KR20080016735A - 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제 - Google Patents

Abstract

화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트를 유효성분으로 하는 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제.

[화학식 1]

Description

헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제{Herpesvirus-derived therapeutic agent for pain}

본 발명은 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제에 관한 것이다.

헤르페스 바이러스는 성인의 대다수가 잠재적으로 만성 감염되어 있고, 재활성화될 가능성을 가지고 있는 바이러스이다. 대표적인 헤르페스 바이러스로서는 지각신경절에 잠복하는 단순 헤르페스 바이러스(Herpes-simplex virus: HSV)와, 수두·대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus: VZV), 혈액 중의 림프구에 잠복하는 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr Virus: EBV)와 사이토메갈로 바이러스(cytomegalovirus: CMV) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 단순 헤르페스 바이러스나 수두·대상포진 바이러스의 감염·재활성화에 의해서 일어나는 특징적인 염증성 피부증상과 동통에 괴로워하는 환자는 많으며, 그 동통은 때로 격통이 된다.

그 중에서 수두·대상포진 바이러스는 초회 감염에서는 수포창을 일으키고, 그 후 지각신경절에 잠복하여 재활성화되면 대상포진이 된다. 대상포진의 병리는 완전히 해명되어 있지 않지만, 피로, 스트레스, 감기, 스테로이드의 펄스요법, 항암제의 투여, 수술, 자기면역질환 등에 의해서 면역기능이 저하되면, 지각신경절에 잠복 감염되어 있었던 수두·대상포진 바이러스가 재활성화된다. 그 결과, 인접하 는 많은 신경세포를 손상시키고, 더욱 증식하면서 말초신경을 따라 지배피부 분절의 표피세포에 감염시켜, 특징적인 피부증상과 동통을 일으키는 것으로 생각되고 있다. 피부증상의 발현 전에 나타나는 동통은 대상포진 전구통(前驅痛), 피부증상과 거의 동시기에 나타나는 동통은 급성 대상포진 동통이라고 불리운다.

급성기에는 홍반, 수포, 농포, 더욱 중증예가 되면 미란(靡欄)이나 궤양을 나타내고, 피부증상은 지배신경 전반에 미치는 경우도 있다. 급성 대상포진 동통은 피부, 말초신경, 신경근, 신경절, 척수후각(脊髓後角)의 염증에 의한 동통으로 생각되고 있고, 수면장애나 식욕부진을 일으킬 정도의 격통을 경험하는 증례도 많다.

그 후, 급성 대상포진 동통의 다수는 피진(皮疹)의 치유와 함께 소실되지만, 대상포진을 발증하여 6개월의 시점에서 10~15%의 증례에서는 피진의 치유 후에도 동통이 잔존하여, 대상포진 후 신경통(Post Herpetic Neuralgia: 이하 PHN)으로 이행된다. PHN은 염증 후의 신경변성에 기인하는 비가역적·난치성의 구심성(求心性) 신경차단 동통으로, 그 이행의 위험인자로서는 50세 이상, 전구통, 또한 급성기의 증상의 심각도, 즉 신경손상과도 깊게 관계된다(비특허문헌 1 참조).

수두·대상포진 바이러스 감염 후, 피부증상의 발현 전에 나타나는 대상포진 전구통, 대상포진 급성기의 염증성 동통인 급성 대상포진통, 염증 후의 신경성 동통인 대상포진 후 신경통(PHN), 급성 대상포진통으로부터 대상포진 후 신경통으로의 이행기에 발현하는 대상포진 후 통증을 합쳐서 「대상포진 관련 동통」(zoster-associated pain)이라고 한다.

타는 듯한 통증이 가장 많고, 바늘로 찌르는, 쥐어짜는, 죄어드는, 둔하다고 하는 불쾌감에 가까운 통증, 어깨결림, 요통과 같은 근육통에 가까운 통증, 찌릿찌릿한, 찢어지는 듯한 통증이 있다. 각각의 증례에서는 이들 다수의 통증이 혼재하고, 또한 통증의 성질도 경과와 함께 변화한다. 피부감각도 촉각, 통각, 온·냉감이 저하되어, 경미한 접촉 자극에 의해 동통이 유발되는 이질통증(allodynia)(감각과민)이 있는 경우도 많다.

