ES2271229T3 - Uso de antagonistas mglur5 para el tratamiento de condiciones pruriticas. - Google Patents
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Abstract
El uso de un antagonista mGluR5 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones pruríticas.
Description
Uso de antagonistas mGluR5 para el tratamiento
de condiciones pruríticas.
La presente invención se relaciona con un nuevo
uso farmacéutico de compuestos que tienen actividad antagonista en
receptores tabatrópicos de glutamato (mGluRs).
El glutamato es el principal transmisor
excitador en el sistema nervioso central que actúa a través de
receptores de glutamato ionotrópicos. También juega un papel
importante en la activación de vías moduladoras a través de
mGluRs.
Con base en su homología en secuencia de
aminoácidos, farmacología agonista y emparejar a mecanismos de
transducción, los 8 sub-tipos de mGlurR conocidos
en el presente son clasificados en tres grupos. Grupo I receptores
(mGluR1 Y mGluR5) han sido mostrados en pareja para la simulación
de fosfolipasa C resultando en la hidrólisis de fosfoinositida y
elevación de niveles intracelulares Ca^{++}, y, en algunos
sistemas de expresión, para emparejarse a modulación de canales de
iones, tales como canales de K^{+}, canales de Ca^{++}, canales
no selectivos de cationes o receptores NMDA. Los receptores del
Grupo II (mGluR2 y los receptores del mGluR3) y Grupo III (mGluRs
4, 6, 7 y 8) son emparejados negativamente a adeniliciclasa y se ha
mostrado que se emparejan con la inhibición de formación de cAMP
cuando es expresado heterólogamente en células mamíferas, y para
proteína-G-activada hacia adentro
rectificando canales de potasio en oocitos Xenopus y en células
unipolares en cepillo en el cerebelo.
Dichos mGluRs han sido implicados como objetivos
terapéuticos potencialmente importantes para un numero de desordenes
neurológicos y psiquiátricos en gran parte basados en estudios con
compuestos que no discriminan entre subtipos mGluR (para revisar
ver Knopfel et al., J. Med. Chem. 38,
1417-26, 1995; Conn y Pin, Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. 37, 205-37,1997). Particularmente,
para el grupo I mGluR, la elucidación del papel de los subtipos
individuales de receptores ha sido significativamente dificultado
por la falta de compuestos selectivos de subtipos potentes y
sistémicamente activos.
De acuerdo con la presente invención ha sido
descubierto inesperadamente que los antagonistas mGluR,
particularmente los antagonistas selectivos mGluR, proveen un
tratamiento altamente efectivo para condiciones pruríticas.
Estos descubrimientos están basados en
experimentos realizados con compuestos que muestran un alto grado de
selectividad y afinidad como antagonistas del mGluR5 humano y de
rata (antagonistas selectivos mGluR5). Los antagonistas selectivos
mGluR5, como son usados aquí, típicamente exhiben alrededor de 100
veces mayor actividad en un receptor mGluR5 que en un receptor
mGluR1, preferiblemente alrededor de 200 veces mayor actividad y más
preferiblemente alrededor de 400 veces mayor actividad.
