PT1359905E - Uso de antagonistas de mglur5 para o tratamento de estados pruriginosos - Google Patents

Description

ΡΕ1359905 1 DESCRIÇÃO "USO DE ANTAGONISTAS DE MGLUR5 PARA O TRATAMENTO DE ESTADOS PRURIGINOSOS" O presente invento relaciona-se com um novo uso farmacêutico de compostos tendo actividade antagonista nos receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs). O glutamato é o transmissor excitatório principal do sistema nervoso central actuando através de receptores de glutamato ionotrópicos. Desempenha também um papel principal na activação de vias moduladoras através dos mGluRs.

Baseado na homologia da sequência de aminoácidos, farmacologia agonista e acoplamento a mecanismos de trans-dução, os 8 sub-tipos de mGluR presentemente conhecidos são classificados em três grupos. Foi mostrado que os receptores do grupo I (mGluRl e mGluR5) estavam acoplados à estimulação da fosfolipase C resultando na hidrólise de fosfoinositide e elevação de niveis de Ca++ intracelular, e, em alguns sistemas de expressão, acoplam à modulação de canais iónicos, tais como canais de K+, canais de Ca++, canais catiónicos não selectivos ou receptores NMDA. Os receptores do grupo II (mGluR2 e mGluR3) e receptores do grupo III (mGluRs 4, 6, 7 e 8) estão acoplados de forma negativa à adenilciclase e foi mostrado que estavam 2 ΡΕ1359905 acoplados à inibição da formação de cAMP quando expressos de forma heteróloga em células mamárias e à rectificação interior de canais de potássio activada pela proteína-G em oócitos de Xenopus e em células unipolares em escama no cerebelo.

Os ditos mGluRs têm estado implicados como alvos terapêuticos potencialmente importantes para um número de distúrbios neurológicos e psiquiáticos baseado largamente em estudos com compostos que não discriminam os sub-tipos de mGluR (para uma revisão ver Knopfel et al., J. Med. Chem. 3_8, 1417-2 6, 19 95; Conn e Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 3_7, 205-37, 1997). Particularmente, para mGluR do grupo I, a elucidação do papel dos sub-tipos individuais de receptor foi dificultada de forma significativa pela ausência de compostos selectivos de sub-tipos potentes, sistematicamente activos.

De acordo com o presente invento verificou-se de forma inesperada que os antagonistas de mGluR5, particularmente antagonistas selectivos de mGluR5, providenciam tratamento altamente eficaz de estados pruriginosos.

Estas descobertas são baseadas em experiências realizadas com compostos que apresentam um grau elevado de selectividade e afinidade como antagonistas do mGluR5 humano e do rato (antagonistas selectivos de mGluR5). Antagonistas selectivos de mGluR5, como usados aqui, apresentam tipicamente uma actividade cerca de 100 vezes maior num 3 ΡΕ1359905 receptor mGluR5 do que num receptor mGluRl, de preferência uma actividade cerca de 200 vezes maior e com maior preferência uma actividade cerca de 400 vezes maior.

Antagonistas selectivos de mGluR5 incluem 2-aril-alquenil-, 2-heteroarilalquenil-, 2-arilalquinil-, 2-he-teroaril-alquinil-, 2-arilazo- e 2-heteroarilazo-piridinas, mais particularmente 6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estiril-piridina e compostos de fórmula I

*1 em que

Ri é hidrogénio, (C1-4) alquilo, (Ci_4) alcoxilo, ciano, etinilo ou di (C1-4) alquilamino, R2 é hidrogénio, hidroxilo, carboxilo, (Ci_4)al-coxicarbonilo, di (C1-4) alquilaminometilo, 4-(4-fluoro-ben-zoil)-piperidin-l-il-carboxilo, 4-t.-butiloxicarbonil-pipe-razin-l-il-carboxilo, 4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-pipera-zin-l-il-carboxilo ou 4-(4-azido-2-hidroxi-3-iodo-benzoil)-piperazin-l-il-carboxilo, R3 é hidrogénio, (Ci_4) alquilo, carboxilo, (C4-4) -alcoxicarbonilo, (Ci_4) alquilcarbamoilo, hidroxi (Ci_4) alquilo, di (Ci-4) alquilaminometilo, morfolinocarbonilo ou 4 — (4 — fluoro-benzoil)-piperidin-l-il-carboxilo, 4 ΡΕ1359905 R4 é hidrogénio, hidroxilo, carboxilo, (C2-5) -alcanoiloxilo, (Ci_4) alcoxicarbonilo, amino (Ci_4) alcoxilo, di (Ci-4) alquilamino (C4-4) alcoxilo, di (C4-4) alquilamino (Ci_4) alquilo ou hidroxi (Ci_4) alquilo, e

