효소제(다젠 (유효성분: 세라펩티다제, Takeda Chemical Industries. Ltd. 제) 3정/일 (세라펩티다제로서 15 mg/일)경구 투여)를 병용했었다. l개월 후에는 배뇨통이 소실하고, 빈뇨도 1 일 15회 정도와 경쾌하였다.

실시예 9

30분마다 빈뇨, 방광통으로 33세의 여성이 내원했었다. 혈액 생화학검사, 뇨생화학 검사 등에 의해 방광염을 수반한 난치성 빈뇨로 진단됐다. 수플라타스트 토실레이트 (100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 8개월 후에 뇨 소견도 정상으로 되고, 빈뇨가 개선되었다.

실시예 10

빈뇨로 62세 여성이 내원했었다. 혈액 생화학검사, 뇨생화학검사, 방광경 검사에 의해 만성 방광염에 수반하는 난치성 빈뇨로 진단하고, 수플라타스트 토실레이트 (100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 2주간 후에는 빈뇨의 증상이 개선되었다.

실시예 11

배뇨 시작시의 통증, 빈뇨로 54세 남성이 내원했었다. 혈액 생화학검사, 뇨생화학검사, 기타에 의해 전립선염으로 진단됐다. 수플라타스트 토실레이트 (l00mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. l개월 후 빈뇨, 배뇨통이 소실되었다.

실시예 12

잔뇨감, 야간빈뇨, 아침 기상시의 배뇨후통, 하복부 불쾌감, 동통으로 47 세의 남성이 내원했었다. 전립선이 비대하였으나, 통상의 전립선 비대증 치료약의 투여로는 전혀 효과가 없었다. 진단 결과, 만성 전립선염으로 진단되었다. 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 2 주간 후에는 빈뇨, 배뇨 후통 등의 증상이 반정도로 개선되었다.

실시예 13

빈뇨 및 방광통에 관련된 방광암(이행세포암)을 가진 78세 노인이 내원했다. 방광종양(TUR-Bt)의 경뇨도 절제술을 받은 후, 계속되는 빈뇨와 방광통으로 고생하는 노인에게 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 4개월 후에는 빈뇨, 방광통이 사라졌다(1년후에도 더 이상의 증상은 없었다).

실시예 14

빈뇨 및 방광통에 관련된 방광암(이행세포암)을 가진 82세 노인이 내원했다. 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, TaihoPharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 6개월 후에는 빈뇨, 방광통이 사라졌다.

실시예 15

20년전에 요도암 수술을 받고, 방사선 치료를 받은 60세 여성이 혈뇨, 빈뇨, 배뇨부전으로 간질성 방광염으로 내원했다. 조직검사에 의해 점상출혈로 확인되었다. 그 여자는 요로 방광의 낮은 방사성 방광염으로 고통받는 것으로 진단되어 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 6개월 후에는 증상이 사라졌다.

실시예 16

방광 결핵에 의한 방광 수축 (20 ㎖)으로 방광통으로 고통을 받는 53세 남성을 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 6개월 후에는 방광 용량이 150 ㎖로 증가하여 방광통이 완화되었다.

실시예 17

이행세포암 8코스 처리(BCG Immunoplader 40 mg/saline 40 ㎖)를 받고, 빈뇨, 방광통으로 고통받는 환자에게 수플라타스트 토실레이트(100mg 캡슐, 상품명: IPD 캅셀 100, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) 1 일 3회 경구에 의한 치료를 했다. 3개월 후에는 증상이 사라졌다.

본 발명에 의하면, 원인이 해명되지 않고, 난치성으로 간주되는 간질성 방광염이나 전립선염 등의 배뇨장해를 수반하는 각종 하부 요로계 질환의 치료가 가능하게 되었다.

Claims (41)

1. [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 유기산염을 유효 성분으로 하는 배뇨장해를 일으키는 하부 요로기관 질환 치료제.
2. 제 1항에 있어서, 하부 요로기관 질환이 부종, 염증세포의 침윤 또는 하부 요로중 방추세포의 증식을 일으키는 질환인 하부 요로기관 질환 치료제.
3. 제 1항에 있어서, 하부 요로기관 질환이 부종, 염증세포의 침윤 또는 방광 또는 전립선 방추세포의 증식을 일으키는 질환인 하부 요로기관 질환 치료제.
4. 제 1항에 있어서, 하부 요로기관 질환이 방광염, 전립선염 또는 전립선 비대증인 하부 요로기관 질환 치료제.
5. 제 1항에 있어서, 하부 요로기관 질환이 급성 또는 만성 방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사성 방광염, 방광 결핵 및 급성 또는 만성 전립선염인 하부 요로기관 질환 치료제.
6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 1항에 있어서, 유효성분이 [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 p-톨루엔술포네이트인 하부 요로기관 질환 치료제.
7. 삭제
8. [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 유기산염을 유효 성분으로 하는 배뇨장해 치료제.
9. 제 8항에 있어서, 유효성분이 [2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸술포늄 p-톨루엔술포네이트인 것을 특징으로 하는 치료제.
10. 삭제
11. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 방광벽 손상 또는 요도협착 손상에 의한 배뇨장해의 치료에 사용되는 치료제.
12. 제 8항 내지 제 9항에 있어서, 급성 또는 만성 방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사성 방광염, 방광 결핵, 방광암 및 급성 또는 만성 전립선염으로 이루어진 군에서 선택된 질병에 의해 일으켜지는 배뇨장해의 치료에 사용되는 치료제.
13. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 배뇨장해가 빈뇨, 배뇨통 또는 방광통인 치료제.
14. (삭제)
15. (삭제)
16. (삭제)
17. (삭제)
18. (삭제)
19. (삭제)
20. (삭제)
21. (삭제)
22. (삭제)
23. (삭제)
24. (삭제)
25. (삭제)
26. (삭제)
27. (삭제)
28. (삭제)
29. (삭제)
30. (삭제)
31. (삭제)
32. (삭제)
33. (삭제)
34. (삭제)
35. (삭제)
36. (삭제)
37. (삭제)
38. (삭제)
39. (삭제)
40. 제 1항 내지 제 5항의 어느 1항에 있어서, 사람을 포함한 포유동물에 사용되는 배뇨장애를 일으키는 하부 요로기관 질환 치료제.
41. 제 1항 또는 제 9항에 있어서, 사람을 포함한 포유동물에 사용되는 배뇨장애 치료제.