Antagonistas selectivos mGluR5 incluyen
2-arilalquenil-,
2-heteroarilalquenil-,
2-arilalquinil-,
2-heteroaril-alqui-
nil-, 2-arilazo- y 2-heteroarilazo- piridinas, más particularmente 6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estirilpiridina y compuestos de fórmula I
nil-, 2-arilazo- y 2-heteroarilazo- piridinas, más particularmente 6-metil-2-(fenilazo)-3-piridinol, (E)-2-metil-6-estirilpiridina y compuestos de fórmula I
donde
- R1
- es hidrógeno, (C_{1-4}) alquil, (C_{1-4})alcoxi, ciano, etinil o di(C_{1-4})alquilamino,
- R2
- hidrógeno, hidroxi, carboxi, (C_{1-4})alcoxicarbonil, di(C_{1-4})alquilaminometil, 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il-carboxi, 4-t.-butiloxicarbonil-piperazin-1-il-carboxi, 4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-piperazin-1-il-carboxi o 4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi,
- R3
- es hidrógeno, (C_{1-4}) alquil, carboxi, (C_{1-4})alcoxicarbonil, (C_{1-4})alquilcarbamoil, hidroxi(C_{1-4})alquil, di(C_{1-4})alquilaminometil, morfolinocarbonil o 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il-carboxi,
- R4
- es hidrógeno, hidroxi, carboxi, (C_{2-5})alcanoiloxi, (C_{1-4})alcoxicarbonil, amino(C_{1-4})alcoxi, di(C_{1-4})alquilamino(C_{1-4})alcoxi, di(C_{1-4})alquilamino(C_{1-4})alquil o hidroxi(C_{1-4})alquil, y
- R5
- es un grupo de fórmula
donde
R_{a} y R_{b} independientemente son
hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi, trifluorometil,
trifluorometoxi o (C_{2-5})alquinil, y
R_{c} es hidrógeno, fluoruro, fluoruro,
bromuro, hidroxi (C_{1-4})alquil,
(C_{2-5})alcanoiloxi,
(C_{1-4})alcoxi o ciano, y
R_{d} es hidrógeno, halógeno o
(C_{1-4})alquil,
En forma libre o en forma de una sal
farmacéutica aceptable.
Mas particularmente los descubrimientos están
basados en experimentos realizados con compuestos incluyendo
2-[2-(piridin-3-il)etinil]-6-metil-piridina,
2-metil-6-(feniletinil)-piridina
y
2-(3-fluoro-feniletinil)-6-metil
piridina.
Los compuestos de fórmula I, su preparación y su
uso como antagonistas selectivos mGluR5 son revelados por ejemplo en
WO 99/02 497.
Antagonistas selectivos mGluR5 incluyen además
compuestos de fórmula II
donde
- R
- es hidrógeno o (C_{1-4}) alquil y
- A
- es un grupo de fórmula
donde
R_{aa}, R_{bb} y R_{cc},
independientemente, son hidrógeno,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4}) alcoxi, hidroxi,
hidroxi(C_{1-4})alquil, ciano o
halo,
R_{dd} es ciano o halo,
R_{e} es hidroxi,
(C_{1-4})alquil o
(C_{1-4})alcoxi,
R_{I} es hidrógeno o
(C_{1-4})alquil,
R_{II} y R_{III} cada uno son hidrógeno o
forman juntos un grupo oxo, =CH-CN,
=N-OH,
=N-O-(C_{1-4})alquil,
=CH-PO_{3}[(C_{1-4})alquil]_{2}
o =CH-CO-R_{f} donde R_{f} es
(C_{1-4})alcoxi o -NR_{g}R_{h},
R_{g} y R_{h} independientemente son hidrógeno,
(C_{1-4})alquil o fenil,
R_{IV} y R_{V} independientemente son
hidrógeno, (C_{1-4})alquil o fenil, y
X es (CH_{2})_{n}, n siendo 0, 1 o
2,
CHR_{i}, R_{i} siendo hidroxi,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi,
hidroxi(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxicarbonil, carbamoil,
(C_{1-4})alquilcarbamoil, fenil, piridil,
tienil o (R_{j},
R_{k})N-(C_{1-4})alquil, R_{j}
es hidrógeno, o (C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcanoil o benzoil y R_{k} es
hidrógeno o (C_{1-4})alquil, o, si
R_{II} y R_{III} cada uno es hidrógeno, X también puede ser
NR_{I}, R_{I} siendo
(C_{1-4})alcoxi-carbonil,
benziloxicarbonil, benzoil, tienil,
(C_{1-4})alcanoil, carbamoil, mono- o
di(C_{1-4})alquilcarbamoil o
fenilcarbamoil, cualquier anillo de fenil en R_{I} siendo
opcionalmente mono- o. di sustituido por halo, ciano,
(C_{1-4})alquil o
(C_{1-4})alcoxi,
En forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula II pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III
IIIY_{1}-A
Con un compuesto de fórmula IV
Donde R y A son como se describió arriba y uno
de Y_{1} y Y_{2} es un grupo hidroxi reactivo esterificado, por
ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi, o halógeno y el otro grupo-
C\equivC-Y_{3}, Y_{3} es hidrógeno o un grupo
metálico, donde cualquier grupo funcional puede ser protegido
temporalmente, y recuperando el grupo resultante en base libre o
adición de ácido en forma de sal.