PHN은 치료가 곤란한 질환의 하나로 여기어져, 단기간에 소실시키는 확립된 치료법은 아직 존재하지 않는다. 따라서, 신경손상이 가역적인 급성기에 제통(除痛)치료를 행하여 PHN으로의 이행을 저지하는 것은 매우 중요하다.

대상포진을 앓고 있는 경우의 치료법으로서, 먼저 수두·대상포진 바이러스로의 항바이러스 요법이 유효하다. 이 치료에 의해 피부증상의 경감, 이병(罹病)기간의 단축에 추가로 동통의 경감도 기대할 수 있지만, PHN 이행의 억제효과는 증명되어 있지 않다(비특허문헌 2 참조). 또한, 급성기의 제통치료로서는 외용 스테로이드제나 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 사용되는데, PHN으로의 효과나 이행 예방효과는 기대할 수 없다. PHN으로 이행되어 버린 후의 치료법으로서 비타민제, 비마약성 진통제, 피린계 해열진통제, 비피린계 해열진통제, 항우울제, 항경련제, 국소마취제(외용, 주사), 마약성 진통제, N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체 길항제, 캡사이신 연고, 침 치료, 온열요법, 이온토포레시스, 신경근 블록, 초단파요법, 적외선 조사요법, 레이저 조사요법 등 다양한 보고가 있지만, 부작용의 문제나, 효과가 있는 증례가 한정되어 있거나, 예후가 확정되어 있지 않는 등의 문제가 있어, 만족할 수 있는 치료법은 아니다.

본 발명의 목적은 부작용이 적고 효과가 우수한 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제를 제공하는 것에 있다.

발명의 개시

본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.

1. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트를 유효성분으로 하는 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제.

2. 헤르페스 바이러스 유래 동통이 대상포진 관련 동통인 상기 기재의 치료제.

3. 대상포진 관련 동통이 대상포진 후 신경통인 상기 기재의 치료제.

4. 유효성분으로서 추가로 항바이러스제를 포함하는 상기 기재의 치료제.

5. 상기 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트를 유효성분으로서 포함하는 상기 기재의 치료제와, 항바이러스제를 유효성분으로서 포함하는 제제로 되는 헤르 페스 바이러스 유래 동통 치료용 키트제제.

6. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트의 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제 제조를 위한 사용.

7. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트의 유효량을 포유동물에 투여하는 헤르페스 바이러스 유래 동통의 치료방법.

화학식 1로 나타내어지는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트(이하, 토실산 서플라타스트(suplatast tosylate)라고 한다)는 우수한 IgE 항체생산 억제작용을 가져, 기관지천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염의 치료제로서 알려져 있다(일본국 특허공고 평3-70698호 공보: 특허문헌 1). 또한, 해당 토실산 서플라타스트는 배뇨장애 치료제(WO00/27383호 공보: 특허문헌 2), 신장 투석에 수반되는 소양(搔痒) 치료제(일본국 특허공개 평11-315019호 공보: 특허문헌 3), C형 또는 비B 비C형 간염 바이러스에 의한 간기능이상 개선제(일본국 특허공개 제2002-114672호 공보: 특허문헌 4), 화학물질 과민증 치료제(일본국 특허공개 제2004-292407호 공보: 특허문헌 5)로서도 유용한 것이 알려져 있다. 그러나, 토실산 서플라타스트가 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제로서 우수한 효과를 갖는 사실은 전혀 알려져 있지 않았다.

[비특허문헌 1] Pain clinic Vol.25, No.2, 2004, P.158-165

[비특허문헌 2] 치료 Vol.85, No.7, 2003, P.2097-2104

[특허문헌 1] 일본국 특허공고 평3-70698호 공보

[특허문헌 2] WO00/27383호 공보

[특허문헌 3] 일본국 특허공개 평11-315019호 공보

[특허문헌 4] 일본국 특허공개 제2002-114672호 공보

[특허문헌 5] 일본국 특허공개 제2004-292407호 공보

본 발명의 유효성분인 토실산 서플라타스트는 공지 화합물로서, 예를 들면 일본국 특허공고 평3-70689호 공보에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에서 말하는 「치료」란, 질환의 예방 및 치료, 증상의 경감 및 재발방지를 위한 유지요법을 의미한다.