Rs é um grupo de fórmula

em que

Ra e Rb são independentemente hidrogénio, halo-géneo, nitro, ciano, (Ci-4) alquilo, (Ci-4) alcoxilo, trifluo-rometilo, trif luorometoxilo ou (C2-5) alquinilo, e

Rc é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, hidroxi-(Ci-4) alquilo, (C2-5) alcanoiloxilo, (Ci_4) alcoxilo ou ciano, e

Rd é hidrogénio, halogéneo ou (Ci_4) alquilo, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Mais particularmente as descobertas são baseadas em experiências realizadas com compostos incluindo 2- [2-(piridin-3-il)etinil]-6-metil-piridina, 2-metil-6-(fenil-etinil)-piridina e 2-(3 — fluoro-feniletinil)-6-metilpiri-dina. 5 ΡΕ1359905

Os compostos de fórmula I, a sua preparação e o seu uso como antagonistas selectivos de mGluR5 são revelados e.g. em WO 99/02 497.

Antagonistas selectivos de mGluR5 incluem ainda compostos de fórmula II

R K;

C

N em que R é hidrogénio ou (C1-4) alquilo e A é um grupo de fórmula

em que

Raar Rbb e Rcc são, independentemente, hidrogénio, (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxilo, hidroxilo, hidroxi (C1-4) alquilo, ciano ou halogéneo,

Rdd é ciano ou halogéneo,

Re é hidroxilo, (Ci_4) alquilo ou (Ci_4) alcoxilo, 6 ΡΕ1359905

Ri é hidrogénio ou (C1-4) alquilo,

Rn e Rin são cada um hidrogénio ou juntos formam um grupo oxo, =CH-CN, =N-0H, =N-0- (Ci_4) alquilo, =CH-P03 [ (Ci_ 4) alquilo] 2 ou =CH-CO-Rf em que Rf é (Ci_4) alcoxilo ou -NRgRh, sendo Rg e Rh independentemente hidrogénio, (C1-4) alquilo ou fenilo,

Riv e Rv são independentemente hidrogénio, (Ci_ 4)alquilo ou fenilo, e X é (CH2) nr sendo n 0,1 ou 2, CHRX, sendo Ri hidoxilo, (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxilo, hidroxi (C1-4) alquilo, (CX-4) alcoxi (CX-4) alquilo, (Ci-4) -alcoxicarbonilo, carbamoilo, (CX-4)alquilcarbamoílo, fenilo, piridilo, tienilo ou (Rj, Rk) N- (Ci_4) alquilo, sendo Rj hidrogénio, ou (Ci-4) alquilo, (Ci_4) alcanoílo ou benzoilo e sendo Rk hidrogénio ou (Ci_4) alquilo, ou, se Rn e Rm são cada um hidrogénio, X também pode ser NRi, sendo Ri (Ci-4) alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzoilo, tienilo, (Ci_4)al-canoílo, carbamoilo, mono- ou di (Cx_4) alquilcarbamoí lo ou fenilcarbamoílo, sendo qualquer anel fenilo em Rx opcionalmente mono- ou disubstituído por halogéneo, ciano, (C1-4) alquilo ou (C1-4) alcoxilo, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. 7 ΡΕ1359905

Os compostos de fórmula II podem ser preparados pondo a reagir um composto de fórmula III

Yi-A III

com um composto de fórmula IV

em que R e A são como descrito acima e um dos Yi e Y2 é um grupo hidroxilo esterificado reactivo, e.g., trifluorometil-sulfoniloxilo, ou halogéneo e o outro é um grupo -C=c-Y3, sendo Y3 hidrogénio ou um grupo metálico, pelo qual qualquer grupo funcional pode ser temporariamente protegido, e recuperando o grupo resultante na forma de base livre ou sal de adição ácida.