Donde Y_{3} es hidrógeno, la condensación es
preferiblemente realizada de acuerdo al método de emparejamiento de
Heck o Sonogashira. Donde Y_{3} es un grupo metálico,
tributilstannil es usado adecuadamente. Los materiales de comienzo
de fórmulas III y IV son generalmente conocidos.
La actividad de los antagonistas mGluR5 como
antipruríticos de acuerdo con la invención es evidenciada por
ejemplo en un modelo de dermatosis por deficiencia de magnesio
inducida en una rata. Esta dermatosis se caracteriza por una
erupción transitoria eritematosa maculopapular asociado con una
pruritosis severa generalizada. Los animales se rascan y se muerden
a si mismos causando excoriaciones y heridas en la cabeza y el
tronco (Neckermann G., Bavandi A., Meingassner J.G., Br. J.
Dermatol; 2000; 142:669-679) De acuerdo con este
modelo, las ratas sin pelo (Ico:OFA hr/hr) obtenidas de Iffa Credo
(Lyon, Francia) a una edad de 3 semanas son mantenidas con una dieta
baja en magnesio (C10350, Altromin, Lage, Alemania) y agua
desmineralizada. Después de la aparición de los síntomas, el
compuesto en prueba es aplicado oralmente a 5 ratas por grupo en 5
días consecutivos. Animales control son tratados similarmente con
solamente el vehículo. Eficacia es determinada por examen clínico y
determinación semicuantitativa de lesiones de la piel. La intensidad
y magnitud de la erupción eritematosa maculopapular es calificada
con 0 (no presente) a 4 (cambios más severos, envolviendo todo el
tronco). La intensidad del prurito es evaluada por la calificación
de excoriaciones en la cabeza, hombros, abdomen lateral/ijada y
tronco caudal dorsal con 0 (no presente), 1(algunas lesiones)
o 3 (numerosas lesiones) resultando en una calificación máxima
combinada de 12 por animal. Los animales son examinados diariamente
por 7 días después del inicio del tratamiento.
En este modelo, se encuentra que los
antagonistas mGluR5 inhiben signos de prurito en dosis diarias de
alrededor de 1 a 100 mg/kg/día. Con
2-[2-(piridin-3-il)etinil]-6-metil-piridina,
por ejemplo, tratamiento oral de 6 mg/fcg/día inhibe signos de
prurito en cambio enrojecimiento inflamatorio de la piel e
infiltración no son inhibidos.
Además, la actividad de los antagonistas mGluR5
como antipruríticos es evidenciada en un modelo de picazón inducida
en ratones por inyección de el agente prurítico Compuesto 48/80
(Sigma, Catalog No. C 2313). Dicho agente prurítico cuando es
aplicado a la piel del ratón induce un comportamiento de rascado en
el lugar de la inyección [Kuraishi et al., European Journal
of Pharmacology 275: 229-233 (1995)].
Se realizan experimentos en ratones C57BU6
hembra y macho adulto (25-30 g). Ratones
individuales reciben el compuesto de prueba p.o. (un vehículo sólo
para animales de control) 30 min. Antes de las inyecciones
subcutáneas del agente prurítito mencionado arriba en la región
dorsal del cuello y después son colocados en una caja transparente
Perspex. Un máximo de 3 ratones son cercanamente y continuamente
observados por un experimentador por 30 minutos después de la
inyección. "Episodios de rascamiento" son definidos como
rascamiento enfocado en el lugar de la inyección utilizando las
patas traseras, y diferenciados del comportamiento de acicalamiento
que también envuelve lamer y es sistemáticamente dirigido sobre
todas las regiones del cuerpo. La duración del comportamiento de
picazón es grabado utilizando un teclado conectado a 3
cronómetros.