본 발명에서 말하는 토실산 서플라타스트가 유효한 「헤르페스 바이러스 유래 동통」이란, 헤르페스 바이러스과에 속하는 전체 바이러스에 감염되는 것에 의한 동통을 포함하고, 보다 구체적으로는 단순 헤르페스 바이러스, 수두·대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus: VZV)의 감염에 의해 발생하는 동통을 가리킨다.

본 발명에 있어서 대상포진 관련 동통(zoster-associated pain)이란, 수두·대상포진 바이러스 감염 후, 피부증상의 발현 전에 나타나는 대상포진 전구통, 대상포진 급성기의 염증성 동통인 급성 대상포진통, 염증 후의 신경성 동통인 대상포진 후 신경통(PHN), 급성 대상포진통으로부터 대상포진 후 신경통으로의 이행기에 발현되는 대상포진 후 통증을 말한다.

본 발명에 있어서 포유동물이란, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 양, 말, 돼지, 원숭이, 인간 등의 온혈 포유동물을 말한다.

본 발명에 있어서, 토실산 서플라타스트에 병용할 수 있는 약제로서는 항바이러스제, 비타민제, 스테로이드제, 비마약성 진통제, 피린계 해열진통제, 비피린계 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 항우울제, 항경련제, 마약성 진통제, 국소마취제, N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체 길항제, 캡사이신 연고 등을 들 수 있다. 이들의 1개 이상과 병용함으로써, 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제의 치료효과가 더욱 향상될 뿐 아니라, 병용할 수 있는 약제 단독으로 사용하는 경우에 비해 투여량을 저감할 수 있기 때문에, 부작용의 경감이라고 하는 측면에서도 적합하다. 또한, 신경 블록, 침 치료, 온열요법, 이온토포레시스, 신경근 블록, 초단파요법, 적외선 조사요법, 레이저 조사요법 등과 병용해도 된다.

항바이러스제로서는, 예를 들면 아시클로비르, 아지도우리딘, 안사마이신, 아만타딘, 브로모비닐데옥시우리딘, 클로로비닐데옥시우리딘, 시타라빈, 디다노신, 데옥시노지리마이신, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 디데옥시뉴클레오시드, 데시클로비르, 데옥시아시클로비어, 에독수딘, 엔비록심, 발라시클로비르, 피아시타빈, 포스카르넷, 피알루리딘, 플루오로티미딘, 플록수리딘, 간시클로비르, 하이페리신, 인터페론, 인터류킨, 이세티오네이트, 이독수리딘, 네비라핀, 펜타미딘, 리바비린, 리만타딘, 스타비르딘, 사르그라모스팀, 수라민, 트리코산틴, 트리플루오로티미딘, 트리브로모티미딘, 트리클로로티미딘, 비다라빈, 지도비리딘, 잘시타빈 및 3-아지도-3-데옥시티미딘 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히 바람직한 것은 아시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비 르, 비다라빈 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

비타민제로서는, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 B류, (B1, B2, B6, B12), 나이아신, 엽산, 판토텐산, 비타민 C, 비타민 E, 비오틴, 비타민 K를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 레티놀, α칼시돌, 칼시트리올, 타칼시톨, 칼시포트리올, 막사칼시톨, 팔레칼시트리올, 티아민, 코카르복실라제, 푸르설티아민, 프로설티아민, 옥토티아민, 티아민디설피드, 비스벤티아민, 비스이부티아민, 벤포티아민, 세토티아민, 리보플라빈, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 피리독신, 피리독살, 니코틴산, 니코틴산아미드, 시아노코발라민, 코바마미드, 메코발라민, 엽산, 판토텐산칼슘, 판테놀, 판테틴, 아스코르브산, 토코페놀, 비오틴, 피토나디온, 메나테트레논, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

스테로이드제로서는, 예를 들면 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 플루메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베클로메타손, 클로베타손, 플루드록시코르티드, 플루오시노나이드, 할시노나이드, 암시노나이드, 디플루프레드네이트, 디플루코르톨론, 디플로라손, 클로베타솔, 코르티손, 히드로코르티손 나트륨, 플루드로코르티손, 프레드니솔론 나트륨, 할로프레돈, 메틸프레드니솔론 나트륨, 덱사메타손 나트륨, 파라메타손, 모메타손, 데프로돈, 알클로메타손, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

비마약성 진통제로서는, 펜타조신, 트라마돌, 부토르파놀, 부프레노르핀, 엡타조신, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