Quando Y3 é hidrogénio, a condensação é de preferência realizada de acordo com o método de acoplamento de Heck ou Sonogashira. Quando Y3 é um grupo metálico, é adequadamente usado tributilestanho. Os materiais de partida de fórmulas III e IV são geralmente conhecidos. A actividade dos antagonistas de mGluR5 como anti-pruriginoso de acordo com o invento é evidenciada por exemplo num modelo de dermatose no rato induzida por ΡΕ1359905 deficiência de magnésio. Esta dermatose é caracterizada por uma erupção maculopapular eritematosa tansiente associada com um prurido severo generalizado. Os animais coçam-se e mordem-se causando escoriações e feridas na cabeça e tronco (Neckermann G., Bavandi A., Meingassner J.G., Br. J. Dermatol; 2000; 142: 669-679). De acordo com este modelo, ratos macho sem pêlo (Ico:OFA hr/hr) obtidos a partir de Iffa Credo (Lyon, França) com uma idade de 3 semanas são mantidos com uma dieta baixa em magnésio (C10350, Altromin, Lage, Alemanha) e água desmineralizada. Após o aparecimento de sintomas, o composto teste é aplicado oralmente a 5 ratos por grupo em 5 dias consecutivos. Os animais de controlo são tratados de forma similar apenas com o veiculo. A eficácia é avaliada por exame clinico e avaliação semiquantitativa de lesões na pele. A intensidade e extensão da erupção maculopapular eritematosa é marcada com O (não presente) até 4 (alterações mais severas, envolvimento de todo o tronco). A intensidade do prurido é avaliada pela marcação das escoriações na cabeça, ombros, abdómen lateral/flanços e tronco dorsal caudal com 0 (não presente), 1 (poucas lesões) ou 3 (lesões numerosas) resultando numa marcação combinada máxima de 12 por animal. Os animais são examinados diariamente durante 7 dias após o início do tratamento.

Neste modelo, verificou-se que os antagonistas de mGluR5 inibem sinais de prurido em doses diárias de cerca de 1 até cerca de 100 mg/kg/dia. Com 2-[2-piridin-3-il)etinil]-6-metil-piridina, por exemplo, tratamento oral a 9 ΡΕ1359905 6 mg/fcg/dia inibe sinais de prurido enquanto a vermelhidão da pele inflamada e a infiltração não são inibidas.

Além disso, a actividade de antagonistas de mGluR5 como anti-pruriginoso é evidenciada num modelo de comichão induzido em ratinhos por injecção do agente pruriginoso Composto 48/80 (Sigma, Catálogo N° C 2313). O dito agente pruriginoso quando aplicado à pele do rato induz o acto de coçar no local da injecção [Kuraishi et al., European Journal of Pharmacology 275: 229-233 (1995)].

As experiências são realizadas em ratinhos macho e fêmea adultos C57BU6 (25-30 g) . Os ratinhos receberam individualmente o composto teste p.o. (um veiculo sozinho para animais de controlo) 30 min. antes das injecções subcutâneas do agente pruriginoso mencionado acima na região dorsal do pescoço e são então colocados numa caixa de Perspex transparente. Um máximo de 3 ratinhos são observados continuamente de perto por um experimentador durante 30 minutos após a injecção. "Episódios de coçar" são definidos como o coçar focado no local da injecção usando as patas traseiras, e diferenciados de comportamento de limpeza que também envolve lamber e é sistematicamente dirigido a todas as partes do corpo. A duração do comportamento de coçar é registada usando um teclado ligado a três cronómetros.

Neste modelo, verificou-se que os antagonistas de mGluR5 diminuem o número e duração dos episódios de coçar 10 ΡΕ1359905 induzidos pelo agente pruriginoso em doses de cerca de 1 até 100 mg/kg. A 2-metil-6-feniletinil-piridina, por exemplo, diminui de forma significativa a duração dos episódios de coçar induzidos por 30 μg/10μl s.c. do agente pruriginoso a seguir à administração oral de 3-30 mg/kg e 10-100 mg/kg respectivamente.

Estes resultados indicam que os antagonistas de mGluR5 são úteis no tratamento de estados pruriginosos.

De acordo com o acima, o presente invento fornece : a) o uso de um antagonista de mGluR5 para o tratamento de estados pruriginosos; b) o uso de um antagonista de mGluR5 na manufactura de uma composição farmacêutica para o tratamento de estados pruriginosos; c) uma composição farmacêutica incorporando como agente activo um antagonista de mGluR5 para usar no tratamento de estados pruriginosos; d) um método de tratar estados pruriginosos num indivíduo com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração a tal indivíduo de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um antagonista de mGluR5. 11 ΡΕ1359905

Para os novos usos de acordo com o invento, a dosagem apropriada variará com certeza dependendo de, por exemplo, o composto utilizado, o hospedeiro, o modo de administração e a natureza e severidade do estado a ser tratado. Contudo, em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados como sendo obtidos numa dosagem diária desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Em mamíferos maiores, por exemplo humanos, uma dosagem diária indicada está no intervalo desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg de um composto convenientemente administrado para usar de acordo com o invento, por exemplo, em doses divididas até cinco vezes por dia. O antagonista de mGluR5 pode ser distribuído oralmente por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. por injecção intravenosa, intra-peritoneal, intramuscular, sub-cutânea, intranasal ou intradérmica, bem como por aplicação epicutânea (e.g. num creme, pomada, gel ou solução) ou por aplicação trans-dérmica (e.g. com um veículo solúvel em lípido num adesivo colocado na pele), ou por distribuição gastrointestinal (e.g. com uma cápsula ou comprimido). As composições terapêuticas preferidas para inoculação e dosagem variarão com a indicação clínica. A inoculação é tipicamente preparada a partir de uma preparação de antagonista de mGluR5 seca (e.g., um pó liofilizado) suspendendo a preparação num diluente fisiologicamente aceitável tal como água, solução salina, ou solução salina tamponizada com fosfato. 12 ΡΕ1359905