En este modelo, se encuentra que los
antagonistas mGluR5 disminuyen el número y la duración de los
episodios de rascado inducidos por el agente prurítico a dosis de
alrededor 1 a 100 mg/kg.
2-metil-6-feniletinil-piridina,
por ejemplo, disminuye significantemente la duración de los
episodios de rascado inducidos por 30 \mug/10 \mul s.c. del
agente prurítico siguiendo la administración oral de
3-30 mg/kg y 10-100 mg/kg
respectivamente.
Estos resultados indican que los antagonistas
mGluR5 son útiles en el tratamiento de condiciones pruríticas.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención provee:
- a)
- el uso de un antagonista mGluR5 para el tratamiento de condiciones pruríticas;
- b)
- el uso de un antagonista mGluR5 en la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones pruríticas;
- c)
- una composición farmacéutica incorporando como ingrediente activo un antagonista mGluR5 para uso en el tratamiento de condiciones pruríticas;
- d)
- un método para tratar condiciones pruríticas en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, comprendiendo la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista mGluR5.
Para los nuevos usos de acuerdo con la
invención, la dosis apropiada por supuesto variara dependiendo de,
por ejemplo, el compuesto utilizado, el huésped, el modo de
administración y la naturaleza y severidad de la condición a
tratar. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios en
animales son indicados por ser obtenidos en una dosis diaria de
desde alrededor de 0.1 a 100 mg/kg peso corporal. En mamíferos
mayores, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada es en el
rango de alrededor 5 a 1000 mg de un compuesto para uso de acuerdo
con la invención convenientemente administrado, por ejemplo, en
dosis divididas de hasta 5 veces al día.
El antagonista mGluR5 puede ser administrado
oralmente por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o
parenteralmente, por ejemplo, por inyección intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intranasal o
intradérmico, como también por aplicación epicutánea (por ejemplo,
en una crema, ungüento, gel o solución) o por aplicación
transdérmico (por ejemplo, con un transportador liposoluble en un
parche colocado sobre la piel), o por administración
gastrointestinal (por ejemplo, con una cápsula o tableta). Las
composiciones terapéuticas preferidas para inóculo y dosis variaran
con la indicación clínica. El inóculo es típicamente preparado de
una preparación seca de antagonista mGluR5 (por ejemplo, un polvo
liofilizado) suspendiendo la preparación en un diluyente
fisiológicamente aceptable tal como agua, salina, o salina
amortiguada con fosfato.
Composiciones farmacéuticas que incorporan como
agente activo un antagonista mGluR5 son administradas solas o en
combinación con transportadores farmacéuticamente aceptables, en
dosis únicas o múltiples. Transportadores farmacéuticos apropiados
incluyen diluyentes sólidos inertes o rellenadotes, soluciones
estériles acuosas, y varios solventes orgánicos no tóxicos. Las
composiciones farmacéuticas formadas combinando el antagonista
mGluR5 con el transportador farmacéuticamente aceptable son entonces
administradas fácilmente en un variedad de formas de dosis tales
como tabletas, pastillas, jarabes, soluciones inyectables, y
similares. Estos transportadores farmacéuticos pueden, si se desea,
contener ingredientes adicionales tales como sabores, enlazantes,
excipientes y similares. Por lo tanto, para propósitos de
administración oral, tabletas conteniendo varios excipientes como
citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio son
utilizados junto con varios desintegrantes tales como almidón, y
preferiblemente almidón de patata o tapioca, ácido algínico, y
ciertos silicatos complejos, junto con agentes de enlazamiento
tales como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son comúnmente útiles
para propósitos de tableteado. Composiciones sólidas de un tipo
similar también pueden ser utilizadas como rellenos en sal y
cápsulas duras rellenas de gelatina. Materiales preferidos para este
propósito incluyen lactosa o azúcar de leche y glicol polietilenos
de alto peso molecular. Cuando suspensiones acuosas de elixires son
deseadas para administración oral, el antagonista mGluR5 activo es
combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes, materia
coloreada de colorantes, y si es deseado, agentes emulsificantes o
de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol glicol
propileno, glicerina y combinaciones del mismo.