피린계 해열진통제로서는, 설피린 또는 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

비피린계 해열진통제로서는, 아세트아미노펜, 디메토티아진 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

비스테로이드성 항염증제로서는, 살리실산나트륨, 아세틸살리실산, 살리실아미드, 플루페남산, 메페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 술린닥, 펜부펜, 암페낙, 인도메타신, 프로글루메타신, 아세메타신, 나부메톤, 에토돌락, 모페졸락, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 페노부펜, 티아프로펜산, 나프록센, 프라노프로펜, 록소프로펜, 알미노프로펜, 잘토프로펜, 부콜롬, 피록시캄, 암피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 에피리졸, 티아라미드, 에모르판, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

항우울제로서는, 노르트립틸린, 아목사핀, 마프로틸린, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 로페프라민, 도술레핀(dosulepin), 트라조돈, 플루복사민, 파록세틴, 밀나시프란, 미안세린, 세팁틸린, 술피리드, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

항경련제로서는, 페니토인, 에토토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 발프로산, 카르바마제핀, 트리메타디온, 에토숙시미드, 아세틸페네투라이드(acetylpheneturide), 설티암, 디아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 조니사미드, 아세타졸아미드, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

마약성 진통제로서는, 아편, 아편·토근산(opium-ipecac acid), 아편알칼로 이드, 아편알칼로이드·아트로핀, 아편알칼로이드·스코폴라민, 모르핀, 모르핀·아트로핀, 에틸모르핀, 옥시코돈, 옥시코돈·아트로핀, 코데인, 디히드로코데인, 옥시메테바놀, 코카인, 페티딘, 펜타닐, 메탐페타민, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

국소 마취제로서는, 로피바카인, 리도카인, 프로카인, 프로피토카인, 부피바카인, 메피바카인, 디부카인, 디부카인·파라부틸아미노 안식향산 디에틸아미노에틸, 테트라카인, 옥시부프로카인, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

NMDA 수용체 길항제로서는, 케타민, 아만타딘, 덱스트로메토르판, 이펜프로딜, 메만틴, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 약학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 염산염, 황산염, 타르타르산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 프로피온산, 디프로피온산, 길초산, 부티르산, 피발산, 초산염, 안식향산염, 메실산, 트리플루오로초산염, 타르타르산염, 숙신산, 팔미트산, 구연산염, 사과산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 니코틴산염 등의 유기산염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염, 알루미늄염 등의 무기염을 들 수 있다. 화합물에 따라서는 수화물을 형성하는 경우도 있지만, 그들도 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

본 발명의 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제는 각종 형태로 포유동물에 투여할 수 있다. 그와 같은 형태로서는, 예를 들면 경구제, 주사제, 직장좌제, 외용제(연고제, 첩부제, 점안제 등) 중 어느 하나여도 되고, 이들 제제는 당업자에게 주지의 관용방법으로 제조할 수 있다.

경구제 중 고형제제로서는, 토실산 서플라타스트에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제(矯味劑), 교취제(矯臭劑) 등을 첨가한 후, 통상의 방법으로 처리하여 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 드라이시럽제 등으로 할 수 있다. 또한, 경구액제로서는 토실산 서플라타스트에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 사용하고, 통상의 방법으로 처리하여, 내복액제, 시럽제 등으로 할 수 있다.

주사제로서는 토실산 서플라타스트에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법으로 처리하여 피하용 주사제, 근육내용 주사제, 정맥내용 주사제 등으로 할 수 있다.

직장투여용 좌제로서는 토실산 서플라타스트에 부형제, 추가로 필요에 따라서 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상의 방법으로 처리하여 좌제로 할 수 있다.

외용제 중 연고제, 예를 들면 페이스트, 크림, 겔 등은 토실산 서플라타스트를 포함하는 기제(基劑)에 안정화제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라서 배합하고, 통상의 방법으로 처리하여 제제화할 수 있다. 상기의 기제로서는, 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 들 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필 등을 들 수 있다.

또한, 외용제로서의 첩부제는 통상의 지지체 상에 상기의 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법으로 도포함으로써 제조할 수 있다. 지지체로서는, 면, 스테이플파이버(staple fiber), 화학섬유로 되는 직포, 부직포, 또는 연질(軟質)염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름, 또는 발포체 시트 등이 적합하다.