As composições farmacêuticas incorporando como agente activo um antagonista de mGluR5 são administradas sozinhas ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos sólidos inertes, soluções aquosas estéreis, e vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições farmacêuticas formadas combinando o antagonista de mGluR5 com o veículo farmaceuticamente aceitável são então facilmente administradas numa variedade de formas de dosagem tais como comprimidos, pastilhas, xaropes, soluções injectáveis, e semelhantes. Estes veículos farmacêuticos podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aroma-tizantes, ligantes, excipientes, e semelhantes. Assim, para o efeito de administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como amido, e de preferência amido de batata ou tapioca, ácido algínico, e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes tal como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco são frequentemente úteis para o efeito de manufactura de comprimidos. Composições sólidas de tipo similar podem também ser usadas como enchimentos em sais e cápsulas de gelatina dura cheias. Materiais preferidos para este propósito incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno- 13 ΡΕ1359905 glicóis de peso molecular elevado. Quando são desejadas suspensões aquosas de elixires para administração oral, o antagonista activo de mGluR5 é combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, corantes, e se desejado, agentes de emulsão ou suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações destes. Para administração parentérica, são utilizadas soluções de antagonista de mGluR5 em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propilenoglicol aquoso, bem como soluções salinas aquosas dos sais metálicos correspondentes farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água. Tal solução aquosa deve ser, se necessário, tamponizada de forma adequada e o diluente liquido tornado primeiro isotónico com solução salina suficiente ou glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para injecção intravenosa, intramuscular, sub-cutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis utilizados são todos facilmente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas na arte. Adicionalmente, é possível administrar os compostos sobreditos topicamente (e.g. através de colocação de catéter) usando uma solução apropriada adequada para o propósito próximo.

Modelos de realização adicionais do invento fornecem artigos de manufactura contendo bulas com instruções para o uso terapêutico, material de embalagem e uma formulação de um ou mais antagonistas de mGluR5 contendo composições farmacêuticas. As instruções para uso identificarão a administração do antagonista de mGluR5 para 14 ΡΕ1359905 melhorar um ou mais sintomas de uma disfunção tendo uma dor e/ou componente de ansiedade. O artigo de manufactura conterá correntemente uma etiqueta indicando o composto, ou composição, e o seu uso para melhorar um ou mais sintomas associados com a disfunção do indivíduo. O método de tratar estados pruriginoso de acordo com o invento pretende significar um método de distribuir a um indivíduo com necessidade desta uma preparação farmacêutica do antagonista de mGluR5 com o objectivo de trata ou prevenir um ou mais sintomas de uma disfunção tendo uma componente de estado pruriginoso. O método inclui distribuir a preparação a um doente i) antes da disfunção ser diagosticada, e.g., protocolos profiláticos distribuídos com o objectivo de prevenir o desenvolvimento da disfunção, bem como, ii) após a disfunção ter sido diagosticada, e.g., protocolos terapêuticos.

De acordo com o dito método para tratar estados pruriginosos o antagonista de mGluR5 é introduzido na estrutura de qualquer forma ou composição medicinal. É usado como um agente solitário de medicação ou em combinação com outras preparações medicinais. Visto que a farmacocinética e farmacodinâmica do antagonista de mGluR5 variará em diferentes doentes, o método mais preferido para atingir uma concentração terapêutica num tecido é o de gradualmente escalonar a dosagem e monitorizar os efeitos clínicos. A dose inicial, para tal terapia em regime de escalonamento de dosagem, dependerá da via de administração. 15 ΡΕ1359905

Administrações transdérmicas e epicutâneas são vias preferidas de administração. Para administração trans-dérmica, o antagonista de mGluR5 pode ser administrado em qualquer composição farmacêutica transdérmica sólida ou liquida convencional, e.g., como descrito na Pharmaceutical Sciences de Remington 16a Edição Mack; Sucker, Fuchs e Spieser, Pharmazeutische Technologie Ia edição, Springer e em GB 2098865 A ou DOS 3212053.