Para administración parenteral, se utilizan
soluciones del antagonista mGluR5 en aceite de ajonjolí o de maní o
en un glicol polipropileno acuoso, al igual que soluciones salinas
acuosas estériles de correspondientes sales metales solubles en
agua farmacéuticamente aceptables. Tal solución acuosa debe ser
apropiadamente amortiguada si es necesario y el diluyente liquido
primero hecho isotónico con suficiente salina o glucosa. Estas
soluciones acuosas particulares son especialmente apropiadas para
inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal.
Los medios estériles acuosos utilizados son todos fácilmente
obtenibles por técnicas estándar bien conocidas para aquellos
hábiles en la técnica. Adicionalmente, es posible administrar los
compuestos mencionados tópicamente (por ejemplo, a través de un
catéter) utilizando un solución apropiada adecuada para el propósito
en mano.
Modalidades adicionales de la invención proveen
artículos de manufactura que contienen insertos de empaques con
instrucciones para uso terapéutico, material de empacado y una
formulación de uno o más de los antagonistas mGluR5 que contienen
composiciones farmacéuticas. Las instrucciones para uso comúnmente
identificaran administrar el antagonista mGluR5 para aliviar uno o
más síntomas de una disfunción teniendo un dolor y/o un compuesto de
ansiedad. El artículo de fabricación también comúnmente contendrá
una etiqueta indicando el compuesto, o composición, y su uso para
aliviar uno o más síntomas asociados con la disfunción del
sujeto.
El método para tratar condiciones pruríticas de
acuerdo con la invención pretende consistir en un método para
proporcionar a un sujeto en necesidad del mismo una preparación
farmacéutica de antagonista mGluR5 con el objetivo de tratar o
prevenir uno o más síntomas de una disfunción que tiene un
componente prurítico. El método en materia incluye administrar la
preparación a un paciente i) antes que la disfunción haya sido
diagnosticada, por ejemplo, protocolos profilácticos administrados
con el objetivo de prevenir el desarrollo de la disfunción, como
también, ii) después que la disfunción ha sido diagnosticada, por
ejemplo, protocolos terapéuticos.
De acuerdo con dicho método para el tratamiento
de condiciones pruríticas el antagonista mGluR5 es introducido en la
estructura de cualquier forma medicinal o composición. Es utilizando
como un agente solitario de medicación o en combinación con otras
preparaciones medicinales. Como las farmacocinéticas y
farmacodinámicas del antagonista mGluR5 van a variar en diferentes
pacientes, el método más preferido para alcanzar una concentración
terapéutica en un tejido es gradualmente escalar la dosis y
monitorear los efectos clínicos. La dosis inicial, para tal régimen
terapéutico de dosis escalonadas, va a depender de la vía de
administración.
Administraciones transdérmicas y epicutáneas son
rutas preferidas de administración, Para administración
transdérmico, el antagonista mGluR5 puede ser administrado en
cualquier liquido convencional o composición sólida farmacéutica
transdérmico, por ejemplo, como descrita en Remington's
Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs y Spieser,
Pharmazeutische Technologie 1st Edition, Springer y en GB 2098865 A
o DOS 3212053.
Claims (4)
1. El uso de un antagonista mGluR5 en la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
condiciones pruríticas.