병용할 수 있는 약제도 상기의 토실산 서플라타스트와 동일한 투여형태로 할 수 있다.

따라서, 토실산 서플라타스트와 병용할 수 있는 약제의 2성분 이상을 사용하는 경우는 이들을 포함하는 단일 투여형태로 해도 되고, 이들의 각각을 포함하는 2개 이상의 투여형태로 해도 된다. 그리고, 2개 이상의 투여형태로 하는 경우에는 동일 투여루트의 형태(예를 들면, 양자 모두 경구제)로 하여 키트화 해도 되고, 또는 상이한 투여루트의 형태(예를 들면, 한쪽을 경구제로 하고, 다른 쪽을 주사제)로 하여 키트화 해도 된다. 또한, 본 발명의 목적이 달성되는 한 각각 조제한 제제를 동시에 또는 시간차를 두고 동일 투여대상에 사용해도 되고, 각 제제의 1일당 투여횟수는 상이해도 된다.

상기의 각종 제제 중에 배합되어야 하는 토실산 서플라타스트의 양은 이를 투여하는 대상 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 적절히 정할 수 있지만, 일반적으로 투여단위당 경구제로는 약 5~1000 ㎎, 주사제로는 0.1~500 ㎎, 좌제 및 외용제로는 약 5~1000 ㎎으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 토실산 서플라타스트의 1일당 투여량도 환자의 증상, 체중, 연령, 성별, 그 밖의 조건에 따라서 변동될 수 있지만, 약 5~1000 ㎎으로 하는 것이 바람직하다.

또한, 항바이러스제를 병용하는 경우, 그 투여량은 사용하는 항바이러스제의 종류에 따라 적절히 결정되지만, 통상 1일당 0.1~10000 ㎎ 정도가 바람직하고, 서서히 감량하는 것도 가능하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하의 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예 중의 동통의 평가는, 환자 자신에게 통증의 정도를 100 ㎜의 직선 상에 나타내게 하는 Visual Analogue Scale 평가(이하 VAS 평가라고 한다)로 행하였다. VAS 평가는 최고점을 10점(100 ㎜)으로 하고, 동통이 저감될수록 점수가 작아지는 것이다(Anesth Analog 1993, 77, 1041-1047 등 참조).

제제예 1 (정제)

토실산 서플라타스트 50 ㎎

옥수수전분 50 ㎎

미결정 셀룰로오스 50 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 15 ㎎

젖당 47 ㎎

탈크 2 ㎎

스테아르산 마그네슘 2 ㎎

에틸셀룰로오스 30 ㎎

불포화 글리세리드 2 ㎎

이산화티탄 2 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1정당 토실산 서플라타스트를 50 ㎎ 포함하는 정제를 조제하였다.

제제예 2 (과립제)

토실산 서플라타스트 300 ㎎

젖당 540 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 50 ㎎

탈크 10 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1포당 토실산 서플라타스트를 300 ㎎ 포함하는 과립제를 조제하였다.

제제예 3 (캡슐제)

토실산 서플라타스트 100 ㎎

젖당 30 ㎎

옥수수전분 50 ㎎

미결정 셀룰로오스 10 ㎎

스테아르산 마그네슘 3 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1캡슐당 토실산 서플라타스트를 100 ㎎ 포함하는 캡슐제를 조제하였다.

제제예 4 (주사제)

토실산 서플라타스트 100 ㎎

염화나트륨 3.5 ㎎

주사용 증류수 적량

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1앰플(2 ㎖)당 토실산 서플라타스트를 100 ㎎ 포함하는 주사제를 조제하였다.

제제예 5 (드라이시럽제)

토실산 서플라타스트 50 ㎎

정제백당 949 ㎎

향료 적량

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1포당 토실산 서플라타스트를 50 ㎎ 포함하는 드라이시럽제를 조제하였다.

제제예 6 (시럽제)

토실산 서플라타스트 50 ㎎

정제백당 1000 ㎎

파라히드록시안식향산에틸 1 ㎎

정제수 적량

향료 적량

착색료 적량

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 2 ㎖ 중에 토실산 서플라타스트를 50 ㎎ 포함하는 시럽제를 조제하였다.