Lisboa, 26 de Setembro de 2006

Claims (4)

1. ΡΕ1359905 1 REIVINDICAÇÕES 1. O uso de um antagonista de mGluR5 na manufactura de uma composição farmacêutica para o tratamento de estados pruriginosos.
2. 2. 0 uso de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de mGluR5 é um composto de fórmula I

   (D em que Ri é hidrogénio, (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxilo, ci-ano, etinilo ou di (C1-4) alquilamino, R2 é hidrogénio, hidroxilo, carboxilo, (Ci_4)al-coxicarbonilo, di(C1-4)alquilaminometilo, 4-(4-fluoro-ben-zoil)-piperidin-l-il-carboxilo, 4-t.-butiloxicarbonil-pipe-razin-l-il-carboxilo, 4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-pipera-zin-l-il-carboxilo ou 4-(4-azido-2-hidroxi-3-iodo-benzoil)-piperazin-l-il-carboxilo, R3 é hidrogénio, (C4_4) alquilo, carboxilo, (C1-4) -alcoxicarbonilo, (Ci-4) alquilcarbamoílo, hidroxi (Ci_4) alquilo, di (Ci_4) alquilaminometilo, morfolinocarbonilo ou 4 — (4 — fluoro-benzoil)-piperidin-l-il-carboxilo, 2 ΡΕ1359905 R.4 é hidrogénio, hidroxilo, carboxilo, (C2-s)al-canoiloxilo, (Ci_4) alcoxicarbonilo, amino (Ci_4) alcoxilo, di-(C1-4) alquilamino (C1-4) alcoxilo, di (C1-4) alquilamino (Ci-4) alquilo ou hidroxi (C1-4) alquilo, e R5 é um grupo de fórmula

   em que Ra e Rb são independentemente hidrogénio, halo-géneo, nitro, ciano, (Ci-4) alquilo, (Ci_4) alcoxilo, trifluo-rometilo, trif luorometoxilo ou (C2-5) alquinilo, e R0 é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, hidroxi-(Ci-4) alquilo, (C2-5) alcanoiloxilo, (Ci-4) alcoxilo ou ciano, e Rd é hidrogénio, halogéneo ou (Ci-4) alquilo, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3. O uso de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de mGluR5 é um composto de fórmula II R

   C——A 00 ΡΕ1359905 3 em que R é hidrogénio ou (C1-4) alquilo e A é um grupo de fórmula

   em que Raar Rbb e Rcc são, independentemente, hidrogénio, (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxilo, hidroxilo, hidroxi (C1-4) alquilo, ciano ou halogéneo, Rdd é ciano ou halogéneo, Re é hidroxilo, (Ci_4) alquilo ou (Ci_4) alcoxilo, Ri é hidrogénio ou (Ci_4) alquilo, Rn e Riu são cada um hidrogénio ou juntos formam um grupo oxo, =CH-CN, =N-OH, =N-0- (Ci_4) alquilo, =CH-PC>3 [ (Ci-4) alquilo] 2 ou =CH-CO-Rf em que Rf é (Ci_4) alcoxilo ou -NRgRh, sendo Rg e Rh independentemente hidrogénio, (Ci_4) alquilo ou fenilo, Riv e Rv são independentemente hidrogénio, (Ci-4)alquilo ou fenilo, e 4 ΡΕ1359905 X é (CH2)n/ sendo n 0,1 ou 2, CHRi, sendo Ri hidoxilo, (Ci-4) alquilo, (Ci-4)alco-xilo, hidroxi (Ci-4) alquilo, (Ci_4) alcoxi (Ci_4) alquilo, (Ci_4)-alcoxicarbonilo, carbamoilo, (Ci_4) alquilcarbamoílo, fenilo, piridilo, tienilo ou (Rj, Rk) N- (Ci-4) alquilo, sendo Rj hidrogénio, ou (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcanoílo ou benzoilo e sendo Rk hidrogénio ou (Ci-4) alquilo, ou, se Rn e Rm são cada um hidrogénio, X também pode ser NRi, sendo Ri (Ci-4) -alcoxi-carbonilo, benziloxicarbonilo, benzoilo, tienilo, (Ci-4) alcanoílo, carbamoilo, mono- ou di (Ci_4) alquilcarba-moílo ou fenilcarbamoílo, sendo qualquer anel fenilo em Ri opcionalmente mono- ou disubstituído por halogéneo, ciano, (Ci-4) alquilo ou (C1-4) alcoxilo, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
4. 4. O uso de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista de mGluR5 é 2-[2-(piridina-3-il)etinil]-6-metil-piridina, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Setembro de 2006