2. El uso de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el antagonista mGluR5 es un compuesto de
fórmula I
donde
- R1
- es hidrógeno, (C_{1-4}) alquil, (C_{1-4})alcoxi, ciano, etinil o di(C_{1-4})alquilamino,
- R2
- es hidrógeno, hidroxi, carboxi, (C_{1-4}) alcoxicarbonil, di(C_{1-4})alquilaminometil, 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il-carboxi, 4-t.-butiloxicarbonil-piperazin-1-il-carboxi, 4-(4-azido-2-hidroxibenzoil)-piperazin-1-il-carboxi o 4-(4-azido-2-hidroxi-3-yodo-benzoil)-piperazin-1-il-carboxi,
- R3
- es hidrógeno, (C_{1-4}) alquil, carboxi, (C_{1-4})alcoxicarbonil, (C_{1-4})alquilcarbamoil, hidroxi(C_{1-4})alquil, di(C_{1-4})alquilaminometil, morfolinocarbonil o 4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il-carboxi,
- R4
- es hidrógeno, hidroxi, carboxi, (C_{2-5})alcanoiloxi, (C_{1-4})alcoxicarbonil, amino (C_{1-4})alcoxi, di(C_{1-4})alquilamino(C_{1-4})alcoxi, di(C_{1-4})alquilamino(C_{1-4})alquil o hidroxi(C_{1-4})alquil, y
- R5
- es un grupo de fórmula
donde
R_{a} y R_{b} independientemente son
hidrógeno, halógeno, nitro, ciano,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi, trifluorometil,
trifluorometoxi o (C_{2-5})alquinil, y
R_{c} es hidrógeno, fluoruro, fluoruro,
bromuro, hidroxi (C_{1-4})alquil,
(C_{2-5})alcanoiloxi,
(C_{1-4})alcoxi o ciano, y
R_{d} es hidrógeno, halógeno o
(C_{1-4})alquil,
En forma libre o en forma de una sal
farmacéutica aceptable.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el antagonista mGluR5 es un compuesto de fórmula II
donde
- R
- es hidrógeno o (C_{1-4}) alquil y
- A
- es un grupo de fórmula
donde
R_{aa}, R_{bb} y R_{cc},
independientemente, son hidrógeno,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4}) alcoxi, hidroxi,
hidroxi(C_{1-4})alquil, ciano o
halo,
R_{dd} es ciano o halo,
R_{e} es hidroxi,
(C_{1-4})alquil o
(C_{1-4})alcoxi,
R_{I} es hidrógeno o
(C_{1-4})alquil,
R_{II} y R_{III} cada uno son hidrógeno o
forman juntos un grupo oxo, =CH-CN,
=N-OH,
=N-O-(C_{1-4})alquil,
=CH-PO_{3}[(C_{1-4})alquil]_{2}
o =CH-CO-R_{f} donde R_{f} es
(C_{1-4})alcoxi o -NR_{g}R_{h},
R_{g} y R_{h} independientemente siendo hidrógeno,
(C_{1-4})alquil o fenil,
R_{IV} y R_{V} independientemente son
hidrógeno, (C_{1-4})alquil o fenil, y
X es (CH_{2})_{n}, siendo n 0, 1 o
2,
CHR_{i}, R_{i} es hidroxi,
(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi,
hidroxi(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxi(C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcoxicarbonil, carbamoil,
(C_{1-4})alquilcarbamoil, fenil, piridil,
tienil o (R_{j},
R_{k})N-(C_{1-4})alquil, R_{j}
siendo hidrógeno, o (C_{1-4})alquil,
(C_{1-4})alcanoil o benzoil y R_{k} es
hidrógeno o (C_{1-4})alquil, o, si R_{II}
y R_{III} cada uno es hidrógeno, X también puede ser
NR_{I}, R_{I} siendo
(C_{1-4})alcoxi-carbonil,
benziloxicarbonil, benzoil, tienil,
(C_{1-4})alcanoil, carbamoil, mono- o
di(C_{1-4})alquilcarbamoil o
fenilcarbamoil, cualquier anillo de fenil en R_{I} siendo
opcionalmente mono- o di sustituido por halo, ciano,
(C_{1-4})alquil o
(C_{1-4})alcoxi,
en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el antagonista mGluR5 es
2-[2-(piridina-3-il)etinil]-6-metil-piridina,
en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
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