제제예 7 (좌제)

토실산 서플라타스트 300 ㎎

위텝솔 W-35* 1400 ㎎

(*: 등록상표, 라우르산으로부터 스테아르산까지의 포화지방산의 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 혼합물, 다이나마이트 노벨사제)

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1개당 토실산 서플라타스트를 300 ㎎ 포함하는 좌제를 조제하였다.

제제예 8 (정제)

토실산 서플라타스트 100 ㎎

아시클로비르 200 ㎎

옥수수전분 45 ㎎

미결정 셀룰로오스 50 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 15 ㎎

젖당 47 ㎎

탈크 2 ㎎

스테아르산 마그네슘 2 ㎎

에틸셀룰로오스 30 ㎎

불포화 글리세리드 2 ㎎

이산화티탄 2 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1정당 토실산 서플라타스트를 100 ㎎, 아시클로비르를 200 ㎎ 포함하는 정제를 조제하였다.

제제예 9 (키트)

<토실산 서플라타스트를 포함하는 경(硬)갭슐제>

토실산 서플라타스트 100 ㎎

젖당 50 ㎎

옥수수전분 47 ㎎

결정 셀룰로오스 50 ㎎

탈크 2 ㎎

스테아르산 마그네슘 1 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1캡슐당 토실산 서플라타스트를 100 ㎎ 포함하는 경캡슐제를 조제하였다.

<염산 발라시클로비르를 포함하는 정제>

염산 발라시클로비르 556 ㎎

결정 셀룰로오스 100 ㎎

히드록시프로필셀룰로오스 30 ㎎

스테아르산 마그네슘 5 ㎎

마크로골 5 ㎎

산화티탄 4 ㎎

상기의 배합비율로 되는 조성물을 통상의 방법에 따라서 처리하여, 1정당 염산 발라시클로비르를 556 ㎎ 포함하는 정제를 조제하였다.

상기에서 조제된 토실산 서플라타스트를 포함하는 경캡슐제 1개와 염산 발라 시클로비르를 포함하는 정제 1개를 단일 포장형태로 하였다.

실시예 1

63세 여성. 좌하복부(左下腹部), 둔부, 대퇴부에 걸쳐서 유통성(有痛性) 발진이 보여 대상포진으로 진단되었다. 그 후, 피진은 치유되고, 강한 통증은 시간과 함께 경감되었지만, 둔통(鈍痛)이 계속되고 있었기 때문에 메코발라민 1500 ㎍/일의 내복을 계속하고 있었다. 수진(受診)으로부터 약 3년이 경과한 후에도 대상포진 후 신경통은 이전과 변함 없었기(VAS 평가 5점) 때문에, 아이피디(상품명)(일반명: 토실산 서플라타스트) 100 ㎎ 캡슐[다이호야쿠힌고교(주)사제] 1일 3회 경구투여를 개시하였다. 토실산 서플라타스트 투여로부터 3일 후 대상포진 후 신경통은 소실되고, VAS 평가는 0점이 되었다.

실시예 2

70세 여성. 우흉부(右胸部)부터 복부에 걸쳐서 위화감을 호소하고, 5일 후 동일 부위에 유통성 발진이 보여 대상포진으로 진단되었다. 항바이러스제의 점적으로 피진이 좋아지고, 치유되었지만, 동일 부위의 둔통과 위화감이 남았기 때문에 메코발라민 1500 ㎍/일의 내복을 계속하고 있었다. 수진으로부터 약 8개월이 경과한 후에도 대상포진 후 신경통은 이전과 변함 없었기(VAS 평가 7점) 때문에, 실시예 1과 동일하게 아이피디 100 ㎎ 캡슐 1일 3회 경구투여를 개시하였다. 토실산 서플라타스트를 1개월 반 투여한 후 대상포진 후 신경통은 경감되고, VAS 평가는 2점이 되었다.

실시예 3

26세 여성. 우안면(右顔面) 대상포진으로 진단되어 5일간 항바이러스제의 점적을 시행. 그 후에도 동일 부위의 동통이 계속되었기 때문에 수진으로부터 10일 후부터 메코발라민 1500 ㎍/일, 록소프로펜 나트륨 180 ㎎/일을 개시. 투여로부터 2주 후 동통의 VAS 평가가 1점으로 좋아졌기 때문에 록소프로펜 나트륨을 중지하고, 메코발라민만 계속 투여하였다. 그 후 메코발라민은 계속 투여하고 있었는데, 약 3개월간 VAS 평가는 1~3점이었지만 위화감, 발작성 둔통으로 되는 대상포진 후 신경통이 계속되었기 때문에, 메코발라민의 투여를 계속하면서 실시예 1과 동일하게 아이피디 100 ㎎ 캡슐 1일 3회 경구투여를 개시하였다. 토실산 서플라타스트 투여로부터 1주 후 대상포진 후 신경통이 소실되고, VAS 평가는 0점이 되었다. 그 후에도 약 1개월간 토실산 서플라타스트와 메코발라민의 내복을 계속하였지만 증상이 소실된 그대로였기 때문에, 투여를 종료하였다.

실시예 4

76세 여성. 좌액(左腋)부터 좌등부(左背部)에 걸쳐서 동통이 출현, 5일 후 동일 영역에 홍훈(紅暈)을 동반하는 소수포가 출현하였다. 수진에 의해 대상포진으로 진단되어 1주간 항바이러스제를 내복하였지만 동통(VAS 평가 5점)이 계속되었기 때문에 수진으로부터 2주 후 메코발라민 1500 ㎍/일을 개시. 메코발라민 투여 약 1개월 반 경과 후, VAS 평가 0.5-1점이었지만 대상포진 후 신경통이 남았기 때문에, 플라비아데닌 디뉴클레오티드나트륨, 인산피리독살의 내복을 추가하고, 초단파요법을 추가하였지만 요법추가 약 3개월 경과 후에도 완전하게는 신경통이 소퇴(消退) 되지 않았다. 이 때문에, 실시예 1과 동일하게 아이피디 100 ㎎ 캡슐 1일 3회 경구투여를 개시한 바, 투여로부터 1개월 경과 후 대상포진 후 신경통은 경감되고, VAS 평가는 0.1-0.2점이 되었다.

실시예 5

67세 여성. 좌상지(左上肢)와 좌견~등부의 대상포진으로 진단되어 1주간 항바이러스제의 내복투여를 행하였지만, 약 1개월 반 경과 후에도 대상포진 후 신경통(VAS 평가 5점)이 계속되고 있었다. 이 때문에 실시예 1과 동일하게 아이피디 100 ㎎ 캡슐 1일 3회 경구투여를 개시한 바, 1주 경과 후 대상포진 후 신경통은 경감되고, VAS 평가는 1점이 되었다. 그 후 투여를 계속한 바 더욱 경감되고, VAS 평가는 0.7점이 되었다.

실시예 6

68세 남성. 우흉부~등부에 걸쳐서 유통성 발진이 출현, 대상포진으로 진단. 1주간의 항바이러스제의 점적을 행하였지만 동통이 계속되고 있었다. 디클로페낙 나트륨 좌약을 1일 1~2회 사용하고, 염산 모르핀을 30 ㎎/일 투여하는 것도 효과가 없고, 신경 블록요법도 효과가 없었다. 수진으로부터 약 6개월 후, 이 대상포진 신경통(VAS 평가 7점)에 대해 실시예 1과 동일하게 아이피디 100 ㎎ 캡슐 1일 3회 경구투여를 개시한 바, 모르핀의 투여에서 효과가 없었음에도 불구하고 3주 경과 후 대상포진 후 신경통이 경감되고, VAS 평가는 5점이 되었다.

본 발명의 치료제는 헤르페스 바이러스 유래 동통의 치료에 우수한 효과를 나타내고, 또한 부작용이 적어 매우 유용하다.

Claims (7)

1. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트를 유효성분으로 하는 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제.

   [화학식 1]

   
2. 제1항에 있어서, 헤르페스 바이러스 유래 동통이 대상포진 관련 동통인 치료제.
3. 제2항에 있어서, 대상포진 관련 동통이 대상포진 후 신경통인 치료제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분으로서 추가로 항바이러스제를 포함하는 치료제.
5. 상기 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카 르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트를 유효성분으로서 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 치료제와, 항바이러스제를 유효성분으로서 포함하는 제제로 되는 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료용 키트제제.
6. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트의 헤르페스 바이러스 유래 동통 치료제 제조를 위한 사용.
7. 화학식 1로 표시되는 (±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카르바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트의 유효량을 포유동물에 투여하는 헤르페스 바이러스 유래 동통의 치료방법.